Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Дезагреганты и прямые антикоагулянты при имплантации коронарных стентов у больных со стабильной стенокардией

□Ü31G7759

на правах рукописи

ПЕТРАКОВА Лариса Николаевна

ДЕЗАГРЕГАНТЫ И ПРЯМЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ ПРИ ИМПЛАНТАЦИИ КОРОНАРНЫХ СТЕНТОВ У БОЛЬНЫХ СО СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ

14 00 06 - Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

г

Москва 2008 2 ^ АП Р 2GG8

003167759

Работа выполнена в ФГУ Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, Москва (Россия)

Научные руководители

Д м н , профессор Сидоренко Борис Алексеевич

Д м н Першуков Игорь Викторович

Официальные оппоненты

Д м н , профессор Д м н, профессор

Ведущая организация

Яковлев Валентин Борисович Самко Анатолий Николаевич

ФГУ Государственный научно-ксследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологий

Защита диссертации состоится « $» NQ-*\ 2008 года в 14 часов

на заседании Диссертационного совета Д121 001 01 при ФГУ Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации по адресу Москва, 103875, ул Воздвиженка, д 6

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации по адресу Москва, 121359, ул Маршала Тимошенко, д 21

Автореферат разослан « /д~» а^глЛ 2008 года Ученый секретарь

Диссертационного совета, д м н М Д Ардатская

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

2 х ATT - двойная антитромботическая (антиагрегантная) терапия

ABC - активированное время свертывания (крови)

АД - артериальное давление

АДФ - аденозиндифосфат

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

АСК - ацетилсалициловая кислота

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ВЭМ - велоэргометрия

ИМ - инфаркт миокарда

КА - коронарная артерия

КАГ - коронарная ангиография

КШ - коронарное шунтирование

ЛКА - левая коронарная артерия

ME - международная единица

МИГИК - Международная исследовательская группа по инвазивной кардиологии

НД - не достоверны

НМГ - низкомолекулярный гепарин

НС - нестабильная стенокардия

НФГ - нефракционированный гепарин

OA - огибающая артерия

ОКС - острый коронарный синдром

ПКА - правая коронарная артерия

ПНА - передняя нисходящая (межжетудочковая) артерия

СЛП - стент с лекарственным покрытием

СС - стабильная стенокардия

ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка

ФК - функциональный класс

4KB - чрескожное коронарное вмешательство

ЧСС - частота сокращений сердца

ЧТКА - чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика АСС (American College of Cardiology) - Американская коллегия кардиологов AHA (American Heart Association) - Американская ассоциация сердца TIMI (Trombolysis In Myocardial Infarction) - классификация восстановления кровотока в коронарной артерии (была исходно предложена для оценки тромболизиса при ИМ)

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

В настоящее время чрескожные коронарные вмешательства (4KB) являются ведущей технологией реваскуляризации миокарда у больных ИБС По данным ЛАБокерия, представленным на XIV Ежегодном съезде сердечно-сосудистых хирургов в ноябре 2007 г, в России в 2006 году было выполнено около 16 тыс операций коронарного шунтирования и более 22 тыс 4KB (соотношение ЧКВ'КШя1,41) В течение последнего десятилетия преобладающим способом чрескожных коронарных вмешательств стало коронарное стентирование

Антитромботическая терапия является главным фактором, позволяющим снизить частоту осложнений 4KB и в первую очередь - тромбоза стентов и связанных с ним неблагоприятных событий [Eisenstem et al, 2007] При этом непосредственная безопасность 4KB зависит от адекватной антикоагулянтной терапии [Smith et al, 2006]. Первоначально при 4KB применялся нефракционированный гепарин (НФГ) Этот препарат продолжает использоваться и в настоящее время

В последние годы в кардиологической практике все шире применяются низкомолекулярные гепарины (НМГ) Простота их применения обусловлена подкожным введением, а также расчетом дозы по весу больного без строгого контроля А4ТВ или ABC Один из НМГ эноксапарин сначала стал применяться при ОКС, затем - при остром инфаркте миокарда (ИМ) [Wallentin et al, 2003], а ныне и при 4KB, выполняемых у больных с ОКС, в том числе острым ИМ

Мы предположили, что более быстрое действие эноксапарина при внутривенном введении может сопровождаться уменьшением дозы препарата без снижения терапевтической эффективности Эту оценку нам было актуально провести у больных со стабильной стенокардией, которым имплантировали стенты с лекарственным покрытием

С целью долговременной профилактики осложнений при выполнении 4KB обязательным является проведение длительной поддерживающей комбинированной антиагрегантной терапии, которая стала стандартом медикаментозной поддержки внутрикоронарных вмешательств Первым ее компонентом является ацетилсалициловая кислота (АСК) Другим компонентом поддерживающей антиагрегантной терапии для 4KB являются препараты из группы тиенопиридинов, влияющие на АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов Однако в вопросе комбинированной антиагрегантной терапии остается немало спорных вопросов Одним из открытых вопросов остается длительность проведения поддерживающей комплексной антиагрегантной терапии после 4KB Широкое применение стентов с лекарственным покрытием не закрыло этот вопрос, поскольку появились данные о возможности развития их отдаленного тромбоза

В настоящем исследовании мы сравниваем эффективность двух разных по длительности курсов комбинированной антиагрегационной терапии после имплантации непокрытых металлических стентов (4 недели и 6 мес) без предварительных нагрузочных доз клопидогрела у пациентов со стабильной стенокардией

Целью исследования является оценка роли длительной до полугода комбинированной антитромботической терапии аспирином и клопидогрелом после имплантации непокрытых металлических стентов, и анализ возможности внутривенного применения низкомолекулярного гепарина эноксапарина при имплантации стентов с лекарственным покрытием

Задачи исследования

1 Изучить ближайшие (4 недели) исходы имплантации непокрытых метатических стентов в нативные коронарные артерии у больных со стабильной стенокардией

2 Изучить отдаленные (6 месяцев) результаты длительной комбинированной дезагрегантной терапии аспирином и клопидогрелом и ее роль в клинических исходах имплантации непокрытых металлических стентов

3 Оценить непосредственную эффективность и безопасность внутривенного применения эноксапарина яри имплантации стентов с лекарственным покрытием у больных со стабильной стенокардией

4 Сопоставить непосредственные и госпитальные результаты имплантации стентов с лекарственным покрытием при применении эноксапарина с результатами использования нефракционированного гепарина

Научная новизна

Впервые показано, что после чрескожного коронарного вмешательства с применением непокрытых металлических стентов у больных со стабильной стенокардией продолжительный 6-месячный прием комбинации дезагрегантов аспирина и клопидогрела снижает частоту неблагоприятных сердечных событий Установлено, что при имплантации стентов с лекарственным покрытием внутривенное применение низкомолекулярного гепарина эноксапарина в дозе 0,5 мг/кг более безопасно в отношении неблагоприятных госпитальных событий, чем применение нефракционированного гепарина в стандартной дозе 70-100 МЕ/кг Практическая значимость

В работе показано, что при проведении чрескожного коронарного вмешательства с помощью стентов с лекарственным покрытием использование низкомолекулярного гепарина эноксапарина предпочтительнее, чем нефракционированного гепарина Доказано, что применение эноксапарина уменьшает риск геморрагических осложнений и не требует контроля коагуляции После установки коронарных стентов необходимо проводить длительную комбинированную дезагрегантную терапию (аспирин + клопидогрел), для непокрытых металлических стентов - не менее полугода

Положения, выносимые на защиту

В современных условиях коронарное стентирование у больных стабильной стенокардией сопровождается низким ближайшим и отдаленным риском сердечнососудистых осложнений

Основной вклад в обеспечение безопасности коронарных вмешательств и снижение частоты тромбоза вносит длительная комбинированная антиагрегантная терапия аспирином и клопидогрелом

Низкомолекулярные гепарины могут применяться у больных стабильной стенокардией при коронарных вмешательствах с имплантацией сгентов с лекарственным покрытием

Во время имплантации стентов с лекарственным покрытием внутривенное использование эноксапарина уменьшает частоту госпитальных событий по сравнению со стандартным введением нефракционированного гепарина у больных со стабильной стенокардией

Внедрение результатов работы в практику: Методики внедрены в работу и успешно применяются в течение ряда лет в ФГУ Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента Российской

Федерации, в Медицинском Центре имени Сани Конукоглы (Газиантеп, Турция), и в ГУЗ Воронежская областная клиническая больница №1

Материалы и основные положения диссертации были доложены на:

- IX Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов, Москва, ноябрь 2003,

- Российском национальном конгрессе кардиологов, Москва, октябрь 2003,

- 28th SCA&I Annual Scientific Session, USA, May 2005,

- Transcatheter Cardiovascular Therapeutics (TCT), USA, September 2005,

- 601 International Congress on Coronary Artery Disease, Turkey, October 2005,

- 11th Angioplasty Summit 2006 - TCT Asia Pacific, Korea, Apnl 2006,

- 2-м Всероссийском конгрессе по эндоваскулярной хирургии, Москва, июнь 2006,

- European Congress of Cardiology, Spain, September 2006

Апробация диссертации состоялась на научной конференции кафедры и общей терапии ФГУ Учебно-научный медицинский центр совместно с врачами Центральной клинической больницы Управления делами Президента РФ 14 декабря 2007 года Диссертация рекомендована к защите

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Работа изложена на 141 странице, содержит 6 рисунков и 13 таблиц .Библиографический указатель включает 39 отечественных и 287 зарубежных источников информации

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Настоящее исследование было реализовано благодаря возможностям, предоставляемым Международной исследовательской группой по инвазивной кардиологии (МИГИК) Эта группа создана в 1997 году и объединяет клинических и инвазивных кардиологов нескольких научно-исследовательских и практических медицинских учреждений В её состав входят следующие центры 1) Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента РФ (г Москва) рук - проф Б А Сидоренко, 2) Медицинский центр им Сани Конукоглы (г Газиантеп, Турция), рук - проф Т А Батыралиев, 3) Научно-исследовательский институт кардиологии имени АЛМясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса Росмедтехнологий РФ (г Москва) рук - член-корр РАН, академик РАМН, проф Ю Н Беленков, 4) ГУЗ Областная клиническая больница №1 (г Воронеж), рук -дмн ИВПершуков

Настоящая работа представляет собой фрагмент исследований, проводимых в рамках МИГИК, посвященных вопросу медикаментозной поддержки больных, подвергнутых имплантации стентов как металлических без лекарственного покрытия, так и выделяющих лекарства по материалам Медицинского центра им Сани Конукоглы (г Газиантеп, Турция) Все клинические и ангиографические данные, представленные в данной работе, являются коллективной собственностью МИГИК Характеристика материала исследования

В настоящей диссертационной работе анализируются данные о 718 больных со стабильной стенокардией, подвергнутых внутрикоронарным вмешательствам с имплантацией как непокрытых металлических стентов, так и стентов с лекарственным покрытием

б

В первой части работы представлены результаты комбинированной антиагрегантной терапии после имплантации непокрытых металлических стентов продолжительностью 4 недели и 6 месяцев Набор пациентов проводился в Медицинском центре г Газиантеп с июня по ноябрь 2005 года Эго были пациенты со стабильной стенокардией, перенесшие 4KB в нативных (без предшествующих вмешательств) коронарных артериях с имплантацией одного или нескольких непокрытых металлических стентов

Из всех пролеченных за указанное время больных в настоящее наблюдение были включены пациенты, у которых был возможен отдаленный контроль Все пациенты, которым при выписке из клиники кардиологом был рекомендован прием двойной поддерживающей антитромбоцитарной терапии ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом (плавике) до 4 недель после стентирования (147 человек), сформировали первую группу больных с 4-недельной комбинированной антитромбоцитарной терапией.

Для оценки роли длительной поддерживающей терапии АСК и клопидогрелом была сформирована группа из 149 больных, которым при выписке были даны рекомендации приема аспирина и клопидогрела в течение 26 недель (6 месяцев) Они составили вторую группу больных с 6-месячной комбинированной антитромбоцитарной терапией. Всего в данную часть исследования вошло 296 больных со стабильной стенокардией, подвергнутых имплантации непокрытых металлических стентов

Во второй части работы представлен опыт применения за период с сентября 2004 года по август 2006 годэ низкомотекулярного гепарина эноксапарина у больных со стабильной стенокардией во время 4KB с имплантацией стентов с лекарственным покрытием в сравнении с применением нефракционированного гепарина

В группу больных, получавших эноксапарин при имплантации стентов с лекарственным покрытием, вошли 215 человек Всем больным назначался препарат клексан (Санофи-авентис груп) в дозе 0 5 мг/кг массы внутривенно

В другую группу больных, получавших нефракционированный гепарин при имплантации стентов с лекарственным покрытием, вошли 207 человек НФГ вводился внутривенно по общепринятому стандарту под контролем активированного времени свертывания крови

Всего в данную часть исследования вошли 422 больных, у которых применялись стенты Cypher, Taxus, Endeavor с лекарственным покрытием, всего было установлено 519 стентов Разумеется, что общее число стентов превышало число пациентов в группах Все больные с поражением коронарных артерий, подвергшиеся имплантации коронарного стента, покрытого лекарством, и получившие согласно протоколу эноксапарин или НФГ, наблюдались вплоть до выписки из стационара

Всего в диссертационную работу вошли данные о результатах наблюдения за 718 больными

Характеристика материала исследования

Все больные были информированы о методах лечения и давали письменное информированное согласие на каждый вид вмешательства до начала лечения Протоколы проведения всех 4KB были одобрены Этическим комитетом Медицинского центра

Определения и методы неинвазивного обследования

У всех пациентов в настоящей работе были собраны демографические данные, включавшие анамнез стенокардии, наличие предшествующих ИМ, количество

предшествующих ЧКВ, наличие факторов риска атеросклероза и рестеноза

Всем пациентам проводилось общеклиническое обследование с верификацией диагноза и определением тактики лечения Диагноз стабильной стенокардии (СС) устанавливался и подтверждался по общепринятым критериям на основании клиники, ЭКГ в покое, эхокардиографии с определением фракции выброса левого желудочка по методу L Teicholz и соавт, суточного мониторирования ЭКГ по Holter и неинвазивных тестов (велоэргометрия, тредмил) При формировании групп больных из исследования исключали пациентов с НС и ИМ Медикаментозное лечение

Ацетилсалициловая кислота в дозе от 75 мг до 162 мг в сутки назначалась всем пациентам с момента поступления в клинику После ЧКВ АСК продолжали назначать постоянно в суточной дозе 75-162 мг После выписки из стационара всем больным был рекомендован его постоянный прием в той же суточной дозе

В дополнение к АСК все пациенты получали антиагрегантную терапию клопидогрелом - препаратом из группы тиенопиридинов В зависимости от типа имплантированного стента и протокола исследования терапия клопидогрелом назначалась от 28 суток (4 недели) до 6 месяцев (для непокрытых стентов) или до 1 года (для стентов с лекарственным покрытием)

В первой части исследования (глава 3 1), в которой изучалась длительная комбинированная антиагрегантная терапия, клопидогрел в суточной дозе 75 мг все больные получали за двое-четверо суток до стентирования

Все пациенты во время ЧКВ получали НФГ по стандартной схеме НФГ вводили перед началом ЧКВ внутривенно под контролем ABC в дозе 70-100 МЕ/кг массы тела (целевое ABC = 300-350 с) и продолжали контроль ABC ежечасно до окончания ЧКВ, повторяя при необходимости введение НФГ в дозе 15-40 МЕ/кг массы

Пациенты в последующем были разделены на 2 группы в зависимости от длительности комбинированной антитромбоцитарной терапии, которая была назначена при выписке из клиники по усмотрению кардиолога Первая группа из 147 пациентов принимала после имплантации стента клопвдогрел в суточной дозе 75 мг в течение 4 недель, а вторая группа из 149 пациентов принимала клопидогрел в той же дозе в течение 26 недель (6 месяцев)

Во второй части исследования (глава 3 2), в которой изучались возможности применения низкомолекулярного гепарина эноксапарина, при имплантации стентов, выделяющих лекарства, клопидогрел больные получали за 2-4 суток до стентирования в дозе 75 мг или за 6 часов перед процедурой в дозе 300 мг После имплантации стента клопидогрел принимался в суточной дозе 75 мг в течение 12 месяцев

В этой части исследования пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от варианта антикоагулянтной терапии (без строгой рандомизации) Первая группа из 207 больных получала во время ЧКВ нефракционированный гепарин по стандартной схеме, т е НФГ вводили перед началом ЧКВ внутривенно под контролем ABC в дозе 70-100 МЕ/кг массы (целевое ABC = 300-350 с) и продолжали контроль ABC ежечасно до окончания ЧКВ, при необходимости повторяя введение НФГ в дозе 15-40 МЕ/кг массы

Вторая группа из 215 пациентов получала эноксапарин перед началом ЧКВ внутривенно в дозе 0,5 мг/кг массы без последующего контроля ABC крови Если

4KB продолжалось более 3 часов, то введение эноксапарина повторяли внутривенно в половинной дозе

В настоящем исследовании блокаторы Ilb/IIIa гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов не применялись, чтобы исключить их в таяние на исходы Коронарная ангиография

Диагностическая и контрольная коронарная ангиография (КАГ) проводилась на аппаратах "COROSCOP 33" и "ANGIOSTAR Plus" фирмы "Siemens" (Германия)

Исследование проводилось после стандартной премедикации КАГ выполнялась по методике М Judkms или К Amplatz трансфеморальным доступом Неионное контрастное вещество вводили от руки в количестве от 5 до 8 мл на каждую инъекцию в КА При этом стремились к тому, чтобы оптимальное контрастирование продолжалось не менее 3 кардиоциклов и был очевиден рефлюкс контрастного вещества в аорту Для каждого пациента выбирались оптимальные проекции для визуализации коронарного русла (минимум 5 проекций для JIKA и 3 -для ПКА) Съемка КА производилась с частотой от 12 5 до 25 кадров в секунду на дигитальную установку "HICOR" или от 15 до 30 кадров в секунду на дигитальную установку "ANGIOSTAR Plus" фирмы "Siemens" (Германия) Чрескожные коронарные вмешательства

При проведении 4KB у части больных первым этапом коронарного вмешательства была транслюминальная коронарная ангиопластика (4ТКА) с последующей имплантацией непокрытого или выделяющего лекарства стента При этом стремились достичь оптимального ангиографического результата, т е соотношения дилатированного сегмента к должному диаметру сосуда 1 1

Во всех группах больных 4ТКА завершалась плановой имплантацией стента За исключением случаев последующего после 4ТКА коронарного стентирования имплантация коронарного стента выполнялась первично Диаметр стента подбирался по исходной КАГ или после баллонной предилатации в соотношении 1 1 к должному диаметру пораженного сегмента Стент имплантировался одной дилатацией в течение 20-30 секунд под давлением 6-10 атмосфер Соответствие стента и артериальной стенки достигалось обязательными последующими дилатациями под давлением 10-18 атмосфер

Стенты разделяли на непокрытые металлические и выделяющие лекарства из полимерного покрытия, нанесенного на стент Использовашсь стенты длиной от 8 до 32 мм и диаметром от 2 5 до 4 0 мм

В первой части настоящего исследования у 296 больных 4KB обязательно включало имплантацию одного или более непокрытого металлического стента

Во второй части настоящего исследования у всех 422 больных 4KB включало имплантацию одного или более стента с лекарственным покрытием Из всех представленных СЛП мы использовали стенты, покрытые сиролимусом {Cypher}, стенты, покрытые паклитакселом {Taxus} и стенты, покрытые АВТ-578 (зотаролимусом) {Endeavor} Оценка исхода 4KB

При оценке эффекта инвазивного лечения применялась шкала TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) TIMI 0 - отсутствие антеградного кровотока, TIMI 1 - частичное просачивание контраста ниже точки оклюзии, TIMI 2 -контрастирование сосуда с замедленным наполнением дистального русла, TIMI 3 -нормальный кровоток

Критерием успеха 4KB было устранение полной окклюзии или гемодинамически значимого стеноза с остаточным стенозом менее 50% диаметра сосуда и кровотоком не менее 2 степени по классификации TIMI без возникновения осложнений (обширной диссекции D-E-F, эмболизации дистального русла, реокклюзии КА с развитием инфаркта миокарда, повторного 4KB или экстренного коронарного шунтирования, смерти) в течение периода госпитализации

Любой вид 4KB считали оптимальным, если после него восстанавливался кровоток 3 степени по классификации TIMI с остаточным стенозом менее 30% по диаметру и не требовалось проведения дополнительных процедур Субоптимальным результатом метода считали остаточный стеноз от 30% до 50% по диаметру с кровотоком не менее TIMI 2 Недостаточным эффектом 4KB считали остаточный стеноз более 50% по диаметру или коронарный кровоток менее TIMI 2 Последующее наблюдение и конечные точки

В первой части исследования анализ результатов 4KB в обеих группах включал совокупные клинические результаты до 4 недель (28 суток) после 4KB (определялась частота смерти, ИМ, возврата стенокардии и повторной реваскуляризации стентированной артерии - раздельно 4KB и КШ) и совокупные клинические результаты до 26 недель (6 месяцев) после 4KB (определялась частота смерти, ИМ, возврата стенокардии и повторной реваскуляризации стентированной артерии - раздельно 4KB и КШ)

Во второй части исследования анализ результатов 4KB включал непосредственные ангиографические результаты и ближайшие клинические исходы в течение 48 часов (рассчитывалась кумулятивная частота следующих событий смерть, окклюзия артерии с последующим ИМ, кровотечения, потребность в экстренном повторном вмешательстве или операции КШ), а также - совокупные клинические результаты до окончания госпитализации (определялась частота смерти, ИМ, возврата стенокардии и повторной реваскуляризации стентированной артерии - раздельно 4KB и КШ)

Методы статистического анализа

Результаты исследований были обработаны при помощи пакетов прикладных программ BioStat (S Glanz ©, США 1999), Statistica for Windows 6 0 (StatSoft Inc, США 2001)

При нормальном распределении для первичного сравнения данных между группами использовался однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) с применением методов множественного сравнения (критерий Ньюмена-Кейлса) Показатели, имеющие сильно скошенные вправо распределения, как правило, анализировались в логарифмической шкале Оценка динамики показателей выполнялась дисперсионным анализом повторных измерений В таблицах и рисунках значения по группам представлены как среднее ± стандартное отклонение Если не подтверждалась нормальность распределения, то применялись порядковые критерии Манна-Уитни и Крускала-Уоллиса При оценке качественных признаков использовали критерий "х2" или точный критерий Фишера Доли сравнивались z-критерием с поправкой Йейтса или точным критерием Фишера Статистически значимым считались значения р<0 05

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ В настоящей главе последовательно излагаются результаты двух типов медикаментозной поддержки чрескожных коронарных вмешательств В первой части описывается применение так называемой двойной антиагрегантной

(антшромботической) терапии у больных после имплантации непокрытых металлических стентов Во второй части сравниваются эффективность и безопасность обычного нефракционированного гепарина и низкомолекулярного гепарина у больных во время процедуры имплантации стентов с лекарственным покрытием

Длительная комбинированная антиагрегантная терапия аспирином и клопидогрелом после имплантации непокрытых металлических стентов. В исследование вошли 296 больных со стабильной стенокардией напряжения П-1У ФК (по Канадской классификации) У всех больных при коронарной ангиографии был выявлен один или более гемодинамически значимый стеноз (>50% диаметра сосуда) в одной или нескольких коронарных артериях (КА)

Клинические показатели пациентов приведены в таблице 1 Следует отметить, что более половины пациентов в обеих группах имели на момент обследования и вмешательства артериальную гипертензию При этом до настоящей госпитализации среди бальных,.имевших повышенное артериальное давление, о £воем высоком АД знали лишь 42-44%, а гипотензивную терапию получали только 29-33% В основном больным назначались препараты из групп ингибиторов АПФ, бета-блокаторов, антагонистов кальция, тиазидных диуретиков На момент настоящей госпитализации гипотензивная терапия была адекватной с нормальными показателями артериального давления у 22-23% больных

Таблица 1 Клинические показатели пациентов

Клинические показатели (п=296) Группа 4 недель 2хАТТ (п=147) Группа 6 мес 2хАТТ (п=149) Р

Мужчины (%) 67% 70% нд

Возраст, лет, диапазон 56±9, 33-78 55±10, 32-76 нд

Курение (%) 33% 31% НД

Сахарный диабет (%) 9% 10% нд

Артериальная гипертензия(%) 53% 57% НД

Предшествующий ИМ (%) _ 28% 29% НД

Количество факторов риска атеросклероза 4,30±1,34 3,60±1,07 НД

Исходная терапия

Бета-блокаторы (%) 59% 60% НД

Ингибиторы АПФ (%) 35% 29% нд

Антагонисты кальция (%) 22% 31% 0,04

Статины (%) 54% 46% нд

Нитраты (%) 29% 33% нд

Основанием для назначения двойной антитромботической терапии до госпитализации у 19-22% больных был перенесенный острый инфаркт миокарда или острый коронарный синдром в течение последнего года перед настоящей госпитализацией

Перед инвазивным обследованием больные выполняли нагрузочные пробы (табл 2) При этом значимых различий в результатах велоэргометрии между группами не выявлено

ЧКВ предшествовала диагностическая коронарная ангиография Основные исходные ангиографические показатели больных представлены в табл 3

и

В ходе инвазивной диагностики значимые поражения были выявлены в 388 сегментах/артериях Чаще всего мы наблюдали в обеих группах поражения огибающей артерии - от 38 до 40%, и реже всего - поражения правой коронарной артерии (в 29%) Значимых различий в ангиографической картине между группами не было У всех больных ЧКВ выполнялось через 2-5 сут после коронарографии (табл

4)

Таблица 2 Неинвазивное обследование пациентов

Показатели (п=296) Группа 4 недель 2хАТТ (п=147) Группа 6 мес 2хАТТ (п=149) Р

Гиперлипидемия (%) 37% 39% нд

ОХс, ммоль/л 5,73+1,11 5,62+1,37 нд

Тг, ммоль/л 2,05+1,23 1,96+1,22 нд

Хс ЛПВП, ммоль/л 1,20±0,45 1,30±0,36 нд

Количество факторов риска атеросклероза 4,30+1,34 3,60±1,07 нд

Пороговая мощность, Вт 107,5±40,9 90,0±24,2 нд

о Р Работа, кДж 51,2+36,2 34,4+17,9 нд

САД макс, мм рт ст 178,5+25,8 166,6+18,0 нд

О Ой ЧСС макс, мин"1 134,3+23,7 130,3±21,0 нд

2-произведение макс, торр/мин 1209613200 10850+2112 нд

Таблица 3 Исходные ангиографические показатели 296 пациентов

Ангиографические показатели (п=388 пораженных сегментов) Группа 4 недель 2хАТТ (п=190 сегментов) Группа 6 мес 2хАТТ (п=198 сегментов) Р

Должный диаметр сосуда (мм) 2 92±0 61 2 94+0 64 нд

Должный диаметр сосуда < 3 мм 27% 24% НД

Минимальный диаметр сосуда (мм) 0 71±0 37 0 68+0 42 нд

Стеноз по диаметру (%) 76+9% 77±10% нд

Длина стеноза (мм) 17+6 16±7 нд

Протяженный стеноз (>20 мм) 25% 22% нд

Локализация стеноза

ПНА 33% 31% НД

ОА 38% 40% нд

ПКА 29% 29% нд

Тип стеноза по АСС/АНА

Стеноз А 62% 57% НД

Стеноз В 29% 37% НД

Стеноз С 9% 6% НД

Множественное/ многососудистое поражение было у 31% больных, у 25% ЧКВ выполнялось одномоментно в нескольких сегментах/артериях В итоге у всех больных нам удалось достичь оптимального ангиографического результата с остаточным стенозом 0-14% Длина стентированного сегмента составила в среднем от 17 до 19 мм (табл 4) Прирост просвета артерии составил от 1 97 до 2 12 мм

При наблюдении в течение 28 суток после ЧКВ лодострый тромбоз развивался в обеих группах с одинаковой частотой - в 0 7% случаев (табл 5)

Все 4 случая тромбоза сопровождались клиникой острого коронарного синдрома Среди подострых осложнений 3 случая тромбоза произошли в стационаре на 4, 6, 7 сутки, а один случай тромбоза развился уже после выписки из клиники

Таблица 4 Показатели имплантации стентов

Ангиографические показатели (п=369 пролеченных сегментов) Группа 4 недель 2хАТТ (п=181 сегм) Группа 6 мес 2хАТТ (п=188 сегм) Р

Успех ЧКВ 100% 100% нд

Имплантация одного стента 77% 74% нд

Имплантация нескольких стентов 23% 26% нд

Длина стентированного сегмента (мм) 19±6 17±6 нд

Должный диаметр сосуда после ЧКВ (мм) 2 99+0 55 3 02±0 61 нд

Минимальный диаметр сосуда после ЧКВ (мм) 2 68+0 41 2 80±0 44 нд

Прирост диаметра сосуда (мм) 1 97±0 53 212±0 59 нд

Таблица 5 Клинические исходы в течение 4 недель (28 сут) после ЧКВ

Ближайшие клинические результаты (п=296 пациентов) Группа 4 недель 2хАТТ (п=147) Группа 6 мес 2хАТТ (п=149) Р

Доля больных без осложнений 95 9% 96 6% НД

Подострый тромбоз 0 7% 0 7% НД

ОКС / Инфаркт миокарда 1 4% 0 7% нд

Повторная реваскуляризация 1 4% 1 3% нд

Выраженные кровотечения 1 4% 1 3% НД

Гемотрансфузии 0 7% 1 3% НД

Смерть 0 0 НД

Пример Больной 59 лет был госпитализирован повторно с отрицательной динамикой на ЭКГ по задне-боковой области У него была стентирована правая коронарная артерия с хорошим непосредственным результатом, но сохранялись гемодинамически незначимые дистальные стенозы в заднее-боковых ветвях ниже «креста» При контрольной ангиограмме у этого больного через 4 часа от начала болевого синдрома был выявлен выраженный тромбоз всего стентированного сегмента ПКА Дистальнее стента коронарное русло визуализировалось слабо Клиническая картина тромбоза проявлялась интенсивными болями в грудной клетке и в эпигастральной области, снижением АД до 100/60 мм рт ст и слабостью

Кроме того, в первой группе (4 недели 2хАТТ) у одного пациента на 19 сутки после ЧКВ развился острый коронарный синдром в нестентированном сегменте Все случаи ОКС были повторно катетеризированы в рентгенооперационной, и в ходе повторного вмешательства симптом-связанные поражения были успешно устранены

Выраженные кровотечения были редкими, они отмечались в обеих группах с одинаковой частотой Как правило, это были кровотечения из места пункции без формирования забрюшинных скоплений крови Необходимость гемотрансфузии при ¡фовотечении определялась по уровню гемоглобина и величине гематокрита, поэтому

частота гемотрансфузий была чуть меньше частоты кровотечений. Ни одно из осложнений в течение 28 суток после ЧКВ не привело к летальному исходу (рис. 1).

В Группа 4 недель 2хАТТ □ Группа 6 мес 2хАТТ

Рисунок 1. Исходы имплантации непокрытого стента до 28 суток.

После 28 суток (4 недель) в первой группе комбинированная антиагрегантная терапия была прекращена, и в дальнейшем пациенты принимали только ацетилсалициловую кислоту в прежней дозе. Вторая группа пациентов строго продолжала прием комбинации АСК+клопидогрел до окончания 6 месяцев (26 недель).

Результаты наблюдения за больными в течение 26 недель представлены на рис. 2. Оказалось, что меньше неблагоприятных событий было в группе больных, продолжавших прием комбинации дезагрегантов (20.8% против 24.5% событий). Летальность за это время была одинаково минимальной в обеих группах. Но частота рестеноза оказалась относительно выше в группе пациентов, получавших 2хАТТ только 4 недели (18.4% против 16.1%, р=НД). Клиническими проявлениями гемодинамически значимого рестеноза был острый коронарный синдром или постепенное прогрессирование стенокардии напряжения до более высокого функционального класса, несмотря на проводимую

антиангинальную/антиишемическую терапию.

Главное различие между группами, не достигшее порога значимости, но от этого не менее важное - это частота позднего тромбоза в стенте. Оказалось, что после 28 суток до 6 месяцев тромбоз был в 3,5 раза чаще в группе больных, прекративших по назначению врача принимать клопидогрел и оставшихся только на терапии АСК (4.8% против 1.3%, р=НД). К тому же, вероятно, что именно поздний тромбоз стал причиной небольшого роста числа ИМ в первой группе (4.1% против 2.7%). Мы не можем этого утверждать, поскольку больные с ИМ поступали в стационар уже с окклюзиями коронарных артерий и этим больным до начала контрольной

катетеризации уже назначались антикоагулянты и другие препараты, влияющие на лизис рыхлого тромба. Основные клинические итоги 6-месячного наблюдения приведены на рис. 2.

■ Группа 4 недель 2хАТТ □ Группа 6 мес 2хАТТ

Рисунок 2. Исходы имплантации непокрытого стента до 6 месяцев.

Таким образом, мы оценили возможности длительной до 6 месяцев двойной антитромоботической терапии аспирином и клопидогрелом после имплантации непокрытых металлических стентов и сравнили эффективность и безопасность этой длительной терапии с более коротким курсом, который составил 4 недели. Оказалось, что длительная до 26 недель комбинированная антитромботическая терапия аспирином и клопидогрелом также безопасна, как и более короткий курс, и имеет относительные преимущества в профилактике отдаленного тромбоза стентов.

Внутривенное применение низкомолекулярного гепарина эноксапарина во время имплантации стентов с лекарственным покрытием.

С 2003 г по 2006 г в настоящее исследование были включены 422 пациента. Их клинические показатели приведены в таблице 5. Пациенты госпитализировались со стабильной стенокардией напряжения (от II до IV ФК по Канадской классификации). У них при коронарной ангиографии был выявлен один или более гемодинамически-значимый стеноз (>50% диаметра сосуда) в одной или нескольких коронарных артериях.

Почти 1/3 (24-29%) пациентов до выполнения настоящего вмешательства перенесли ранее ЧКВ. Все пациенты, перенесшие ранее ЧКВ, находились на постоянной гиполипидемической терапии статинами (симвастатин, правастатин, аторвастатин, розувастатин). Также все больные с повышенным уровнем холестерина и/или триглицеридов получали до настоящей госпитализации статины или они были

назначены им при выявлении нарушений обмена лшгадов Тем не менее, средний уровень исходного общего холестерина был в обеих подгруппах повышенным и составил 5,3+0,9 ммоль/л в группе НФГ и 5,5+0,8 в группе эноксапарина

Таблица 5 Клинические показатели пациентов

Клинические показатели (п=422) Группа НФ гепарина в/в (п=207) Группа эноксапарина в/в (п=215) Р

Мужчины (%) 157 (76%) 168 (78%) нд

Возраст, пет, диапазон 57±7, 35-80 56±8, 34-82 НД

Курение(%) 77 (37%) 73 (34%) НД

Сахарный диабет (%) 23 (11%) 28(13%) НД

Артериальная гипертензия (%) 114(55%) 105 (49%) НД

Гиперлипидемия (%) 70 (34%) 82 (38%) НД

КШ (%) 23(11%) 22(10%) нд

ЧКВ (%) 56 (27%) 52 (24%) НД

Инсульт (%) 6 (3%) 7 (3%) НД

Основные исходные ангиографические показатели больных представлены в табл 6

Таблица 6 Исходные ангиографические показатели 422 пациентов

Показатели (п=519 пораженных сегментов) Группа НФ гепарина в/в, л=254 сегмента Группа эноксапарина в/в п=265 сегментов Р*

Должный диаметр сосуда (мм) 2 89±0 59 2 92±0 62 НД

Должный диаметр сосуда < 3 мм 27% 25% НД

Минимальный диаметр сосуда (мм) 0 59±0 42 0 64+0 49 НД

Стеноз по диаметру (%) 80±10 78±11 нд

Длина стеноза (мм) 16 3±6 9 15 9+6 2 НД

Протяженный стеноз (>20 мм) 27% 25% НД

ПНА 45% 49% НД

ОА 22% 21% НД

ПКА 33% 30% НД

Стеноз А 13% 15% НД

Стеноз В 61%' 60% <0 05

Стеноз С 26% 25% НД

В ходе инвазивной диагностики значимые поражения были выявлены в 519 сегментах Чаще всего мы наблюдали поражения в передней нисходящей артерии - от 45 до 52%, и реже всего - в огибающей артерии - от 21 до 27% Значимые различия в ангиографической картине между группами были только в частоте стенозов типа В, которые наблюдались минимально у пациентов, получивших эноксапарин, а максимально (61%) - у пациентов, получивших гепарин

До коронарографии и ЧКВ длительно двойную антитромботичесую терапию (аспирин + клопидогрел) получали от 26 до 32% больных Аспирин получали 98-99% больных Клопидогрел получали от 92 до 98% больных, остальные находились на

терапии тиклопидином. Ударная нафузочная доза от 300 до 600 мг клопидогрела была дана 23-31% больных (рис. 3).

4KB клопидогрела

НФГ в/в Эноксапарин 0.5 в/в

Рисунок 3. Антитромботическая терапия до чрескожного коронарного вмешательства.

НФГ Эноксапарин 0.5 в/в

j ¡8 Стент Cypher □Стент Tax us □Стент Endeavor j

Рисунок 4. Имплантированные стенты в ходе 4KB.

У 86% больных 4KB выполнялось через 1-5 сут после коронарографии, а у 14% больных - в ходе единой процедуры с коронарографией. Множественное (или многососудистое поражение имели 25% больных, у 23% 4KB выполнялось более чем в одном сегменте (артерии). Чаще всего во всех группах мы имплантировали стент Cypher, выделяющий сиролимус (от 52 до 58% сегментов), а реже всего - стент Endeavor, выделяющий зотаролимус (рис. 4). В итоге у всех больных нам удалось достичь оптимального ангиографического результата с остаточным стенозом 6.49.1%. Длина стентированного сегмента составила в среднем от 17 до 20 мм (табл. 7). Прирост просвета артерии оказался от 2.15 до 2.20 мм.

При наблюдении в течение 2 суток после вмешательства подострый тромбоз развивался в 0.5-0.9% случаев. Аналогично предыдущей части исследования все случаи подострого тромбоза сопровождались клиникой ОКС (табл. 8).

Таблица 7 Показатели имплантации стентов с лекарственным покрытием

Показатели (п=519 пораженных сегментов) Группа НФ гепарина (п=254 сегмента) Группа эноксапарина (п=265 сегментов) Р*

Стент Cypher 142 153 нд

Стент Taxus 78 83 НД

Стент Endeavor 34 29* <0 05

Успех ЧКВ 100% 100% нд

Имплантация одного стента 77% 77% НД

Имплантация нескольких стентов 23% 23% нд

Длина стентированного сегмента (мм) 18 0+8 7 17 2±7 7 нд

Должный диаметр сосуда после ЧКВ (мм) 3 02±0 47 3 07+0 51 нд

Мин диаметр сосуда после ЧКВ (мм) 2 77±0 44 2 79±0 48 нд

Прирост диаметра сосуда (мм) 2 20±0 56 2 16±0 53 нд

Таблица 8 Ближайшие клинические исходы в течение 48 часов после ЧКВ

Ближайшие клинические результаты (п=422 пациентов) Группа НФ гепарина (п=207) Группа эноксапарина (п=215) Р

Доля больных без осложнений 91 9% 95 4% НД

Подострый тромбоз 0 5% 0 5% нд

ОКС / Инфаркт миокарда 1 9% 0 9% нд

Повторная реваскуляризация 1 9% 0 9% нд

Выраженные кровотечения 4 3% 2 8% НД

Гемотрансфузии 3 4% 1 9% НД

Смерть 0 0 НД

Однако при этом ни в одном случае развития ОКС и повторного ЧКВ не было отмечено окклюзирующего тромбоза стента, т е сосуд оставался проходимым Кроме того, во всех группах больных в течение 48 часов после ЧКВ наблюдались острые коронарные синдромы, не связанные со стентированным сегментом Практически все случаи ОКС были повторно катетеризированы в рентгенооперационной, и в ходе повторного вмешательства симптом-связанные поражения были успешно устранены Выраженные кровотечения отмечались во всех группах, чаще всего их наблюдали в группе пациентов, получивших НФГ, реже - у больных, получивших эноксапарин, но межгрупповые различия в частоте геморрагий не были статистически значимы Аналогичная тенденция наблюдалась в отношении гемотрансфузий Ни одно из осложнений в течение 48 часов после ЧКВ не привело к летальному исходу

При последующем наблюдении за больными до момента их выписки из стационара (табл 9) оказалось, что меньше неблагоприятных событий было в груше больных, получивших в/в эноксапарин в дозе 0 5 мг/кг массы (7 0%), а больше - в группе больных, получивших НФГ (11 1%)

Таблица 9 Наблюдение после ЧКВ до момента выписки

Госпитальные клинические результаты (п=422 пациента) Группа НФ гепарина (п=207) Группа эноксапарина (п=215) Р

Доля больных без осложнений 89 9% 93 0% нд

Инфаркт миокарда 1 9% 1 4% нд

Повторная реваскуляризация 2 4% 1 9% нд

Операция КШ 1 0% 0 5% нд

Смерть 0 5% 0 нд

Любое событие после 48 часов 5 8% 4 2% нд

Но эти межгрупповые различия не достигли статистической значимости (р>0 05) Интересно отметить (рис 5), что после 48 часов от момента ЧКВ различия в частоте событий между группами были более очевидными, не достигая, тем не менее, статистической значимости

ЧКВ КШ события после 48

час

О НФГ в/в Эноксапарин 0 5 в/в

Рисунок 5 Госпитальные исходы ЧКВ

Меньше всего госпитальных событий было у больных, получивших в/в эноксапарин в дозе 0 5 мг/кг массы В этой же группе мы не наблюдали госпитальной летальности, а в другой группе была отмечена минимальная летальность (0 5%)

Этот фатальный исход случился на 6 сутки у больного 58 лет после имплантации дух стентов, выделяющих паклитаксел, в огибающую коронарную артерию На 2 сутки у него развился тромбоз в дистальном стенте, что привело к развитию острого ИМ В течение 40 минут от развития болевого синдрома пациент был повторного катетеризирован, ему было выполнено повторное вмешательство на тромбированном сегменте Кровоток был восстановлен до Т1М1 2, однако это не привело к положительной динамике в состоянии больного, он в течение 4 суток находился в реанимации на гемодинамической поддержке с помощью

19

внутриаортальной баллонной контрпульсации На фоне прогрессирующей сердечной недостаточности у больного на 5 сутки появились симптомы неврологического дефицита, он потерял сознание и умер на 6 сутки, несмотря на проводимую интенсивную терапию На вскрытии новых коронарных тромбозов выявлено не было Остальные пациенты были успешно выписаны из клиники

Перед выпиской у всех больных была скорректирована гиполипидемическая терапия для достижения целевых уровней холестерина и триглицеридов Больные, имевшие после вмешательства приступы стенокардии, оставались на антиангинальной терапии (пролонгированные нитраты и нитроглицерин при приступах) Всем пациентам со сниженной фракцией выброса была подобрана антиишемическая терапия, также ее получили все больные с нормальной ФВ ЛЖ, имевшие ИМ или ОКС в анамнезе Мы рекомендовали селективные бета-блокаторы (метопролол 50-100 мг/сут, бисопролол 5-10 мг/сут, небиволол 2,5-10 мг/сут, редко -карведилол), антагонисты кальция пролонгированного действия из разных подгрупп (амлодипин, дилтиазем-ретард), ингибиторы АПФ (эналаприл, рамиприл) Разумеется, все больные после имплантации стентов с лекарственным покрытием, получили строгие рекомендации приема аспирина и клопидогрела не менее 12 мес, а в последующем - постоянного приема аспирина

Таким образом, мы оценили возможности применения низкомолекулярных гепаринов во время чрескожных коронарных вмешательств с имплантацией стентов с лекарственным покрытием На примере использованного нами НМГ эноксапарина (клексана, Санофи), вводимого внутривенно при стентировании мы получили хорошие результаты, не уступающие по эффективности и безопасности применению нефракционированного гепарина Стоит отметить, что применение НМГ эноксапарина оказалось для нас более удобным, поскольку не требовало мониторирования параметров свертывающей системы крови (АЧТВ) в ходе ЧКВ Эта антикоагулянтная терапия оказалась безопасной и весьма эффективной для ЧКВ, расчет дозы препарата для введения по весу больного весьма прост, поэтому данный метод с успехом продолжает использоваться в нашей повседневной клинической практике

ВЫВОДЫ

1 У больных со стабильной стенокардией при приеме комбинированной антиагрегашной терапией аспирином и клопидогрелом после имплантации непокрытого металлического стента подострый тромбоз в сроки до 28 суток отмечается в 0,7% случаев

2 Продолжительный (6 месяцев) прием комбинации аспирина и клопидогрела после коронарного стентирования по сравнению с минимальным курсом дезагрегантной терапии (4 недели) позволяет снизить частоту неблагоприятных сердечных событий с 24,5% до 20,8%, однако в настоящем исследовании эти различия не были значимыми

3 В группах с коротким (4 недели) и длительным (26 недель) курсом двойной антиагрегантной терапии после коронарного стентирования наблюдалась тенденция к возрастанию частоты отдаленного тромбоза, который был в 3,5 раза выше в группе больных, не получавших двойную терапию до 6 месяцев (4,8% против 1,3%)

4 Внутривенное применение эноксапарина в дозе 0 5 мг/кг массы при плановых чрескожных коронарных вмешательствах у больных со стабильной ИБС, которым имплантируются стенты с текарственным покрытием, более безопасно в

отношении неблагоприятных госпитальных событий, чем применение нефракционированного гепарина в стандартной дозе 70-100 МЕ/кг массы

5 Частота выраженных кровотечений и гемотрансфузий при 4KB со стентированием была ниже при внутривенном введении эноксапарина в дозе 0,5 мг/кг массы (1 3%), чем после применения нефракционированного гепарина в стандартной дозе (3 4%, различия не значимы)

6 Совокупная частота госпитальных событий оказалась наименьшей (4 8%) после внутривенного введения эноксапарина во время 4KB в дозе 0,5 мг/кг массы, и наибольшей (9 1%) - после применения нефракционированного гепарина (различия не значимы)

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 У больных стабильной стенокардией после установки непокрытых металлических коронарных стентов необходимо проведение длительной (не менее 6 месяцев) комбинированной антиагрегантной терапии сочетанием аспирина и клопидогрела

2 Во время имплантации стентов с лекарственным покрытием предпочтительнее применение низкомолекулярного гепарина эноксапарина, оптимальная доза которого составляет 0 5 мг/кг массы тела при внутривенном введении Поскольку низкомолекулярные гепарины не изменяют показатели АЧТВ и ABC, использование эноксапарина при чрескожном коронарном вмешательстве не требует контроля коагуляции во время стентирования нет необходимости следить за лабораторными показателями и корректировать дозу гепарина

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 3 А Ниязова-Карбен, И В Першуков, Т А Батыралиев, А Серчелик, Д В Преображенский, Л.Н.Петракова, А Темамополлари, НГюлер, Б Эренучу, С Озгуль, Ф Акгуль, 0,Демирбаш, X Шенполь, О Догру, Б А Сидоренко Госпитальные и отдаленные исходы коронарного стентирования во время диагностической коронарографии у больных со стабильной стенокардией // Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2003,2,№3 прил 233-234 Материалы Российского национального конгресса кардиологов 2003

2 I V.Pershukov, Z A Niyazova-Karben, TABatyrahev, D Y Preobrazhenskiy, ASercelik, NGuler, BEryonucu, SKadayifci, SOzgul, FAkgul, A Temamogullan, O Demirbas, H Sengul, O Dogru, L.Petrakova, В A Sidorenko Predictors of early in-stent restenosis // TCT 2003 (TCT-500) The American Journal of Cardiology 2003,92,6,Suppl 1 207L-208L

3 АВурал, И.В .Першуков, T А Батыралиев, 3 А Ниязова-Карбен, Л.Н.Петракова, М К Пересыпко, Е Ю Морева, Д В Преображенский, Б А Сидоренко. Прогностическая роль нагрузочных проб в развитии рестеноза у больных после имплантации коронарного стента // Кардиология, том 45, 2005, № 8, С.14-16

4 Вурал А, Першуков И В , Батыралиев Т А, Ниязова-Карбен 3 А, Сулейманова Т, Пересыпко М К, Петракова Л.Н. Эффективность и безопасность коронарного стентирования во время диагностической коронарографии у больных со стабильной стенокардией // Вестник рентгенологии и радиологии, 2005, № 6, С 27-31

5 Igor Pershukov, Talantbek Batyraliev, Yury Pya, Igor Lazarev, Zarema Niyazova-Karben, Lansa Petrakova, Orhan Dogru, Boris Sidorenko Efficacy of Treatment of Coronary In-Stent Restenosis Using Paclitaxel-Eluting Stent m Patients with Diabetes Mellitus // Proceeding of the TCT 2005 (TCT-230) The American Journal of Cardiology 2005,96(suppl 7A) 96H

6 T Batyraliev, N Guler, I Pershukov, E Moreva, I Lazarev, Y Pya, Z Karben, T Seydaheva, L.Petrakova, D Preobrazhensky, В Sidorenko Study of ad hoc versus planned bare-metal coronary stenting m patients with stable angina // Proceeding of the 11th Angioplasty Summit 2006-TCT Asia Pacific Seoul, Korea, April, 26-28, 2006, AS-172

7 IPershukov, L.Petrakova, Z.Karben, T .Batyraliev, LLazarev, Y Pya, D Preobrazhensky, В Sidorenko High versus standard loading dose of clopidogrel therapy in patients undergoing drug-elutmg coronary stenting in European and West Asian population Eur Heart J 2006, 27 (Abstract Suppl), 757 Proceeding of the WCC / ESC 2006 2-6 September, Barcelona - Spam [P4552]

8 Ф Мустафаоглу, JI.H Петракова, И В Першуков, Т А Батыралиев, Ю В Пя, И А Лазарев, Д М Рамазанов, Л В Шульженко, Б К Кадыров, Д В Сальников, Н Н Долгих, Б А Сидоренко Эффективность и безопасность применения эноксапарина при имплантации стентов, выделяющих лекарства // Кардиология, том 48,2008, № 5 С 34-41

Подписано в печать 10 04 2008 Печать трафаретная

Заказ №261 Тираж 100 экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш, 36 (495) 975-78-56, (499) 788-78-56 www autoreferat ru

В настоящее время чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) являются ведущей технологией реваскуляризации миокарда у больных ИБС [11]. По данным Л.А.Бокерия, представленным на XIV Ежегодном съезде сердечно-сосудистых хирургов в ноябре 2007 г, в России в 2006 году было выполнено около 16 тыс. операций коронарного шунтирования и более 22 тыс. ЧКВ (соотношение ЧКВ:КШ«1,4:1). В течение последнего десятилетия преобладающим способом чрескожных коронарных вмешательств стало коронарное стентирование. Первоначально использовались непокрытые металлические стенты (НМС), которые широко применяются и до настоящего времени. При этом в последние 4 года при имплантациях коронарных стентов всё чаще используются стенты с лекарственным покрытием (СЛП) [10]. Высокая эффективность СЛП позволила достичь самой низкой частоты рестеноза после ЧКВ и уменьшить количество последующих событий (в основном за счет уменьшения количества последующих реваскуляризаций) [179].

Антитромботическая терапия является главным фактором, позволяющим снизить частоту осложнений ЧКВ и в первую очередь — тромбоза СЛП и связанных с ним неблагоприятных событий [125]. При этом непосредственная безопасность ЧКВ зависит от адекватной антикоагулянтной терапии [284]. Первоначально при ЧКВ применялся нефракционированный гепарин (НФГ). Этот препарат продолжает использоваться и в настоящее время.

В последние годы в кардиологической практике все шире применяются низкомолекулярные гепарины (НМГ). Простота их применения обусловлена подкожным введением, а также расчетом дозы по весу больного без строгого контроля АЧТВ или ABC. Один из НМГ эноксапарин сначала стал применяться при ОКС, затем — при остром инфаркте миокарда (ИМ) [57,58,318], а ныне и при ЧКВ, выполняемых у больных с ОКС, в том числе острым ИМ. При таких ЧКВ оцененная дозировка эноксапарина для введения внутривенно была эквивалентна дозе для подкожного введения — 1 мг/кг массы [112].

Мы предположили, что более быстрое действие эноксапарина при внутривенном введении может сопровождаться уменьшением дозы препарата без снижения терапевтической эффективности. Эту оценку эноксапарина для нас было актуально провести у больных со стабильной стенокардией, которым во время чрескожного коронарного вмешательства имплантировали стенты с лекарственным покрытием.

С целью долговременной профилактики осложнений при выполнении ЧКВ обязательным является проведение длительной поддерживающей комбинированной антиагрегантной терапии, которая стала стандартом медикаментозной поддержки внутрикоронарных вмешательств. Первым её компонентом является ацетилсалициловая кислота (АСК). Другим компонентом поддерживающей антиагрегантной терапии для ЧКВ являются препараты из группы тиенопиридинов, влияющие на АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов[152]. Сначала, в середине 90-х годов при ЧКВ в качестве активного дезагреганта в основном применялся тиклопидин. Позднее бьшо выявлено преимущество клопидогрела перед тиклопидином, в первую очередь в отношении безопасности при длительном применении. Потому в последние годы именно комбинированная терапия АСК и клопидогрелом стала стандартом при

Однако в вопросе комбинированной антиагрегантной терапии остается немало спорных вопросов. Одним из открытых вопросов остаётся длительность проведения поддерживающей комплексной антиагрегантной терапии после ЧКВ. Широкое применение стентов с лекарственным покрытием не закрыло этот вопрос, поскольку появились данные о возможности развития их отдаленного тромбоза. В связи с этим для С ЛИ постепенно стали увеличивать сроки поддерживающей терапии аспирином и клопидогрелом сначала с одного до 6 мес, а затем и до 12 мес.

В тоже время основанием для продления терапии после имплантации

НМС остается только исследование CREDO (The Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation), в котором сравнивались 4 недели с 1 годом поддерживающей антиагрегационной терапии (АСК+клопидогрел).

ЧКВ.

В настоящем исследовании мы сравниваем эффективность двух разных по длительности курсов комбинированной антиагрегационной терапии после имплантации непокрытых металлических стентов (4 недели и 6 мес) без предварительных нагрузочных доз клопидогрела у пациентов со стабильной стенокардией.

Целью исследования является оценка роли длительной до полугода комбинированной антитромботической терапии аспирином и клопидогрелом после имплантации непокрытых металлических стентов, и анализ возможности внутривенного применения низкомолекулярного гепарина эноксапарина при имплантации стентов с лекарственным покрытием.

Задачи исследования

1. Изучить ближайшие (4 недели) исходы имплантации непокрытых металлических стентов в нативные коронарные артерии у больных со стабильной стенокардией.

2. Изучить отдаленные (6 месяцев) результаты длительной комбинированной дезагрегантной терапии аспирином и клопидогрелом и ее роль в клинических исходах имплантации непокрытых металлических стентов.

3. Оценить непосредственную эффективность и безопасность внутривенного применения эноксапарина при имплантации стентов с лекарственным покрытием у больных со стабильной стенокардией.

4. Сопоставить непосредственные и госпитальные результаты имплантации стентов с лекарственным покрытием при применении эноксапарина с результатами использования нефракционированного гепарина.

Научная новизна

Впервые показано, что после чрескожного коронарного вмешательства с применением непокрытых металлических стентов у больных со стабильной стенокардией продолжительный 6-месячный прием комбинации дезагрегантов аспирина и клопидогрела снижает частоту неблагоприятных сердечных событий. При имплантации стентов с лекарственным покрытием внутривенное применение низкомолекулярного гепарина эноксапарина в дозе 0,5 мг/кг более безопасно в отношении неблагоприятных госпитальных событий, чем применение нефракционированного гепарина в стандартной дозе 70-100 МЕ/кг.

Практическая значимость

В работе показано, что при проведении чрескожного коронарного вмешательства с помощью стентов с лекарственным покрытием использование низкомолекулярного гепарина эноксапарина предпочтительнее, чем нефракционированного гепарина. Применение эноксапарина уменьшает риск геморрагических осложнений и не требует контроля коагуляции. После установки коронарных стентов необходимо проводить длительную комбинированную дезагрегантную терапию, аспирин + клопидогрел), для непокрытых металлических стентов — не менее полугода.

выводы

1. У больных со стабильной стенокардией при приеме комбинированной антиагрегантной терапией аспирином и клопидогрелом после имплантации непокрытого металлического стента подострый тромбоз в сроки до 28 суток отмечается в 0,7% случаев.

2. Продолжительный (6 месяцев) прием комбинации аспирина и клопидогрела после коронарного стентирования по сравнению с минимальным курсом дезагрегантной терапии (4 недели) позволяет снизить частоту неблагоприятных сердечных событий с 24,5% до 20,8%, однако в настоящем исследовании эти различия не были значимыми.

3. В группах с коротким (4 недели) и длительным (26 недель) курсом двойной антиагрегантной терапии после коронарного стентирования наблюдалась тенденция к возрастанию частоты отдаленного тромбоза, который был в 3,5 раза выше в группе больных, не получавших двойную терапию до 6 месяцев (4,8% против 1,3%).

4. Внутривенное применение эноксапарина в дозе 0.5 мг/кг массы при плановых чрескожных коронарных вмешательствах у больных со стабильной ИБС, которым имплантируются стенты с лекарственным поукрытием, более безопасно в отношении неблагоприятных госпитальных событий, чем применение нефракционированного гепарина в стандартной дозе 70-100 МЕ/кг массы.

5. Частота выраженных кровотечений и гемотрансфузий при ЧКВ со стентированием была ниже при внутривенном введении эноксапарина в дозе 0,5 мг/кг массы (1.3%), чем после применения нефракционированного гепарина в стандартной дозе (3.4%, различия не значимы).

6. Совокупная частота госпитальных событий оказалась наименьшей (4.8%) после внутривенного введения эноксапарина во время ЧКВ в дозе 0,5 мг/кг массы, и наибольшей (9.1%) — после применения нефракциониро ванного гепарина (различия не значимы).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1) У больных стабильной стенокардией после установки непокрытых металлических коронарных стенгов необходимо проведение длительной (не менее 6 месяцев) комбинированной антиагрегантной терапии сочетанием аспирина и клопидогрела.

2) Во время имплантации стентов с лекарственным покрытием предпочтительнее применение низкомолекулярного гепарина эноксапарина, оптимальная доза которого составляет 0.5 мг/кг массы тела при внутривенном введении. Поскольку низкомолекулярные гепарины не изменяют показатели АЧТВ и ABC, использование эноксапарина при чрескожном коронарном вмешательстве не требует контроля коагуляции: во время стентирования нет необходимости следить за лабораторными показателями и корректировать дозу гепарина.