Автореферат и диссертация по медицине (14.00.40) на тему:Диагностическая и прогностическая ценность мониторинга простатического специфического антигена сыворотки крови и мочи в дифференциальной диагностике и прогнозе у больных раком предстательной железы

На нравах рукописи

ГРИГОРЬЕВ Максим Эдуардович

ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ МОНИТОРИНГА ПРОСТАТИЧЕСКОГО СПЕЦИФИЧЕСКОГО АНТИГЕНА СЫВОРОТКИ КРОВИ И МОЧИ В ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ И ПРОГНОЗЕ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.40-Урология 03.00.04-Биохимия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» Министерства здравоохранения Российской Федерации

НАУЧНЫЕ КОНСУЛЬТАНТЫ: Член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Мазо Евсей Борисович

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Чехонин Владимир Павлович

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Лоран Олег Борисович

доктор медицинских наук, профессор Асламазов Эдуард Гургенович

академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Панченко Леонид Федорович

Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита диссертации состоится «Í2? » íx rip-g^x. 2005 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 208. 040.11 при Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова по адресу: 119992 г. Москва, ул. Б. Пироговская, д. 2, стр. 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА им. И.М. Сеченова по адресу: 117998 г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49

Автореферат разослан « % » М (Я п TCf 2005 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор

Тельпухов Владимир Иванович

WW

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. В последние десятилетия отмечается неуклонный рост заболеваемости раком предстательной железы (РПЖ) во всех странах мира (Н. А. Лопаткин, 1998; Б. П. Матвеев, 2003 и др.). В связи с этим особую актуальность обретает проблема совершенствования средств диагностики и лечения больных РПЖ, что продиктовано не только увеличением количества случаев выявленного РПЖ, но и его частыми рецидивами у больных, перенесших различные виды лечения (Н. А. Лопаткин и соавт., 2003; Ю. Г. Аляев и соавт., 2004; О. Б. Лоран и соавт., 2004; И. Г. Русаков и соавт., 2004; Н. Lepor et al., 2000 и др.).

Совершенствование методов диагностики РПЖ и, в частности, внедрение в повседневную практику метода определения простатического специфического антигена (ПСА) привело к выявлению большого количества бессимптомных и микроскопических форм РПЖ (О. Б. Лоран, Д. Ю. Пушкарь, 2000; J. Е. Oesterling et al., 1996; А. W. Partin et al., t994 и др.). Трудно представить какой-либо другой диагностический метод, который так бы изменил подход к скринингу и мониторингу этого заболевания: ПСА позволяет выявить РПЖ на ранних стадиях, а - следовательно - своевременно определить тактику лечения, результатом чего будет значительное улучшение качества и продолжительности жизни большинства мужчин, страдающих РПЖ (Ю. Г. Аляев и соавт., 2004; О. Б. Лоран и соавт., 2003; Б. П. Матвеев и соавт., 2003; М. К. Brawer et al., 2001 и др.).

В последние годы определение ПСА и оценка его клинической значимости все шире и шире используются в клинической практике, что подтверждается постоянными публикациями о новых результатах использования ПСА в диагностике и прогнозировании РПЖ (М. К. Brawer et al., 2001 и др.).

В силу того, что ПСА является белком, вырабатываемым в нормальных здоровых клетках предстательной железы (ПЖ), он не является маркером, специфичным в отношении РПЖ (J. Е. Oesterling et al., 1996; U. H. Stenman et al., 1999 и др.). Несмотря на то, что применение ПСА его вариантов и молекулярных форм приводит к уменьшению диагностических ошибок, еще достаточно часто встречаются клинические ситуации, когда РПЖ на ранних стадиях развития остается недиагностирован-ным (Ю. Г. Аляев и соавт., 2004; О. Б. Лоран и соавт., 2003; Б. П. Матвеев и соавт.,

2003; W. J. Catalona at al., 1994; A. W. Partin at all., 1993 и др.), рос НАЦйо»лл»н"\я

SHTV.OT-.V. %

C.iieie,

С другой стороны, нередки случаи ошибочной диагностики РПЖ, что связано с изменением динамики ПСА, его вариантов и молекулярных форм под влиянием ДТП и воспаления в ткани ПЖ (М. К. Вга\уег й а!., 2001). Количественный мониторинг показателей ПСА после лечения РПЖ позволяет выявить местный рецидив или очаги метастаза РПЖ (Ю. Г. Аляев и соавт., 2004; О. Б. Лоран и соавт., 2004; С. Б. Петров и соавт., 2004; Д. Ю. Пушкарь и соавт., 2004; Н. Ьерог е1 а1., 2000 и др.).

Несмотря на большие успехи использования ПСА в диагностике и дифференциальной диагностике РПЖ, до настоящего времени еще недостаточно изучена диагностическая ценность его различных вариантов и молекулярных форм, не определена последовательность их использования у больных с подозрением на РПЖ и наличием у них ДТП и/или воспалением в ткани ПЖ. К сожалению, у больных РПЖ, перенесших радикальные методы лечения, повышение показателей ПСА, свидетельствующее о биохимическом рецидиве, не позволяет ответить на вопрос о месте локализации опухолевых клеток (местный рецидив и/или очаги метастазов).

Вышесказанное подчеркивает актуальность изучения вопросов, связанных как с улучшением дифференциальной диагностики РПЖ, так и поиска новых способов улучшения дифференциальной диагностику биохимического рецидива РПЖ на основе количественного определения ПСА не только в сыворотке крови, но и в моче. Для освещения состояния проблемы использования ПСА, его вариантов и молекулярных форм в скрининге и мониторинге больных РПЖ мы поставили перед собой цель и задачи, над решением которых работали в течение последних 9 лет.

Цель исследовання: улучшение результатов диагностики и дифференциальной диагностики РПЖ и его рецидива у больных, перенесших различные виды лечения, с использованием количественного мониторинга показателей ПСА, его вариантов и молекулярных форм в сыворотке крови и моче.

Для достижения указанной цели мы поставили перед собой следующие задачи:

1. Оценить влияние воспаления в ПЖ на динамику изменений показателей ПСА, его вариантов и молекулярных форм.

2. Изучить динамику значений ПСА, отношения ОПСА/ПСА и плотности ПСА у больных ДТП в дифференциальной диагностике РПЖ.

3. Определить диагностическую ценность показателей ПСА, его вариантов и молекулярных форм у больных РПЖ.

4. Разработать алгоритм скрининга больных с подозрением на РПЖ с использованием показателей ПСА, его вариантов и молекулярных форм.

5. Оценить возможности применения иммуноферментных тест-систем, используемых для определения ПСА в сыворотке крови, с целью количественного анализа данного маркера в моче.

6. Определить диагностическую ценность показателей ПСА в моче у больных с различными заболеваниями ПЖ.

7. Изучить динамику значений ПСА в сыворотке крови и моче у больных РПЖ при аятиандрогенной депривации.

8. Определить диагностическую ценность динамики показателей ПСА в сыворотке крови и моче у больных РПЖ, перенесших РПЭ.

9. Определить диагностическую ценность динамики показателей ПСА в сыворотке крови и моче у больных РПЖ, перенесших ВЛТ.

10. Определить диагностическую и прогностическую ценность показателей ПСА в сыворотке крови у больных РПЖ с подозрением на наличие костных метастазов.

Научная новизна: на основании клинико-морфологического анализа установлено, что:

1. Существует взаимосвязь между наличием у больных воспаления в ПЖ и ДТП и динамикой увеличения показателей общего ПСА (ОПСА) в сыворотке крови и моче;

2. Повышение уровня концентрации ОПСА в сыворотке крови по сравнению с исходными значениями после этиопатогенетической терапии хронического простатита (ХП) в дифференциально-диагностическом плане свидетельствует о РПЖ ;

3. Варианты ПСА и его молекулярные формы в дифференциальной диагностике РПЖ не имеют большой диагностической ценности у больных с уровнем концентрации ОПСА > 30 нг/мл;

4. Показатели ОПСА и отношения СПСА/ОПСА в моче не информативны в диагностике и дифференциальной диагностике РПЖ;

5. Исходные показатели ОПСА не имеют корреляции со стадией РПЖ и не позволяют прогнозировать безрецидивное течение заболевания у больных после лечения РПЖ;

6. Увеличение показателей ОПСА в моче у больных РПЖ, перенесших РПЭ, предшествует (в среднем на 3 месяца) развитию биохимического рецидива и обусловлено местным рецидивом РПЖ;

7. При местном рецидиве РПЖ у больных, перенесших РПЭ, имеет место повышение уровня концентрации ОПСА в сыворотке крови после массажа ложа ПЖ;

8. У больных РПЖ, перенесших РПЭ и/или В JIT, развитие очагов метастазов в костях скелета может не сопровождаться повышением показателей ОПСА в сыворотке крови;

9. Степень дифференцировки РПЖ по шкале Глисона коррелирует с возможностью метастатического поражения костей скелета в большей степени, чем исходные показатели ОПСА.

Практическая значимость:

1. Разработан алгоритм интерпретации ПСА его вариантов и молекулярных форм для диагностики и дифференциальной диагностики РПЖ у больных с уровнем концентрации ОПСА в диапазоне значений от 4 до 30 нг/мл.

2. Установлено, что стадия РПЖ не позволяет прогнозировать длительность периода безрецидивного течения РПЖ при проведении МАБ.

3. Показана прогностическая ценность показателя ОПСА, полученного через три месяца у больных РПЖ с неоадьювантной МАБ, по отношению к периоду безрецидивного течения заболевания.

4. Показана прогностическая ценность степени дифференцировки РПЖ по шкале Глисона у больных, перенесших радикальное лечение, по отношению к периоду безрецидивного течения заболевания.

5. Доказана эффективность определения показатели ОПСА в сыворотке крови до и после массажа ложа ПЖ с целью дифференциальной диагностики биохимического рецидива РПЖ у больных, перенесших РПЭ. При этом повышение показателя ОПСА после массажа ложа ПЖ свидетельствует о местном рецидиве РПЖ.

6. Обоснована целесообразность выполнения биопсии ПЖ больным с биохимическим рецидивом РПЖ после ВЛТ. Анализ результатов обследования, свидетельствующий о локализованном РПЖ, позволяет решить вопрос о необходимости выполнения адьювантной РПЭ.

7. Доказана необходимость выполнения остеосцинтиграфии всем больным РПЖ на этапе стадирования заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Варианты ПСА и его молекулярные формы в дифференциальной диагностике РПЖ не имеют диагностической ценности у больных с уровнем концентрации ОПСА > 30 нг/мл;

2. Показатели ОПСА и отношения СПСА/ОПСА в моче не информативны в диагностике и дифференциальной диагностике РПЖ;

3. Исходные показатели ОПСА не имеют корреляции со стадией РПЖ и не позволяют прогнозировать безрецвдивное течение заболевания у больных после лечения РПЖ;

4. Увеличение показателей ОПСА в моче у больных РПЖ, перенесших РПЭ, предшествует (в среднем на 3 месяца) развитию биохимического рецидива и обусловлено местным рецидивом РПЖ;

5. При местном реци диве РПЖ у больных, перенесших РПЭ, имеет место повышение уровня концентрации ОПСА в сыворотке крови после массажа ложа ПЖ;

6. Степень дифференцировки РПЖ по шкале Глисона коррелирует с возможностью метастатического поражения костей скелета в большей степени, чем исходные показатели ОПСА.

связь диссертации с планом научных исследований

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ кафедры урологии и оперативной нефрологии ГОУ ВПО РГМУ и лаборатории иммунохимии ГНЦ ССП им В. П. Сербского, согласно договору кафедры на выполнение НИР с Министерством Здравоохранения РФ № 027/017/001 (Разработка стандартов оказания урологической помощи населению) с НИИ урологии Министерства Здравоохранения РФ.

Апробация работы состоялась 27 октября 2004 г. на совместном заседании кафедры урологии и оперативной нефрологии ГОУ ВПО РГМУ и лаборатории иммунохимии ГНЦ ССП им В. П. Сербского. Материалы диссертации были представлены:

1. Международный урологический симпозиум «Заболевания мужских половых органов». Нижний Новгород, июнь 1999 г.

2. Всероссийская научно-практическая конференция «Современные возможности и новые направления в диагностике и лечении рака почки, мочевого пузыря, предстательной железы». Уфа, июнь 2001 г.

3. 3-й интернациональный конгресс по раку предстательной железы. Париж, июнь 2002 г.

4. 2-ая интернациональная конференция молодых ученых. Армения, Ереван, сентябрь 2002 г.

5. 16-й конгресс Европейского общества урологов. Италия, Тренто, октябрь 2002 г.

6. Ежегодный конкурс на лучшую научно-исследовательскую работу РГМУ. Москва, апрель 2003 г.

7. 5-ая Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний». Обнинск, октябрь 2003.

8. Научно-практическая конференция «современные проблемы урологии». Дагестан, Махачкала, октябрь 2003 г.

9. Конкурс молодых ученых, посвященный 80-летию Московского общества урологов. Москва, январь 2003 г.

10. Всероссийская научная конференция «Вместе против рака». Москва, декабрь 2004 г.

Внедрение полученных результатов в практику

Результаты работы внедрены в практическую деятельность урологических отделений 1 ГКБ им. Н. И. Пирогова; МСЧ № 1 AMO «ЗИЛ»; Госпиталь ветеранов войн № 2.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 32 научных работы, получено положительное решение о выдаче 2 патентов, издано 1 пособие для врачей.

Объем и структура работы

Диссертация построена по классическому типу и состоит из введения, 11 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 281 страницах и иллюстрирована 29 таблицами и 23 рисунками. Библиография представлена 72 отечественными и 221 зарубежными литературными источниками.

Содержание работы

В основу настоящего исследования положены комплексные клинико-лабораторные обследования, проведенные у 718 больных.

Исследования были выполнены в урологической клинике Российского Государственного Медицинского Университета на базе городской клинической больницы № 1 им. Н. И. Пирогова за период с 1995 по 2004 год.

В работе были выделены три этапа. На первом разрабатывалась и изучалась методика определения уровня концентрации ПСА и его молекулярных форм в сыворотке крови у больных с заболеваниями ПЖ. Также был проведен анализ результатов, полученных до и после лечения больных острым и хроническим простатитом и ДТП.

На втором этапе разрабатывалась и изучалась методика определения уровня концентрации ПСА в моче у больных с заболеваниями ПЖ и проведен анализ полученных результатов.

На третьем этапе был проведен анализ и статистическая обработка результатов, полученных в ходе мониторинга больных РПЖ до и после различных видов лечения.

Распределение больных по характеру заболевания представлены на рис 1.

Первую группу составили 103 мужчин, страдающих простатитом. В зависимости от характера заболевания они были распределены на две группы: больные острым простатитом и больные ХП (таблица 1).

С целью определения возбудителя и выбора антибактериального препарата для этиопатогенетической терапии был выполнен посев секрета ПЖ и/или первой порции мочи после массажа ПЖ.

ДГП, 473 больных

Рис. 1. Распределение больных по группам

На основании результатов обследования было проведено этиопатогенетиче-ское лечение острого и ХП в течение 4-6 недель с последующим контрольным (в среднем через 10 дней) обследованием больных по описанной методике.

В группу больных ДГП вошли 473 мужчины в возрасте от 49 до 83 лет (в среднем - 67). Мониторинг был осуществлен в течение 6 лет. Объем ПЖ находился в пределах от 37 до 220 см3. Учитывая тот факт, что увеличение значений ОГТСА находится в прямой зависимости от объема ПЖ, на основании ретроспективного анализа полученных результатов больные были разделены на группы: с объемом ПЖ менее 60 см3 (348 больных) и с объемом ПЖ более 60 см3 (125 больных).

Таблица 1. Распределение больных по группам

Диагноз Количество больных Всего

Острый 23

Простатит Хронический ХБП 56 103

ХАП 24

ДТП Объем ПЖ, см3 <50 348 473

>50 125

<4 3

РПЖ ОПСА, нг/мл 4-10 52 142

> 10 87

Итого 718

Поскольку известно влияние воспаления в ПЖ на повышение значений ОПСА, все больные были обследованы на предмет возможного воспаления ПЖ. Результаты обследования позволили диагностировать наличие ХП у 251 больного ДГП (72%) и

им была выполнена терапия ХП с последующим контрольным обследованием, включая определение показателей ПСА его вариантов и молекулярных форм.

Группу больных РПЖ составили 142 мужчины. В подавляющем большинстве случаев поводом к обследованию послужило повышение показателей ОПСА. У всех больных на этапе верификации диагноза на основании данных обследования было исключено влияние ХП на показатели ПСА, его варианты и молекулярные формы. Возраст больных находился в диапазоне от 47 до 82 лет, в среднем 64 ± 3 года.

На втором этапе исследования с целью изучения влияния различных заболеваний ПЖ (ХП, ДТП, РПЖ) на экскрецию ПСА в мочу был проведен анализ результатов обследования 105 мужчин с заболеваниями ПЖ.

Для определения степени влияния заболеваний ПЖ на экскрецию ПСА в мочу все мужчины были распределены йа три группы в зависимости от характера заболевания ПЖ (таблица 2).

Таблица 2. Распределение мужчин с заболеваниями ПЖ по группам

Диагноз Количество больных Всего

ХБП 18

Простатит ХАП-КП 19 58

ХАП-КН 21

Вирусный простатит* 4 4

С сопутствующим ХП 12

ДТП Без сопутствующего ХП 13 57

На фоне лечения финастеридом 32

РПЖ 18 18

Здоровые 19 19

Итого / 156

* - больные с вирусной инфекцией были исключены из исследования

Первую группу составили 62 больных с различными формами ХП в возрасте от 23 до 65 лет. Диагноз ХП был установлен на основании жалоб больного, данных анамнеза, результатов ПРИ, ТрУЗИ ПЖ и бактериологического исследования секрета ПЖ и/или первой порции мочи после массажа ПЖ. На основании полученных результатов эти больные были разделены на три подгруппы: 18 мужчин с хроническим бактериальным простатитом (ХБП), 19 больных с хроническим абактериальным простатитом ХАП-культур-позитивным (ХАП-КП), т. е. с наличием инфекции (хлами-

дийной, микоплазменной, уреаплазменной и др.) в уретре. Четверо больных с вирусной инфекцией были исключены из исследования.

Третью подгруппу составил 21 больной с ХАП-КН, т. е. с отсутствием инфекции в уретре. С целью сопоставительного сравнения полученных результатов была сформирована группа из 19 молодых людей в возрасте от 19 до 21 года, у которых отсутствовали данные за заболевания ПЖ. Они составили четвертую контрольную подгруппу сравнения. Всем больным были определены значения ОПСА в моче как до, так и после лечения ХП.

Во вторую группу было включено 57 больных ДТП, у которых РПЖ был исключен по данным биопсии ПЖ. Всем больным также было выполнено бактериологическое исследование секрета ПЖ и/или первой порции мочи после массажа с целью верификации инфекционного агента. У 12 из 57 больных ДТП была обнаружена инфекция и проведена антибактериальная терапия. Контрольные значения ПСА в моче определяли через 7-10 дней после лечения.

Третью группу составили 18 больных РПЖ. С целью исключения влияния ДТП на повышение показателей ОПСА в сыворотке крови и моче в исследование были включены больные, объем ПЖ которых не превышал 60 см3 и находился в диапазоне от 22 до 47 см3 (в среднем 35±6 см3).

На третьем этапе работы был проведен анализ результатов мониторинга 127 больных РПЖ, перенесших различные виды лечения, в зависимости от чего все больные были распределены на три группы.

В первую группу вошли 52 больных, которым была выполнена РПЭ. Средний возраст этих больных составил 66,6 лет (от 54 до 71).

На предоперационном этапе всем больным была выполнена диагностическая программа, включающая в себя определение предоперационного уровня концентрации ПСА, ПРИ, ЗБ-ТрУЗИ с УЗ-ангиографией, МРТ органов малого таза, остеосцин-тиграфию, оценку степени дифференцировки опухоли по Глисону.

На основании анализа полученных результатов больные были распределены по стадиям РПЖ рис. 2.

С целью ранней диагностики биохимического рецидива РПЖ в послеоперационном периоде всем больным проводили ежемесячный мониторинг динамики ПСА в сыворотке крови и моче. Уровень ПСА в сыворотке крови определяли не ранее, чем

через 1 мес после операции; уровни ПСА в моче до и после массажа ложа удаленной ПЖ определяли через 3 мес, что было связано со временем, необходимым для регенерации ткани после операции, на протяжении первого года. На протяжении последующих 2-4 лет контрольные анализы показателей ОПСА, его вариантов и молекулярных форм выполняли 1 раз в 3 мес. Одновременно проводили 3D УЗИ с УЗ-ангиографией ложа удаленной ПЖ. Полное обследование, включая МРТ органов малого таза, КТ органов брюшной полости и остеосцинтиграфию костей скелета выполняли с интервалом 1 раз в год. Период наблюдения за больными составил от 3 до 46 месяцев, в среднем - 28 месяцев.

HTIcNoMo 28 □ T2aNoMo

OT2bNoMo

■ ТЗаЫоМо

■ T3bNoMo

Рис. 2. Распределение больных РПЖ в зависимости от стадии заболевания

Вторую группу составили 17 больных РПЖ, перенесших BJ1T, проведенную в среднем в течение 3 месяцев. Суммарная доза облучения составила 74-76 Грей. Средний период наблюдения за больными составил 25 месяцев. Возраст больных находился в диапазоне от 55 до 74 лет.

Мониторинг осуществляли каждые 3 месяца в течение первого года после ВЛТ и каждые 6 месяцев в течение последующих лет.

Третью группу составили 53 больных РПЖ, которым проводили МАБ. Возраст больных находился в диапазоне от 53 до 75 лет и в среднем составил 64 ± 4 года.

У всех больных диагноз РПЖ был подтвержден результатами морфологического исследования, с определением градации опухоли по шкале Глисона. С целью стадирования заболевания всем больным были выполнены ТрУЗИ, МРТ органов малого таза, КТ органов брюшной полости и остеосцинтиграфия костей скелета.

Период наблюдения за больными до динамического увеличения показателей ОПСА на фоне МАЕ составил от 4 до 36 месяцев, в среднем - 28 месяцев.

Контрольное определение значений ОПСА в сыворотке крови, а так же объема ПЖ выполняли ежемесячно в течение первых трех месяцев, в дальнейшем мониторинг осуществляли с периодичностью один раз в три месяца.

Специальный раздел исследования был посвящен изучению корреляции между показателями ОПСА в сыворотке крови у больных РПЖ и развитием у них метастатического поражения костей скелета, подтвержденного результатами остеосцин-тиграфии. С целью изучения прогностической ценности показателей ОПСА в отношении наличия у больных костных метастазов был проведен анализ результатов обследования 142 больных РПЖ на этапе первичной диагностики. Одновременно проводили анализ результатов обследования 52 больных РПЖ, перенесших РПЭ, 53 больных, получавших МАЕ и 17 больных, перенсших ВЛТ.

В итоге проведенного исследования была произведена оценка диагностической и прогностической ценности ОПСА в сыворотке крови у больных РПЖ с позиции наличия у них костных метастазов.

Обследование больных проводили с учетом рекомендаций международного согласительного комитета Международного Совещания по вопросам заболеваний простаты под эгидой Всемирной Организации Здравоохранения и рекомендаций международного противоракового союза. Для клинической оценки стадии заболевания использовали классификацию TNM.

Методика забора биологического материала для определения значений концентрации ПСА в сыворотке крови и моче: у больных РПЖ на этапе скрининга (диагностики и дифференциальной диагностики) на протяжении 5-7 дней до забора крови для анализа ПСА не проводили исследований, связанных с механическим давлением на простату (пальцевое ректальное исследование, очистительная клизма), анамнестически были исключены запоры. Кровь брали в объеме 3-5 мл, выдерживали на протяжении 40-60 минут до образования фибринового сгустка, образовавшуюся сыворотку отбирали в пробирку и центрифугировали на протяжении 20 минут при 3000 об/мин. Анализ значений ПСА в сыворотке крови проводили иммунофермент-ным методом, используя тест-систему «ПСА ИФА COBAS CORE» фирмы Нопмап-

La-Roche. Затем, для более точной интерпретации значений ПСА, подсчитывали различные варианты ПСА (плотность ПСА, процентное отношение СПСА/ОПСА).

Иммунофермерментная тест-система анализа ПСА позволила выявлять данный антиген (АГ) в сыворотке крови и моче в диапазоне концентраций от 0,01 иг/мл до 48 нг/мл. Тест-система является специфичной по отношению к ПСА и не выявляет перекрестных реакций с белками сыворотки крови, с антигенами экстрактов из органов и тканей человека.

Калибровочную кривую строили по результатам определения оптической плотности и известным концентрациям ПСА в стандартных пробах. В дальнейшей работе эту кривую применяли для определения концентраций ПСА в исследуемых образцах сыворотки крови и мочи. Типичная калибровочная кривая иммунофер-

ментного определения ПСА представлена на рисунке 3.

f —

I и

I

i

I V о чт „» ^ * ,» „т V» ^ * * # ,» ^ V» * ч%> ^

I

Рис. 3. Калибровочная кривая иммуноферментного определения ПСА

Тестирование используемой тест-системы для определения ПСА на «параллелизм», проведенное с помощью кратных разведений гомогенного препарата ПСА, позволило получить кривую, практически параллельную стандартной. Результаты исследования специфичности, точности, надежности иммуноферментной тест-системы для определения ПСА, представлены в таблицах 3 и 4, позволяют характеризовать ее как высокоспецифичную, обладающую высокой точностью, надежностью и воспроизводимостью.

Таблица 3. Точность и воспроизводимость калибровочной кривой иммунофермент-ного определения ПСА

Концентрация ПСА, нг/мл Число определений Доверительный интервал Средняя Е425 Стандартное отклонение К.в, %

1 5 0,019-0,063 0,052 0,0041 5,28

2 5 0,045-0,139 0,081 0,0074 5,76

4 5 0,071-0,155 0,099 0,0068 5,92

8 5 0,085-0,162 0,127 0,0082 4,68

16 5 0,164-0,218 0,184 0,0115 5,73

32 5 0,569-0,837 0,695 0,0126 6,81

64 5 0,921-0,984 0,949 0,0328 4,16

128 5 1,135- 1,251 1,142 0,0427 4,09

Мочу для определения ПСА отбирали за 12 часов (с 22м до 10й2). Накануне пациенту было рекомендовано воздержаться от полового акта (на протяжении 2-3 дней), ему не проводили исследований, связанных с механическим воздействием на простату. Для анализа из общего количества собранной за 12 часов мочи отбирали 5 мл.

Таблица 4. Тест "возврата" в иммуноферментном определении ПСА

Исходная концентр ация ПСА Прибавляемое количество ПСА, нг/мл Число определ ений Доверительный интервал Средняя Е450 Стандартное отклонение К.в., %

4 5 5 0,225-0,681 0,246 0,0054 1,19

4 10 5 0,508-0,562 0,517 0,0049 0,51

4 40 5 0,979-1,126 1,106 0,0041 0,39

4 80 5 1,128-1,231 1,187 0,0058 0,32

У больных РПЖ, которым были выполнены различные методы лечения, мониторинг ПСА в сыворотке крови и моче до и после массажа ложа ПЖ осуществляли 1 раз в месяц на протяжении 1 года после лечения. На протяжении 2-4 лет контрольные анализы выполняли 1 раз в 3 месяца. ПСА определяли в 1-й порции мочи как до массажа ПЖ или ложа простаты, так и после. Забор крови для определения ПСА после массажа выполняли через 50-60 минут.

Иммунохимический анализ: в исследовании использовали совокупность им-мунохимических и биохимических методов. Для проведения иммунохимического сопоставления ПСА сыворотки крови и ПСА мочи получали препараты в гомоген-

ном состоянии. Для получения высокоочищенных препаратов из мочи применяли методы препаративной белковой химии: ионообменную, гидрофобную хроматографию, гель-фильтрацию, изохроматофокусирование и иммуноаффинную хроматографию. Для выделения препарата ПСА из сыворотки крови применяли иммуноаффин-ную хроматографию на CNBr-сефарозе с конъюгированными моноклональными ан-ти-ПСА-антителами.

Получение препарата ПСА из мочи больных ДТП проводили согласно разработанному нами способу, который представляет собой модификацию известной методики выделения ПСА из экстракта ткани простаты, описанного Wang M.

Ультрасонографические методы: с целью оценки анатомических характеристик почек, мочевого пузыря и простаты применяли ультрасонографическое исследование на современных аппаратах, оснащенных режимами тканевой гармоники, цветовым и энергетическим доплеровским картированием, импульсного Доплера, трехмерной ангиографии. У всех больных проводилась оценка формы, размеров, целостности капсулы, внутренней структуры и эхогенности ПЖ. Для исследования сосудов ПЖ применяли методики УЗ-ангиографии. Визуализацию сосудов проводили с помощью цветового доплеровского и энергетического картирования.

С целью определения внеорганного распространения опухоли у больных РПЖ (прорастание за капсулу органа в перипростатическую клетчатку и/или инвазию опухоли в семенные пузырьки), а также с целью визуализации местного рецидива после РПЭ выполняли МРТ малого таза. Для оценки состояния регионарных и отдаленных лимфоузлов проводили КТ забрюшинного пространства.

С целью диагностики возможного распространения РПЖ в кости скелета всем больным РПЖ выполняли остеосцинтиграфию как на этапе скрининга, так и на этапе мониторинга после различных методов лечения.

Таким образом, всем больным было проведено комплексное клинико-лабораторное обследование с использованием современных методов диагностики.

Данное обследование позволило провести сопоставительный анализ диагностической и прогностической ценности показателей ПСА, его вариантов и молекулярных форм в сыворотке крови и моче у больных в период скрининга и мониторинга заболеваний ПЖ.

Все результаты обследования и лечения были подвергнуты статистическому анализу, что позволило объективизировать полученные данные с позиций доказательной медицины.

Диагностическая и прогностическая ценность показателей ПСА его

вариантов и молеклярных форм в диагностике и дифференциальной диагностике РПЖ

Влияние воспалительного процесса в ПЖ на динамику изменений показателей ПСА, его вариантов и молекулярных форм. Анализ показателей ОПСА и отношения СПСА/ОПСА у больных с острым простатитом свидетельствовал о том, что их значения могут быть подозрительны в отношении РПЖ. Иными словами, повышение значения ОПСА > 4 нг/мл и снижение показателей отношения СПСА/ОПСА < 15 % у больных с острым простатитом было выявлено в подавляющем большинстве случаев. Сравнительная оценка показателей ОПСА и отношения СПСА/ОПСА до и после лечения острого простатита показала статистически достоверное снижение показателя ОПСА и увеличение отношения СПСА/ОПСА в этой группе (рис. 4).

До лечения После лечения До лечения После лечения

ПСА (нг/мл) Отношение СПСА/ОПСА

Рис. 4. Средние показатели значений ОПСА и соотношения СПСА/ОПСА в группе больных острым простатитом до и после лечения (* - р<0,05)

Необходимо отметить, что нами был проведен анализ результатов данных показателей у больных с небольшим объёмом ПЖ (< 50 см3), что позволило исключить возможное влияние объема ПЖ и/или ДГП на повышение показателей ОПСА.

Ввиду того, что ДТП и ХП - заболевания, которые имеют значительную распространенность (до 80 %) среди мужчин пожилого возраста, т. е. в тот период жизни, когда вероятность развития РПЖ высока, определённую актуальность, на наш взгляд, имеет изучение влияния ДТП и ХП на динамику показателей ПСА, его вариантов и молекулярных форм. Иными словами, вероятность поражения ПЖ одновременно ХП, ДТП и РПЖ по мере старения увеличивается. Анализ полученных данных позволил отметить, что изменения динамики показателей ОПСА и отношения СПСА/ОПСА наблюдаются не только при остром простатите, но и при ХП. Проведена сопоставительная оценка показателей ОПСА и отношения СПСА/ОПСА у 80 больных до и после этиопатогенетической терапии ХП. Объём ПЖ не превышал 50 см3. Отбор лиц в эту группу осуществляли на протяжении длительного периода времени (5-6 лет), поскольку сюда были включены больные, у которых при патоморфо-логическом исследовании не был выявлен РПЖ, и им до выполнения биопсии не проводили какого-либо лечения по поводу ХП. Основанием для выполнения этим больным биопсии стали повышенные показатели ОПСА (>4нг/мл) и снижение показателя отношения СПСА/ОПСА(<15%). В подавляющем большинстве случаев результаты посева секрета ПЖ и/или первой порции мочи после массажа простаты позволили выявить возбудитель и провести этиопатогенетическую терапию ХП.

В группе больных с инфекционным простатитом диапазон значений ОПСА и отношения СПСА/ОПСА составили от 4,5 до 24,1 нг/мл и от 12,1 до 19,3 % соответственно. Контрольные показатели ОПСА и отношения СПСА/ОПСА, а также данные ПРИ и ТрУЗИ, полученные после курса этиопатогенетической терапии, у подавляющего большинства не были подозрительными в отношении РПЖ.

Этим больным на протяжении 3 лет с периодичностью 1 раз в 8-10 месяцев выполняли контрольное обследование, включая определение скорости ОПСА, отношения СПСА/ОПСА, ПРИ, ТрУЗИ. У 12 больных из этой группы было отмечено увеличение показателей скорости ПСА (>0,75 нг/мл/год). При этом результаты контрольного обследования, включая полипозиционную биопсию ПЖ, свидетельствовали о том, что повышение значений ОПСА было обусловлено развитием ХП и ДТП. Это обстоятельство позволило сделать вывод о том, что увеличение объема ПЖ по мере развития ДТП и присоединение ХП сопровождается повышением показателей ОПСА в сыворотке крови.

В группе больных с неинфекционным простатитом по данным бактериологического исследования диапазон значений ОПСА и отношения СПСА/ОПСА составил от 5,2 до 14,2 нг/мл и от 12,1 до 16,3 соответственно. При морфологическом исследовании РПЖ выявлен не был. При этом у всех больных были обнаружены признаки воспаления в ткани ПЖ. Несмотря на то, что инфекционный возбудитель не был определен, всем больным был проведен курс антибактериальной и противовоспалительной терапии в среднем на протяжении 4-х недель. Диапазон контрольных значений ОПСА и отношения СПСА/ОПСА не претерпел значимых изменений в сравнении с его исходными данными. В то же время в ряде случаев после проведенного лечения было отмечено значимое (>1 нг/мл) снижение концентрации ОПСА и повышение отношения СПСА/ОПСА в сравнении с исходными показателями.

Таким образом, полученные результаты позволили сделать вывод о том, что наличие воспаления в ткани ПЖ может сопровождаться повышением показателя ОПСА и снижением отношения СПСА/ОПСА, что, в известной степени, вызывает определенные трудности при диагностике и дифференциальной диагностике РПЖ. Несмотря на то, что у больных ХП инфекционной природы показатели ОПСА и отношения СПСА/ОПСА свидетельствовали о возможном наличии РПЖ чаще, чем в группе больных с воспалением в ткани ПЖ и отсутствием инфекционного агента, нельзя утверждать, что только наличие или отсутствие патогенной флоры будет сопровождаться изменением этих показателей. С большой долей уверенности мы пред-\

полагаем, что повышение значений ОПСА и снижение отношения СПСА/ОПСА происходит из-за повышения проницаемости гистогематического барьера. По всей видимости, повышение проницаемости этого барьера обусловленного активностью воспаления и лежит в основе изменений динамики показателей ПСА. Иными словами, у больных с воспалением ПЖ бактериальной природы поражение гистогематического барьера может быть менее выражено, чем у больных с простатитом неинфек-цйонной природы, и наоборот.

Целью изучения влияния воспаления на значения ОПСА и отношение СПСА/ОПСА явилась не столько попытка разграничения форм простатита на основе значений ОПСА и отношения СПСА/ОПСА, сколько возможность выяснения зависимости этих показателей от наличия воспаления в ПЖ. Полученные данные свидетельствуют о динамике снижения ОПСА и повышении показателя СПСА/ОПСА по-

еле курса этиопатогенетической терапии у больных с ХП без РПЖ, и об отсутствии вышеуказанной динамики у больных РПЖ. Это позволяет нам рекомендовать назначение курса этиопатогенетической терапии больным ХП, показатели ПСА которых расположены в «серой зоне» и являются подозрительными в отношении РПЖ. Мы предполагаем, что такой подход, с одной стороны, позволит снизить количество выполняемых биопсий в тех случаях, когда после этиопатогенетической терапии показатели ПСА снижаются до значений нормы; с другой стороны, эта тактика оправдана с позиции уменьшения количества осложнений, обусловленных возможным обострением ХП у больных после выполнения биопсии ПЖ. Иными словами, больным с наличием воспаления в ПЖ той или иной формы, уровнем концентрации ПСА > 4 нг/мл и отсутствием данных за РПЖ по результатам ПРИ и ТрУЗИ, для решения вопроса о выполнении им биопсии ПЖ необходимо назначение антибактериальной и противовоспалительной терапии с контрольным исследованием показателей ПСА после лечения.

Необходимо отметить, что такой подход мы используем в нашей клинике на

протяжении 4 лет и количество наблюдений за этот период полностью подтверждает

% 5

эффективность указанного подхода.

Другим важным, на наш взгляд, наблюдением стало динамическое увеличение показателей ОПСА у больных ХП, у которых в ходе мониторинга была отмечена прогрессия ДГП. Несмотря на то, что контрольные показатели ОПСА и отношения СПСА/ОПСА после курса этиопатогенетической терапии ХП имели положительную динамику, в ходе дальнейшего мониторинга вновь была выявлена отрицательная динамика этих показателей. При этом результаты контрольных обследований позволили исключить у этих больных наличие ХП и РПЖ. Обращает на себя внимание тот факт, что изменения показателей ОПСА и отношения СПСА/ОПСА нарастали по мере развития ДГП и связанного с этим увеличения объема ПЖ.

Учитывая вышесказанное, был проведён анализ результатов мониторинга 473 больных ДГП, у которых РПЖ был исключён по данным морфологического исследования. Диапазон значений ОПСА и объема ПЖ находился от 2,3 до 32,7 нг/мл и от 37 до 220 см3 соответственно. Ввиду того, что увеличение значений ОПСА у больных ДГП - возможно - находится в прямой зависимости от объема ПЖ, все больные

были разделены на 2 группы: первая группа с объемом ПЖ менее 50 см3 (348 больных) и вторая группа с объемом ПЖ более 50 см3 (125 больных).

Влияние ДТП на значения ОПСА, отношение СПСА/ОПСА и ППСА. Результаты обследования 348 больных первой группы свидетельствовали о том, что у 251 (72%) имел место сопутствующий ХП. Этим больным был проведен курс антибактериальной терапии. Результаты контрольных показателей ОПСА и отношения СПСА/ОПСА полностью коррелировали с данными о влиянии ХП на эти показатели. При этом значения ППСА до и после этиопатогенетической терапии ХП также имели тенденцию к снижению (таблица 5).

Таблица 5. Диапазон значений ОПСА, плотности ПСА и отношения СПСА/ОПСА у больных ДТП до и после этиопатогенетической терапии ХП

Показатель До лечения После лечения

ОПСА (нг/мл) 2,5-27,8 2,7-6,2

ППСА (нг/мл/см3) 0,07-0,18 0,07-0,16

СПСА/ОПСА (%) 12-30 15-36

Ввиду того, что показатель ППСА зависит от двух переменных - уровня концентрации ОПСА и объема ПЖ, в ряде случаев снижение показателей ППСА было связано со снижением значения ОПСА без каких-либо изменений объема ПЖ. В то же время, у других больных снижение ППСА было связано как со снижением ОПСА, так и с уменьшением объема ПЖ.

Необходимо отметать, что в раде случаев у больных ДТП после курса лечения ХП, несмотря на снижение показателей ОПСА и увеличение отношения СПСА/ОПСА, их значения оставались подозрительными в отношении РПЖ. В то же время, показатели ППСА у этих больных находились в пределах нормы. При морфологическом исследовании у этих больных были обнаружены ПИН и РПЖ. В ходе дальнейшего мониторинга больных ПИН результаты повторных биопсий ПЖ выявили РПЖ.

Полученные результаты позволили сделать вывод о том, что в случае сочетан-ного поражения ПЖ (объем менее 50 см3) ХП и ДТП повышение значений ПСА и его молекулярных форм в большей степени обусловлено наличием воспаления, а не ДТП, в то время как при сочетанном поражении ПЖ (объемом менее 50 см3) РПЖ и ДТП повышение значений ПСА и его молекулярных форм связано с наличием у

больных РПЖ. Иными словами, у больных с объемом ПЖ менее 50 см3 и подозрением на РПЖ повышенные показатели ПСА могут быть обусловлены РПЖ и/или воспалением в ткани ПЖ, но не увеличением объема ПЖ из-за ДТП. Это в свою очередь указывает на отсутствие диагностической ценности показателя ППСА у больных с подозрением на РПЖ и объемом ПЖ менее 50 см3.

В подавляющем большинстве случаев у больных ДТП с объемом ПЖ более 50 см3 результаты обследования позволили выявить у них ХП и провести курс этиопа-тогенетической терапии. Контрольные значения ОПСА, отношения СПСА/ОПСА имели положительную динамику, однако у подавляющего большинства больных показатели ОПСА оставались в пределах «серой зоны», а значения отношения СПСА/ОПСА и ППСА находились в пределах нормы. Тем не менее, в ряде случаев показатели отношения СПСА/ОПСА были ниже 15%, а показатель ППСА находился в пределах нормы (таблица 6).

Анализ полученных результатов свидетельствовал о том, что только значения ППСА находились в пределах нормы, в то время как показатели ОПСА и отношения СПСА/ОПСА, несмотря на положительную динамику, после лечения ХП, были подозрительны в отношении РПЖ. При морфологическом исследовании у всех больных РПЖ не был обнаружен. У большинства больных были выявлены ДТП и воспаление в ткани ПЖ.

Таблица 6. Диапазоны значений ОПСА, отношения СПСА/ОПСА у больных РПЖ в зависимости от объема ПЖ

Показатели Объем ПЖ

< 60 см3 >60 см3

ОПСА (нг/мл) 10,5-27,4 12,1 -29,2

СПСА/ОПСА (%) 4,7-12,8 5,1 -16,8

ППСА (нг/мл/см3) 0,12-0,5 0,18-0,47

Объем ПЖ (см3) 35,0-48,7 65,0-140

Ввиду того, что существует вероятность отрицательных результатов биопсии из-за малых размеров опухоли, этим больным выполняли контрольное обследование через каждые 3 месяца на протяжении 3 лет. Несмотря на то, что показатели ОПСА изменялись по сравнению с первоначальными значениями, общая тенденция оставалась неизменной, т. е. значения ОПСА находились в пределах «серой зоны», отношение СПСА/ОПСА было ниже 15%, а показатель ППСА не превышал верхней гра-

23

ницы нормы. В то же время, показатели скорости ПСА у ряда больных были выше 0,75 нг/мл в год и были подозрительны в отношении РПЖ. В связи с тем, что при динамическом обследовании у данных больных был выявлен ХП, после проведения курса этиопатогенетической терапии было отмечено снижение показателей ОПСА и - как следствие - скорости ПСА, и их значения не свидетельствовали в пользу РПЖ.

Анализ полученных результатов позволил сделать вывод о том, что у больных ДТП и объемом ПЖ более 50 см3 показатели ОПСА (в пределах «серой зоны») и отношения СПСА/ОПСА (менее 15 %) не всегда связаны с РПЖ. При этом показатели ППСА в данной группе более информативны, чем значения ОПСА и отношения СПСА/ОПСА в диагностике и дифференциальной диагностике РПЖ.

По всей видимости, повышение значений ОПСА у больных с заболеваниями ПЖ зависит от 3 моментов. Во-первых, от наличия воспаления в ткани ПЖ. Во-вторых, от повышения образования ПСА в ПЖ по мере прогрессии ДТП вследствие увеличения количества клеток. И, наконец, в-третьих, от механического давления узлов ДТП на неизменённую ткань ПЖ, что сопровождается повышенной экскрецией ПСА через гистогематический барьер в кровеносное русло. Можно предполагать, что снижение показателя отношения СПСА/ОПСА обусловлено нарушением строения гистогематического барьера (деструкция железистого эпителия, повышение сосудистой проницаемости и т. п.) в результате воспаления в ткани ПЖ. Это приводит к тому, что активная форма свободного ПСА попадает в кровоток, где, связывается с ингибиторами ферментов, в результате чего уровень концентрации свободного несвязанного ПСА снижается, а - как следствие - снижается и показатель СПСА/ОПСА.

Необходимо отметить, что подобную закономерность мы наблюдали не у всех больных. Так, в ряде случаев у больных ДТП с объемом ПЖ более 50 см3 и сопутствующим ХП контрольные значения ОПСА, отношения СПСА/ОПСА и ППСА, полученные после курса этиопатогенетической терапии, не претерпели значимых изменений. Этим больным был осуществлен мониторинг по схеме, приведенной выше, и полученные результаты не выявили у них РПЖ. Это обстоятельство позволило сделать вывод о том, что у больных ДТП и большим объемом ПЖ (более 50 см3) показатели ОПСА и отношения СПСА/ОПСА могут находиться в пределах нормы. По всей видимости, можно предполагать, что это обусловлено индивидуальным строением

гистогематического барьера, определяющим уровень его проницаемости для ПСА из просвета ацинуса в кровоток.

Таким образом, анализ результатов, полученных в ходе мониторинга 473 больных ДТП, показал, что развитие ДТП может оказывать существенное влияние на значение ОПСА, отношения СПСА/ОПСА и плотности ПСА. В тех случаях, когда у больных ДТП объем ПЖ менее 50 см3, повышение показателя ОПСА в подавляющем большинстве случаев связано с РПЖ и/или воспалением в ПЖ и не зависит от ДТП. Необходимо отметить, что увеличение объема ПЖ у этих больных может быть обусловлено влиянием воспаления в ткани ПЖ, а не ДТП. Изучение динамики показателей ОПСА, отношения СПСА/ОПСА и ППСА у больных ДТП с объемом ПЖ менее 50 см3, показало, что показатель ППСА не информативен в диагностике и дифференциальной диагностике РПЖ.

Анализ значений ОПСА, отношения СПСА/ОПСА и ППСА у больных ДТП и объемом ПЖ более 50 см3 позволил сделать вывод о том, что показатели ППСА имеют диагностическую ценность в дифференциальной диагностике РПЖ. В тех случаях, когда показатели ОПСА и отношения СПСА/ОПСА подозрительны в отношении РПЖ, а значения ППСА находятся в пределах нормы, в подавляющем большинстве случаев результаты биопсии не выявляют РПЖ.

Необходимо отметить, что показатели скорости ОПСА могут быть весьма информативны в мониторинге больных ДТП вне зависимости от объема ПЖ, однако сочетанное поражение ПЖ ДГП и ХП может приводить к увеличению показателя скорости ОПСА, что, в известной степени, затрудняет диагностику РПЖ. Это обстоятельство, с нашей точки зрения, диктует необходимость выполнения этим больным курса этиопатогенетической терапии ХП с последующей повторной оценкой показателя скорости ОПСА.

Подтверждением вышесказанному стал анализ результатов показателей ОПСА, отношения СПСА/ОПСА, ППСА и скорости ПСА у 142 больных РПЖ. В подавляющем большинстве случаев поводом к выполнению биопсии ПЖ у больных стали повышенные значения ОПСА. У всех больных на этапе верификации диагноза было исключено возможное влияние воспаления ткани ПЖ на динамику изменения показателей ПСА, его вариантов и молекулярных форм. Иными словами, был проведен анализ диагностической ценности контрольных значений ПСА его вариантов и

молекулярных форм, полученных после этиопатогенетической терапии ХП. Поскольку основной целью нашей работы была оценка роли показателей ПСА в диагностике РПЖ, все больные были разделены на группы в соответствии с диапазоном значений ОПСА. Первую группу составили больные с показателем ПСА ниже 4 нг/мл, вторую - с диапазоном значений ОПСА от 4 до 10 нг/мл и третью группу - с показателем ОПСА выше 10 нг/мл.

Диагностическая ценность значений ПСА, его вариантов и молекулярных форм у больных РПЖ. Сравнительная оценка диагностической ценности показателей ОПСА, отношения СПСА/ОПСА и ППСА у больных с верифицированным РПЖ свидетельствовала о том, что показатели ОПСА и отношения СПСА/ОПСА были более информативны у больных РПЖ с объемом ПЖ менее 50 см3, чем показатель ППСА, и наоборот, у больных РПЖ с объемом ПЖ более 50 см3 значения ОПСА и ППСА были более информативны, чем отношение СПСА/ОПСА. Полученные дан-

I ;

ные позволили сделать вывод о том, что на этапе дифференциальной диагностики РПЖ в тех случаях, когда объем ПЖ превышает 50 см3 и уровень концентрации ОПСА находится в диапазоне от 4 до 30 нг/мл, показатель ППСА более информативен, чем отношение СПСА/ОПСА, и, наоборот при объеме ПЖ менее 50 см3 показатель отношения СПСА/ОПСА более информативен, чем ППСА.

Вместе с тем, сравнительная оценка диагностической ценности показателей ППСА и отношения СПСА/ОПСА свидетельствует о том, что у больных РПЖ с объемом ПЖ более 50 см3 показатели ППСА более информативны, чем отношение СПСА/ОПСА. Одной из причин нормальных показателей отношения СПСА/ОПСА у больных РПЖ может являться количество ткани ПЖ, пораженной неопластическим процессом. Наши наблюдения показали, что отношение СПСА/ОПСА было в пределах нормы у тех больных, у которых по данным морфологического исследования РПЖ был верифицирован в 1 или 2-х (из 8-12) образцах ткани, полученной при биопсии ПЖ. В тех случаях, когда результаты биопсии свидетельствовали о наличии РПЖ в большем количестве образцов ткани ПЖ, показатель отношения СПСА/ОПСА был < 15%. Справедливости ради необходимо отметить, что в ряде случаев у больных с «единичным» (по данным биопсии) поражением РПЖ показатель отношения СПСА/ОПСА был подозрительным в отношении РПЖ, и, наоборот у больных с «множественным» поражением этот показатель был в пределах нормы. По

всей видимости, динамика показателей ПСА, его вариантов и молекулярных форм в крови зависит не только от количества «поражённой» ткани ПЖ, но и от степени дифференцировки клеток. Это обстоятельство в совокупности с другими гистологическими признаками лежит в основе градации опухоли по шкале Глисона и, в конечном итоге, отражает степень поражения гистогематического барьера, повреждение которого сопровождается повышенной экскрецией ПСА в кровоток.

Анализ результатов обследования других больных РПЖ, значения ОПСА которых превышали 30 нг/мл, показал, что предварительный диагноз РПЖ, основанный на данных ОПСА, отношении СПСА/ОПСА и ППСА, а также ПРИ и ТрУЗИ не имел расхождений с данными морфологического исследования. При этом показатели отношения СПСА/ОПСА и ППСА были подозрительны в отношении РПЖ и не зависели от объема ПЖ. Иными словами, у больных с подозрением на РПЖ и показателем ОПСА более 30 нг/мл в подавляющем большинстве случаев диагноз РПЖ был подтвержден результатами морфологического исследования.

Таким образом, у больных с подозрением на РПЖ и уровнем концентрации ОПСА более 30 нг/мл использование значений отношения СПСА/ОПСА и ППСА с целью дифференциальной диагностики РПЖ не имеет большого диагностического значения из-за высокой вероятности РПЖ.

Несмотря на то, что мониторинг сывороточных значений ПСА является золотым стандартом в диагностике РПЖ, существуют определенные трудности при интерпретации показателей ОПСА в дифференциальной диагностике рака простаты и ДТП. Поиск новых возможностей показателей ПСА в дифференциальной диагностике заболеваний ПЖ может бьггь основан на изучении динамики его концентрации в моче.

Концепция образования и экспрессии ПСА в кровоток известна. В то же время, представление о естественном «выходе» ПСА из просвета ацинусов по их протокам в уретру, позволило провести исследование, направленное на поиск новых диагностических возможностей ПСА в дифференциальной диагностике заболеваний ПЖ. Экскреция ПСА в составе секрета ПЖ в заднюю уретру во время эякуляции позволила сделать предположение о возможной диагностической и прогностической ценности определения его концентрации в моче.

Результаты иммунохимического сопоставления препаратов ПСА, полученного' из сыворотки крови и ПСА мочи. С целью проведения иммунохимического сопоставления препаратов ПСА, выделенных из мочи и из сыворотки крови, на первом этапе исследования проводили оценку иммунохимической чистоты препаратов с помощью аналитического диск-электрофореза в ПААГ с ЗЮБ (рис. 5).

Таким образом, нами были получены высокоочищенные препараты ПСА, степень чистоты которых составила 98 %.

Локализация белковых бендов препаратов ПСА из сыворотки крови и мочи была практически идентична и соответствовала области молекулярных масс 35,0 ± 4,7 кДа.

Иммунохимическое сопоставление препаратов ПСА, выделенных из мочи и крови, проводили путем иммунодиффузионного анализа, диск-электрофоретического анализа в ПААГ с последующим иммунопроявлением, а также иммуно-блотт анализа.

Г ? mm 97,4 кД

66,3 кД

ф3^ ^pflfc'j) 42,4 кД

w 30,0 кД

%# WS 20,1 кД

- Sip. % ** 14,4 кД

Препарат ПСА, вы- Препарат ПСА, вы- Стандарты молеку-деленный из мочи деленный из крови лярных масс в

ПААГ с SDS

Рис. 5. Результаты аналитического диск-электрофореза в ПААГ с SDS полученных

препаратов ПСА

Иммунодиффузионный анализ проводили с использованием стандартного препарата ПСА («Chemicon», США) и стандартной кроличьей анти-ПСА-антисыворотки («Sigma», США). Результаты исследования представлены на рис. б.

Нами было выявлено наличие одной дуги преципитации между образцом АС и каждым из АГ. При этом дуги преципитации имели между собой плавный переход, что свидетельствует об иммунохимической идентичности АГ.

Рис. 6. Результаты иммунодиффузионного сопоставления препаратов ПСА, выделенных из крови и мочи, со стандартным препаратом ПСА: 1 - препарат ПСА, выделенный из сыворотки крови; 2 - препарат ПСА, выделенный из мочи; As - стандартная анти-ПСА-антисыворотка («Sigma», США); Т - стандартный препарат ПСА

(«Chemicon»)

Результаты диск-электрофоретического анализа в ПААГ с последующим им-мунопроявлением стандартной кроличьей анти-ПСА-антисывороткой, выявил в обоих случаях наличие одного антигена в Р-глобулиновой зоне (рис. 7). Антигены обладали одинаковой электрофоретической подвижностью, а реакционная способность с АС имела идентичный характер.

1 2

Рис. 7. Результаты диск-электрофоретического анализа препаратов ПСА (7,5% ПААГ) с последующим иммунопроявлением анти-ПСА-антисывороткой ("Sigma", США): 1 - препарат ПСА, выделенный из сыворотки крови; 2 - препарат ПСА, выделенный из мочи; а - диск-электрофореграмма выделенного препарата ПСА в 7,5% ПААГ; b - иммуноэлектофореграмма иммунопроявления препарата ПСА 10% моноспецифической антисывороткой

Результаты иммуноблот-анализа препаратов ПСА, выделенных из мочи и крови с' моноспецифической анти-ПСА-антисывороткой («Sigma», USA), продемонстрировали полную иммунохимическую идентичность исследованных образцов (рис. 8).

1 2

(

Рис. 8. Результаты иммуноблотт-анализа препаратов ПСА: 1 - препарат ПСА, выделенный из мочи; 2 - препарат ПСА, выделенный из сыворотки крови

Таким образом, полученные результаты позволяют сделать вывод об иммунохимической идентичности препаратов ПСА, выделенных из мочи и сыворотки крови. Это, в свою очередь, позволяет сделать заключение, что иммуноферментные тест-системы, разработанные для анализа ПСА сыворотки крови, могут применяться и для его определения в моче без ущерба для качества иссле^вапастическая ценность количественного мониторинга ПСА и его мо- к лекулярных форм в моче у больных с заболеваниями ПЖ. Выше было отмечено, что наличие у больных ХП, ДТП и РПЖ сопровождается повышением показателей ОПСА в сыворотке крови. В этой связи поиск возможной диагностической ценности показателей ПСА, его вариантов и молекулярных форм в моче был осуществлён у мужчин с разными заболеваниями ПЖ.

Диапазон значений ОПСА и отношения СПСА/ОПСА у больных с разными заболеваниями ПЖ представлен в таблице 7.

Анализ полученных результатов показал, что диапазон значений ОПСА в моче у больных РПЖ сопоставим с таковым у больных с ХП и ДТП. Иными словами, показатели ОПСА в моче не имели статистически достоверной разницы у больных РПЖ, ХП и ДТП и не позволяли проводить дифференциальную диагностику между этими заболеваниями. При этом показатель отношения СПСА/ОПСА у больных РПЖ находился в диапазоне от 87 до 99%, а в ряде случаев отношение СПСА/ОПСА

30

было равно 100%, что продемонстрировало отсутствие диагностической ценности определения отношения СПСА/ОПСА в моче у больных РПЖ. Иными словами, полученные результаты позволили сделать вывод о том, что определение таких показателей как ОПСА, отношение СПСА/ОПСА в моче не информативно в диагностике и дифференциальной диагностике РПЖ.

Таблица 7. Показатели ПСА в моче в исследуемых группах больных

Показатель Хронический простатит ДТП РПЖ

Диапазон значений ОПСА нг/мл 180-1800 400-3200 500-2500

Среднее значение соотношения СПСА/ОПСА,% 98±3,3 94±1,7 95±2,1

Таким образом, анализ результатов обследования 642 больных с заболеваниями ПЖ позволил разработать алгоритм интерпретации показателей ПСА, его вариантов и молекулярных форм, использование которого, на наш взгляд, улучшает диагностику РПЖ и его дифференциальную диагностику с другими заболеваниями ПЖ (рис. 9).

Совершенствование методов диагностики РПЖ и, в частности, внедрение в повседневную практику метода определения ПСА привело к выявлению большого количества бессимптомных и микроскопических форм РПЖ. В связи с успехами ранней диагностики РПЖ изменился и подход к его лечению: наряду с общепринятыми методами (BJTT и гормональная терапия) возросло количество выполняемых РПЭ.

Данные литературы свидетельствуют о том, что мониторинг значений ПСА у больных после максимальной андрогенной блокады (МАБ), внешней лучевой терапии (ВЛТ) и РПЭ позволяет на более раннем этапе в сравнении с результатами ПРИ, ТрУЗИ, MPT, КТ и остеосцинтиграфии оценить эффективность того или иного метода лечения РПЖ. Иными словами, количественный мониторинг ПСА эффективен в диагностике рецидива заболевания на этапе, предшествующем клиническому развитию РПЖ.

Рис. 9. Алгоритм интерпретации показателей ПСА, его вариантов и молекулярных форм при диагностике и дифференциальной диагностике РПЖ

Ценность количественного мониторинга ПСА в сыворотке крови и моче в диагностике и прогнозе рецидива РПЖ у больных, перенесших различные виды лечения РПЖ. В связи с тем, что лечение больных РПЖ, как правило, включает в себя сочетание ряда методов, анализ диагностической ценности показателя ОПСА был проведен у 137 больных РПЖ, перенесших как монотерапию, так и комбинированное лечение РПЖ.

Нередко МАБ является единственным методом лечения больных с местно-распространенным или метастатическим РПЖ, а так же в тех случаях, когда РПЖ сочетается с тяжелым соматическим статусом больных. Были исследованы значения

концентрации ОПСА в сыворотке крови, полученные в ходе мониторинга 53 больных РПЖ, которым проводили МАЕ.

Основная задача данного этапа исследования заключалась в анализе динамики снижения ОПСА на фоне МАЕ. Иными словами мы предположили, что существует корреляция между минимальными показателями ОПСА, полученными на фоне МАЕ у больных и длительностью промежутка времени до развития гормон-независимой формы РПЖ. Это обстоятельство могло бы иметь прогностическую ценность у больных, которым МАЕ проводили как неоадьювантную терапию, с последующим выполнением им радикального метода лечения РПЖ (РПЭ или ВЛТ).

Анализ результатов мониторинга 53 больных РПЖ показал, что исходные зна-> чения ОПСА не имеют прогностической ценности, в то время как контрольные значения ОПСА через три месяца МАЕ обладают прогностической ценностью с позиции длительности периода до начала прогрессии и/или развития гормон-независимых форм РПЖ (таблица 8).

Иными словами, высокие показатели ОПСА до начала МАЕ могут сопровождаться снижением его значений через три месяца МАЕ до минимальных показателей, прогнозируя, тем самым, более длительную продолжительность периода времени, предшествующего развитию прогрессии РПЖ и/или его гормон-независимых форм. В то же время, низкие исходные показатели ОПСА до начала терапии, и отсутствие выраженного снижения его значений через три месяца МАЕ свидетельствуют о более коротком периоде времени до прогрессии РПЖ, обусловленной развитием его гормон-независимых форм.

Таблица 8. Средние показатели уровня ПСА в сыворотке крови, уровня тестостерона, объема предстательной железы у больных локализованным РПЖ на фоне анти-андрогенной терапии

Показатель Сроки наблюдения

До лечения 1 месяц 3 месяца

ПСА в сыворотке крови, нг/мл 12,111,7* 5,7±2,5* 0,2±0,02*

Тестостерон, нг/дл 635±97* 17±0,7* 15.5±0,8*

Объем ПЖ, см3 68+12* 59±4,2* 43±4*

* - Р<0,05

Необходимо отметить, что показатели ОПСА через 3 месяца МАЕ позволяют косвенно судить о степени дифференцировки опухоли. Так, сравнительная оценка

33

показателей ОПСА через 3 месяца МАБ у больных с высоко- или низкодифференци-рованным РПЖ косвенно свидетельствует о корреляции между контрольными показателями ОПСА и степенью дифференцировки опухоли по шкале Глисона (рис. 10, И).

48 42 36 30 24 18 12 8 0

44,3

583

в.24 1

а!

0,9*

ПСА в сыворотке крови (нг/мл)

600 450 300 150

0

Зк •

21*

11'

3!

Тестостерон (нг/дл)

60 55 50 45

59

52

*!< ¡¡й

46*

*| И! Ш

Объем ПЖ (см3)

Рис. 10. Средние показатели уровней концентрации ПСА и тестостерона сыворотке крови, объема ПЖ у больных РПЖ (Тза.3вМ0М0) с суммой баллов по шкале Глисона < 6 на фоне антиандрогенной терапии (* - р < 0,05)

ПСА в сыворотке кро- Тестостерон (нг/дл) Объем ПЖ (см3)

ви (нг/мл)

Рис. 11. Средние показатели уровня концентрации ПСА и тестостерона в сыворотке крови, объема ПЖ у больных РПЖ (ТЗа-ЗвЫоМо) с суммой балов по шкале Глисона > 7 на фоне антиандрогенной терапии (* - р < 0,05)

Учитывая вышеизложенное, в ряде случаев стадия РПЖ не позволяет прогнозировать продолжительность периода безрецидивного течения заболевания на фоне

МАБ. Это обстоятельство, на наш взгляд, связано с тем, что больные РПЖ (стадия

34

Тза-зв^Мо) могут иметь высокодифференцированную опухоль и наоборот, больные РПЖ (стадия Т1с.2ДМо) могут иметь низкодифференцированную опухоль. Таким образом, корреляция между значениями ОПСА через три месяца МАБ и степенью дифференцировки опухоли может иметь определенное прогностическое значение с позиции показаний и противопоказаний к выполнению больным РПЖ радикальных методов лечения (РПЭ, ЛТ) как при низкой, так и при высокой стадии заболевания по шкале ТММ. Это, обстоятельство имеет важное значение, особенно учитывая тот факт, что морфологическая оценка степени дифференцировки по данным биопсии не всегда отражает истинную картину заболевания.

В контексте вышесказанного интересными, на наш взгляд, являются результаты мониторинга 52 больных РПЖ, которым была выполнена РПЭ. Анализ полученных результатов свидетельствовал о том, что данные предоперационного обследования не всегда позволяют прогнозировать длительность безрецидивного течения заболевания. Показатели ОПСА, полученные после проведения МАБ перед РПЭ, и окончательная сумма баллов по шкале Глисона (по данным морфологического исследования удаленной ПЖ) в подавляющем большинстве случаев коррелировали с длительностью периода до возникновения биохимического, а затем - и клинического рецидива РПЖ. При этом показатели ОПСА после МАБ коррелировали с окончательной суммой баллов по шкале Глисона. Иными словами, максимальное снижение ОПСА у больных РПЖ после проведения МАБ в предоперационном периоде соответствовало благоприятным показателям окончательной суммы баллов по шкале Глисона с точки зрения прогноза длительности периода безрецидивного течения заболевания после РПЭ, и наоборот.

Выше было отмечено, что определение уровня концентрации ОПСА сыворотки крови является одним из основных методов, позволяющих эффективно проводить мониторинг больных в послеоперационном периоде. Мы попытались оценить прогностическую ценность результатов обследования больных РПЖ, перенесших РПЭ, с позиции длительности периода до возникновения биохимического рецидива. Поскольку время от момента выявления биохимического рецидива до развития клинического рецидива, на наш взгляд, напрямую зависит от его локализации, знание места локализации клеток РПЖ на этапе развития биохимического рецидива в известной степени определяет тактику дальнейшего адьювантного метода лечения. В связи с

этим актуальной, на наш взгляд, является задача дифференциальной диагностики биохимического рецидива с позиции места локализации опухолевых клеток. С этой целью было предложено использовать показатель времени удвоения ОПСА. Данные литературы свидетельствуют о том, что у больных с биохимическим рецидивом РПЖ после РПЭ, обусловленным метастатической прогрессией, время удвоения показателя ОПСА составляет менее 6 месяцев. И, наоборот, у больных с местным рецидивом РПЖ после РПЭ этот показатель превышает 6 месяцев.

Анализ результатов обследования больных с диагностированным клиническим рецидивом РПЖ после РПЭ показал, что на этапе развития у них биохимического рецидива показатель времени удвоения ОПСА в ряде случаев не позволил провести дифферейЬиальную диагностику с позиции локализации опухолевых клеток. Обра- 1 щает на себя внимание тот факт, что результаты морфологического исследования удаленной ПЖ ( положительный край резекции, периневральное распространение опухоли) с большей точностью, чем показатель времени удвоения ОПСА, позволили прогнозировать локализацию опухолевых клеток.

Полученные результаты стали основанием для поиска и оценки новых диагностических возможностей количественного мониторинга ОПСА у больных РПЖ после РПЭ не только в сыворотке крови, но и в моче.

Анализ результатов мониторинга больных с диагностированным клиническим » рецидивом РПЖ после РПЭ позволил оценить диагностическую и прогностическую ценность определения показателей ОПСА в крови и моче до и после массажа ложа удаленной ПЖ. В тех случаях, когда у больных с биохимическим рецидивом РПЖ после РПЭ, было выявлено повышение показателей ОПСА в крови, после массажа л'ожа удаленной ПЖ в дальнейшем был диагностирован местный рецидив РПЖ. По всей видимости, компрессия на оставшиеся после РПЭ клетки ПЖ приводит к увеличению концентрации ОПСА в сыворотке крови. Иными словами, повышение значений ОПСА в сыворотке крови после массажа ложа удаленной ПЖ свидетельствует о местном рецидиве РПЖ после РПЭ. Интересным, на наш взгляд, стало наблюдение за динамикой повышения показателей ОПСА в моче у этих больных на этапе, предшествующем развитию биохимического рецидива. Так, повышение показателей ОПСА в моче на 3 месяца опережало развитие у них биохимического рецидива. Полученные результаты, на наш взгляд, позволяют определять группу риска с точки

зрения развития рецидива РПЖ среди больных, перенесших РПЭ. Казалось бы, наличие ПСА в моче у больных РПЖ после РПЭ свидетельствует об оставшихся после операции клетках РПЖ, однако это не так. Во-первых, ПСА является органо-специфичным белком, т. е. образуется как в здоровых клетках ПЖ, так и в клетках РПЖ, а во-вторых, ПСА образуется и в клетках парауретральных желёз. Следовательно, показатели ОПСА в моче могут быть обусловлены как наличием у больных положительного края резекции уретры, так и продукцией этого белка клетками пара-уретральных желёз, что не позволяет на сегодняшний день провести дифференциальную диагностику локализации рецидива РПЖ.

В то же время, пока отсутствует объяснение повышения значений ОПСА в моче у больных, спустя длительный промежуток времени после РПЭ на этапе, предшествующем развитию биохимического рецидива РПЖ. На наш взгляд, это можно объяснить двояко. Во-первых, возможностью развития РПЖ в клетках парауретральных желёз (в нашем исследовании, у одного больного была выявлена метаплазия клеток парауретральных желёз). В пользу этого предположения указывает и тот факт, что ПСА образуется как в клетках железистого эпителия, так и в клетках парауретральных желёз и то, что его показатели на фоне максимальной андрогенной блокады снижаются как в сыворотке крови, так и в моче. Во-вторых, возможностью микроинвазии клеток РПЖ за её капсулу до РПЭ, что, возможно, и обуславливает в отдалённом послеоперационном периоде местный рецидив РПЖ. При этом можно предполагать, что имеет место определенный обмен сигнальными молекулами (факторы роста и др.) между клетками парауретральных желёз и оставшимися после операции клетками РПЖ. По мере развития клеток РПЖ под действием различных факторов роста усиливается образование различных белков в клетках парауретральных желез, в том числе и ПСА, что в конечном итоге приводит к увеличению его значений в моче, а в последующем, возможно, и в крови. С другой стороны, для повышения ПСА в крови у больных с местным рецидивом РПЖ после РПЭ необходим определенный промежуток времени, обусловленный постепенным развитием сосудистого русла в очаге местного рецидива, обеспечивающем экскрецию ПСА в кровоток. Иными словами, наличие у больных местного рецидива РПЖ после РПЭ длительное время может не сопровождаться повышением ОПСА в крови из-за отсутствия достаточной для экскреции ПСА васкуляризации очага рецидива.

В контексте вышесказанного был проведен анализ показателей ОПСА сыворотки крови и мочи у больных РПЖ после ВЛТ. Основной целью мониторинга этих больных стала, с одной стороны, оценка диагностической и прогностической ценности определения этих показателей в сыворотке крови на этапе, предшествующем возможному развитию рецидива РПЖ, а с другой стороны - попытка прогнозирования развития рецидива заболевания на основании динамики изменений показателей ОПСА в моче.

Результаты, полученные в ходе мониторинга больных РПЖ, перенесших ВЛТ, позволили сделать выводы о том, что показатели ОПСА, полученные после проведения МАЕ, и степень дифференцировки опухоли в подавляющем большинстве случаев позволяют прогнозировать возникновение рецидива РПЖ после ЛТ. Эти результаты коррелируют с данными, полученными в ходе мониторинга больных РПЖ, перенесших РПЭ, что позволяет сделать вывод о высокой прогностической ценности показателей ОПСА и суммарного балла по шкале Глисона в отношении развития рецидива РПЖ у больных, перенесших радикальные методы лечения (РПЭ, ВЛТ). При этом необходимо отметить, что определение показателей ОПСА в моче не информативно как с точки зрения прогноза возможного рецидива РПЖ, так и в дифференциальной диагностике биохимического рецидива. Иными словами, в тех случаях, когда у больных РПЖ после ЛТ отмечается динамика увеличения показателей ОПСА в сыворотке крови, определение показателей ОПСА в моче не информативно с точки зрения дифференциальной диагностики места локализации опухолевых клеток (местный рецидив и/или очаги метастазов). По всей видимости, это связанно с тем, что изменения в ткани ПЖ после ЛТ приводят к нарушению экскреции ПСА по протокам ацинусов в заднюю уретру.

Важным, на наш взгляд, является то обстоятельство, что у больных с биохимическим рецидивом РПЖ после ВЛТ показатели ОПСА в сыворотке крови на фоне МАБ имеют динамику снижения, в то время как у больных с клиническим рецидивом, обусловленным низкодифференцированным РПЖ, показатели ОПСА не имеют вышеуказанной динамики. Полученные результаты позволяют предполагать, что динамика увеличения показателей ОПСА у больных РПЖ в отдаленном периоде после ВЛТ обусловлена не рецидивом РПЖ, а, возможно, вновь возникшим РПЖ в оставшихся после ВЛТ неизмененных «здоровых» клетках ПЖ. Иными словами, по про-

шествии длительного безрецидивного периода после ВЛТ прогрессия заболевания обусловлена не рецидивом в первичном очаге, а его развитием РПЖ в оставшихся «здоровых» клетках ПЖ.

Таким образом, полученные результаты, с одной стороны, диктуют необходимость выполнения больным с биохимическим рецидивом РПЖ после ВЛТ (и отсутствием данных за клинический рецидив) биопсии ПЖ. С другой стороны, дальнейшее подтверждение этих результатов статистически достаточным количеством наблюдений, возможно, позволит выполнять этим больным РПЭ.

Одной из важных, но до конца не изученных проблем, является корреляция показателей ОПСА в сыворотке крови с наличием очагов метастазов в костях скелета у больных РПЖ. Мониторинг ПСА у больных, перенесших различные виды лечения РПЖ, является основным методом диагностики рецидива РПЖ на этапе, предшествующем клиническому проявлению заболевания. На сегодняшний день нет однозначного мнения о том, при каких значениях ОПСА в сыворотке крови больным необходимо выполнять остеосцинтиграфию с целью возможной верификации метастатической прогрессии РПЖ в кости скелета. Учитывая вышеизложенное, был проведен анализ показателей ОПСА и данных остеосцинтиграфии 153 больных РПЖ как на этапе его первичной диагностики, так и в ходе мониторинга после лечения. Полученные результаты свидетельствуют о том, что у больных РПЖ исходные показатели ОПСА не всегда позволяют прогнозировать наличие или отсутствие метастазов в кости скелета. Иными словами, у больных с исходными показателями ОПСА менее 10 нг/мл может иметь место профессия РПЖ в кости скелета. И, наоборот, у больных с высокими показателями ОПСА результаты остеосцинтиграфии не всегда свидетельствуют о наличии метастазов РПЖ в кости скелета.

Необходимо отметить, что в подавляющем большинстве случаев наличие метастазов РПЖ в большей степени коррелировало с данными морфологического исследования биоптатов, чем с показателями ОПСА. Так, выявление у больных низко-дифференцированного РПЖ позволяет прогнозировать метастатическую прогрессию в кости скелета, и наоборот, у больных с высокодифференцированным РПЖ вероятность костных метастазов минимальна. На наш взгляд выполнение остеосцинтиграфии больным на этапе стадирования РПЖ, является необходимым, поскольку, во-первых, результаты биопсии ПЖ по известным причинам не всегда отражают истин-

ную картину дифференцировки опухоли, а во-вторых, исходные результаты остео-сцинтиграфии имеют определенную диагностическую ценность при сравнительной оценке с данными, полученными при контрольных обследованиях в ходе мониторинга после лечения РПЖ.

Анализ результатов, полученных в ходе мониторинга больных РПЖ, перенесших РПЭ и ВЛТ, показал, что при небольшом повышении контрольных показателей ОПСА, а иногда и в отсутствии динамики увеличения его значений, результаты ос-теосцшггиграфии позволяют диагностировать очаги метастазов РПЖ в кости скелета. В подавляющем большинстве случаев это было выявлено у тех больных, у которых рецидив РПЖ после РПЭ или ЛТ был обусловлен низкодифференцированными клетками РПЖ. 1

С большой долей уверенности можно предполагать, что метастазы РПЖ в кости скелета на ранних этапах их развития, возможно, не содержат ПСА-продуцирующих клеток. Необходимо отметить, что низкодифференцированные гормон-рефрактерные клетки РПЖ имеют большую тенденцию к образованию метастазов, чем гормон-зависимые высокодифференцированные клетки. Иными словами, в костных метастазах могут быть локализованы гормон-рефрактерные клетки РПЖ, которые не образуют ПСА. В то же время, может оказаться справедливым и та гипотеза, что изменения в костной системе у больных РПЖ происходят под действием » факторов роста и других сигнальных молекул, которые продуцируют опухолевые клетки РПЖ.

Таким образом, приведенная доктрина скрининга и мониторинга больных РПЖ позволила нам систематизировать результаты использования ПСА, его вариантов и молекулярных форм не только в узком смысле, но и с принципиально новых позиций обосновать использование этих показателей в клинической практике. Наряду с этим, глобальным результатом данного исследования в целом явилось доказательство целесообразности дальнейшего изучения не только вышеуказанных молекулярных форм ПСА, но и других опухолевых маркеров РПЖ, что открывает реальные перспективы для более эффективной диагностики и лечения РПЖ в третьем тысячелетии.

выводы

1 Повышение уровня концентрации ОПСА в сыворотке крови по сравнению с исходными значениями после лечения ХП в дифференциально-диагностическом плане свидетельствует о РПЖ.

2. Воспаление ткани ПЖ при отсутствии РПЖ у больных с объемом ПЖ < 60 см3 является причиной снижения показателей отношения СПСА/ОПСА и повышения ОПСА, ППСА и скорости ПСА.

3. У больных с объемом ПЖ < 60 см3 ДТП не влияет на динамику изменения показателей ОПСА, ППСА, скорости ПСА и отношения СПСА/ОПСА.

4. Увеличение показателя скорости ПСА (> 0,75 нг/мл в год) в отсутствии у больных РПЖ обусловлено прогрессией ДТП и/или воспалением в ткани ПЖ.

5. Определение показателей ОПСА и отношения СПСА/ОПСА в моче не информативно в диагностике и дифференциальной диагностике РПЖ.

6. Показатель времени удвоения ОПСА у больных с биохимическим рецидивом РПЖ после радикального лечения не позволяет провести дифференциальную диагностику локализации местного рецидива и/или очагов метастазов.

7. Динамическое увеличение показателей ОПСА в моче у больных РПЖ после РПЭ предшествует (в среднем на 3 месяца) развитию биохимического рецвди-ва и обусловлено местным рецидивом РПЖ.

8. Количественный мониторинг показателей ОПСА в моче у больных после ЛТ не информативен как с точки зрения прогноза возможного рецидива РПЖ, так и в дифференциальной диагностике биохимического рецидива.

9. Динамика увеличения показателей ОПСА, спустя длительный промежуток времени (>2 лет) после ЛТ, обусловлена вновь возникшим РПЖ в оставшихся неизмененных клетках ПЖ.

10. У больных РПЖ, перенесших РПЭ и ЛТ, развитие очагов метастазов в костях скелета может не сопровождаться повышением показателей ОПСА в сыворотке крови. Степень дифференцировки РПЖ по шкале Глисона в большей мере, чем исходные показатели ОПСА, коррелирует с возможностью метастатического поражения костей скелета.

Практические рекомендации

1. С целью диагностики и дифференциальной диагностики РПЖ у больных с уровнем концентрации ОПСА в диапазоне значений от 4 до 30 нг/мл считаем целесообразным использование алгоритма интерпретации значений ПСА, его вариантов и молекулярных форм.

2. У больных с подозрением на РПЖ, имеющих уровень концентрации ОПСА > 30 нг/мл, считаем нецелесообразным определение показателей ППСА и отношения СПСА/ОПСА для выполнения ПЖ.

3. При проведении МАБ считаем нецелесообразным прогнозировать длительность периода до развития гормонорефрактерного РПЖ на основании стадии заболевания. ч

4. У больных РПЖ с неоадьювантной МАБ, перенесших радикальное лечение, считаем целесообразным прогнозирование периода безрецидивного течения заболевания на основании показателя ОПСА, полученного через три месяца МАБ, и степени дифференцировки РПЖ по шкале Глисона.

5. Считаем нецелесообразным прогнозировать безрецидивное течение РПЖ у больных после радикальных методов лечения на основании исходных показателей ОПСА, поскольку не выявлено их корреляции со стадией РПЖ.

6. Считаем целесообразным осуществление мониторинга больных РПЖ после % РПЭ с определением показателя ОПСА как в сыворотке крови, так и в моче. Динамика увеличения уровня концентрации ОПСА в моче в отсутствии данных за биохимический рецидив РПЖ позволяет определять группу риска среди больных, перенесших РПЭ, с точки зрения развития местного рецидива РПЖ.

7. С целью дифференциальной диагностики биохимического рецидива РПЖ у больных, перенесших РПЭ, рекомендуем определять показатели ОПСА в сыворотке крови до и после массажа ложа ПЖ, при этом повышение показателя ОПСА после массажа ложа ПЖ свидетельствует о местном рецидиве РПЖ

8. У больных с биохимическим рецидивом РПЖ после ВЛТ целесообразно выполнение биопсии ПЖ. Анализ результатов обследования, свидетельствующий о локализованном РПЖ, позволяет решить вопрос о необходимости выполнения адьювантной РПЭ.

9. Считаем возможным использование иммуноферментных тест-систем, разработанных для анализа ПСА в сыворотке крови, для его определения в моче без ущерба для качества исследования.

10. На этапе стадирования РПЖ считаем целесообразным выполнение всем больным остеосцинтиграфии.

список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Е. Б. Мазо, М. Э. Григорьев, А. Б. Степенский. Влияние хронического бактериального простатита на динамику уровня концентрации свободного и общего простатического специфического антигена (ПСА) в сыворотке крови и моче у больных с ДТП и раком простаты». - Материалы науч.-практ. конф. «Лечение урологических заболеваний с применением аппаратно-программного комплекса» «Андро-гин». - М. - 1999. - с. 24-26.

2. Е. Б. Мазо, М. Э. Григорьев, А. Б. Степенский. Уровни концентрации ПСА и его молекулярных форм в сыворотке крови и моче в дифференциальной диагностике и мониторинге больных раком предстательной железы. Материалы пленума Правления российского общества урологов. - Омск. - 1999. - с. 57.

3. Е. Б. Мазо, М. Э. Григорьев, А. Б. Степенский. Диагностическое и прогностическое значение показателей ПСА в крови и моче у больных хроническим простатитом». Материалы Всерос. науч.-практ. конф. «Современные аспекты диагностики и лечения хронического простатита». - Курск - 2000 - С. 90- 91.

4. М. Э. Григорьев. ПСА в диагностике рака предстательной железы. Материалы конф. «Современные возможности и новые направления в диагностике и лечении рака почек, мочевого пузыря и предстательной железы». - Уфа - 2001. - с. 156.

5. Е. Б. Мазо, М. Э. Григорьев, А.Б. Степенский. Значение определения уровня концентрации простатического специфического антигена и его молекулярных форм в сыворотке крови и моче у больных с воспалительным процессом в предстательной железе. Обзор литературы. - Урология. - 2001. № 5.- с. 45-47.

6. Е. Б. Мазо, М. Э. Григорьев, А. Б. Степенский, Д. В. Лебедев. Диагностическое значение простатического специфического антигена его вариантов и молекулярных форм в сыворотке крови и моче в скрининге и мониторинге больных ДТП. - Рус. Мед. журнал. - 2001. - т. 9. - № 12 - с. 533-535.

7. Е. Б. Мазо, М. Э. Григорьев, А. Б. Степенский, Д. В. Лебедев. Простатический специфический антиген в скрининге и мониторинге больных ДТП. - Рус. мед. журнал. - 2001. - т. 9. - № 12. - с. 533-535.

8. М. Э. Григорьев, А. Б. Степенский, Е. Б. Мазо. Мониторинг простатического специфического антигена и его молекулярных форм в сыворотке крови и моче у больных с заболеваниями ПЖ. Материалы науч.-практ. конф. «Опыт лечения и диагностики заболеваний. К 20-летию клинической больницы МСЧ № 1 AMO ЗИЛ».-М.-2001.-с. 137-141.

9. Е. Б. Мазо, М. Э. Григорьев, А. Б. Степенский. Влияние хронического бактериального простатита на динамику концентрации свободного и общего простатического специфического антигена в сыворотке крови и моче у больных с доброкачественной гиперплазией и раком простаты. - Урология. - 2001.- № 5. -с. 3-7.

10.В. П. Чехонин, М. Э. Григорьев, Ю. А. Жирков, Д. В. Лебедев. Простатический ■ специфический мембранный антиген и его роль в диагностике рака предстательной железы. - Вопросы мед. химии. - 2002. - № 48. - с. 31-43.

11.М. Э. Григорьев, А. Б. Степенский, Д. В. Лебедев. Специфические антигены в скрининге и мониторинге больных раком предстательной железы. - Урология --2002. -№2-с. 50-54.

12.М. Э. Григорьев, А. Б. Степенский, Д. В. Лебедев. Диагностическое значение простатического специфического антигена и его вариантов и молекулярных форм в сыворотке крови и моче в скрининге и мониторинге больных ДТП. -MATERIA MEDICA. - 2002. - № 33. - с. 46-55.

13.Е. Б. Мазо, М. Э. Григорьев, А. Б. Степенский, Д. В. Лебедев. Диагностическая и прогностическая ценность количественного мониторинга ПСА в сыворотке крови и моче у больных раком предстательной железы после радикальной про-статэктомии. - Тер. архив. - 2002. - № 10. - с. 65-67.

14.М. Э. Григорьев, А. Б. Степенский, Д. В. Лебедев. Мониторинг значений ПСА у больных РПЖ после субтотальной трансуретральной простатэктомии. - Материалы X Съезда урологов России. - М. - 2002. - с. 417-418.

15.М. Э. Григорьев, А. Б. Степенский, Д. В. Лебедев. Диагностическая ценность количественного мониторинга ПСА в сыворотке крови и моче у больных ра-

ком предстательной железы после радикальной простатэктомии. - Материалы X Съезда урологов России. - М. - 2002. - с. 418-420.

16.Е. В. Mazo, M. Е. Grigoriev, D. V. Lebedev, M. L. Maaty. PSA quantitative monitoring in blood and urine in patients with prostate cancer after radical prostatectomy: predictive value. The 3-ed International Congress of Cancer Prostate. - Unesco. -Paris-France.-2002.

17.E. Б. Мазо, M. Э. Григорьев, Д. В. Лебедев, Е. В. Соловьева. Мониторинг простатического специфического антигена (ПСА) в сыворотке крови и мочи в диагностике рецидива рака предстательной железы (РПЖ) после радикальной простатэктомии (РПЭ). - Вестник РГМУ. - М. - 2003. - с. 14-17.

18.Е. Б. Мазо, М. Э. Григорьев, Д. В. Лебедев, Е. В. Соловьева. Простатический специфический антиген крови и мочи в диагностике рецидива рака предстательной железы после радикальной простатэктомии. - Материалы 5 Всерос. науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний». - Обнинск. - 2003, с. 46.

19.Е. Б. Мазо, М. Э. Григорьев, Д. В. Лебедев. Простатический специфический антиген крови и мочи в диагностики рецидива РПЖ после лучевой терапии. -Материалы 5 Всерос. науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний». - Обнинск. - 2003, с. 48.

20.Е. Б. Мазо, М. Э. Григорьев, Д. В. Лебедев, Е. В. Соловьева. ПСА в сыворотке крови и моче в диагностике рецидива РПЖ после РПЭ. - Материалы 5 Всерос. науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний». - Обнинск. - 2003, с. 49.

21.Мазо Е. Б., Григорьев М. Э., Лебедев Д. В., Соловьева Е. В. Диагностическая ценность сывороточного и мочевого ПСА в раннем выявлении рецидива РПЖ у больных после радикальной простатэктомии. - Материалы конф. «Актуальные вопросы современной урологии». - Махачкала. - 2003. - с. 49-50.

22.М. Е. Grigoriev. D. V. Lebedev. Serum and urine PSA in diagnostic of prostate cancer recurrence after radical prostatectomy. 2nd international young medics conference. Armenia. - 2003.

23.Е. В. Mazo. М. Е. Grigoriev. D. V. Lebedev. Serum and urine PSA in diagnostic of prostate cancer recurrence after radical prostatectomy. 16th congress urological research, Trento, Italy 2003.

24. E. B. Mazo, M. E. Grigoriev, D. V. Lebedev, M. L. Maaty. Dynamics of concentration of serum testosterone and PSA in blood and urine at biochemical relapse at patients after radical methods of treatment of a cancer of prostate and after adjuvant monotherapies with bicalutamide. Madrid. 2003.

25.Мазо E. Б., Григорьев M. Э., Лебедев Д. В., Соловьева Е. В. Простатический специфический антиген в скрининге и мониторинге больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. - Вестник РГМУ. - М. -2004. - с. 23-25.

26.Мазо Е. Б., Григорьев М. Э., Лебедев Д. В., Соловьева Е. В. Мониторинг ПСА в сыворотке крови и мочи в диагностике рецидива РПЖ после радикальной простатэктомии (РПЭ). - Вестник РГМУ. - М. - 2004. - с. 25-27.

27. Мазо Е. Б., Чепуров А. К., Григорьев М. Э., Степенский А. Б. Динамика общего простатического специфического антигена и процентного отношения свободного к общему ПСА в крови и моче у больных с доброкачественной гиперплазией и раком простаты при сопутствующем хроническом простатите. - Материалы Пленума Правления российского общества урологов. - Саратов. -2004.-с. 115-116.

28. Мазо Е. Б., Григорьев М. Э., Соловьева Е. В. Определения уровня концентрации комплексного ПСА в сыворотке крови у больных с уровнем общего ПСА от 4 до 10 нг/мл в ранней диагностике рака предстательной железы. - Материалы конф. «Онкологическая урология: от научных исследований к клинической практике (современные возможности диагностики и лечения опухолей предстательной железы, мочевого пузыря и почки)». - М. - 2004. - с. 25.

29.Мазо Е. Б., Григорьев М. Э., Лебедев Д. В., Соловьева Е. В. ПСА крови и мочи в диагностике рецидива рака предстательной железы после радикальной простатэктомии. - Материалы конф. «Онкологическая урология: от научных исследований к клинической практике (современные возможности диагностики и лечения опухолей предстательной железы, мочевого пузыря и почки)». - М. -2004. - с. 43.

30.Мазо Е. Б., Григорьев М. Э., Лебедев Д. В., Соловьева Е. В. Динамика концентрации сывороточного тестостерона и ПСА в сыворотке крови и моче при биохимическом рецидиве у больных после радикальных методов лечения рака предстательной железы и адъювантной монотерапии бикалутамидом. - Материалы конф. «Онкологическая урология: от научных исследований к клинической практике (современные возможности диагностики и лечения опухолей предстательной железы, мочевого пузыря и почки)». - М. - 2004. - с. 57.

31.Е. В. Mazo, М. Е. Grigoriev, E.V. Solovieva. Complex prostate-specific antigen (PSA) for early detection of prostate cancer. Progress and Controversies in Oncological Urology which will be held in the World Trade Center. Rotterdam, 2004.

32.E. B. Mazo, M. E. Grigoriev, E. V. Solovieva. Complex prostate-specific antigen (PSA) measurements in patients with total PSA values in the range of 4 to 10 ng/ml for early detection of prostate cancer. The aging male. Canada. February 2-5.2005.

Список сокращений

3D УЗИ Трехмерное ультразвуковое исследование

ДТП Доброкачественная гиперплазия простаты

КТ Компьютерная томография

ВЛТ Внешняя лучевая терапия

ЛГРГ Гонадотропин-релизинг-гормон

МАБ Максимальная андрогенная блокада

МРТ Магнитнорезонансная томография

ОПСА Общий простатический специфический антиген

ПЖ Предстательная железа

ППСА Плотность простатического специфического антигена

ПСА Простатический специфический антиген

РПЖ Рак предстательной железы

РПЭ Радикальная простатэктомия

СПСА/ОПСА Отношение свободного ПСА к общему ПСА

СПСА Свободный простатический специфический антиген

ТрУЗИ Трансректальное ультразвуковое исследование

ХАП-КН Хронический абактериальный простатит-культуронегативный

ХАП-КП Хронический абактериальный простатит-культуропозитивный

ХБП Хронический бактериальный простатит

ХП Хронический простатит

РНБ Русский фонд

2005-4 45150

Напечатано с готового оригинал-макета.

Издательство ООО «МАКС Пресс» Лицензия ИД № 00510 от 01.12.1999 г. Формат 60x90 1/16. Усл.печ.л.1,75. Тираж 100. Заказ 075. 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ имени М.В.Ломоносова, 2-й учебный корпус, 627 к.

Актуальность темы. Рак предстательной железы (РПЖ) - одно из самых распространенных заболеваний у мужчин, которому с каждым годом уделяется все большее внимание. Актуальность проблемы совершенствования средств диагностики и лечения РПЖ определяется постоянным ростом количества случаев РПЖ и его часто рецидивирующим характером.

Совершенствование методов диагностики РПЖ и, в частности, внедрение в повседневную практику метода определения ПСА привело к выявлению большого количества бессимптомных и микроскопических форм РПЖ [200]. Трудно представить какой-либо другой диагностический метод, который так бы изменил подход к скринингу и мониторингу этого заболевания. ПСА позволяет выявить РПЖ на ранних стадиях а - следовательно — своевременно определить тактику лечения, результатом которого будет значительное улучшение качества и продолжительности жизни большинства мужчин, страдающих РПЖ.

История развития представлений о самом ПСА и его клинической значимости за последние годы разворачивается по закону «геометрической прогрессии», что подтверждается постоянными публикациями в отечественной и мировой литературе о новых результатах использования ПСА в диагностике и прогнозировании РПЖ. Это обстоятельство, на наш взгляд, в известной степени ограничивает написание научной работы о возможности использования значений ПСА в скрининге и мониторинге больных РПЖ с точки зрения ее полноты и завершенности, поскольку полученные нами данные постоянно обновляются.

Несмотря на то, что многие вопросы о диагностической и прогностической ценности ПСА остаются нерешенными, а новые маркеры заболеваний ПЖ внедряются с возрастающей частотой, мы предполагаем, что ПСА по-прежнему будет оставаться одним из основных методов скрининга и мониторинга больных РПЖ, ибо его высокая диагностическая ценность объясняется тканевой специфичностью и наличием концентрационной зависимости между уровнем ПСА в биологических жидкостях, активностью воспалительного процесса, объема доброкачественной гиперплазии простаты (ДГП), а так же неопластического перерождения ткани ПЖ.

В силу того, что ПСА является белком, вырабатываемым в нормальных здоровых клетках предстательной железы (ПЖ), он не является маркером, специфичным в отношении РПЖ. Несмотря на то, что применение ПСА его вариантов и молекулярных форм приводит к уменьшению диагностических ошибок, еще достаточно часто встречаются клинические ситуации, когда РПЖ на ранних стадиях развития остается недиагностированным. С другой стороны, часто встречаются случаи ошибочной диагностики РПЖ, связанной с изменением динамики ПСА его вариантов и молекулярных форм под влиянием ДГП и воспаления в ткани ПЖ. Количественный мониторинг показателей ПСА после лечения РПЖ позволяет выявить местный рецидив или возможное метастазирование заболевания.

Накопленный собственный опыт использования ПСА его вариантов и молекулярных форм в диагностике и дифференциальной диагностике РПЖ и его рецидивов у больных, перенесших те или иные виды лечения РПЖ, позволил нам разработать алгоритм интерпретации показателей ПСА и оценить диагностические возможности определения маркера в моче.

Для освещения состояния проблемы использования ПСА его вариантов и молекулярных форм в скрининге и мониторинге больных РПЖ мы поставили перед собой цель и задачи, над решением которых работали в течение последних 9 лет.

Цель исследования: улучшение результатов диагностики РПЖ и его рецидива у больных, перенесших различные виды лечения, с использованием количественного мониторинга показателей ПСА, его вариантов и молекулярных форм в сыворотке крови и моче.

Для достижения указанной цели мы поставили перед собой следующие задачи:

1. Оценить влияние воспаления в ткани ПЖ на динамику изменений показателей ПСА, его вариантов и молекулярных форм.

2. Изучить динамику значений ПСА, отношения ОПСА/ПСА и плотности ПСА у больных ДГП в свете дифференциальной диагностики РПЖ.

3. Определить диагностическую ценность показателей ПСА, его вариантов и молекулярных форм у больных РПЖ.

4. Разработать алгоритм скрининга больных с подозрением на РПЖ с использованием показателей ПСА, его вариантов и молекулярных форм.

5. Оценить возможности применения иммуноферментных тест-систем, используемых для определения ПСА в сыворотке крови, с целью количественного анализа этого маркера в моче.

6. Определить диагностическую ценность показателей ПСА в моче у больных с различными заболеваниями предстательной железы.

7. Изучить динамику значений ПСА в сыворотке крови и моче у больных РПЖ при антиандрогенной депривации.

8. Определить диагностическую ценность динамики показателей ПСА в сыворотке крови и моче у больных РПЖ, перенесших РПЭ.

9. Определить диагностическую ценность динамики показателей ПСА в сыворотке крови и моче у больных РПЖ, перенесших ВЛТ.

10.Определить диагностическую и прогностическую ценность показателей ПСА в сыворотке крови у больных РПЖ с подозрением на наличие костных метастазов.

Научная новизна: на основании клинико-морфологического анализа установлено:

1. Взаимосвязь между наличием у больных воспаления в ПЖ и ДГП и динамикой увеличения показателей ОПСА в сыворотке крови и моче;

2. Повышение уровня концентрации ОПСА в сыворотке крови по сравнению с исходными значениями после этиопатогенетиче-ской терапии ХП в дифференциально-диагностическом плане свидетельствует о РПЖ;

3. Варианты ПСА и его молекулярные формы в дифференциальной диагностике РПЖ не имеют большой диагностической ценности у больных с уровнем концентрации ОПСА > 30 нг/мл;

4. Показатели ОПСА и отношения СПСА/ОПСА в моче не информативны в диагностике и дифференциальной диагностике РПЖ;

5. Разработан алгоритм интерпретации показателей ПСА, его вариантов и молекулярных форм для диагностики и дифференциальной диагностики РПЖ;

6. Исходные показатели ОПСА не имеют корреляции со стадией РПЖ и не позволяют прогнозировать безрецидивное течение заболевания у больных после лечения РПЖ;

7. Увеличение показателей ОПСА в моче у больных РПЖ, перенесших РПЭ, предшествует (в среднем на 3 месяца) развитию биохимического рецидива и обусловлено местным рецидивом РПЖ;

8. При местном рецидиве РПЖ у больных, перенесших РПЭ, имеет место повышение уровня концентрации ОПСА в сыворотке крови после массажа ложа ПЖ;

9. У больных РПЖ, перенесших РПЭ и/или ВЛТ, развитие очагов метастазов в костях скелета может не сопровождаться повышением показателей ОПСА в сыворотке крови;

10.Степень дифференцировки РПЖ по шкале Глисона коррелирует с возможностью метастатического поражения костей скелета в большей степени, чем исходные показатели ОПСА.

Практическая значимость:

1. Разработан алгоритм интерпретации ПСА его вариантов и молекулярных форм для диагностики и дифференциальной диагностики РПЖ у больных с уровнем концентрации ОПСА в диапазоне значений от 4 до 30 нг/мл.

2. Установлено, что стадия РПЖ не позволяет прогнозировать длительность периода безрецидивного течения РПЖ при проведении МАБ.

3. Показана прогностическая ценность показателя ОПСА, полученного через три месяца у больных РПЖ с неоадьювантной МАБ, по отношению к периоду безрецидивного течения заболевания.

4. Показана прогностическая ценность степени дифференцировки РПЖ по шкале Глисона у больных, перенесших радикальное лечение, по отношению к периоду безрецидивного течения заболевания.

5. Доказана эффективность определения показатели ОПСА в сыворотке крови до и после массажа ложа ПЖ с целью дифференциальной диагностики биохимического рецидива РПЖ у больных, перенесших РПЭ. При этом повышение показателя ОПСА после массажа ложа ПЖ свидетельствует о местном рецидиве РПЖ

6. Обоснована целесообразность выполнения биопсии ПЖ больным с биохимическим рецидивом РПЖ после ВЛТ. Анализ результатов обследования, свидетельствующий о локализованном РПЖ, позволяет решить вопрос о необходимости выполнения адьювантной РПЭ.

7. Доказана необходимость выполнения остеосцинтиграфии всем больным РПЖ на этапе стадирования заболевания.

Работа выполнена в урологической клинике Российского государственного медицинского университета на базе урологического отделения 1-ой городской клинической больницы им. Н. И. Пирогова. Значения концентрации ПСА в сыворотке крови и моче определяли на базе лаборатории биохимии кафедры факультетской хирургии РГМУ. Лучевую терапию больным РПЖ проводили на базе кафедры радиологии Российской медицинской академии последипломного образования.

Считаю своим приятным долгом выразить глубокую благодарность своим научным консультантам — члену-корреспонденту РАМН, Заслуженному Деятелю Науки РФ, профессору Евсею Борисовичу Мазо и члену-корреспонденту РАМН, профессору Владимиру Павловичу Чехонину, вдохновившим меня на это исследование, а так же моим коллегам урологам, иммунологам, биохимикам и радиологам, которые помогли мне в работе.

Мне очень приятно, что наша позиция согласуется с мнениями подавляющего большинства исследователей, которые внесли свой вклад в изучение этого вопроса, я им глубоко обязан.

Выводы

1. В дифференциально-диагностическом плане повышение уровня концентрации ОПСА в сыворотке крови после лечения ХП свидетельствует о РПЖ.

2. Воспаление ткани ПЖ (острый и хронический простатит) в отсутствии РПЖ у больных с объемом ПЖ < 60 см является причиной снюкения показателей отношения СПСА/ОПСА и повышения ОПСА, ГТПСА и скорости ПСА.

3. У больных с объемом ПЖ < 60 см3 ДГП не влияет на динамику изменения показателей ОПСА, ППСА, скорости ПСА и отношения СПСА/ОПСА.

4. Увеличение показателя скорости ПСА (> 0,75 нг/мл в год) в отсутствии у больных РПЖ обусловлено прогрессией ДГП и/или хроническим простатитом.

5. Показатели ОПСА и отношения СПСА/ОПСА в моче не информативны для диагностики и дифференциальной диагностики РПЖ.

6. Показатель времени удвоения ОПСА у больных с биохимическим рецидивом РПЖ после радикального лечения не позволяет провести дифференциальную диагностику локализации местного рецидива и/или очагов метастазов.

7. Динамическое увеличение показателей ОПСА в моче у больных РПЖ после РПЭ предшествует (в среднем на 3 месяца) развитию биохимического рецидива и обусловлено местным рецидивом РПЖ.

8. Количественный мониторинг показателей ОПСА в моче у больных после JIT не информативен как с точки зрения прогноза возможного рецидива РПЖ, так и в дифференциальной диагностике биохимического рецидива.

9. У больных РПЖ, перенесших ВЛТ, динамика увеличения показателей ОПСА за период более 2 лет обусловлена вновь возникшим РПЖ в оставшихся неизмененных клетках ПЖ.

10.У больных РПЖ, перенесших РПЭ и/или ВЛТ, развитие очагов метастазов в костях скелета может не сопровождаться повышением показателей ОПСА в сыворотке крови, а степень диффе-ренцировки РПЖ по шкале Глисона в большей мере, чем исходные показатели ОПСА, коррелирует с возможностью метастатического поражения костей скелета.

практические рекомендации

1. С целью диагностики и дифференциальной диагностики РПЖ у больных с уровнем концентрации ОПСА в диапазоне значений от 4 до 30 нг/мл считаем целесообразным использование алгоритма интерпретации значений ПСА, его вариантов и молекулярных форм (см. рис. 23).

2. У больных с подозрением на РПЖ, имеющих уровень концентрации ОПСА >30 нг/мл, считаем нецелесообразным определение показателей ППСА и отношения СПСА/ОПСА для выполнения биопсии ПЖ.

3. При проведении МАБ считаем нецелесообразным прогнозировать длительность периода до развития гормонорефрактерного РПЖ на основании стадии заболевания.

4. У больных РПЖ с неоадьювантной МАБ, перенесших радикальное лечение, считаем целесообразным прогнозирование периода безрецидивного течения заболевания на основании показателя ОПСА, полученного через три месяца МАБ, и степени дифференцировки РПЖ по шкале Глисона.

5. Считаем нецелесообразным прогнозировать безрецидивное течение РПЖ у больных после радикальных методов лечения на основании исходных показателей ОПСА, поскольку не выявлена их корреляция со стадией РПЖ.

6. Рекомендуем проводить мониторинг больных РПЖ после РПЭ с определением показателя ОПСА как в сыворотке крови, так и в моче. Динамика увеличения уровня концентрации ОПСА в моче в отсутствии данных за биохимический рецидив РПЖ позволяет определять группу риска среди больных, перенесших РПЭ, с точки зрения развития местного рецидива РПЖ.

7. С целью дифференциальной диагностики биохимического рецидива РПЖ у больных, перенесших РПЭ, рекомендуем определять ОПСА в сыворотке крови до и после массажа «ложа» ПЖ: повышение уровня концентрации ОПСА в сыворотке крови после массажа «ложа» ПЖ свидетельствует о местном рецидиве РПЖ

8. У больных с биохимическим рецидивом РПЖ после ВЛТ целесообразно выполнение биопсии ПЖ и в случае локализованного РПЖ решить вопрос о необходимости адьювантной РПЭ «надежды».

9. Иммуноферментные тест-системы для анализа ПСА в сыворотке крови могут быть использованы для его определения ПСА в моче.

Ю.На этапе стадирования РПЖ рекомендуем выполнение всем больным остеосцинтиграфии.