Диагностическая оценка функциональной активности сосудистого эндотелия и уровня половых гормонов у лиц с факторами риска и больных ишемической болезнью сердца

Настрадин, Ольга Владимировна

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Диагностическая оценка функциональной активности сосудистого эндотелия и уровня половых гормонов у лиц с факторами риска и больных ишемической болезнью сердца

ДИССЕРТАЦИЯ

Диагностическая оценка функциональной активности сосудистого эндотелия и уровня половых гормонов у лиц с факторами риска и больных ишемической болезнью сердца - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Настрадин, Ольга Владимировна Владивосток 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.05

Автореферат диссертации по медицине на тему Диагностическая оценка функциональной активности сосудистого эндотелия и уровня половых гормонов у лиц с факторами риска и больных ишемической болезнью сердца

На правах рукописи

НАСТРАДИН Ольга Владимировна

ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ И УРОВНЯ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ У ЛИЦ С ФАКТОРАМИ РИСКА И БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Владивосток - 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Владивостокский государственный медицинский университет Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор НЕВЗОРОВА Вера Афанасьевна

Научный консультант:

кандидат медицинских наук, доцент МОРОЗОВА Алла Моисеевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор СУХАНОВА Галина Ивановна; кандидат медицинских наук КИНЯЙКИНА Елена Всеволодовна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Дальневосточный государственный медицинский университет Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «Л? » С*МЛД>2005 г. в « ¿О » часов на заседании диссертационного ответа К 208.007.01 при Владивостокском государственном медицинском университете (690990, г. Владивосток, пр. Острякова 2).

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Владивостокского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан « ¿5"» 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент

ШЕСТАКОВА Н.В.

<Жо

УЬУЫУ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Заболевания сердечно-сосудистой системы являются одной из важнейших медицинских и социальных проблем современной кардиологии. Распространенность ишемиче-ской болезни сердца (ИБС), высокая летальность, особенно среди лиц трудоспособного возраста, обусловливают необходимость дальнейшего изучения этой патологии [Choudhury L., Morsh J., 1999]. Особую проблему в возникновении ИБС представляет исследование патофизиологических механизмов формирования сосудистых нарушений на ранних этапах развития болезни.

В последние годы внимание исследователей привлекает состояние сосудистого эндотелия как одного из возможных ключевых звеньев патогенеза ИБС [Алмазов В.А. и колл., 2001; Балахонова Т.В. и колл., 2002; Бражник В.А. и колл., 2003].

Дисфункция эндотелия (ДЭ) в настоящее время рассматривается как биомаркер сосудистого поражения, так как она способствует вазоконстрикции, сосудистому воспалению, активации тромбоцитов и атеросклерозу [Беленков Ю.Н., 2001].

Эндотелий является одновременно мишенью и медиатором сердечно-сосудистых болезней, изменение его функций наблюдают уже на ранних стадиях заболевания [Luscher T.F., 1997]. Следовательно, разработка диагностических тестов, позволяющих выявлять ранние изменения сосудов, дает возможность выделить лиц с высоким риском возникновения сосудистых заболеваний и осуществлять мониторинг терапии [Correti M.et al, 2002].

По современным представлениям в регуляции сосудистого тонуса и атерогенезе одну из важных функций занимают половые гормоны [Bello N., Mosca L., 2004; Chandron M.et al, 2003]. За последние годы отмечено увеличение заболеваемости ИБС у женщин молодого возраста с сохраненной менструальной функцией, что не укладывается в традиционные представления об ангиопротектив-ных эффектах эстрогенов [Доборджгнидзе JI.M. и др., 1999].

В литературе обсуждается вопрос о роли половых гормонов в возникновении ИБС и у мужчин, особенно молодого возраста. Как известно, продукция тестостерона у мужчин после 40 лет начинает снижаться, и в этот период увеличивается заболеваемость ИБС. В то же время снижение секреции тест< ИБС вы-

явлено не только в пожилом возрасте, но и в возрасте до 40 лет, особенно перенесших ИМ [Choudhury L. et al., 1999].

В литературе имеется небольшое количество сведений о взаимодействии половых гормонов с функциональной активностью сосудистого эндотелия. Однако их роль в патогенезе ИБС недостаточно изучена, данные различных исследований разноречивы, что свидетельствует о целесообразности их дальнейшего изучения.

Цель исследования. Выяснить состояние сосудистого эндотелия, а именно его релаксирующего и констрикторного резерва, и содержание половых гормонов у пациентов с различными формами ИБС и лиц с факторами риска.

Задачи исследования.

1. Оценить сосудодвигательную функцию эндотелия посредством определения чувствительности плечевой артерии (ПА) к напряжению сдвига на эндотелии вследствие воздействия эндотелий-зависимых (реактивная гиперемия) и эндотелийнезависимых (экзогенные нитраты) стимулов у мужчин и женщин с факторами риска и больных ИБС.

2. Определить диагностическую значимость уровня тестостерона (Т), лютеинизирующего (ЛГ), фолликулостимулируюшего (ФСГ) гормонов, эстрадиола (Э2) в сыворотке крови методом им-муноферментного анализа (ИФА) у лиц с риском развития ССЗ и у пациентов с различными формами ИБС.

3. Оценить содержание метаболитов N0 в сыворотке крови биохимическим методом у лиц с факторами риска и больных ИБС.

4. Охарактеризовать уровень ЭТ-1 в плазме крови методом ИФА у мужчин и женщин с риском развития ССЗ и больных с различными формами ИБС.

5. Выявить взаимосвязи между функциональным состоянием эндотелия и уровнем половых гормонов у лиц с факторами риска и больных ИБС.

Научная новизна исследования. Впервые проведено комплексное исследование взаимодействия уровня половых гормонов и функциональной активности сосудистого эндотелия у лиц с низким риском развития ССЗ согласно шкале SCORE и у больных ИБС с различными клинико-функциональными классами.

напряжению сдвига на эндотелии, а также содержания Ж) и ЭТ-1 в крови и гормональными изменениями у лиц с риском развития ССЗ и у больных с различными формами ИБС.

В обследованных группах выявлено снижение эндотелийза-висимой вазодилатации и склонность к вазоспастическим реакциям периферических артерий, а также преобладание вазоконстриктор-ного компонента над вазодилатирующим. Продемонстрированы отличия в функциональном состоянии сосудистого эндотелия при различных формах ИБС и у лиц с факторами риска.

Выяснено значение изменений гормональных показателей системы гипофиз-гонады в патогенезе ИБС при нормальной и избыточной массе тела у мужчин. Проведен расчет объема висцеральной жировой ткани у мужчин для оценки абдоминального ожирения и определена его отрицательная корреляционная зависимость от уровня тестостерона.

Практическая ценность работы. Для ранней диагностики скрытых сосудистых нарушений разработан комплексный метод изучения процессов вазодилатации и вазоконстрикции периферических артерий с использованием нагрузочных проб с гиперемией и нитроглицерином, а также с определением лабораторно-биохимических показателей сосудистого эндотелия, таких как оксид азота и эндотелии-1.

Использование такого комплексного подхода исследования позволило получить информацию, расширяющую представления о механизмах патогенеза эндотелиальной дисфункции при ИБС и у лиц с факторами риска.

Установлено, что у мужчин, больных ИБС, происходит нарушение регуляции между половыми стероидами и гонадотропинами за счет усиленного превращения тестостерона в эстрадиол в висцеральной жировой ткани.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ.

Апробация диссертации. Основные результаты работы были представлены на научных конференциях и симпозиумах регионального, российского и международного уровней: V Тихоокеанская научно-практическая конференция студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2004); XI Российский национальный конгресс «Человек и

лекарство» (Москва, 2004); Российский Национальный конгресс кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам» (Томск, 2004); The Eleventh International Symposium of the Japan-Russia Medical Exchange (Niigata, 2004); International Medical Doctor's School «Некоторые аспекты междисциплинарных проблем уроандрологии, эндокринологии, гинекологии» (Владивосток, 2005).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов, методов и результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 161 источник (52 - отечественных и 109 - иностранных). Диссертация иллюстрирована рисунками и 9 таблицами.

Положения, выносимые на защиту.

1. У лиц с низким риском развития ССЗ (<10% по шкале SCORE) имеется нарушение местной сосудистой регуляции, что проявляется в уменьшении чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии и снижении эндотелийзависимой вазодилатации при пробе с гиперемией, а также имеет место снижение NO-продуцирующей функции сосудистого эндотелия.

2. У больных ИБС наблюдается выраженная дисфункция сосудистого эндотелия, проявляющаяся нарушением его сосудодви-гательной и метаболической функций, преобладанием вазоконст-рикции над вазодилатацией, прогрессирующая с усугублением заболевания.

3. У мужчин во всех исследуемых группах отмечено статистически значимое снижение уровня тестостерона.

4. Объем ВЖТ определяет наибольшее снижение Т у мужчин с ИБС за счет его превращения в Эг в абдоминальной клетчатке.

5. У мужчин, больных ИБС установлено нарушение регуляции между половыми стероидами и гонадотропинами за счет усиленного превращения тестостерона в эстрадиол в висцеральной жировой ткани. Данное изменение указывает на нарушение механизмов отрицательной обратной связи.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Обследовано 127 пациентов, из которых 63 мужчины (49,6%) и 64 женщины (50,4%), находившихся на стационарном лечении в городской клинической больнице №1 и проходившими амбулаторное лечение в поликлинике №9 г. Владивостока.

В число обследованных больных не были включены лица, злоупотребляющие алкоголем, имеющие сопутствующие тяжелые соматические заболевания, заболевания половых органов и предстательной железы.

Для исключения возрастного влияния на систему гипофиз-гонады нами обследованы пациенты в возрасте от 30 до 45 лет.

С целью исключения сахарного диабета всем больным с ИБС были исследованы дневные колебания сахара крови и суточной мочи на сахар.

Согласно классификации ИБС, разработанной сотрудниками ВКНЦ АМН СССР (1984) на основе предложений Комитета экспертов ВОЗ (1979), на основании клинических данных, результатов инструментальных и лабораторных методов исследования были выделены три группы обследованных.

Первая - группа лиц с факторами риска по развитию ИБС, а именно артериальной гипертензией, отягощенной наследственностью по ИБС, гиперхолестеринемией, избыточной массой тела, курением, включала 28 человек. Среди них было 15 женщин и 13 мужчин. Согласно шкале SCORE, отражающей 10-летний фатальный прогноз ССЗ, риск возникновения ССЗ в выбранной группе составил 2% для мужчин и 1% для женщин. Пациенты этой группы не получали каких-либо лекарственных препаратов.

Вторая группа обследованных составила 62 человека, из которых женщин было 32 человека, мужчин - 30 человек. В эту группу вошли больные ИБС со стабильной стенокардией напряжения 1-П функционального класса. Больные получали следующие препараты: нитраты прерывисто за 5-10 минут до предполагаемой физической нагрузки, ß-блокаторы, антитромбоцитарные препараты, ингибиторы АПФ, статины.

В третью группу вошли больные ИБС с нестабильной стенокардией. Эта группа включала 37 человек, из которых было 17 женщин и 20 мужчин. Больным было назначено лечение: нитраты,

ß-блокаторы, антитромбоцитарные препараты, антикоагулянты, ингибиторы АПФ, статины.

В контрольную группу вошли 20 здоровых лиц, сопоставимых по возрасту и полу с основной группой. Никто из группы контроля не получал каких-либо лекарственных препаратов до исследования.

Методы исследования включали:

1. Ультразвуковое исследование сосудодвигательной функции эндотелия по D. Celermajer (1992).

2. Определение уровня тестостерона (Т), лютей низирующего (ЛГ), фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов, эстрадиола (Эа) в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием стандарт-тестов системы Elecsys фирмы «Берингер Маннхайм».

3. Оценка содержания метаболитов оксида азота (N0) в сыворотке крови колориметрическим методом с помощью реактива Грейса.

4. Содержание уровня ЭТ-1 в плазме крови методом ИФА с использованием набора реактивов Endothelin-1 ELISA System производства фирмы "Amersham Pharmacia Biotech" (Великобритания).

5. Антропометрическое исследование включало в себя измерение роста (в см), массы тела (в кг), окружностей талии - ОТ (в см) и бедер - ОБ (в см); саггитального диаметра туловища (СДТ). Рассчитывали следующие показатели: индекс массы тела (ИМТ), индекс талия/бедро (ИТБ), объем висцеральной жировой ткани (Увжт).

6. Определение взаимосвязей между функциональным состоянием эндотелия и уровнем половых гормонов.

В условиях малого объема выборки был осуществлен байесовский анализ данных с использованием программного продукта WinBUGS V 1.4 (MRC, Cambridge, UK, 2001). Графический материал подготовлен в Microsoft Excel 2000 (Microsoft Corporation, USA, 1999 г.).

Результаты исследования и обсуждение

В нашей работе по данным ангиографии в группе здоровых добровольцев были получены результаты, совпадающие с данными других исследователей: вызванная потоком дилатация в среднем составила 14,9%, что свидетельствует о функциональной состоятельности эндотелия (табл.1 ).

Ультразвуковые и допплерографические показатели сосудодвигательной функции эндотелия сосудов

Показатель Контроль Факторы риска Стабильная стенокардия Нестабильная стенокардия

ш 2,5% 97,5% ш 2,5% 97,5% ш 2,5% 97,5% т 2,5% 97,5%

КИ/М, мм 0,56 0,53 0,57 0,58 0,55 0,61 0,65 0,58 0,73 0,65 0,58 0,73

Б0, мм 3,9 3,6 4,2 3,9 3,6 4,2 4,0 3,6 4,4 4,0 3,6 4,4

У0, м/сек 0,64 0,62 0,66 0,66 0,63 0,69 0,66 0,63 0,69 0,66 0,63 0,69

т0, дин/см2 32,82 31,43 34,21 33,8 31,9 35,7 33,0 31,09 34,92 33,0 31,09 34,92

ЭЗВД, % 14,9 11,8 18,0 8,90 8,39 9,4 6,8 6,27 7,36 6,8 6,27 7,36

АУ при РГ, % 166,0 150,1 179,8 183,0 171,5 192,7 233,4 218,0 248,8 233,4 218,0 248,8

ть дин/см2 76,01 72,85 79,66 85,75 79,9 91,62 101,66 90,69 110,69 101,66 90,69 110,69

К, у.е. 0,11 0,09 0,13 0,07 0,06 0,08 0,033 0,029 0,037 0,033 0,029 0,037

ЭНЗВД, % 16,9 15,3 18,5 15,7 14,6 16,8 12,6 11,17 13,63 12,6 11,17 13,63

Как видно из табл.1 в группе низкого риска по развитию ССЗ мы обнаружили неадекватный ответ плечевой артерии на гемоди-намический удар. Так, по результатам пробы с гиперемией выявлен статистически значимо меньший процент дилатации артерии в сравнении с контролем. По нашему мнению, такая сосудистая реакция может быть объяснена срывом местных сосудистых адаттта-циошю-компенсаторных механизмов, не последнюю роль в которых играет эндотелий.

Еще более меньшая дилатации плечевой артерии наблюдалась у больных с ИБС (табл.1). Так, процент изменения диаметра ПА к исходному в среднем при стабильной стенокардии составил 6,8%, при нестабильной - 6,1%, что статистически значимо меньше контрольных показателей. Данные изменения можно связать с потерей способности эндотелиальных клеток к синтезу вазодилататорных соединений в условиях гемодинамического стресса при ИБС.

Используя формулу, предложенную Пуазейлем, был произведен расчет напряжения сдвига на эндотелии (т) и чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига (К). Последний показатель определяет, насколько идеальна регуляция диаметра артерии при изменении напряжения сдвига.

В нашем исследовании в группе низкого риска по развитию ССЗ напряжение сдвига на эндотелии в первые секунды гиперемии статистически значимо не отличалось от контроля. Тогда как среднее значение чувствительности ПА к напряжению сдвига в группе с факторами риска было статистически значимо меньше, чем в контроле (табл.1).

Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что функциональная недостаточность эндотелия развивается задолго до клинической манифестации ИБС.

Напротив, при ИБС изменение напряжения сдвига на эндотелии при реактивной гиперемии возрастает по мере усугубления тяжести заболевания, достигая максимальных значений при нестабильной стенокардии (табл.1).

Установленное в наших исследованиях значительное изменение напряжения сдвига на поверхности эндотелия при ИБС, можно рассматривать как один из ведущих патогенетических компонентов формирования эндотелиальной дисфункции. Рост напряжения сдвига может приводить к изменению равновесия в синтезе вазоди-

лататоров и вазоконстрикторов с повышением активности последних.

Нитроглицерининдуцированная вазодилатация в группе лиц с факторами риска была нормальной и не отличалась от контроля, что свидетельствует о нормальном функционировании гладкомы-шечных клеток сосудистой стенки в исследуемых группах. У больных ИБС реакция сосудов на нитроглицерин была статистически значимо ниже, чем в контроле (табл.1).

Снижение ЭНВД при ИБС возможно связано с происходящими морфологическими изменениями в сосудистой стенке и может быть результатом потери чувствительности гладких миоцитов к воздействию вазодилатирующих агентов.

Кроме того, у пациентов ИБС имеется отчетливая тенденция к утолщению комплекса интима/медиа (КИ/М), при нестабильном течении ремоделирование сосудистой стенки прогрессирует, приводя к статистически значимому уменьшению просвета ПА.

При исследовании "МО-секреторной функции сосудистого эндотелия у лиц с низким риском возникновения сосудистых осложнений установлено статистически значимое снижение метаболитов N0 в сыворотке крови по сравнению с группой контроля (табл.2).

Таблица 2

Содержание метаболитов N0 в сыворотке крови

Группы 1Ч0П\ мкмоль/л

мужчины женщины средний показатель

га 2.5% 97.5% т 2.5% 97.5 % ш 2.5% 97.5 %

Контроль 24,88 23,40 26,35 24,86 23,36 26,36 24,87 23,38 26,36

Факторы риска 20,96 19,30 22,6 20,98 19,36 22,59 £0,97 19,33 22,6

Стабильная стенокардия 17,41 15,40 19,22 17,27 15,33 19,24 17,35 15,34 19,24

Нестабильная стенокардия 13,10 10,87 15,32 13,03 10,73 15,32 13,06 10,79 15,32

Однако уровень ЭТ-1 в плазме крови у лиц с риском развития ССЗ статистически значимо не отличался от контроля, хотя имел тенденцию к повышению (табл.3).

Таким образом, у лиц с низким риском развития ССЗ N0-продуцирующая система эндотелия оказалась более чувствительна к действию различных факторов, чем эндотелин-синтезирующая.

Еще более заметно концентрация N0 в сыворотке крови статистически значимо снижается при ИБС (табл.2). При этом по мере нарастании тяжести клинических проявлений заболевания уменьшается и уровень N0.

Результаты нашего исследования подтверждают литературные данные о том, что дисфункция эндотелия при ИБС, как наиболее ранняя фаза повреждения сосуда, связана, прежде всего, с дефицитом синтеза N0 - важнейшего фактора-регулятора сосудистого тонуса, но еще более важного фактора, от которого зависят структурные изменения сосудистой стенки.

Одновременно со снижением ЫО-продуцирующей функции, у больных ИБС происходит статистически значимое повышение синтеза ЭТ-1 в плазме крови (табл.3). Наиболее высокая концентрация ЭТ-1 в плазме крови отмечена у больных с нестабильной стенокардией.

Резюмируя вышеизложенное, следует сказать, что нарастание тяжести клинического течения ИБС сопровождается усугублением степени эндотелиальной дисфункции, которая проявляется снижением эндотелийзависимой вазодилатации и чувствительности ПА к напряжению сдвига, а также увеличением напряжения сдвига на эндотелии. При этом у больных ИБС одновременно в крови происходит снижение синтеза N0 и повышенное высвобождение эндотелием мощного вазоконстриктора ЭТ-1. Нарушение функции эндотелия начинает проявляться уже у лиц с риском развития ССЗ, что выражается в уменьшении ЭЗВД и снижении чувствительности ПА к напряжению сдвига на эндотелии, а также снижении МО-секреторной функции сосудистого эндотелия.

В регуляции сосудистого тонуса и атерогенезе по современным представлениям одну из важных функций занимают половые

Уровень ЭТ-1 в плазме крови

Группы мужчины пкг/мл женщины пкг/мл средний показатель пкг/мл

ш 2,5% 97,5% ш 2,5% 97,5 % ш 2,5% 97,5%

Контроль 12,229 10,058 14,4 12,177 9,954 14,4 12,20 9,94 14,4

Факторы риска 15,10 12,5 17,7 15,130 12,56 17,70 15,14 12,55 17,7

Стабильная стенокардия IФК 18,308 16,938 19,778 19,355 17,865 20,84 18,809 17,011 20,599

ПФК 23,879 22,4 25,358 26,079 23,89 28,26 9 24,979 22,4 27,558

средний показат. 21,175 17,0 25,35 23,26 17,87 28,65 22,26 17,04 27,64

Нестабильная стенокардия 29,547 26,894 32,2 31,115 27,30 34,93 30,908 26,921 34,895

гормоны. Принимая во внимание значительную распространенность ИБС у лиц молодого возраста, нам представилось интересным исследовать уровень половых гормонов у мужчин и женщин с низким риском развития ССЗ согласно шкале SCORE и при различных формах ИБС для предупреждения развития острых коронарных событий.

В нашем исследовании у мужчин, во всех группах обследованных имело место статистически значимое снижение содержания Т в сыворотке крови (табл.4). Особенно низкая концентрация Т отмечена у больных при обозначенных формах ИБС.

Андрогенная недостаточность, являясь фактором риска развития ИБС, вызывает развитие дислипопротеидемии, а последняя увеличивает риск возникновения заболевания примерно в 2-2,5 раза. Прогрессирование ИБС, в свою очередь, способно вести к появлению или усилению андрогенных нарушений.

Одновременно со снижением концентрации Т, уровень Э2 в сыворотке крови у мужчин с ИБС статистически значимо повышался по сравнению с контрольной группой. У лиц с факторами риска концентрация Эг статистически значимо не отличалась от контроля.

Получив значимое снижение концентрации Т в сыворотке крови у мужчин с ИБС, мы провели дальнейшее исследование и разделили больных ИБС на две подгруппы в зависимости от индекса массы тела: 1 - мужчины с нормальной массой тела (ИМТ менее 26 кг/м2); 2 - мужчины с избыточной массой тела (ИМТ более 26 кг/м2, но менее 30 кг/м2). Больных с выраженным ожирением мы не включали в исследование, так как ожирение является самостоятельным фактором риска развития ССЗ.

Дополнительно нами был проведен анализ антропометрических показателей. Кроме общепринятых параметров, мы определяли объем висцеральной жировой ткани (ВЖТ в л) по формуле: Увжт = 0,731* СДТ -11,5, где СДТ - саггитальный диаметр туловища в см.

Показатели уровней половых гормонов у мужчин

Группы Т (нг/мл) э2 (пг/мл) ФСГ (мМЕ/мл) ЛГ (мМЕУмл)

т 2,5% 97,5% га 2,5% 97,5% т 2,5% 97,5% т 2,5% 97,5%

Контроль 5,68 4,65 6,70 32,93 30,73 35,12 4,79 4,06 5,52 7,09 5,68 8,49

Факторы риска 3,85 3,20 4,41 35,88 35,21 36,55 5,3 4,86 5,75 5,68 5,25 6,11

Стабильная стенокардия 2,85 2,46 3,24 56,10 54,55 57,64 6,1 5,05 7,15 5,38 5,18 5,57

Нестабильная стенокардия 2,52 2,08 2,97 62,09 61,01 63,15 6,2 5,12 7,24 4,30 3,82 4,79

В ходе исследования мы выявили, что по мере увеличения ИМТ содержание Т в сыворотке крови уменьшается и наиболее низкая его концентрация отмечена в подгруппе больных ИБС с ИМТ>26 кг/м2, т.е. при наличии избыточной массы тела (табл.5).

Таблица 5

Показатели антропометрического исследования и уровня Т у мужчин с ИБС и контроля

Показатель Группа контроля ИМТ<26 кг/м2 (п=27) Группа с ИБС (п=50)

ИМТ<26 кг/м2 (п=19) ИМТ>26 кг/м2 (п=31)

Возраст (лет) 37,1 ±2,4 40,0±4,8 40,1 ±4,6

Рост (см) 179,4±4,5 176±3,1 174,0±3,5

Вес (кг) 74,6±4,5 72,3±3,7 84,7±5,2

ИМТ Кетле (кг/м2) 23,18±1,8 24,1±0,6 28,3±1,3

ИТБ (усл.ед) 0,83±0,03 0,89±0,01 0,95±0,004

Объем ВЖТ (л) т 1,58 2,09 5,239

2,5% 1,4 1,98 4,92

97,5% 1,75 2,21 5,55

Тестостерон, нг/мл т 5,68 3,03 2,42

2,5% 4,65 2,78 2,08

97,5% 6,7 3,24 2,7

Данное снижение Т может быть связано с более интенсивным его превращением в Э2 в жировой ткани и подавлением им гонадо-тропной активности гипофиза.

У мужчин с ИБС как с нормальной массой тела (ИМТ<26 кг/м ), так и с избыточной массой тела было выявлено повышенное

накопление ВЖТ, за счет чего у них возможно и происходило снижение Т в сыворотке крови. Это свидетельствует об отложении жировой ткани в висцерально-абдоминальной области.

Уровень ЛГ у мужчин статистически значимо снижался только при обозначенных формах ИБС (табл.4). У лиц с факторами риска концентрация ЛГ статистически значимо не отличалась от контроля. Его снижение у больных с ИБС возможно связано с тем, что избыток эстрогенов, который образуется в жировой ткани в результате повышенной ароматизации андрогепов, блокирует выработку ЛГ.

Во всех группах обследованных мужчин уровень ФСГ статистически значимо не отличался от контроля (табл.4).

Таким образом, у мужчин во всех исследуемых группах выявлено статистически значимое снижение уровня тестостерона по сравнению с контрольной группой. У пациентов с ИБС установлено нарушение регуляции между уровнем Т и ЛГ, что говорит о нарушении механизмов отрицательной обратной связи. Объем ВЖТ определяет наибольшее снижение Т у мужчин за счет его превращения в Э2 в абдоминальной клетчатке.

Проведя исследования уровня половых гормонов у женщин, в отличие от мужчин, мы не нашли у них закономерностей в их изменении.

У женщин наблюдается тенденция к снижению уровня эстра-диола. Однако все показатели находятся в пределах нормы уровня половых гормонов у женщин в фолликулярную фазу менструального цикла (табл.6).

Методом корреляционного анализа были определены взаимосвязи между функционально-биохимическими показателями эндотелия и гормональными изменениями у лиц с низким риском развития ССЗ по шкале SCORE и у больных с различными формами ИБС.

Было выявлено, что при нарастании тяжести клинического течения ИБС и усугублении степени эндотелиальной дисфункции происходит снижение уровня Т у мужчин в сыворотке крови (г = -0,62; р<0,01). Установлено наличие положительной корреляции у мужчин между уровнями: ЭЗВД и Т (г = + 0,75; р<0,01), N0 и Т (г = + 0,95; р<0,001). Отрицательная корреляция у мужчин отмечена между уровнем Э-1 и Т (г = - 0,94; р<0,001).

Показатели уровней половых гормонов у женщин

Группы Т (нг/мл) Э2 (пг/мл) ФСГ (мМЕ/мл) ЛГ (мМЕ/мл)

т 2,5% 97,5% т %5% 97,5% т 2,5% 97,5% т 2,5% 97,5%

Контроль 0,24 0,19 0,29 67,22 |б2,40 72,08 4,54 3,79 5,28 4,01 3,76 4,25

Факторы риска 0,35 0,30 0,39 44,62 41,68 47,53 6,20 5,20 7,21 8,15 7,00 9,29

Стабильная стенокардия 0,59 0,51 0,67 29,31 25,81 32,80 7,27 6,56 7,97 9,63 8,94 10,31

Нестабильная стенокардия 0,71 0,64 0,79 24,93 Ь4,61 ! 29,26 7,09 6,32 7,87 8,88 7,95 9,80

Также отрицательная корреляция у мужчин отмечена между объемом ВЖТ и уровнем Т (г = - 0,78; р<0,01). Связь указывает, что объем ВЖТ определяет наибольшее снижение Т за счет его ароматизации в Э2 в абдоминальной клетчатке.

Таким образом, комплексный подход изучения процессов ва-зодилатации и вазоконстрикции периферических артерий с использованием нагрузочных проб с гиперемией и нитроглицерином, а также с определением лабораторно-биохимических показателей сосудистого эндотелия, таких как оксид азота и эндотелии-1, дает возможность ранней диагностики скрытых сосудистых нарушений у представителей с низким риском по развитию сердечнососудистых заболеваний в ходе проведения мероприятий по их первичной профилактике на индивидуальном уровне.

Выявленные методом корреляционного анализа взаимосвязи между функционально-биохимическими показателями эндотелия и гормональными изменениями у лиц с риском развития ССЗ и у больных с различными формами ИБС, показали, что степень снижения уровня Т у мужчин в сыворотке крови зависит от тяжести клинического течения ИБС и эндотелиальной дисфункции. Андро-генная недостаточность, в свою очередь, являясь фактором риска развития ИБС, вызывает развитие дислипопротеидемии, а последняя увеличивает риск возникновения заболевания в 2-2,5 раза.

ВЫВОДЫ

1. У лиц с низким риском развития ССЗ снижена эндотелийза-висимая вазодилатация и чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига. При ИБС эндотелийзависимая вазодилатация снижается еще более заметно, сопровождаясь повышением скорости кровотока, увеличением напряжения сдвига с одновременным уменьшением чувствительности плечевой артерии и эндотелийне-зависимой вазодилатации.

2. Базальное содержание >ЮП" в сыворотке крови снижено как у лиц с факторами риска, так и еще более при ИБС. Появление нестабильного течения ИБС сопровождается усугублением снижения ЫО-продуцирующей функции сосудистого эндотелия.

3. При наличии факторов риска ССЗ содержание эндотелина-1 в плазме крови не меняется, тогда как у больных ИБС его концентрация увеличивается. Наиболее высокие значения эндотелина-1 отмечены у пациентов с нестабильной стенокардией.

4. У мужчин с низким риском развития ССЗ и у мужчин при ИБС выявлено снижение уровня тестостерона в сыворотке крови, более значимое у пациентов с ИБС. У женщин с низким риском развития ССЗ и при ИБС содержание половых гормонов колеблется на уровне значений, характерных для фолликулярной фазы менструального цикла.

5. У мужчин с ИБС как с нормальной массой тела (ИМТ<26 кг/м2), так и с избыточной массой тела (ИМТ более 26 кг/м2, но менее 30 кг/м2), выявлено повышение объема висцеральной жировой ткани, что сочетается со снижением концентрации Т и одновременным повышением Эг в сыворотке крови, а также нарушением регуляции между уровнем Т и ЛГ.

6. Состояние эндотелийзависимой вазодилатации и содержание метаболитов N0 в сыворотке крови находится в прямой статистически значимой корреляционной зависимости от уровня тестостерона у мужчин с факторами риска и больных ИБС. Содержание эндотелина-1 и уровень тестостерона у мужчин с ИБС находятся в обратной статистически значимой корреляционной зависимости.

7. Наличие значимых корреляционных взаимосвязей между ключевыми показателями, характеризующими функциональное состояние эндотелия сосудов и содержания половых гормонов указывают на важную роль нейроэндокринной системы в развитии эндо-телиальной дисфункции при ИБС у мужчин.

Практические рекомендации

1. У лиц с факторами риска по развитию ИБС в диагностике скрытой патологической сосудистой реактивности методом выбора является способ изучения разнонаправленных сосудистых реакций с помощью нагрузочных проб с гиперемией и нитроглицерином.

2. Исследование ЭТ-1 в плазме и метаболитов N0 в сыворотке крови существенно расширяет представления о механизмах эндотелийзависимой вазодилатации и констрикции, дополняет диагностические возможности ультразвукового метода и может использоваться в клинической практике при оценке патофизиологических механизмов контроля у больных ИБС.

3. Для раннего выявления сердечно-сосудистых заболеваний целесообразно проводить расчет висцеральной жировой ткани у мужчин с риском развития ИБС по формуле:

Увжт = 0,731* СДТ -11,5

где СДТ - сагтитальный диаметр туловища в см.

4. Снижение содержания тестостерона в сыворотке крови в комплексе с оценкой функциональной и метаболической активности сосудистого эндотелия позволяет выявлять ИБС у мужчин до ее клинических проявлений.

Основные публикации по теме диссертации

1. Влияние лизиноприла на содержание С-реактивного бежа и фактора некроза опухолей-a в сыворотке крови при остром коронарном синдроме / Е.С. Сулейманова, О.В. Настрадин, М.С. Потапов, JI.B. Родионова, В.А. Невзорова // Тезисы докл. V Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с междунар. участием. - Владивосток, 2004. - С. 68.

2. Исследование содержания половых гормонов у больных молодого и среднего возраста с различными формами ИБС / В.А. Невзорова, JI.B. Родионова, О.В. Настрадин, Е.С. Сулейманова// Материалы Российского национального конгресса кардиологов. -Томск, 2004. - С. 345.

3. Клинико-патогенетические особенности ишемической болезни сердца у лиц разных возрастных групп / В.А. Невзорова, JI.B. Родионова, Е.С. Сулейманова, О.В. Настрадин // Тихоокеан. мед. журн. - 2003. - № 2. - С. 30-35.

4. Маркеры воспаления сыворотки крови у больных с острым коронарным синдромом / Е.С. Потапова, JI.B. Родионова, О.В. Настрадин, В.А. Невзорова // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - Томск, 2004. - С. 403.

5. Настрадин О.В. Исследование уровня половых гормонов у мужчин больных ИБС / О.В. Настрадин, A.M. Морозова, В.А. Невзорова // International Medical Doctor's School «Некоторые аспекты междисциплинарных проблем уроандрологии, эндокринологии, гинекологии»: Сб. науч. матер. - Владивосток, 2005. - С. 89-91.

6. Опыт использования препарата лизиноприл у больных острым коронарным синдромом / Е.С. Сулейманова, О.В. Настрадин, М.С. Потапов, JI.B. Родионова, В.А. Невзорова // Человек и лекарство: тезисы докл. XI Рос. национального конгресса. - М., 2004. -С. 356.

7. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита эритроцитов у больных с острым коронарным синдромом при раннем назначении лизиноприла / Е.С. Потапова, О.В. Настрадин, Л.В. Родионова, В.А. Невзорова // Дальневосточный мед. журн. - 2004. -№4-5.-С. 39-40.

8. Состояние маркеров воспаления и нитрооксипродупирующей функции эндотелия у больных с острым коронарным синдромом при использовании лизиноприла / Е.С. Потапова, JI.B. Родионова, О.В. Настрадин, В.А. Невзорова // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - Томск, 2004. - С. 403.

9. Состояние функции сосудистого эндотелия при остром коронарном синдроме / В.А. Невзорова, Е.С. Потапова, JI.B. Родионова, О.В. Настрадин // Тихоокеан. мед. журн. - 2004. - № 3. - С. 6164.

10. Состояние функции сосудистого эндотелия у больных с острым коронарным синдромом / Е.С. Потапова, JI.B. Родионова, О.В. Настрадин, В.А. Невзорова // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - Томск, 2004. - С. 403-404.

11. Состояние функции эндотелия у больных ХИБС и ее коррекция эналаприлом / О.В. Настрадин, Е.С. Сулейманова, Н.В. Кучеренко, JI.B. Родионова, В.А. Невзорова // Человек и лекарство: тезисы докл. XI Рос. национального конгресса. - М., 2004. - С. 267.

12. Concentration of C-reactive protein and cytokines in acute coronary syndrome / E.S. Potapova, L.Y. Rodionova, O.V. Nastradin, V.A. Nevzorova // The Eleventh International Symposium of the Japan-Russia Medical Exchange. - Niigata, 2004. - P. 431.

13. Endothelial dysfunction at the patients with acute coronary syndrome / E.S. Potapova, L.V. Rodionova, O.V. Nastradin, V.A. Nevzorova // The Eleventh International Symposium of the Japan-Russia Medical Exchange. - Niigata, 2004. - P. 44.

14. Markers of inflammation and NO-producing function of vascular endothelium in patients with acute coronary syndrome using lisi-nopril / E.S. Potapova, L.V. Rodionova, O.V. Nastradin, V.A. Nevzorova // The Eleventh International Symposium of the Japan-Russia Medical Exchange. - Niigata, 2004. - P. 43.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВЖТ - висцеральная жировая ткань

ДЭ - дисфункция эндотелия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ИФА - иммуноферментный анализ

К - чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии

КИ/М - комплекс интима/медиа

ЛГ лютеинизирующий гормон

НГ - нитроглицерин

ПА - плечевая артерия

РГ - реактивная гиперемия

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

Т - тестостерон

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон Э2 - эстрадиол

ЭЗВД - эндотелий-зависимая вазодилатация ЭНВД - эндотелий-независимая вазодилатация ЭТ-1 - эндотелии-1 УЗ - ультразвук N0 - оксид азота

т - напряжение сдвига на эндотелии

ДЛЯ ЗАМЕТОК

I !

ДЛЯ ЗАМЕТОК

НАСТРАДИН Ольга Владимировна

ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ И УРОВНЯ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ У ЛИЦ С ФАКТОРАМИ РИСКА И БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 30.05.2005 г. Усл. п. л. 1,0. Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Заказ 675. Печать офсетная с оригинала заказчика.

Отпечатано в типографии Владивостокского государственного университета экономики и сервиса 690600, Владивосток, ул. Державина, 57

И 30 83

РНБ Русский фонд

2006-4 9710

I \

Оглавление диссертации Настрадин, Ольга Владимировна :: 2005 :: Владивосток

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ФУНКЦИОНАЛЬНОМ СОСТОЯНИИ ЭНДОТЕЛИЯ СОСУДОВ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА И РОЛЬ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ ИБС (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Сосудистый эндотелий и изменение его состояния при ---ИБС-.^ ^

1.1.1. Организация сосудистого эндотелия.

1.1.2. Роль сосудистого эндотелия в регуляции сосудистого тонуса.

1.1.3. Состояние сосудистого эндотелия при ИБС.

1.2. Половые гормоны и развитие ИБС.

1.2.1. Физиологическое значение половых гормонов

1.2.2. Роль половых гормонов в патогенезе ИБС.

1.2.3. Взаимосвязи между эндотелиальной дисфункцией и изменением состояния гормонального статуса при ИБС.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Ультразвуковое исследование сосудодвигательной функции эндотелия.

2.2.2. Исследование эндотелии-1-продуцирующей функции эндотелия сосудов.

2.2.3. Оценка нитрооксидпродуцирующей функции эндотелия сосудов.

2.2.4. Определение уровня половых гормонов (тестостерон, эстрадиол, фолликулостимулирующий, лютеинезирующий).

2.2.5. Антропометрическое исследование.

2.2.6. Методы статистической обработки полученных данных.

ГЛАВА 3. ОЦЕНКА СОСУДОДВИГАТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ ЭНДОТЕЛИЯ У ЛИЦ С ФАКТОРАМИ РИСКА И У БОЛЬНЫХ ИБС.

3.1. Показатели функционального состояния эндотелия у лиц с риском развития ССЗ.

3.2. Показатели сосудодвигательной функции эндотелия у больных ИБС.

ГЛАВА 4. ИССЛЕДОВАНИЕ СОДЕРЖАНИЯ ОКСИДА АЗОТА И ЭНДОТЕЛИНА-1 В СЫВОРОТКЕ КРОВИ У ЛИЦ С РИСКОМ РАЗВИТИЯ ССЗ И БОЛЬНЫХ ИБС.

4.1. Содержание метаболитов NO у лиц с факторами риска и больных ИБС.

4.2. Концентрация эндотелина-1 у лиц с факторами риска и больных ИБС.

ГЛАВА 5. ОЦЕНКА СОДЕРЖАНИЯ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ У ЛИЦ С ФАКТОРАМИ РИСКА И

БОЛЬНЫХ ИБС.

5.1. Уровень половых гормонов у мужчин с риском развития ССЗ и при различных формах ИБС.

5.2. Содержание половых гормонов у женщин с факторами риска и больных ИБС.

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Настрадин, Ольга Владимировна, автореферат

Актуальность проблемы

Заболевания сердечно-сосудистой системы являются одной из важнейших медицинских и социальных проблем современной кардиологии. Распространенность ишемической болезни сердца (ИБС), высокая летальность, особенно среди лиц трудоспособного возраста, обусловливают необходимость дальнейшего изучения этой патологии [73]. Особую проблему в возникновении ИБС представляет исследование патофизиологических механизмов формирования сосудистых нарушений на ранних этапах развития болезни.

----В—последние.-годы- внимание-исследователей привлекает состояние сосудистого эндотелия как одного из возможных ключевых звеньев патогенеза ИБС [52, 12, 8, 9].

Эндотелий сосудов является наиболее функционально активным компонентом их стенки не только вследствие стратегического расположения между ней и кровотоком, но и благодаря способности вырабатывать различные медиаторы, регулирующие тонус сосудов, процессы роста, функцию тромбоцитов и коагуляцию [56, 92].

В настоящее время сформировалось представление о дисфункции эндотелия (ДЭ), под которой понимают дисбаланс между факторами, обеспечивающими важнейшие физиологические функции сосудистой стенки

5].

ДЭ - это, прежде всего, дисбаланс между продукцией вазодилатирующих, ангиопротективных, антипролиферативных факторов с одной стороны (оксида азота (N0), простациклина, тканевого активатора плазминогена, С-тип натрийуретического пептида, эндотелиального гиперполяризующего фактора) и вазоконстриктивных, протромботических, пролиферативных факторов, с другой стороны (эндотелина, супероксид-аниона, тромбоксана А2, ингибитора тканевого активатора плазминогена) [91, 153, 154]. При этом механизм их окончательной реализации неясен.

Эндотелий является одновременно мишенью и медиатором, сердечнососудистых болезней, изменение его функций наблюдают уже на ранних стадиях заболевания [113]. Следовательно, разработка диагностических тестов, позволяющих выявлять ранние изменения сосудов, с одной стороны дает возможность выделить лиц с высоким риском возникновения сосудистых заболеваний, а с другой - осуществлять мониторинг терапии.

По современным представлениям в регуляции сосудистого тонуса и атерогенезе одну из важных функций занимают половые гормоны [64, 55, 69]. По данным статистики, ИБС у женщин развивается в среднем на 7-15 лет позже, чем у мужчин, что в настоящее время объясняют кардиопротективным действием женских половых гормонов (преимущественно эстрогенов) в пременопаузальном периоде [63]. Непрямым доказательством этой гипотезы является тот факт, что у женщин, перенесших овариэктомию (преждевременная хирургическая менопауза), в 7 раз увеличивается риск развития инфаркта миокарда (ИМ) и в 2 раза повышается уровень смертности от ССЗ [43].

За последние годы отмечено увеличение заболеваемости ИБС у женщин молодого возраста с сохраненной менструальной функцией, что не укладывается в традиционные представления об ангиопротективных эффектах эстрогенов. Появилось понятие «преждевременная ИБС», иными словами ИБС, развившаяся у женщин в возрасте до 50 лет [23].

Цель исследования

Выяснить состояние сосудистого эндотелия, а именно его релаксирующего и констрикторного резерва, и содержание половых гормонов у пациентов с различными формами ИБС и лиц с факторами риска.

Задачи исследования

1. Оценить сосудодвигательную функцию эндотелия посредством определения чувствительности плечевой артерии (ПА) к напряжению сдвига на эндотелии вследствие воздействия эндотелийзависимых (реактивная гиперемия) и эндотелийнезависимых (экзогенные нитраты) стимулов у мужчин и женщин с факторами риска и больных ИБС.

2. Определить диагностическую значимость уровня тестостерона (Т), лютеинизирующего (ЛГ), фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов, эстрадиола (Э2) в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (ИФА) у лиц с риском развития ССЗ и у пациентов с различными формами ИБС.

3. Оценить содержание метаболитов NO в сыворотке крови биохимическим методом у лиц с факторами риска и больных ИБС.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное исследование взаимодействия уровня половых гормонов и функциональной активности сосудистого эндотелия у лиц с низким риском развития ССЗ согласно шкале SCORE и у больных ИБС с различными клинико-функциональными классами.

Определены взаимосвязи методом корреляционного анализа между функционально-биохимическими показателями эндотелия посредством определения чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии, а также содержания N0 и ЭТ-1 в крови и гормональными изменениями у лиц с риском развития ССЗ и у больных с различными формами ИБС.

В обследованных группах выявлено снижение эндотелийзависимой вазодилатации и склонность к вазоспастическим реакциям периферических артерий, а таюке преобладание вазоконстрикторного компонента над вазодилатирующим. Продемонстрированы отличия в функциональном состоянии сосудистого эндотелия при различных формах ИБС и у лиц с факторами риска.

Практическая значимость

Для ранней диагностики скрытых сосудистых нарушений разработан комплексный метод изучения процессов вазодилатации и вазоконстрикции периферических артерий с использованием нагрузочных проб с гиперемией и нитроглицерином, а также с определением лабораторно-биохимических показателей сосудистого эндотелия, таких как оксид азота и эндотелии-1.

Основные положения, выносимые на защиту

---1.-У-лиц-с низким риском развития ССЗ-(<10% по шкале 8СОКЕ) имеется нарушение местной сосудистой регуляции, что проявляется в уменьшении чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии и снижении эндотелийзависимой вазодилатации при пробе с гиперемией, а также имеет место снижение NO-продуцирующей функции сосудистого эндотелия.

2. У больных ИБС наблюдается выраженная дисфункция сосудистого эндотелия, проявляющаяся нарушением его сосудодвигательной и метаболической функций, преобладанием вазоконстрикции над вазодилатацией, прогрессирующая с усугублением заболевания.

3. У мужчин во всех исследуемых группах отмечено статистически значимое снижение уровня тестостерона.

Заключение диссертационного исследования на тему "Диагностическая оценка функциональной активности сосудистого эндотелия и уровня половых гормонов у лиц с факторами риска и больных ишемической болезнью сердца"

ВЫВОДЫ

1. У лиц с низким риском развития ССЗ снижена эндотелийзависимая вазодилатация и чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига. При ИБС эндотелийзависимая вазодилатация снижается еще более заметно, сопровождаясь повышением скорости кровотока, увеличением напряжения сдвига с одновременным уменьшением чувствительности плечевой артерии и эндотелийнезависимой вазодилатации.

2. Базальное содержание NOn" в сыворотке крови снижено как у лиц с факторами риска, так и еще более при ИБС. Появление нестабильного течения ИБС сопровождается усугублением снижения NO-продуцирующей функции сосудистого эндотелия.

5. У мужчин с ИБС как с нормальной массой тела (ИМТ<26 кг/м~), так

2 ^ и с избыточной массой тела (ИМТ более 26 кг/м , но менее 30 кг/м~), выявлено повышение объема висцеральной жировой ткани, что сочетается со снижением концентрации Т и одновременным повышением Э2 в сыворотке крови, а также нарушением регуляции между уровнем Т и ЛГ.

7. Наличие значимых корреляционных взаимосвязей между ключевыми показателями, характеризующими функциональное состояние эндотелия сосудов и содержания половых гормонов указывают на важную роль нейроэндокринной системы в развитии эндотелиальной дисфункции при ИБС у мужчин.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Исследование ЭТ-1 в плазме и метаболитов NO в сыворотке крови существенно расширяет представления о механизмах эндотелийзависимой вазодилатации и констрикции, дополняет диагностические возможности ультразвукового метода и может использоваться в клинической практике при оценке патофизиологических механизмов контроля у больных ИБС.-

Увжт = 0,731-СДТ-11,5 где СДТ - саггитальный диаметр туловища в см.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Настрадин, Ольга Владимировна

1. Антропометрические и гормонально-метаболические показатели при абдоминальном ожирении / А.А.Плохая, А.В.Воронцов, Ю.В.Новолодская, С.А.Бутрова, И.И.Дедов // Пробл. эндокринологии -2003. Т.49, №4. - С. 18-22.

2. Бабичев, В.Н. Зависимость секреции фолликулярного гормона от уровня рецепторов половых гормонов в гипофизе и активности катехоламинергических систем ЦНС / В.Н.Бабичев, Т.А.Перышкова, Е.И.Адамская // Проблемы эндокринологии. 1990. - Т.36, №3. - С. 5356.

3. Бабичев, В.Н. Нейроэндокринология пола. / В.Н. Бабичев М.: Наука, 1981.-78 с.

4. Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. / З.С. Баркаган, А.П. Момот М.: Ньюдиамед, 2001. - 285 с.

5. Беленков, Ю.Н. Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности: возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента / Ю.Н.Беленков, В.Ю.Мареев, Ф.Т.Агеев //Кардиология. 2001. - №5. - С. 100-104.

6. Берштейн, Л.М. Внегонадная продукция эстрогенов (роль в физиологии и патологии). / Л.М. Берштейн СПб: Наука, 1988. - С. 4861.

7. Биохимия и физиология семейства эндотелинов / С.А.Патарая, Д.В.Преображенский, Б.А.Сидоренко, В.П.Масенко // Кардиология. -2000. №6.-С. 78-85.

8. Бражник, В.А. Наследственные факторы и гипертрофия левого желудочка / В.А. Бражник, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. 2003. - №1. - С. 78-90.

9. Бувалыдев, В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний / В.И.Бувальцев // Международ, мед. журн. 2001. - №3. - С. 202-209.

10. Бутрова, С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению / С.А. Бутрова // Рус. мед. журн. 2001. - №2. - С. 56-60.

11. Бэр, Ф. М. Клиническое значение эндотелиальной дисфункции / Ф.М. Бэр // Топ Медицина. 2000. - №3. - С. 13-17.

12. Влияние аторвастатина на функциональное состояние эндотелия у больных с наследственной гиперхолестеринемией / Т.В.Балахонова, О.А.Погорелова, А.В.Сусеков, А.Г.Кобылянский, Т.В.Кузнецова и др. // Кардиология. 2002. - №1. - С. 15-21.

13. Влияние терапии ливиалом на сердечно-сосудистую систему и липидный спектр крови в постменопаузе / А.А.Кириченко, Ю.Н.Новичкова, Ж.С.Никулина и др. // Рус. мед. журн.: РМЖ. — 2001. -Т. 9, №9.-С. 377-381.

14. Гемостаз и регуляция сосудистого тонуса у больных с коронарным атеросклерозом и факторами риска его развития / Б.А.Сидоренко, Д.А.Затейщиков, Л.О.Минушкина, и др. // Кремлевская медицина: Клинич. вестн. 1998. - №4. - С. 26-31.

15. Гипоксия и оксид азота / И.Ю.Малышев, Е.А.Монастырская, Б.В.Смирин, Е.Б.Манухина // Вестн. РАМН. 2000. - №9. - С. 44-48.

16. Голиков, П.П. Роль оксида азота в патологии / П.П.Голиков, А.П.Голиков // Топ Медицина. 1999. - №5. - С. 9-11.

17. Гомазков, О. А. Эндотелии в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты (обзор) / О.А.Гомазков // Кардиология. 2001. - №2. - С. 50-58.

18. Гормоны и сосудистые заболевания / Под ред. P.M. Гринхолг. — М.: Наука, 1984.-343 с.

19. Гормоны при ишемической болезни сердца с наличием коронарного атеросклероза / В.Н. Пивоваров, Б.Д. Солодец, Н.Е.Федорова и др. // Кардиология. 1989. - №12. - С. 30-36.

20. Грацианский, Н.А. Гормональная заместительная терапия эстрогенами как метод профилактики (и лечения) атеросклеротических заболеваний сосудов у женщин в менопаузе / Н.А.Грацианский // Кардиология. 1998. - № 6. - С. 4-18.

21. Гуморальные маркеры дисфункции эндотелия при эссенциальной гипертонии / Р.Д. Курбанов, М.Р. Елисеева, P.P. Турсунов и др. // Кардиология. 2003. - №7. - С. 61 -64.

22. Депонирование оксида азота как фактор адаптационной з^щитьг / Б.В.Смирин, Д.А.Покидышев, И.Ю.Малышев, А.Ф.Ванин, Е.Б.Манухина // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2000. - №4, Т. 86. - С. 447-454.

23. Доборджгнидзе, JI.M. Метаболические факторы риска у женщин с преждевременной ишемической болезнью сердца / Л.М.Доборджгнидзе,

24. A.С.Нечаев, Н.А.Грацианский // Кардиология. 1999. - №9. - С. 31-40.

25. Дудко, В.А. Атеросклероз сосудов сердца и головного мозга. /

26. B.А.Дудко, Р.С.Карпов Томск, 2003 - С. 24-30.

27. Дупляков, Д.В. Современные возможности изучения минимального атеросклеротического поражения сосудов с помощью ультразвука высокого разрешения (обзор) / Д.В.Дупляков, В.М.Емельяненко // Терапевт, арх. -2001. №8. - С. 13-16.

28. Журавлева, И. А. Роль окиси азота в кардиологии и гастроэнтерологии /-И.А.Журавлева, И.А.Мелентьев, Н.А.Виноградов // Клинич. медицина. 1997. - Т.75, №4. - С. 18-21.

29. Затейщикова, А.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение / А.А.Затейщикова, Д.А.Затейщиков // Кардиология. 1998. - №9. - С. 68-80.

30. Затикян, П.Е. Влияние заместительной гормонотерапии на состояние сердечно-сосудистой системы у женщин в постменопаузе / Е.П.Затикян, Н.И.Клименченко, В.П.Сметник // Проблемы репродукции. 1996. - № З.-С. 59-62.

31. Значение андроген-эстрогенных взаимосвязей в механизме нарушений мужского пубертата / Т.Н. Берковская, О.Д. Ковалев, К.В. Морева и др. // Проблемы эндокринологии. 1992. - №4. - С. 53.

32. Калинченко, С.Ю. Комплексный подход к лечению эректильной дисфункции у мужчин с ожирением / С.Ю.Калинченко, Г.И.Козлов, Е.Н.Андреева // Андрология и генит. хирургия 2002. - №4. - С. 28-30.

33. Карпов, Р.С. Атеросклероз: некоторые современные вопросы патогенеза, диагностики, лечения и профилактики / Р.С.Карпов, В.А.Дудко // Клинич. медицина. 1999. - № 12. - С. 9-13.

34. Кудряшова, О.Ю. Возможная роль эстрогенов в профилактике и лечении атеросклероза у женщин после наступления менопаузы / О.Ю.Кудряшова, Д.А.Затейщиков, Б.А.Сидоренко // Кардиология. -1998.-№4.-С. 51-59.

35. Кухарчук, В.В. Атеросклероз. Актуальные вопросы профилактики и терапии / В.В.Кухарчук // Кардиоваскул. терапия и профилактика. -2003.-№6.-С. 80-85.

36. Лоран, О.Б. Современный подход к терапии гипоандрогенных состояний у мужчин / О.Б.Лоран, А.С.Сегал // Больница-1997. №9.-С. 7.

37. Лутай, М. И. Дисфункция эндотелия при ишемической болезни сердца: значение и возможные пути коррекции. Эндотелий -универсальный регулятор функции сердечно-сосудистой системы / М.И.Лутай, В.А.Слободской // Укр. кардюл. журн. 2001. - № 4. - С. 7983.

38. Люсов, В.А. Инфаркт миокарда / Люсов В.А. // Кардиология. 1999. -№9.-С. 8-12.

39. Малая, JT.Т. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечнососудистой системы. / Л.Т.Малая, А.Н.Корж, Л.Б.Балковая — X.: Торсинг, 2000.-432 с.

40. Перова, Н.В. Новые Европейские рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленные атеросклерозом / Н.В.Перова// Кардиология. -2004. №1,- С. 76-82.

41. Сергеев, П.В. Эстрогены и сердце / П.В.Сергеев, А.Н.Караченцев,

42. A.И.Матюшин // Кардиология. 1996. - №3. - С. 75-78.

43. Сидоренко, Г.И. К вопросу о классификации ишемической болезни сердца / Г.И.Сидоренко // Кардиология. 1998. - Т. 38, № 11. - С. 91-96.

44. Синдром гиперандрогении у женщин. Патогенез, клинические формы, дифференциальная диагностика и лечение. Методическое пособие для врачей. / И.И.Дедов, Е.Н.Андреева, А.А.Пищулин, Е.А.Карпова М.: РАМН, 2003. - 35 с.

45. Сметник, В.П. Менопауза и сердечно-сосудистая система /

46. B.П.Сметник, И.Г.Шестакова // Терапевт, арх. 1999. - №10. - С. 61-65.

47. Содержание тестостерона и липопротеидов различных классов в плазме крови мужчин 40-59 лет / Е.Н. Герасимова, Е.А. Лютцева, Г.Ф. Мотина и др. // Кардиология. 1983. - №3. - С. 60-66.

48. Сорокин, Е.В. Статины, эндотелий и сердечно-сосудистый риск / Е.В.Сорокин, Ю.А.Карпов // Рус. мед. журн.: РМЖ. 2001. - Т.9, №9.1. C. 352-353.

49. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца / Д.А.Затейщиков, Л.О.Манушкина, О.Ю.Кудряшова и др. // Кардиология. 2001. - № 6. -С. 14-17.

50. Шелест, А. Н. Состояние эндотелин-связанного вазоконстрикторного фактора у пациентов с ишемической болезнью сердца / А.Н. Шелест // Укр. кардюл. журн. 2002. - № 6. - С. 64-72.

51. Шестакова, М.В. Дисфункция эндотелия причина или следствие метаболичского синдрома? / М.В.Шестакова // Рус. мед. журн.: РМЖ. —2001.-Т. 2, №9.-С. 88-91.

52. Эндокринология и метаболизм / под ред. Ф. Фелига, Д. Бакстера, Ф.У. Бродуса, Л.А. Фромена. М.: Медицина, 1985. - 309 с.

53. Эндотелиальная дисфункция и сердечная недостаточность: патогенетическая связь и возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента / Ф.Т.Агеев, А.Г.Овчинников, В.Ю.Мареев и др. // Consilium medicum. 2001. - №3 (2). - С. 61-65.

54. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни сердца в разном возрасте / В.А.Алмазов, О.А.Беркович, М.Ю.Ситникова и др. // Кардиология. 2001. - №5. - С. 26-29.

55. A decision tree for the use of estrogen replacement therapy or hormone replacement therapy in postmenopausal women: consensus opinion of The North American Menopause Society // Menopause. 2000. - Vol.7, №2. - P. 76-86.

56. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells / M.Yanagasawa, H.Kurihara, S.Kimura, Y.Tomobe et al. // Nature. — 1998.-Vol.332.-P. 411-415.

57. Adiponectin: more than just another fat cell hormone? / M.Chandron, S.A.Phillips, T.Ciaraidi, R.R.Henry // Diabetes Care. 2003. - Vol.26, №3. -P. 2442-2450.

58. Anderson, E.A. Flow-mediated and reflex changes in large peripheral artery tone in humans / E.A.Anderson, A.L.Mark // Circulation. 1989. -Vol.79.-P. 93-100.

59. Anderson, TJ. Assessment and treatment of endothelial dysfunction in humans / TJ.Anderson // Am. Coll. Cardiology. 1999. - Vol.34, №3. - P. 631-638.

60. Angus, J.A. Interpretation of the acetylcholine test of endothelial cell dysfunction in hypertension / J.A.Angus, MJ.Lew // J. Hypertension. 1992. -Vol.10, №7.-P. 179-186.

61. Arteriosclerosis in humans / Adams M.R., Kaplan J.R., Manuck S.B., et al. // Arteriosclerosis 1990. -Vol.10 - P. 1051-1057.

62. Atherosclerosis impairs flow-mediated dilation of coronary arteries in humans / D.A.Cox, J.A.Vita, C.B.Treasure et al. // Circulation. 1989. — Vol.27, №5.-P. 448-457.

63. Atherosclerosis influences the vasomotor response of epicardial coronary arteries to exercise / J.B.Gordon, P.Ganz, E.G.Nabel et al. // J. Clin. Invest. -1989. Vol.83, №4. - P. 1946-1952.

64. Atorvastatin improves endothelial function in renal-transplant patients / A.Asberg, A.Hartman, E.Fjedsa, H.Holdaas //Nephrol. Dial. Transplant. -2001.-Vol.16.-P. 1920-1924.

65. Barrett-Connor, E. Estrogen and coronary heart disease in women / E.Barrett-Connor, T. Bush// JAMA. 1991.- Vol.265. - P. 1861-1867.

66. Bello, N. Epidemiology of Coronary Heart Disease in Women / N.Bello, L.Mosca // Progr. Cardiovasc. Dis. 2004. - Vol.46, №4. - P. 287-295.

67. Busse, R. Regulation and functional consequences of endothelial nitric oxide formation / R.Busse, J.Fleming // Amer. Med. 1995. - Vol.27. - P. 331-340.

68. Cabrera, C. The role of nitric oxide in the central control of blood pressure / C. Cabrera, D.Bohr // Biochem. biophys. Res. Commun. 1995. - Vol.206, №6.-P. 77-81.

69. Cell-surface estrogen receptors mediate calcium-dependent nitric oxide release in human endothelia / G.B.Stefano, V.Prevot, J.Beauvillain et al. // Circulation.-2000. Vol.101, №2. - P. 1594-1600.

70. Channer, K.S. Cardiovascular effects of testosterone: implications of the "male menopause?" / K.S.Channer, T.HJones // Heart. 2003. - Vol.89, №7. -P. 121-122.

71. Characteristics of flow mediated brachial artery vasodilatation in human subject / L.I.Sinoway, C.Hendrickson, W.R.Davidson et al. // Circulat. Res. — 1989. - Vol.64, №6. - P. 32-42.

72. Characterization of three inhibitors of endothelial nitric oxide synthase in vitro and in vivo / D.D.Rees, R.M.J.Palmer, R.Schulz et al. // Brit. J. Pharmacology. 1998. - Vol.101, №3. - P. 746-752.

73. Chen, LJ. Evidence for the presence of L-arginine-nitric oxide pathway in human red blood cells: relevance in the effect of red blood cells on platelet function / LJ.Chen, J.L.Mehta // Cardiovasc. Pharmacology. 1998. -Vol.32, № l.-P. 57-61.

74. Choudhury, L. Myocardial infarction in young patients / L.Choudhury, J.Morsh // Amer. J. Med. 1999. - Vol.107, №4. - P. 254-261.

75. Chute, C.G. Sex hormones and coronary artery disease / C.G.Chute, S.A.Baron // Amer. J. Med. 1987. - Vol.83, №3. - P. 253-259.

76. Clroux, J. Endothelium: a new target for cardiovascular therapeutics / J.Clroux // J Am Coll. Cardiol. 2000. - Vol.1. - P. 67-70.

77. Continuous control of the lumen of feline conduit arteries by blood flow rate / A.M.Melkumyants, S.A.Balashov, E.S.Veselova, V.M.Khayutin // Cardiovasc. Res. 1987. - Vol.21. - P. 863 - 870.

78. Dalteric, S. Effect of testosterone, estradiol, aromatase inhibitor, gonadotropin and prolactin on the response of mouse tegtis to acute gonadotropin stimulation / S. Dalteric // J. Steroid. Biochem. 1994. -Vol.18.-P. 391-396.

79. De Meyer, G.R. Vascular endothelial dysfunction / G.R. de Meyer, A.G.Herman // Prog. Cardiovasc. Dis. 1997. - Vol.4, №39. - P. 325-342,—

80. Dilatation of normal and constriction of atherosclerotic coronary arteries caused by the cold pressor test / E.G.Nabel, P.Ganz, J.B.Gordon et al. // Circulation. 1988. - Vol.77, №7. - P. 43-52.

81. Effects of endothelin-1 in the isolated heart in ischemia, reperfusion and hypoxia/reoxygenation injury / S.Neubauer, S.Zimmerman, A.Hirsch et al. // J. Mol. Cell Cardiol. 1991. - Vol.23, №4. - P. 1397-1409.

82. Endothelial dysfunction in hypertension. / S.Taddei, A.Virdis, L.Ghiadoni et al. // J. Cardiovask Pharmacol. 2001. - Vol.13. - P. 205-210.

83. Endothelin and pathophysiological concentrations mediates coronary vasoconstriction viathe endothelin a receptor / C.K.Cannan, J.L.Burnett, R.R.Brandt, A.Leman // Circulation. 1995. - Vol.92, № 11. -P. 3312-3317.

84. Endothelin in coronary endotheline dysfunction and early atherosclerosis in humans / A.Lerman, D.R.Holmes, M.R.Bell et al. // Circulation. 1995. -Vol. 92, №6. - P. 2426-2431.

85. Endothelium dependent dilatation in the systemic arteries of asymptomatic subjects relates to coronary risk factors and their interaction / D.S.Celermajer, K.E.Sorensen, C.Bull et al. // J. Am. Cool. Cardiol. - 1994. -Vol.24, №2. - P. 1468-1474.

86. English K.M. Low dose transdermal testosterone therapy improves angina threshold in men with chronic stable angina / K.M.English, R.P.Steeds // Circulation. 2000.- Vol.102, №7. - P. 1906-11.

87. English K.M. Testosterone acts as coronary vasodilatators by a calcium channel antagonist action / K.M.English, R.D.Jones // J. Endocrinol. Invest. -2002. Vol. 25, №2. - P. 455-458.

88. Enhanced NO inactivation and hypertension induced by a high-fat, refined-carbohydrate diet / C.K.Roberts, N.D.Vaziri, X.Q.Wang, R.J.Barnard // Hypertension. 2000. - Vol.36, №8. - P. 423-429.

89. Epicardial coronary artery response to acetylcholine are impared in---hypertensive patients / C.B.Treasure, S.V.Manoukian, J.L.Klem et al. // Circ.

90. Research. 1992. - Vol.71, №6. - P. 776-781.

91. Feldman H.A. Impotence and its medical and psychological correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study / H.A.Feldman, I.G.Golstein // J.Urolog. 1994. - Vol.151, №1. - P. 54-61.

92. Flow activates an endothelial potassium channel to release an endogenous nitrovasodilatator / J.R.Cooke, E.J.Rossitch, N.A.Andon et al. // J Clin. Invest. 1992. - Vol.88, №6. - P. 1663-1371.

93. Furchgott R.F. Endothelium-derived relaxing and contracting factors / R.F.Furchgott, P.M.Vanhoutte // FASEB J. 1989. - Vol.3. - P. 2007-2018.

94. Garcia-Palmieri, M.R. The endothelium in health and in cardiovascular disease / M.R.Garcia-Palmieri // Proc. Roy. Health Sci. J. 1997. - Vol.162, №6. -P. 136-141.

95. Gomula, A. Hormone therapy in aging male / A.Gomula // Androl. genital, surg. 2001. - Vol.4. - P. 9-34.

96. Grossman, J.D. Cardiovascular effects of endothelin / J.D.Grossman, J.P.Morgan//New Physiol. Sci. 1997.-Vol. 12.-P. 113-117.

97. Guidelines for the ultrasound assessment of endothelium-dependent flow-mediated vasodilatation of the brachial artery / M.Correti, T.J.Anderson,

98. E J.Benjamin el al. // J. Amer. Coll. Cardiology. 2002. - Vol.39, №6. - P. 257-265.

99. Haller, H. Modulation of endothelial function: strategy for long-term cardiovascular protection / H.Haller // J. Hypertension. 1996. - V.14, (suppl. 4).-P. 27-32.

100. Hotamasligil, G.S. Molecular mechanism of insulin resistance and the role of the adipocyte / G.S.Hotamasligil // Int. J. Obes. 2000. - Vol.24 (suppl.4). -P. 23-27.

101. Influence of oscillatory and unidirectional flow environments on the expression of endothelin and nitric oxide synthase in cultured endothelial cells/ T.Ziegler, K.Bouzoumne, V J.Harrison, H.R.Brunner, D.Hayoz„//

102. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1998. - Vol.18, №5. - P. 686-692.

103. Ischemia and reperfusion increase 125i-labeled binding in rat cardiac membranes / J.Liu, R.Chen, D.Y.Casley et al. // Amer. J. Physiol. -1990. -Vol.258, №9. P. H829 - H835.

104. Kelly, R.A. Nitric oxide and cardiac function / R.A.Kelly, J.L.Balligand, T.W.Smith // Circ. Res. 1996. - Vol.79, № 3. - P. 363-380.

105. Khaw, K.T. Lower endogenous androgen predict central adiposity in men / K.T.Khaw, E.Barrenet-Connor //Ann Epidemiology 1992. - Vol.2. - P. 675682.

106. Kingwell, B. A. Nitric oxide-mediated metabolic regulation during exercise: effects of training in health and cardiovascular disease / B.A.Kingwell//FASEB J. 2000. - Vol.12, №14. - P. 1685-1696.

107. Knopp, R.H. Effects of estrogens on lipoprotein metabolism and cardiovascular disease in women / R.H.Knopp, X.D.Zhu, B.Bonet // Atherosclerosis. 1994. - Vol.110, (suppl.3). - P. 83-91.

108. Kopelman, P.G. Neuroendocrine function in obesity / P.G.Kopelman // Clin. Endocrinol. 1998. - Vol.28, №3. - P. 675-690.

109. Lekakis, J.P. Peripheral vascular endothelial dysfunction in patients with angina pectoris and normal coronary arteriograms / J.P.Lekakis, C.M.Papamichael // J. Amer. Coll. Cardiology. 1998. - Vol.31, №8. - P. 541-546.

110. Levin, E.R. Endothelins / E.R.Levin // New Engl. J. Med. 1995. -Vol.333, №6.-P. 356-363.

111. Lieberman, E.H. Flow-induced vasodilatation of the human brachial artery is impaired in patients / E.H.Lieberman, M.D.Gerhard // Amer. J. Cardiology. 1996.-Vol.78, №4.-P. 1210-1214.

112. Longitudinal relation between endogenous testosterone and cardiovascular ----- risk factors in middle-aged men: a 13 year follow-up of former Multiple Risk

113. Factor Intervention Trial participants / J.M.Zmuda, J.A.Cauley, A.Kriska, N.W.Glinn, J.P.Gutai, L.H.Kuller // Am. J. Epidemiology. 1997. - Vol.146, №4.-P. 609-617.

114. Long-term follow-up of patients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunction / J.A.Suwaidi, S.Hamasaki, S.T.Higano et al. // Circulation. 2000. - Vol.101, №3. - P. 948-954.

115. Loscalzo, J. NO and vascular disease / J. Loscalzo // New Engl. J. Med. -1995. Vol.333, №4. - P. 251-253.

116. Low serum testosterone level as predictor of increased visceral fat in Japanese-American men / E.C.Tsai, E.J.Boyko, D.L.Leonetti, W.Y.Fujimoto // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2000. - Vol.24. - P. 485-491.

117. Luscher, T. Local regulation of the coronary circulation in health and disease: role of nitric oxide and endothelin / T.Luscher, R.R.Wenzel, G.Noll // Europ. Heart J. 1995. - Vol.16, (suppl. 3). - P. 51-58.

118. Luscher, T.F. Biology of the endothelium / T.F.Luscher, M.Barton // Clin. Cardiology. 1997. - Vol.10 (suppl. 2). - P. 3-10.

119. Luscher, T.F. Endothelins and endothelin receptor antagonists / T.F.Luscher, M.Barton // Circulation. 2000. - Vol.102. - P. 2434-2439.

120. Luscher, T.F. The pathogenesis of cardiovascular disease: role of the endothelium as target and mediator / T.F.Luscher, G.Noll // Atherosclerosis. -1995.-Vol.188 (suppl. 3).-P. 81-90.

121. Malkin, C.J. Testosterone replacement therapy improves ischaemic threshold and mood in hypogonadal men with angina / C.J.Malkin, P.J.Pugh, P.D.Morris // Eur. Heart J. 2003. - Vol.24, №8. - P. 20-28.

122. Mathew, V. The role of endotheline in coronary atherosclerosis / V.Mathew, D.Hasdai, A.Lerman // Mayo Clin. Proceending. 1996. - Vol.71, №8. - P. 769-777.

123. Modulation of endothelium dependent flow - mediated dilatation of brachial artery by sex and menstrual'cycle / M.Hashimoto, M.Akishita, M.Eto et al. //Circulation. - 1995. - Vol.92, №11. - P. 3431-3435.

124. Moncada, S. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology / S.Moncada, R.M.J.Palmer, E.A.Higgs // Pharmacol.Rev. 1991. - Vol.43, №4. - P. 109-142.

125. Native low-density lipoprotein increases endothelial cell nitric oxide synthase generation of superoxide anion / K.A.Pritchard, L.Groszek, D.M.Smalley et al. // Circ. Res. 1995. - Vol.77, №5. - P. 510-518.

126. Nava, E. Nitric oxide in cardiovascular diseases / E.Nava, G.Noll, T.F.Luscher // Ann. Med. 1995. - Vol. 27, №2. - P. 343-351.

127. Nitric oxide and the renin-angiotensin system: contributions to blood pressure in the young rat / M.Charbit, I.Blazy, J.Gogusev el al. // Pediat. Nephrology. 1997. - Vol.11, №4. - P. 617-622.

128. Nitric oxide reversibility inhibits the migration of cultured vascular smooth muscle cells / R.Sarkar, E.G.Meinberg, J.C.Stanley et al. // Circ. Res. 1996. -Vol.78, №4.-P. 225-230.

129. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis / D.S.Celermajer, K.E.Sorensen, V.M.Gooch et al. // Lancet. 1992. - Vol.340, №5. - P. 1111 -1115.

130. O'Donnell, V.B. Interactions between nitric oxide and lipid oxidation pathways: implications for vascular disease / V.B.O'Donnell, B.A.Freeman // Circ Res.-2001.-Vol. 88, №1. P. 12-21.

131. Ogawa, Y. Molecular biology and biochemistry of natriuretic peptide family / Y.Ogawa, H.Itoh, K.Nakao // Clin Exp Pharmacol Physiol. 1995. -Vol.22, №5.-P.49-53.

132. Palmieri, G.M. The endothelium in health and in cardiovascular disease / .

133. G.M.Palmieri//Health Sci J.- 1997.-Vol.16, №2.-P. 136-141.------- ~

134. Pepper, C.B. Nitric oxide: from laboratory to bedside / C.B.Pepper, A.M.Shah // Spectrum Int. 1996. - Vol.36. - P. 20-23.

135. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the endothelin-receptor antagonist bosentan in healthy human subjects / C.Weber, R.Schmitt, H.Birnboeck et al.//Clin. Pharm. Ther. 1996. -Vol.60. -P. 124-137.

136. Plasma endothelin-1 levels in stable and unstable angina / S.Qiu, P.Theroux, M.Marcil, B.C.Solymoss // Cardiology. 1993. - Vol.82, №4. -P. 12-19.

137. Plasma endothelin-1 levels, pulmonary hypertension, and lung fibrosis in patients with systemic sclerosis / S.Morelli, C.Ferri, C.Bellini et al. // Am J Med. 1995. - Vol.99, №3. - P.255-260.

138. Plasma immunoreactive endothelin-1 in the' acute and subacute phases of myocardial infarction in patients undergoing fibrinolysis / P.Lechleitner, N.Genser, J.Mair et al. // Clin. chem. 1993. - Vol.39, №2. - P. 955-959.

139. Pravastatin has cholesterol-lowering independent effects on the artery wall of atherosclerotic monkeys / J.K.Williams, G.K.Sukhova, D.M.Herrington, P.Libby // J. Amer. Coll. Cardiology. 1998. - Vol.31, №3. - P. 684-691.

140. Quyyumi, A.A. Endothelial function in health and disease: new insights into the genesis of cardiovascular disease / A.A.Quyyumi // Amer. J. Med. — 1998. Vol.105, №6. - P. 32-39.

141. Rand, M.J. Nitric oxide as a neurotransmitter in peripheral nerves: nature of transmitter and mechanism of transmission / M.J.Rand, C.G.Li // Ann.Rev.Physiol. 1995. - Vol. 57, №1. -P. 659-682.

142. Regulation of the vascular extracellular superoxide dismutase by nitric oxide and exercise training / T.Fukai, M.R.Siegfried, M.Ushio-Fukai et al// J Clin. Invest.-2000. Vol.11, №10. -P. 1631-1639.

143. Rodbard, S. Negative feedback mechanisms in architecture and function of the connective and cardiovascular tissues / S.Rodbard // Perspect. Biol. Med. 1990.-Vol.13.-P. 507-527.

144. Rongen, G.A. Endothelium and the regulation of vascular tone with emphasis on the role of nitric oxide: physiology, pathophysiology and clinical implications / G.A.Rongen, P.Smits, T.Thien // Neth. J Med. 1994. -Vol.44, №4. - P. 26-35.

145. Samaan, S.A. Estrogen and cardiovascular function after menopause / S.A.Samaan, M.H.Crawford // JACC. 1995. - Vol.26, №3. - P. 1403-10.

146. Schachinger, V. Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease / V.Schachinger, M.B.Britten, A.M.Zeiher // Circulation. 2000. - Vol.101, №6. - P. 18991906.

147. Schiffrin, E.L. Vascular biology of endothelin / E.L.Schiffrin, R.M.Touyz // J. Cordiovasc. Pharmacol. 1998. - Vol.3, №3 - P. 2-13.

148. Seed, M. Post-menopausal hormone replacement therapy, coronary heart disease and plasma lipoproteins / M.Seed, D.Grook // Curr. Opinion Lipidol. -1994.-Vol.5.-P. 48-58.

149. Shah, P. К. New insights inio the pathogenesis and prevention of acute coronary symptoms / P.K.Shah // Amer. J. Cardiol. 1997. - Vol.79, №4. -P. 17-23.

150. Somers, M.J. Reactive oxygen species and the control of vasomotor tone. / M.J.Somers, D.G.Harrison // Curr. Hypertens. Rep. 1999. - Vol.44, №1 -P.102-108.

151. Subepicardial microischemia formation induced by epicardial application of endothelin-1 / S.Hori, S.Kyotani, S.Inoue et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1991. - Vol.17 (suppl.7). - P. 300-301.

152. The role ot nitric oxide in endothelium-dependent vasodilation of hypercholesterolemic patients / P.R.Casino, C.M.Kilcoyne, A.A.QuyyuiTii, J.M.Hoeg, J.A.Panza // Circulation. 1993. - Vol.88, №4. - P. 2541-2547.

153. Transcellular activation of platelets and endothelial cells by bioactive lipids in platelet microparticles / O.P.Barry, D.Practic, J.A.Lawson, G.A.Fitzgerald // J. Clin. Invest. 1997. - Vol.99. - P. 2118-2127.

154. Umans, J.G. Nitric oxide in the regulation of blood flow and arterial pressure / J.G.Umans, R.Levi // Ann. Rev. Physiology. 1995. - Vol.57, №4. -P. 771-790.

155. Unger, R.H. Diseases of liporegulation: new perspective on obesity and related disorders / R.H.Unger, L.Orci // FASEB J. 2001. - Vol.15. - P. 312321.

156. Use and interpretation of ambulatory blood pressure monitoring: recommendations of the British Hypertension Society / E.O'Brien, A.Coats, P.Owens et al. // BMJ. 2000. - Vol. 320, №3. - P. 1128-1134.

157. Vallence, P. Infects of endothelium-derived nitric oxide on peripheial arteriolar tone in man / P.Vallence, J.Coller, S.Moncada // Lancet. 1989. -Vol.2.-P. 997-999.

158. Vane, J.R. Regulatory functions of the vascular endothelium / J.R.Vane, E.E.Anggard, R.M.Batting // New Engl. J. Med. 1990. - Vol.323, №7. - P. 27-36.

159. Vanhoutte, P.M. Vascular endothelium: vasoactive mediators / P.M.Vanhoutte, J.V.Mombouli // Prog. Cardiovase. Dis. 1996. - Vol.39, №2.-P. 229-238.

160. Vaughan, D.E. Endothelial function, fibrinolysis, and angiotensyn-converting enzym inhibition / D.E.Vaughan // Clin. Cardiol. 1997. - Vol.20, №4. - P. 34-37.

161. Vogel, R.A. Coronary risk factors, endothelial function, and atherosclerosis: a review / R.A.Vogel // Clin. Cardiol. 1997. - Vol,20,^№5. -P. 426-432.

162. Vogel, R.A. Effect of single high-fat meal on endothelial hinction in healthy subject R.A.Vogel, M.C.Coretti, G.D.Ploinic // Amer. J. Cardiol. -1997. Vol.79. - P. 350-354.

163. Walter, R. Differential regulation of constitutive and inducible Nitric-oxide by inflammatory stimul in murine endothelial cells / R.Walter, A.Schuffner, G.Schoedon // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994. - Vol.202, №1. - P. 450-455.

164. Wang, Y. Nitric oxide synthases: biochemical and molecular regulation / Y.Wang, P.A.Marsden // Curr.Opin.Nephrol.Hypertens. 1995. - Vol.4. - P. 12-22.

165. Wikstrom, G. Improved knowledge of antidiabetic treatment a necessity for the modern cardiologist / G.Wikstrom, K.Malmberg, L.Ryden // Europ. Heart J. - 1999. - Vol.20, №6. - P. 403-405.

166. Zeiher, A.M. Long-term cigarette smoking impairs endotheliu independent coronary arterial vasodilator function / A.M.Zeiher, V.Schachinger, G.Minnenf // Circulation. 1995. - Vol.92, №4. - P. 1094-1100.

Оглавление диссертации Настрадин, Ольга Владимировна :: 2005 :: Владивосток

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Настрадин, Ольга Владимировна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Настрадин, Ольга Владимировна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций