Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Диагностическая значимость некоторых маркеров повреждения почек при гестозе

ЧЕРНЕНКО ТАТЬЯНА МИХАЙЛОВНА

ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ НЕКОТОРЫХ МАРКЕРОВ ПОВРЕЖДЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ ГЕСТОЗЕ

14 00 01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Иркутск-2008

003173082

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Дальневосточный государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Блощинская Ирина Анатольевна

Официальные оппонсты:

доктор медицинских наук, профессор

кандидат медицинских наук

Самчук

Петр Михайлович

Сафонова

Ольга Михаиловна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО ((Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации», г Томск

Защита диссертации состоится «26» сентября 2008 г в_часов на

заседании диссертационного совета Д 001 038 02 при ГУ «Научный центр медицинской экологии Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения РАМН» по адресу 664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке при ГУ «Научный центр медицинской экологии Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения РАМН» по адресу 664003, г, Иркутск, ул Тимирязева, 16

Автореферат разослан «_»_2008г.

Ученый секретарь диссертационного совета, дм.н. ' Шолохов Л Ф

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Гестоз второй половины беременности до настоящего времени остается одной из самых актуальных проблем современного акушерства (МурашкоЛЕ, 1999, РепинаМ А., 2000; Савельева Г М с соавт., 2000). Частота его неуклонно растет, не имея тенденции к снижению, и составляет от 17 до 25% (РепинаМА, 2003, КулаковВИ, 2005). У женщин, перенесших это осложнение беременности, в дальнейшем формируются хроническая патология почек, гипертоническая болезнь, различные эндокринные нарушения (Медвинский ИД с соавт, 2000; Кулаков В И. с соавт, 2005, Серов В.Н с соавт., 2005, Purkerson М , 1999, Dufour Р, 2000) По данным ВОЗ, гестозы являются основной причиной перинатальной заболеваемости и смертности (Репина М А, 2003, Серов В Н, 2005) У каждого пятого ребенка, родившегося у матери с гестозом, имеются нарушения физического и психоэмоционального развития (Сидорова И С, 2000)

Главным направлением в решении проблемы гестоза считается своевременная диагностика на доклинической стадии для осуществления профилактики (Газазян М Г с соавт, 1998, Ветров В В , 2001, Кузьмин В Н , 2003, КулаковВИ с соавт, 2005; ФилимончиковаИД с соавт, 2005, Bekkay М, 1998) Предложено большое количество методов прогнозирования гестоза (Погорелова А Б, 1998, СтрижаковАН. с соавт, 1998, Блощинская И А, 2000, Шехтман М М, 2000) Недостатками большинства методов являются либо низкая чувствительность и инвазивный характер, либо сложность выполнения и высокая стоимость

В основе современных представлений о патогенезе развития гестоза лежит повреждение эндотелия кровеносных сосудов с формированием эндотелиалыюй дисфункции, внутрисосудистым свертыванием крови и расстройством кровообращения в органах-мишенях (печени, почках, матке, плаценте и др), изменения в которых предопределяют исход для матери и плода (ЗайнулинаМС с соавт, 1999, МакацарияАД с соавт, 2005; Баркаган 3 С с соавт, 2005)

Известно, что у беременных происходят специфические изменения функции почек, однако морфологическое изучение этих органов не выявляет каких-либо особенностей (Шехтман М М, 2000) По мере развития патогенетического механизма гестоза, почки, одни из первых, вовлекаются в патологический процесс, являясь обширной зоной микроциркуляции При гестозе в почках обнаружены значительные патологические изменения В основном поражаются прекапиллярные артериолы, в которых выявляется тромбоз с последующим кровоизлиянием (Васильева3 В с соавт, 2003, РепинаМ А с соавт, 2004, Purkerson М L, 1999) Основные изменения отмечаются в клубочках почек.

Анализ промежуточных изменений функционального состояния почек (с использованием «тонких», высокочувствительных методов исследования

МАУ, р2 - МГ сыворотки крови и суточной мочи) и изменений различных звеньев гемостаза в период между началом срыва адаптивных механизмов и реализации тромбо-геморрагических осложнений у беременных может способствовать разработке новых методов ранней диагностики гестоза. Мы полагаем, что комплексный подход к исследованию функционального состояния почек и основных звеньев гемостаза позволит прогнозировать развитие гестоза уже на доклинической его стадии, оценивать степень тяжести гестоза и эффективность проводимого лечения

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обосновать возможность ранней диагностики гестоза на основании определения некоторых маркеров повреждения почек.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Установить частоту микроальбуминурии в различные сроки беременности, осложненной и неосложненной гестозом

2. Определить содержание (Зг - микроглобулина в сыворотке крови и моче в различные сроки беременности, осложненной и неосложненной гестозом.

3 Проанализировать связь между ранними маркерами повреждения почек и некоторыми показателями системы гемостаза, отражающими состояние сосудистого эндотелия у беременных с гестозом.

4. Определить диагностическую значимость ранних маркеров повреждения почек - микроальбуминурии и р2 - микроглобулина при гестозе

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1 Проведено комплексное исследование функционального состояния почек при физиологической беременности, гестозе и его доклинической стадии

2. Впервые оценка функции почек при осложненном гестозом и неосложненной течении беременности проведена на основе выявления ранних маркеров повреждения почек (МАУ? р2 -МГ сыворотки крови и суточной мочи)

3. Впервые определение ранних маркеров нарушения функции почек -МАУ, р2 -МГ сыворотки крови и мочи проведено на доклинической стадии, при различных степенях тяжести гестоза, после проведения лечения и после родоразрешения

4 Впервые проведен сравнительный анализ изменения некоторых показателей системы гемостаза, отражающих функциональное изменение эндотелия сосудов в зависимости от уровня ранних маркеров нарушения функции почек

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Использование неинвазивных и простых в исполнении методов оценки функционального состояния почек на основе определения ранних маркеров повреждения почек - МАУ и ß2 - МГ сыворотки крови и суточной мочи позволит выявить гестоз на его доклинической стадии с" целью своевременного проведения профилактических мероприятий

Динамическое исследование основных маркеров повреждения почек при гестозе позволит уточнить степень его тяжести, а также дать оценку эффективности проводимой терапии

Полученные данные подтверждают связь между развитием нефромикроангиопатии и нарушением функции почек при гестозе, что подчеркивает важность использования наряду с другими методами терапии гсстоза, терапии, способствующей улучшению микроциркуляции (антиагрегантная, антикоагулянтная) с целью улучшения функции почек

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1 Адаптация к физиологическом беременности характеризуется нормальным функциональным состоянием почек, одним из важных условий, существования, которого является поддержание динамического равновесия между свертыванием и фибринолизом, при свойственной физиологической беременности умеренной гиперкоагуляции

2 Развитие гестоза характеризуется нарушением функционального состояния почек Доклиническая стадия гестоза характеризуется признаками нарушения клубочкового аппарата почки, что проявляется ограничением клубочковой фильтрации и развитием МАУ Клинически выраженные формы гестоза выявляют признаки присоединения тубулярных дисфункций вследствие развития нефромикроангиопатии

3. Нарушение функционального состояния почек при гестозе носит функциональный характер Полному восстановлению функции по.чек при тяжелых формах гестоза способствует родоразрешение

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Результаты исследования внедрены в работу МУЗГП № 11 женских консультаций №1 и №2, МУЗЖК №1 Родильного дома № 1, обсервационного родильного отделения МУЗГКБ № 11 города Хабаровска

Новые данные о функциональном состоянии эндотелия сосудов при физиолошческой беременности, гестозе и его доклинической стадии, о возможности ранней диагностики гестоза нашли отражение в лекционных курсах и практических занятиях со студентами старших курсов, врачами-интернами и клиническими ординаторами на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета ДВГМУ

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации представлены и обсуждены на VII Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием (Владивосток, 2006), на 8-ом Краевом конкурсе молодых ученых и аспирантов в секции медицинские науки (Хабаровск, 2006), на 9-ом Краевом конкурсе молодых ученых и аспирантов в секции медицинские науки (Хабаровск, 2007), на Дальневосточной региональной научно-практической конференции «Новые технологии в акушерстве и гинекологии» (Хабаровск, 2006)

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам работы опубликовано 9 статей, из них 1 в центральной печати, 7 тезисов

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, содержит результаты собственных наблюдений и их обсуждения, выводы, практические рекомендации и список литературы

Работа изложена на страницах, состоит из 5-ти глав, иллюстрирована 19 таблицами, 9 рисунками Указатель литературы включает 321 источник Из них 207 отечественных и 114 зарубежных источников

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Для решения поставленных в работе задач все исследование осуществляли в два этапа

1-й, начальный этап работы - всего обследовано (сплошным набором) 420 беременных женщин, вставших на учет по поводу беременности и предстоящих родов в одну из трех женских консультаций города Хабаровска (МУЗГП № 11 ЖК № 1 и № 2, Родильного дома№ 1, МУЗЖК № 1)

Всем беременным было проведено обследование в соответствии с отраслевыми стандартами обследования в акушерстве (Кулаков В.И, 2002) Наряду с этим, во II и III триместрах беременности для решения поставленных задач, были проведены специальные лабораторные исследования, которые включали в себя определение креатинина в крови и суточной моче с последующим вычислением величины клубочковои фильтрации и канальцевой реабсорбции, определение МАУ, определение ß2-МГ в сыворотке крови и суточной моче, определение некоторых показателей гемостаза (активность ПрС, А-Ш, ФВ, количество фибриногена, количество тромбоцитов)

В результате проведенного комплексного, а также специального обследования, зная течение беременности и родов, из всей первоначальной

группы женщин было отобрано 250 беременных Остальные женщины исключены из анализа в связи с различными отклонениями в течении беременности, не связанными с гестозом По характеру течения беременности и родов из числа отобранных для анализа женщин были сформированы группы

1 Основная группа (ОГ), которую составили 210 женщин с беременностью, осложнившейся в III триместре гестозом Из них выделены

- группа доклинической стадии (риска) развития гсстоза- 60 женщин, в последующем беременность которых осложнилась развитием гестоза (Пг),

- группа беременных с легким течением гестоза (Г1) - 55 человек,

- группа беременных со среднетяжелым течением гестоза (ГИ) - 60 человек Ввиду отсутствия существенных различии в большинстве показателей, мы объединили беременных с моносимптомным течением гестоза и полисимптомным течением, и анализ был проведен в целом по степени тяжести,

- группа беременных с тяжелым течением гестоза (ГШ) - 35 человек. Течение гестоза в этой группе у всех беременных было полисимптомным,

- группа беременных с тяжелым течением гестоза после проведения комплексного лечения (Г11Л) в количестве 30 человек,

- группа женщин с тяжелым и среднетяжелым течением гестоза после родоразрешения (Гщ.) в количестве 30 человек

2. Группа сравнения (ГС) - 40 женщин, с физиологическим течением беременности, показатели которых проанализированы.

- во II триместре беременности (ЗБИ) 20 человек,

- в III триместре беременности (ЗБШ) 20 человек

При выделении групп беременных с различным течением гестоза учитывали статистическую международную классификацию болезней - МКБ-X из которой были выделены вызванные беременностью отеки с протеинурией (012 2); вызванная беременностью гипертензия без значительной протеинурии (013), вызванная беременностью гипертензия со значительной протеинурией (014), преэклампсия (нефропатия) средней степени тяжести (014 0), тяжелая преэклампсия (014 1)

В соответствии с рекомендацией Российского общества акушеров-гинекологов использовали клиническую классификацию гестозов, где в основу определения степени тяжести гестоза рекомендовано использовать бальную систему академии РАМН Г.М Савельевой

Второй эгап работы предполагал обследование женщин с тяжелым течением гестоза после проведения им комплексного лечения, включающего лечебно-охранительный режим, гипотензивная и противосудорожная терапия, реокорректоры, дезагреганты, микроциркулянты, наркотические аналгетики, седативная терапия, терапия, направленная на снятие генерализованного спазма сосудов, магнезиальная терапия, антигистаминные средства, инфузионная терапия, а также проведение исследований этим женщинам через 7-10 дней после родоразрешения

В качестве контроля (КГ) было обследовано 20 здоровых небеременных женщин в возрасте от 20 до 30 лет Из них 11 женщин (55,0%) - студентки, 9 женщин (45,0%) - служащие Все женщины были соматически здоровы, не имели гинекологической патологии и вредных привычек При сборе анамнеза в этой группе женщин не отмечено случаев патологии почек, артериальной гипертензии у ближайших родственников В этой группе женщин все исследования проводились в первой фазе менструального цикла

Методы исследования

Определение креатинина в суточной моче и сыворотке крови Исследование креатинина в суточной моче и сыворотке крови проводили наборами реагентов для определения концентрации креатинина в сыворотке крови и моче «VITAL DIAGNOSTICS SPb», производства г Санкт-Петербург Метод основан на реакции Яффе без депротеинизации Определение основано на измерении скорости образования окрашенного комплекса креатинина с пикриновой кислотой в щелочной среде

Величину клубочковой фильтрации рассчитывали F (клубочковая фильтрация) = J (креатинин) х мин диурез, где J = креатинин мочи (ммоль/л)/креатинин крови (ммоль/л) Мин диурез = суточный диурез (мл)/1440мин Показатель канальцевой реабсорбции рассчитывали по формуле R (реабсорбция) = F - мин. диурез/F х 100% Определение микроальбуминурии

Для диагностики МАУ нами использовались тест-полоски «Albuphan» производства PLIVA-Lachema Брно, Чешская республика, чувствительность определения белка которых 30-300 мг/дп Тест основан на изменении цвета кислотно-основного индикатора под влиянием белков Проба наиболее чувствительна к альбумину Исследование (Ь- МГ

Исследование р2 - МГ в сыворотке крови и суточной моче проводили радиоиммунологическим методом с помощью наборов для радиоиммунологического in vitro определения р2 - МГ в сыворотке крови и суточной моче «Immunotex» (Чехия) на гамма-счетчике отечественного производства «Микрогамма» (г Москва)

Исследование показателей системы гемостаза

Для определения количества тромбоцитов в венозной крови мы применяли метод подсчета тромбоцитов в камере Горяева с помощью микроскопа с фазовоконтрастной приставкой

Содержание фибриногена в плазме крови оценивали гравиметрическим методом по Р А Рутберг Принцип метода состоит в том, что образовавшийся после свертывания плазмы фибрин быстро высушивается, и по весу cry ска определяли содержание фибриногена в плазме

Определение антикоагуляционной активности AT-III проводили по методу U Abilgaard et al в модификации К.М Бишевского Принцип метода заключался в исследовании остаточной тромбиновой активности По уровню

снижения активности тромбина в процентах от нормы оценивали активность AT-I1I в исследуемой плазме AT-III определяли по калибровочной кривой

Определение нарушений в системе ПрС проводили скрининг-тестом с помощью реагентов «Парус-тест», выпускаемого фирмой «Технология-Стандарт» г Барнаул Принцип метода заключался в том, что под действием комплекса тромбин-тромбомодулин происходит активация ПрС В качестве активатора ПрС в методике использовался активатор из змеиного яда -«Протак» (аналог диагностикума «ProC Global» фирмы Dade Behring Inc) Глобальное определение дефектов в системе ПрС выполнялось в АПТВ тесте до, и после внесения в исследуемую бестромбоцитарную плазму активатора ПрС Активность ПрС рассчитывалась, как нормализованное отношение и выражалась в условных единицах

Определение ФВ осуществляли по методу Evans и Osten, в модификации О А Цыгулевой Метод основан на определении влияния ФВ, содержащегося в исследуемой плазме, на ристоцитин-агрегацию фиксированных формалином тромбоцитов, полученных от здоровых людей

Статистические расчеты осуществляли на основе компьютерных программ Биостатистика и Superior Performance Software System 13 О

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Характеристика клинических наблюдений

В нашем исследовании в состав ОГ вошли 60 женщин на доклинической стадии гестоза Диагноз был поставлен на основании данных о наличии патологической прибавки массы тела, данных биомикроскопии сосудов бульбарной конъюнктивы, изменений лабораторных показателей, а также ретроспективно на основании сведений о появлении симптомов гестоза в более поздние сроки беременности Исследования у данной категории женщин проводились в сроке беременности 24-30 недель У 150 женщин ОГ поставлен диагноз гестоза различных степеней тяжести Оценка степени тяжести гестоза проводилась но шкале С. Goeke, в модификации Г М. Савельевой с соавт (1999) Вторая половина беременности у женщин ОГ осложнилась присоединением симптомов гестоза

Анализируя сведения о клинических группах, можно отметить, что между ГС и ОГ в целом, отсутствуют принципиальные различия в возрасте беременных, в социальном статусе, в состоянии их соматического здоровья, в данных акушерско-гинскологического анамнеза В обеих группах регистрирована ранняя явка в женскую консультацию

Выявлены и существенные различия в обследуемых группах Беременные ОГ в 2 раза чаще, чем в ГС были заняты работой, связанной с большими эмоциональными нагрузками и повышенным вниманием (29,5±3,14% ОГ и 15,0±5,6% ГС), (р<0,05)

В основной группе чаще первая половина беременности осложнялась явлениями раннего токсикоза (20,0±2,8% ОГ и 7,5±4,2% ГС соответственно), (р<0,05) 80,5% беременных ОГ имели патологическую прибавку веса

В ОГ чаще беременность заканчивалась преждевременными родами (17,1±2,6% ОГ и 5,0±3,4% ГС) В ОГ чаще встречались различные осложнения течения родового акта, чаще роды заканчивались оперативным путем (24,3±2,9% ОГ и 12,5±5,2% ГС) Такие осложнения как ПОНРП, предлежание плаценты встречались только у беременных ОГ

В основной группе в 65,7±Ю,7% случаев наблюдалась ФПН, в 43,3±11,7% случаев выявлены нарушения МПК, в 59,5±11,5% случаев отмечено нарушение реактивности ССС плода Среди беременных группы сравнения признаков, указывающих на неблагополучие в состоянии фетоплацентарного комплекса, выявлено не было.

В основной группе чаще регистрирована асфиксия средней степени тяжести (10,0±2,1% ОГ и 5,0±3,4% ГС) В асфиксии тяжелой степени родилось 19 новорожденных (9,04±1,09%) ОГ В ГС тяжелой асфиксии у новорожденных зарегистрировано не было Кроме этого в ОГ было зарегистрировано 3 мертворожденных (1,4±0,6%) В 13,8±2,0% случаев роды в ОГ закончились рождением маловесных детей менее 2500гр, в ГС этот показатель достоверно ниже (р<0,05) ЗВУР отмечена в 26,7±3,1% случаев в ОГ, что статистически достоверно выше того же показателя ГС (р<0,05)

Функциональное состояние почек при физиологическом течении беременности

Физиологическая беременность характеризуется признаками нормального состояния функции почек Достоверной разницы в показателях диуреза между триместрами при физиологической беременности не выявлено

Для беременной важное прогностическое значение имеет уровень клубочковой фильтрации Снижение клубочковой фильтрации до 30-20 мл/мин и клиренс креатинина ниже 50 мл/мин при любой патологии почек предвещает плохой прогноз (Эммануэль В Л, 2005) У ЗБП и ЗБШ показатели клубочковой фильтрации относительно КГ, не выходили за границы физиологической нормы (103,7±7,6, 107,6±6,4, 107,6±9,2 мл/мин соответственно) Мы не обнаружили и существенных различий в показателях по триместрам между собой.

Показатели реабсорбции при физиологической беременности оставались в пределах нормы, и составили более 97%

Физиологическая беременность не сопровождается ростом р2 - МГ как крови так и мочи, что является доказательством сохранности компенсаторных возможностей почек Верхней границей физиологических значений являлись показатели р2- МГ крови 0,37мг/дл, мочи 2,7мг/дл

Тест на МАУ, трехкратно выполненный при физиологической беременности, во всех случаях был отрицательным Таким образом,

нормально функционирующие почки, а в них избирательно фильтрующие клубочки и эффективно реабсорбирующие проксимальные канальцы препятствуют утечке белка из плазмы крови в мочу Даже в условиях адаптации к беременности с учетом колебания системного ЛД, изменения уровня фильтрации и реабсорбции не происходит потерь белка из сосудистого русла, а потому функция почек не страдает

Функциональное состояние почек при беременности, осложненной гестозом

Показатели креатинина сыворотки крови и мочи у беременных с прегестозом достоверно не различались от показателей группы сравнения Отмечена тенденция к незначительному росту показателей креатинина как крови, так и мочи при утяжелении протекания гесгоза Однако выше значения физиологической нормы цифры креатинина сыворотки крови были лишь у 3 беременных с тяжелым течением гсстоза, что составило 1,4% Беременность в этих случаях закончилась мертворождением

Уже на доклинической стадии гестоза обнаружено достоверное ограничение клубочковой фильтрации (р<0,05) в сравнении со здоровыми беременными, которое составило от 37,7 до 82,3 мл/мин Оценивая параметры пробы С И Реберга, необходимо иметь ввиду, что снижение клубочковой фильтрации в пределах 50% не сопровождается увеличением концентрации креатинина и других азотистых метаболитов, однако это соответствует почечной недостаточности 1Б степени, согласно классификации С.И Рябова, Б Б Бондаренко (1979) Известно, что при исследовании экскреции креатинина из суточного количества мочи, значение нижней границы нормы его клиренса, а, следовательно, величины клубочковой фильтрации составляет 80 мл/мин В нашем исследовании, показатель фильтрации значительно ниже границы нормы, уже на доклинической стадии развития гестоза обнаружен у 28 беременных (46,7%) При гестозе легкого течения ограничение фильтрации обнаружено у 37 человек (67,3%), у 44 человек при среднетяжслом течении процесса и у 32 женщин с тяжелым гестозом (73,3% и 91,4% соответственно) При заболеваниях почек величину клубочковой фильтрации принято считать достаточно корректным критерием массы действующих нефронов, параметра очень важного, в том числе, с позиций клинической фармакологии, поскольку фармакокинетика многих медикаментов зависит от величины этих параметров Обращает на себя внимание тот факт, что у беременных с различными степенями тяжести гестоза показатели креатинина сыворотки крови и мочи оставались в пределах физиологической нормы, в то время как значения клубочковой фильтрации соответствовали проявлениям почечной недостаточности, порой тяжелой степени Подобные результагы получали другие авторы, объясняя этот процесс резким сокращением почечного кровотока и клубочковой фильтрации свойственным нефропатии беременных (Шехтман М М, 1999) Мы предположили, что увеличение концентрации креатинина и других

азотистых метаболитов более поздний грозный диагностический критерий, так как азотовыделительная функция ночек нарушается при поражении не менее 4/5 всех функционирующих нефронов Известно также, что беременность на фоне азотемии в сочетании с артериальной гипертензией, как правило, заканчивается мертворождением (Эммануэль В Л, 2005) Наше исследование подтвердило эти данные. Реабсорбция на доклинической стадии гестоза не страдала У 13 человек (21,6%) с гестозом среднетяжелого течения и у 12 человек (34,3%) с тяжелым течением гестоза наблюдалось резкое ограничение реабсорбции, которое составило 81,3±0,03% Кроме этого отмечена тенденция к ограничению реабсорбции при утяжелении течения гестоза

Нами обнаружен достоверный рост р2- МГ сыворотки крови (3,84±0,6 и 2,0±0,3 мг/л в Пг и ГС, р< 0,05) и мочи (0,9±0,3 и 0,15±0,03 мг/л в Пг и ГС, р< 0,05) в сравнении со ЗБ уже на доклинической стадии гестоза, что является отражением начала развития нарушения функции почек. Учитывая современное течение гестоза с множеством случаев атипичного течения, данный показатель позволяет выявить клинически не манифестировавшие нарушения ренальных функций У беременных с легким течением гестоза показатели р2-МГ сыворотки крови, оказались достоверно выше тех же показателей у ЗБШ (3,41±0,3 и 2,0±0,3 мг/л соответственно, р<0,05) Величина р2-МГ крови у беременных со среднетяжелым и тяжелым течением гестоза оказалась выше группы сравнения более чем в два раза и составила (4,18±0,4, 4,97±0,3 и 2,0±0,3 мг/л соответственно, р<0,01), что коррелирует с данными показателей фильтрации и реабсорбции в этих же группах. Снижение скорости гломерулярной фильтрации приводит к повышению содержания р2 - МГ крови, и, как свидетельствуют данные ряда авторов (Трусов В В с соавт, 2004, Френкель В X с соавт, 1984), уровень гломерулярной фильтрации, вычисленной по клиренсу р2-МГ, является важным показателем функции почек Однако на доклинической стадии гестоза и при легком его течении мы видим, более выраженные изменения функций клубочкового аппарата почки при менее выраженных канальцевых нарушениях Величина р2 - МГ мочи у беременных со среднетяжелым течением гесюза оказалась выше ГС более чем в 6,5 раз, а при тяжелом течении гестоза более чем в 10 раз и составила (2,47±0,3, 3,96±0,5 и 0,15±0,03 мг/л соответственно, р<0,01 ) (рис 1) Между группами с различными степенями тяжести гестоза показатели р2 - МГ мочи также достоверно различались (р<0,05) Угнетение реабсорбционной способности клеток почечных канальцев в результате развившихся тубулярных дисфункций приводит к увеличению экскреции р2 - МГ с мочой Можно заметить, что при среднетяжелом и тяжелом течении гестоза к поражению клубочкового аппарата почки присоединяется поражение ее тубулярной системы. Изучение содержания р2 - МГ дает возможность врачу достаточно верифицировать локализацию патологического процесса в нефроне (дифференцировать преимущественно гломерулярный или тубулярный характер поражения) и

оценить степень его выраженности (Кроткова И Ф, 2004) В причинах развития позднего гестоза не последнюю роль играют иммунологические нарушения, возникающие в стенках сосудов при проникновении антигенов плода через микроканалы плаценты в кровоток матери (Сидорова И С , 2003) Определение содержания р2 - МГ имеет важное диагностическое значение при оценке функции трансплантата у пациента с пересаженной почкой Авторы (Кроткова И Ф , 2004, ЬеуроМ J К , 2004) рекомендуют использовать Вг - МГ-тест в качестве раннего индикатора реакции отторжения Отсутствие динамики в уровне р2 - МГ крови после трансплантации трупной ночки является неблагоприятным фактором, предвестником нежизнеспособности трансплантата Острый криз отторжения сопровождается значительным повышением уровня р2 - МГ как в крови, так и в моче Наши результаты оказались очень схожими, что может иметь важное значение для подтверждения иммунологической теории развития гестоза

4,97

82 - мг к рови(мг/п) В2 - мг мочи(мг/л)

*р<0 05 "р<0 01

I - достоверно относительно ГС

II - досюверно относительно Пг

III - достоверно относительно П

IV - достоверно относительно ГЦ

V - достоверно опюсшечмю ПИ

Рис 1 Показатели ß2 - МГ крови и мочи у беременных с гестозом и его доклинической стадией

МАУ нами выявлена у 32 беременных (53,3%) на доклинической стадии развития гестоза, однако у 5 человек (15,6%) на более поздних сроках при манифестировании симптомов гестоза, белок в моче уже выявлялся обычными методами. Можно предположить, что на доклинической стадии гестоза происходит «начальная ишемия» с нарушением физиологического функционирования почки Надо заметить, что рутинные методы исследования на этой стадии играют незначительную роль, а потому крайне

важны более тонкие методы (МАУ, р2 -МГ сыворотки крови и мочи) Необходимо отметить тот факт, что МАУ выявлялась в подавляющем большинстве случаев тогда, когда одним из клинических проявлений гестоза была артериальная гипертензия Так, из 22 беременных с гестозом, где манифистирующим симптомом была артериальная гипертензия, у 16 человек (72,7%) тест на МАУ был положителен Таким образом, у беременных с легким течением гестоза МАУ при отсутствии симптома протеинурии была выявлена у 34 человек (66,7%) Гестоз среднетяжелого течения сопровождался симптомом протеинурии у 12 беременных (27,3%). Обращает на себя внимание тот факт, что у беременных со среднетяжелым течением гестоза во всех случаях 48 женщин (100%), где отсутствовал симптом протеинурии, тест на МАУ был положителен У беременных с тяжелым течением гестоза из 35 женщин у 15 (42,8%) гестоз протекал с протеинурией Аналогично беременным со среднетяжелым течением гестоза во всех случаях 20 женщин (100%), где отсутствовал симптом протеинурии, тест на МАУ был положителен (табл 1) В основе появления МАУ лежит нарушение клубочкового кровотока, как правило, обусловленное повышением АД, ишемическими изменениями, изменением тонуса эфферентной артерии

Таблица 1

Выявляемость МАУ при гестозе (в отсутствии симптома протеинурии)

Группы беременны X МАУ 30 мг/дл % МАУ 30-100 мг/дл % МАУ 100-300 мг/дл %

зьш (п=40) - - - - - -

Иг (п=60) 28 87, 5±0, 18** 4 12, 5±0, 18** - -

П (п=55) 14 12 77,8± 0,54* 75,0± 0,67** 2 3 П,1± 0,41* 18,8± 0,61** 2 1 11,1± 0,16* 6,2±0,37 **

ГII (п=60) 9 20 56,3± 0,77** 62,5-t 0,27** 5 5 31,2±0,7 2** 15,6±0,2* # 2 7 12,5± 0,51** 21,9±0,2 3**

ГШ (п-35) 5 25,0±0,48** 7 35,0±0,53** 8 40,0±0,55**

- Моносимигомное течение гесто ia * - р < 0,05

- Полискмтомное течение гсскла ** - р < 0,01

Функциональное состояние почек у беременных с тяжелым течением гестоза после лечения и после родоразрешения

После проведения полного обследования беременных и получения результатов, нас заинтересовал вопрос о характере поражения почечной ткани, а именно, полученные изменения носят функциональный или органический характер Для ответа на поставленный вопрос мы провели обследование женщин с тяжелым течением гестоза после проведения комплексного лечения и через 7-10 дней после родоразрешения

Сравнивая показатели величины клубочковой фильтрации у беременных с тяжелым течением гестоза после лечения и после родоразрешения, наблюдался некоторый рост фильтрации на фоне проводимого комплексною лечения в стационаре (после проведенного лечения уровень клубочковой фильтрации составлял 54,7-92,3 мл/мин, а после родоразрешения - 82,7-144,0 мл/мин), однако у 30% женщин этот показатель был значительно ниже нормы. После родоразрешения значения клубочковой фильтрации возвращаются к физиологической норме и становятся аналогичными показателям здоровых небеременных женщин

После проведения комплексного лечения уровень канальцевой реабсорбции оставался все еще ниже границы физиологической нормы, составляя 9б,4±0,3% И только после родоразрешения показатель возвращается к таковому группы сравнения, составляя 98,7±0,34% У 7 человек (23,3%) после проведения лечения оставалось резкое ограничение реабсорбции 86,4±0,05% Это является доказательством того, что стандартное лечение является лишь ступенью, улучшающей самочувствие женщины, но не устраняет причины процесса и не нормализует лабораторных показателей. А к полному выздоровлению может привести только родоразрешение

Сравнение показателей ¡}2 - МГ крови у беременных с тяжелым гестозом после проводимого комплексного лечения, с аналогичными показателями тех же беременных до лечения, то наглядна положительная динамика (3,21±0,4 и 4,97±0,3 мг/л соответственно, р<0,05), однако к нормальным значениям, показатели р2-МГ крови возвращаются только после родоразрешения, составляя 2,2±0,03 мг/л (рис. 2). Анализ показателей р2 - МГ мочи у беременных с тяжелым гестозом после проводимого комплексного лечения, с аналогичными показателями тех же беременных до лечения, выявил достоверное снижение р2-МГ после лечения (1,76±0,4 и 3,96±0,5мг/л соответственно, р<0,05) (рис 2) Однако даже после лечения р2 - МГ в 8 раз превышал границу физиологической нормы Вскоре после родоразрешения последний возвращался к показателю здоровых людей, составляя 0,2±0,02 мг/л. Известно, что при эффективном лечении криза отторжения трансплантата содержание р2-МГ в плазме крови и моче приближается к таковому до криза (Кроткова И Ф , 2004, Lcypoldt J К, 2004)

Таким образом, на фоне значительного ограничения диуреза, приводящего к развитию гемоконцентрации, уже на доклинической стадии гестоза развивается резкое ограничение фильтрации с достоверным ростом р2 - МГ как в крови, так и в суточной моче Подобные изменения содержания р2 - МГ в крови и моче отмечают (Сиваченко Т П с соавт, 1984, Трусов В В с соавт, 2004, Deseos L , 1979, Caternest S , 2000, Biccer А , 2001) у больных с хронической почечной недостаточностью, сахарным диабетом с нефротической стадией диабетической нефропатии, приводящей к хронической почечной недостаточности, а также у больных с тяжелой формой ГЛПС в олигурический период Этот тип нарушений свидетельствует о сочетанном поражении гломерулярного аппарата и развитии тубулярных

дисфункций, о явлениях общей интоксикации и тяжелом угнетении ренальных функций

i - достоверно относительно ГС

V - достоверно относительно Г Ш

VI - достоверно относительно ГПл

VII - достоверно относительно ГПр

Рис 2 Показатели р2 - МГ крови и мочи у беременных с тяжелым течением гестоза после лечения и после родоразрешения

Заметна положительная динамика выявления МАУ у беременных после проведенного лечения Однако все же у всех беременных 15человек (100%) при отсутствии симптома протеинурии выявлялась МАУ, но уже после родоразрешения тест на МАУ во всех случаях был огрицательным Что еще раз является подтверждением обратимого характера гестоза

Таким образом, положительный тест на МАУ выявлен в 100 % случаев при среднетяжелом и тяжелом течении гестоза до, и после проведения комплексного лечения при отсутствии симтома протеинурии (табл 2) МАУ может рассматриваться как важный диагностический признак гестоза

Таблица 2

Выявляемость МАУ у беременных с тяжелым гестозом после лечения и после родоразрешения (при отсутствии симптома протеинурии)

Группы беременных МАУ 30 мг/дл % МАУ 30-100 мг/дл % МАУ 100-300 мг/дл %

КГ(п=20) - - - - - -

JE III(n=40) - - - - - -

Г Ш(п=35) 5 25±0,48** 7 35±0,53** 8 40±0,55**

ГПл(п=30) 6 40±0,3* 4 26,6±0,27* 5 33,3±0Д9*

ГПр(п=30) - - - - - -

*р<0 05 "р<0 01

Изменения гемостаза при физиологическом течении беременности и беременности, осложненной гестозом

Учитывая, что в настоящее время в патогенезе гесюза ведущее место занимает поражение сосудистого эндотелия и нарушения в свертывающем потенциале крови с развитием хронического варианта ДВС-синдрома, а почки являются обширной зоной микроциркуляции, нам представлялось важным оценить некоторые параметры системы гемостаза, которые отражают состояние эндотелия сосудистой стснки.

Одним из основных маркеров нарушения состояния сосудистого „ эндотелия и интенсивности его повреждения нами рассматривался ФВ. Изменение активности ПрС и A-III, а также количество тромбоцитов являются косвенными признаками эндотелиальной дисфункции и в совокупности с ФВ в достаточной степени отражают состояние системы гемостаза

Достоверное повышение тромбоцитов у здоровых беременных в III триместре, содержание фибриногена, тенденция к потреблению ПрС. снижение активности А-Ш расценены нами как «циркуляторная адаптация» системы гемостаза

Исследование ФВ обнаружило незначительную тенденцию к снижению его активности в III триместре беременности по сравнению с контролем, а так же его достоверное увеличение (р<0,05) во II триместре беременности по сравнению с контрольной группой и группой ЗБШ Таким образом, можно предполагать, что изменения в системе гемостаза во II и Ш триместрах у здоровых беременных носят адаптационно-приспособительный характер, направленный на готовность организма беременной к кровотечению, обеспечивая динамическое равновесие между свертыванием и фибринолизом Доклиническая стадия гестоза сопровождается признаками формирования претромботичсского состояния на фоне гемоконцентрации, о чем свидетельствуют достоверное снижение числа тромбоцитов, рост показателя фибриногена, повышенная активность ФВ, значительные отклонения противосвертывающих механизмов системы гемостаза Наиболее значимое снижение активности А-Ш (86,2*4,5 и 109,2±3,5%, р<0,05) и потребление ПрС по сравнению с ГС (0,66±0,02 и 0,9±0,03 у е соответственно) нами отмечено у беременных на доклинической стадии гестоза Уменьшение А-Ш является свидетельством его потребления в сосудистом русле Интересен тот факт, что уменьшение ПрС ниже уровня доклинической стадии гестоза не происходило, что могло указывать на срыв механизмов регуляции в системе гемостаза и формировании претромботического состояния Достоверно значимое потребление ПрС на фоне ограничения активности А-Ш является фактором риска тромбообразования и развития хронического ДВС-синдрома (Винаццер X А , 1998, Баркаган 3 С , 2000, Макацария А Д, 2002, Faiom Е М, 1995)

Клинически выраженные формы гестоза сопровождаются признаками хронического ДВС-синдрома, что выражается в снижении' числа

тромбоцитов. Выявлена достоверная разница (180,9±10,6 и 340,6±13,7 х 109/л соответственно, р<0,01) между количеством тромбоцитов у беременных с гестозом тяжелого течения и ГС, а также при различных степенях тяжести гестоза между собой (р<0,05) (рис 3). Возможно, снижение числа тромбоцитов у беременных с гестозом обусловлено их повышенной адгезией и потреблением

Несомненна тенденция к гиперфибрино1 енемии в зависимости от стадии утяжеления гестоза

Кроме нарушений со стороны тромбоцитов выявлены значительные отклонения противосвертывающих механизмов системы гемостаза Показатели активности A-III у беременных при клинически выраженных формах гестоза, достоверно отличались от уровня при физиологической беременности (р<0,05) (рис 3). Причиной приобретенного дефицита A-11I может быть снижение его синтеза печенью, увеличение потребления -развитием хронического ДВС-синдрома, потерей белка Активность A-IU снижается параллельно снижению его концентрации Инактивация тромбина A-III на поверхности эндотелия также может способствовать уменьшению активности и уровня A-III, что имеет особое значение на микроциркуля горном уровне (Винаццер X А , 1998)

Активность ПрС оказалась достоверно ниже (р<0,05) и в группах беременных с гестозом различных степеней выраженности (рис. 3) Потребление ПрС при гестозе, как указывают некоторые авторы, может предполагать антикоагулянтную несостоятельность эндотелия (Баркаган 3 С., 2000, Макацария А Д, 2002)

У беременных с гестозом легкого, среднетяжелого и тяжелого течения, активность ФВ достоверно (р<0,05) превысила тот же показатель в ГС (рис 3)

Сравнительный анализ наглядно установил, что большинство показателей гемостаза аналогично показателям, характеризующим функцию почек до и после проводимого лечения тяжелых форм гестоза, мало чем отличаются Возможно, стандартная терапия гестоза является лишь симптоматической, поэтому, основываясь на представлении о том, что главной зоной поражения является сосудисто-тромбоцитарное и микроциркуляторное звено плаценты, почек, печени, мозга предлагается сместить акценты в медикаментозной профилактике и лечении на применение анпшрегантных и антикоагуля нтных препаратов Совершенно иная картина представляется после родоразрешения этих беременных Здесь все показатели гемостаза практически совпадают с показателями здоровых беременных в III триместре (рис 3)

Полученные результаты указывают на срыв противосвертывающих механизмов регуляции в системе гемостаза при повышенном коагуляционном потенциале и формирование претромботического (тромбофилического) состояния у беременных с гестозом

Прегестоз Гестоз После родоразрешения

Уменьшение показателя Увеличение показателя

Рис 3, Изменение основных показателей системы гемостаза относительно ГС

Корреляционный анализ между показателями гемостаза и показателями р2- МГ сыворотки крови и мочи

Для оценки связей между изучаемыми явлениями (ранними маркерами повреждения почек и показателями гемостаза) мы использовали корреляционный анализ (метод квадратов) с оценкой достоверности полученных коэффициентов корреляции Выявлены средние и слабые прямые и обратные корреляционные связи между ранними маркерами нарушения функции почек (р2 - МГ сыворотки крови и мочи) и основными показателями гемостаза, отражающими функциональное состояние эндотелия сосудов

Наглядны содружественные изменения при развитии гестоза (с увеличением показателя р2 - МГ крови снижается количество тромбоцитов, А-Ш и ПрС, (р<0,05), с увеличением показателя р2- МГ мочи увеличиваются показатели фибриногена, растет активность ФВ и снижается ПрС, (р<0,05) Полученные данные являются свидетельством развития нефромикроангиопатии как основной причины нарушения функции почек, что еще раз подтверждает современный взгляд на патогенез гестоза (табл 3)

Таблица 3

Коэффициенты корреляции между показателями гемостаза и содержанием р2 - МГ в крови и моче у беременных с гестозом и на его доклинической

стадии (*р<0 05)

Степени ß2 - МГ крови р2 - МГ мочи

тяжести

гестоза Показатели Коэффициент Показатели Коэффициент

гемостаза корреляции гемостаза корреляции

Тромбоци гы -0,46* Тромбоциты -0,08

Пг{ п=60) Фибриноген -0,218 Фибриноген 0,45*

А-Ш -0,211 А-Ш 0,125

ПрС -0,074 ПрС -0,51*

ФВ -0,027 ФВ -0,22

Тромбоциты -0,45* Тромбоциты -0,19

Г1 (п=55) Фибриноген -0,06 Фибриноген -0,08

Л-Ш -0,48* Л-Ш -0,18

ПрС -0,24 ПрС -0,187

ФВ -0,03 ФВ 0,52*

Тромбоциты -0,49* Тромбоциты -0,172

ГН (п=60) Фибриноген -0,068 Фибриноген 0,147

А-Ш -0,062 А-Ш 0,06

ПрС -0,46* ПрС -0,062

ФВ -0,187 ФВ 0,48*

Тромбоциты -0,44* Тромбоциты -0,46*

ГШ (п=35) Фибриноген -0,09 Фибриноген 0,02

А-Ш -0,53* А-Ш -0,02

ПрС -0,165 ПрС 0,12

ФВ -0,43* ФВ 0,58*

ВЫВОДЫ

1 Физиологическая беременность характеризуется отсутствием симптома МАУ Развитие гестоза сопровождается появлением симптома МАУ на доклинической стадии гестоза в 53,3% случаев, при легком течении в 66,7%, при среднетяжелом и тяжелом течении в случае отсутствия симптома нротеинурии в 100% случаев

2. Развитие гестоза характеризуется значимым нарушением функции почек Уровень клубочковой фильтрации значительно ниже нормы выявлен при легком течении гестоза в 67,3% случаев, при среднетяжелом течении в 73,3% случаев, при тяжелом в 91,4% случаев, при неизмененном уровне реабсорбции, лишь имеющем тенденцию к ограничению при тяжелых формах гестоза

3 Важным показателем нарушения функции почек при гестозе является уровень р2 - МГ сыворотки крови и мочи Так показатель р2 - МГ

сыворотке крови в 2 и более раз (р<0,001) превышал норму, а показатель р2 -МГ мочи в 6, 5-10 и более раз (р<0,001) превышал при гестозе показатели здоровых беременных женщин

4 Тяжелое течение гестоза сопровождается выраженным ростом показателя р2 - МГ в сыворотке крови более чем в 2 раза, мочи не менее чем в 10 раз

5 Выявлены средние отрицательные корреляционные связи (р<0,05) между показателями количества тромбоцитов и р2 - МГ сыворотки крови как на доклинической стадии, так и при клинических проявлениях гестоза Средние положительные корреляционные связи (р<0,05) установлены между одним из маркеров состояния эндотелия сосудов - ФВ и показателем р2 - МГ мочи при гестозе, что является свидетельством развития нефромикроангиопатии, как основной причины нарушения функции почек при гестозе

6 На основе определения ранних маркеров нарушения функции почек возможна доклиническая диагностика гестоза, так на этой стадии отмечен рост р2 - МГ как сыворотки крови (р<0,05), так и мочи (р<0,05) на фоне развития у 53,3% женщин симптома МАУ

7. Нарушения функции почек даже при тяжелых формах гестоза носит функциональный характер, поскольку возвращение измененных показателей к норме происходит после родоразрешения в 100% случаев

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Доклиническая диагностика гестоза может быть проведена на основе определения ранних маркеров нарушения функции почек в сроке беременности после 20 недель Выявление положительного теста на МАУ при 3-х кратном выполнении, а также уровня р2 - МГ сыворотки крови и мочи, превышающих норму (в сыворотке крови выше 2,7 мг/л, в суточной моче выше 0,37 мг/л), свидетельствует о доклинической стадии гестоза

2 Уровень р2 - МГ сыворотки крови более чем в 2 раза превышающий норму (1-2,7 мг/л), в сочетании с уровнем р2-МГ мочи в 10 раз превышающим нормальный показатель (до 0,37 мг/л), является свидетельством тяжелого течения гестоза

3 Выявленные связи между ранними маркерами нарушения функции почек и основными параметрами системы гемостаза позволяют рассматривать нарушение функции почек при гестозе как вариант нефромикроангиопатии, и нацеливают на включение как необходимого компонента патогенетической терапии, как на клинической, так и на доклинической стадии, препаратов, улучшающих микроциркуляцию и обладающих антикоагулянтным и антиагрегантным эффектом

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Черненко, Т М. Эффективность терапии гестоза на основании оценки функционального состояния почек / Т.М Черненко, И А Блощинская // Сборник научных трудов Дальневосточной региональной научно-практической конференции «Новые технологии в акушерстве и гинекологии» - Хабаровск, 2006 - С 148-152

2 Черненко, Т М Оценка функционального состояния почек у здоровых беременных и беременных с легкими формами гестоза / Т М Черненко, И А. Блощинская, J1П Ковальская и др. // Сборник научных трудов Дальневосточной региональной научно-практической конференции «Новые технологии в акушерстве и гинекологии» - Хабаровск, 2005 - С 3740

3 Черненко, Т М МАУ как диагностический маркер повреждения почек при гестозе / Т М Черненко, И А Блощинская // Сборник научных трудов Дальневосточной региональной научно-практической конференции «Новые технологии в акушерстве и гинекологии» - Хабаровск, 2005 - С 4044

4 Черненко, Т М. Роль некоторых маркеров состояния системы гемостаза при гестозе и на его доклинической стадии / ТМ Черненко, И А Блощинская, Т.А Паршина // Сборник научных трудов Дальневосточной региональной научно-практической конференции «Новые технологии в акушерстве и гинекологии» - Хабаровск, 2005. - С 44-47.

5 Черненко, Т М Артериальная гипертония и беременность / Т М Черненко, И А. Блощинская, О И Мозговая и др // Сборник научных трудов Дальневосточной региональной научно-практической конференции «Новые технологии в акушерстве и гинекологии» - Хабаровск, 2004 - С 4753

6 Черненко, Т М Диагностическая значимость выявления ранних маркеров повреждения почек при гестоз / Т.М Черненко, И.А Блощинская // Материалы региональной научно-практической конференции акушеров-гинекологов «Невынашивание беременности проблемы и пути решения» -Благовещенск, 2005 -С.19-23

7 Черненко, Т М Система гемостаза при гестозе и на его доклинической стадии / ТМ Черненко, И А Блощинская // Материалы региональной научно-практической конференции акушеров-гинекологов «Невынашивание беременности проблемы и пути решения» - Благовещенск, 2005 -С 23-25

8 Черненко, Т М Патогенетические аспекты нарушения функционального состояния почек при гестозе / ТМ Черненко, И А Блощинская // Дальневосточный медицинский журнал - 2007 - №2, -С 116-118

9 Черненко, Т.М. Диагностическая значимость некоторых маркеров повреждения почек при гестозе и на его доклинической стадии /

Т.М Черненко, И А Блощинекая // Материалы VII-VIII Краевых конференций молодых ученых и аспирантов - Хабаровск, 2006 - С 101-108

10 Черненко, Т M Состояние микроциркуляции и агрегационная активность при неосложненной беременности, у беременных с риском развития гестоза и гестозе / Т M Черненко, И А Блощинекая // 36-ой ежегодный международный конгресс международного общества по изучению патофизиологии гестоза - Москва, май 2004,- С 23-24

11 Черненко, Т M Диагностическая роль определения микроальбуминурии при гестозе / Т М. Черненко // Научные труды VI Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» - Москва, 8-10 декабря 2005 - С 518.

12 Черненко, Т M Роль ранних маркеров повреждения почек при гестозе /' Т M Черненко, И А Блощинекая // Научные труды VI Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» - 2005 - С 520

13 Черненко, Т М. Диагностическая значимость определения МАУ при гестозе / Т M Черненко // Материалы XII Российско-Японского Симпозиума по медицинским наукам -Красноярск, 20-21 сентября 2005 - С 650-651

14 Черненко, Т M Функциональное состояние почек у здоровых беременных и беременных с легкими формами гестоза / Т M Черненко, И А Блощинекая // Материалы XII Российско-Японского Симпозиума по медицинским наукам - Красноярск, 20-21 сентября 2005 - С 452-453

15 Черненко, Т M Роль ранних маркеров повреждения почек при гестозе / Т M Черненко // Тезисы докладов VII-й Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием - Владивосток, 20 апреля 2006 - С. 122

16.Черненко, Т.М Диагностическая роль МАУ при гестозе / Т М. Черненко // Тезисы докладов VII-й Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием -Владивосток, 20 апреля 2006 - С 12

Список использованных сокращений

АД - артериальное давление

АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время А-Ш - антитромбин III

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

Гил - группа беременных после лечения

Гпр - группа беременных после родоразрешения

П — беременные с легким течением гестоза

ГН - беременные с гестозом средней степени тяжести

ГШ - беременные с тяжелым течением гестоза

ГЛПС - геморрагическая лихорадка с почечным синдромом

ГС - группа сравнения (женщины с физиологической беременностью)

ДВС - диссеминированное внутрисосудисгое свертывание

ЗБ — группа здоровых беременных

ЗБН - здоровые беременные во И триместре беременности

ЗБШ - здоровые беременные в Ш триместре беременности

ЗВУР - задержка внутриутробного развития

КГ - контрольная группа (здоровые небеременные женщины)

МАУ - микроальбуминурия

МПК - маточно-плацентарныи кровоток

ß2 - МГ - ß2 - Микроглобулин

ОГ - основная группа (беременные с гестозом)

Пг - группа женщин с прегестозом (доклиническая стадия)

ПОНРП - преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты

ПрС - протеин С

ССС - сердечно-сосудистая система

ФВ - фактор фон Виллебранда

ФПН — фето-плацентарная недостаточность

Черненко Т М

ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ НЕКОТОРЫХ МАРКЕРОВ ПОВРЕЖДЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ ГЕСТОЗЕ

14 00 01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Отпечатано в ОАО «Типография» г Хабаровск, Зак № 1590 Сдано в набор 19 Об 2008 г Подписано в печать 20 06.2008 г Тираж— 100 экз

Гестоз по-прежнему является актуальной проблемой современного акушерства и занимает ведущее место в структуре материнской и перинатальной смертности [81, 82, 128, 154, 180]. Частота колеблется от 17 до 25 % и не имеет тенденции к снижению. Актуальность проблемы обусловлена серьезными последствиями гестоза. У женщин перенесших гестоз формируется хроническая патология почек, гипертоническая болезнь, эндокринные нарушения [91, 173, 299]. По данным ВОЗ, гестозы являются основной причиной перинатальной заболеваемости и смертности. У каждого пятого ребенка, родившегося у матери с гестозом, имеются нарушения физического и психоэмоционального развития. В свете изложенного особое значение приобретают изучение эпидемиологии, этиологии, патогенеза гестоза, разработка новых диагностических критериев, а также разработка эффективных профилактических и лечебных мероприятий [87, 79, 110, 132, 135, 147, 152, 163, 171, 172].

Главным направлением в решении проблемы гестоза считается своевременная диагностика на доклинической стадии для осуществления профилактики. Предложено большое количество методов прогнозирования гестоза. Недостатками методов является либо низкая чувствительность и инвазивный характер, либо сложность выполнения и высокая стоимость [2, 7, 19, 20, 29, 36, 88, 129, 175, 184, 197].

В работах последних лет доказано, что в основе патогенеза и различных клинических проявлений гестоза лежит повреждение эндотелия кровеносных сосудов с формированием эндотелиальной дисфункции, внутрисосудистым свертыванием крови и расстройством кровообращения в органах-мишенях (печени, почках, плаценте, матке и др.), изменения в которых предопределяют исход для матери и плода [18, 93, 153, 156, 174, 176, 220].

Известно, что у беременных происходят специфические изменения функции почек, однако морфологическое изучение этих органов не выявляет каких-либо особенностей [195]. По мере развития патогенетического механизма гестоза, почки, одни из первых, вовлекаются в патологический процесс, являясь обширной зоной микроциркуляции. При гестозе в почках обнаружены значительные патологические изменения. В основном поражаются прекапиллярные артериолы, в которых выявляется тромбоз с последующим кровоизлиянием. Основные изменения отмечаются в клубочках почек [31, 142, 299].

Анализ промежуточных изменений в почках и некоторых звеньях гемостаза в период между началом срыва адаптивных механизмов и реализацией осложнений у беременных может способствовать разработке методов ранней диагностики гестоза.

Комплексный подход к исследованию ранних маркеров повреждения почек и некоторых звеньев системы гемостаза позволит прогнозировать развитие позднего гестоза у беременных женщин, а также будет иметь существенное значение для понимания некоторых важных сторон патогенеза, клиники гестоза и подходов к осуществлению эффективной терапии.

Цель исследования

Обосновать возможность ранней диагностики гестоза на основании определения некоторых маркеров повреждения почек.

Задачи исследования

1. Установить частоту микроальбуминурии в различные сроки беременности, осложненной и неосложненной гестозом.

2. Определить содержание /32-микроглобулина в сыворотке крови и суточной моче в различные сроки беременности, осложненной и неосложненной гестозом.

3. Проанализировать связь между ранними маркерами повреждения почек и некоторыми показателями системы гемостаза, отражающими состояние сосудистого эндотелия у беременных с гестозом.

4. Определить диагностическую значимость ранних маркеров повреждения почек - МАУ и /32-МГ при гестозе.

Научная новизна

Проведено комплексное исследование функционального состояния почек при физиологической беременности, гестозе и его доклинической стадии.

Впервые оценка функции почек при осложненном гестозом и неослож-ненном течении беременности проведена на основе выявления ранних маркеров повреждения почек (МАУ, /32-МГ в сыворотке крови и суточной моче).

Впервые определение ранних маркеров нарушения функции почек -МАУ и /32-МГ сыворотки крови и суточной мочи проведено на доклинической стадии, при различной степени тяжести гестоза, после проведенного лечения и после родоразрешения.

Впервые проведен сравнительный анализ изменения некоторых параметров системы гемостаза, отражающих функциональное состояние эндотелия сосудов в зависимости от уровня ранних маркеров нарушения функции почек.

Практическая значимость

Использование неинвазивных и простых в исполнении методов оценки функционального состояния почек на основе определения ранних маркеров повреждения почек - МАУ и /32-МГ сыворотки крови и суточной мочи позволит выявить гестоз на его доклинической стадии с целью своевременного проведения профилактических мероприятий.

Динамическое исследование основных маркеров повреждения почек при гестозе позволит уточнить степень его тяжести, а также дать оценку эффективности проводимой терапии.

Полученные данные подтверждают связь между развитием нефромик-роангиопатии и нарушением функции почек при гестозе, что подчеркивает важность использования наряду с другими методами терапии гестоза, терапии, способствующей улучшению микроциркуляции (антиагрегантная, анти-коагулянтная) с целью улучшения функции почек.

Апробация материалов диссертации

Основные положения диссертации представлены и обсуждены на VII Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием (Владивосток, 2006); на 8-ом Краевом конкурсе молодых ученых и аспирантов в секции медицинские науки (Хабаровск, 2006); на Дальневосточной региональной научно- практической конференции «Новые технологии в акушерстве и гинекологии» (Хабаровск, 2006); на 9-ом Краевом конкурсе молодых ученых и аспирантов в секции медицинские науки (Хабаровск, 2007).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 9 статей, из них 1 в журнале, рекомендованном ВАК Минобразования и науки РФ; 7 тезисов.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 157 страницах, состоит из 5 глав, иллюстрирована 19 таблицами, 9 рисунками. Указатель литературы включает 321 источник. Из них 207 отечественных и 114 зарубежных источников.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, содержит результаты собственных наблюдений и их обсуждения, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы.

ВЫВОДЫ

1. Физиологическая беременность характеризуется отсутствием симптома МАУ. Развитие гестоза сопровождается появлением симптома МАУ на доклинической стадии гестоза в 53,3 % случаев, при легком течении в 66,7 %, при среднетяжелом и тяжелом течении в случае отсутствия симптома протеи-нурии в 100 % случаев.

2. Развитие гестоза характеризуется значимым нарушением функции почек. Уровень клубочковой фильтрации значительно ниже нормы выявлен при легком течении гестоза в 67,3 % случаев, при средне тяжелом течении в 73,3 % случаев, при тяжелом в 91,4% случаев, при неизмененном уровне реабсорбции, имеющем тенденцию к ограничению при тяжелых формах гестоза.

3. Важным показателем нарушения функции почек при гестозе является уровень /32-МГ сыворотки крови и мочи. Так показатель (32-МГ сыворотке крови в 2 и более раз (р < 0,001)превышал норму, а показатель /32-МГ мочи в 6,510 и более раз (р < 0,001) превышал при гестозе показатели здоровых беременных женщин.

4. Тяжелое течение гестоза сопровождается выраженным ростом показателя /32-МГ в сыворотке крови более чем в 2 раза, мочи не менее чем в 10 раз.

5. Выявлены средние отрицательные корреляционные связи (р < 0,05) между показателями количества тромбоцитов и (32-МГ сыворотки крови как на доклинической стадии, так и при клинических проявлениях гестоза. Средние положительные корреляционные связи (р < 0,05) установлены между одним из маркеров состояния эндотелия сосудов - ФВ и показателем (32-МГ мочи при гестозе, что является свидетельством развития нефромикроангиопатии, как основной причины нарушения функции почек при гестозе.

6. На основе определения ранних маркеров нарушения функции почек возможна доклиническая диагностика гестоза, так на этой стадии отмечен рост /32-МГ как сыворотки крови (р < 0,05), так и мочи (р < 0,05) на фоне развития у 53,3 % женщин симптома МАУ.

7. Нарушения функции почек даже при тяжелых формах гестоза носит функциональный характер, поскольку возвращение измененных показателей к норме происходит после родоразрешения в 100 % случаев.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Доклиническая диагностика гестоза может быть проведена на основе определения ранних маркеров нарушения функции почек в сроке беременности после 20 недель. Выявление положительного теста на МАУ при 3-х кратном выполнении, а также уровня /32-МГ сыворотки крови и мочи, превышающих норму (в сыворотке крови выше 2,7 мг/л, в суточной моче выше 0,37 мг/л), свидетельствует о доклинической стадии гестоза.

2. Уровень (82-МГ сыворотки крови более чем в 2 раза превышающий норму (1-2,7 мг/л), в сочетании с уровнем /32-МГ мочи в 10 раз превышающим нормальный показатель (до 0,37 мг/л), является свидетельством тяжелого течения гестоза.

3. Выявленные связи между ранними маркерами нарушения функции почек и основными параметрами системы гемостаза позволяют рассматривать нарушение функции почек при гестозе как вариант нефромикроангиопатии, и нацеливают на включение как необходимого компонента патогенетической терапии, как на клинической, так и на доклинической стадии, препаратов, улучшающих микроциркуляцию и обладающих антикоагулянтным и антиаг-регантным эффектом.