Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Депрессии у больных хроническим вирусным гепатитом С, получающи противовирусную терапию

Вирусные гепатиты в настоящее время представляют серьезнейшую медико-биологическую и социальную проблему. Сейчас в мире насчитывается более 500 млн. инфицированных вирусами гепатитов с парентеральным путем заражения, которые в большинстве случаев приобретают хроническое течение с формированием тяжелых исходов — цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. С 1961 года, по данным ВОЗ, в США и странах Западной Европы среди причин смерти хронические гепатиты и циррозы печени переместились с 10-го на 5-е место. В большинстве регионов мира и в Российской Федерации среди всех вирусных гепатитов преобладают гепатиты В и С. Именно для этих форм гепатитов характерны непрерывный рост заболеваемости и частые неблагоприятные исходы. Увеличение заболеваемости наркоманиями также привело к широкому распространению HBV- и HCV-инфекции. От 50 до 90% инъекционных наркоманов инфицированы этими вирусами [11, 13, 25, 187].

Вирус гепатита С является ведущей причиной хронического, гепатита и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), а также, приводя к развитию декомпенсации цирроза, является наиболее частым показанием к проведению трансплантации печени. По данным ВОЗ, около 1,8% населения мира инфицировано вирусом гепатита С [219]. В РФ заболеваемость гепатитом С регистрируется с 1994 г., при этом отмечен ее значительный рост, так за период с 1994 г. по 1997 г. прирост заболеваемости составил 180%, за период с января по декабрь 1999 года, по сравнению с тем же периодом 1998 года, заболеваемость вирусным гепатитом С возросла на 65,92% [8, 18, 25].

Единственным препаратом с доказанной эффективностью при лечении хронических вирусных гепатитов является интерферон, применяемый в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами. При его применении стойкий ответ достигается у 60% больных хроническим гепатитом С. Следует отметить, что для адекватной противовирусной терапии больных с гепатитом С следует длительно применять высокие дозы интерферонов [И, 12, 17, 21, 25, 26, 152, 178].

Применение препаратов интерферона в лечении больных хроническим вирусным гепатитом может осложняться нежелательными побочными эффектами. По данным литературы, более чем у половины пациентов применение интерферонов провоцирует возникновение психопатологической симптоматики. Чаще всего она проявляется снижением настроения с заторможенностью, гиперсомнией или бессонницей, эмоциональной лабильностью, повышенной утомляемостью, ангедонией, раздражительностью, потерей аппетита, когнитивными нарушениями, астенией, редко - маниакальным или психотическим состоянием [51, 62, 96, 111, 212]. В соответствии с данными литературы встречаемость аффективных расстройств в период применения интерферона у больных гепатитом С варьирует в пределах от 23 до 57%, при этом наиболее часто отмечается развитие депрессивной симптоматики [12, 26, 62, 71, 91, 96, 97, 99, 103, 105, 119, 128, 147, 155, 170].

Причинами такого расхождения эпидемиологических данных могут быть как различные условия проведения эпидемиологического исследования, так и применением разных критериев и шкал для диагностики депрессивных расстройств. Приводимые данные часто не представляются абсолютно достоверными, поскольку их результаты могут интерпретироваться лишь в пользу предположения о наличии депрессии. Многие исследования базируются на опросниках, заполняемых самими больными, а не на данных клинического обследования, с применением более чувствительных объективных оценочных шкал. В то же время, у соматических больных, применение субъективных опросников для выявления психопатологической симптоматики часто является недостоверным, т.к. проявления основного соматического заболевания либо побочные эффекты проводимой соматотропной терапии могут имитировать состояния депрессии [31, 70, 211].

Тяжесть депрессивной симптоматики, ассоциированной с приемом интерферона, проявляется от умеренного, транзиторного снижения настроения, до клинически очерченной депрессии], суицидальные действия отмечаются в 1-4% случаев [38, 51, 62, 178, 183, 191, 217]. Частота развития большого депрессивного эпизода, отвечающего критериям DSM-IV, составляет 23,2-40,7% [170].

По мнению ряда авторов, развитие депрессии при лечении интерфероном, служит показанием к прекращению терапии [11, 12, 26, 27, 71, 147, 152, 178], что значительно ограничивает возможность проведения адекватной противовирусной терапии у больных вирусным гепатитом.

Другие авторы придерживаются точки зрения о том, что своевременное проведение адекватной тимоаналептической терапии способно предотвратить депрессию или купировать имеющиеся депрессивные расстройства, что позволит продолжить проведение противовирусного лечения гепатита [70, 71, 117, 133, 165, 192, 194].

В свете вышеизложенного становится понятным значительный интерес исследователей всего мира к вопросам взаимоотношений патогенеза вирусных гепатитов, их терапии и депрессии.

Анализируя литературные источники, можно отметить отсутствие согласия исследователей по поводу многих фактов: наличие или отсутствие психопатологической симптоматики на фоне применения интерферона; о патогенетической и этиологической роли интерферонов в развитии психопатологической симптоматики; о значимости факторов риска для развития индуцированной интерфероном депрессии. Нет согласия о сроках манифестации депрессивной симптоматики под действием интерферонов;; нет полной ясности в вопросе изменения функции иммунной системы под влияние антидепрессивной терапии. Остается неясным влияние применения антидепрессантов на конечную эффективность противовирусной терапии. Не разработаны схемы применения для отдельных антидепрессивных препаратов, не определена их эффективность и безопасность для купирования депрессивной симптоматики больных с вирусными гепатитами, получающих противовирусную терапию. Этими определяется актуальность проведенного исследования.

Цель исследования - провести клинико-психопатологическое исследование депрессивных расстройств при проведении противовирусной интерферонотерапии у больных хроническим вирусным гепатитом С и разработка методов психофармакотерапии данной категории больных.

Задачи исследования:

1. Выявить депрессивные расстройства у больных хроническим вирусным гепатитом С, получающих противовирусную интерферонотерапию.

2. Изучить психопатологические особенности депрессивных расстройств у больных хроническим вирусным гепатитом С, получающих противовирусную интерферонотерапию.

3. Изучить взаимосвязь между возникновением депрессивных расстройств и проведением противовирусной интерферонотерапии у больных хроническим вирусным гепатитом С.

4. Разработать терапевтическую программу для лечения депрессивных расстройств у больных хроническим вирусным гепатитом С, получающих противовирусную интерферонотерапию.

выводы

1. Проведенное исследование выявило, что среди обследованных больных хроническим вирусным гепатитом С, получающих противовирусную интерферонотерапию в течение 1 года, более чем у 40% развиваются депрессивные расстройства; среди них преобладают депрессии умеренной и тяжелой степени выраженности.

2. Доказана связь возникновение депрессивных расстройств у больных хроническим вирусным гепатитом С с проводимой противовирусной терапией интерфероном. Тяжесть депрессии не связана с тяжестью проявления основного заболевания и параметрами проводимого противовирусного лечения.

3. При изучении психопатологии депрессий у больных хроническим вирусным гепатитом С, получающих противовирусную интерферонотерапию выявлено, что в клинической картине преобладает тревожно-депрессивная и депрессивно-дисфорическая симптоматика. Реже встречаются тоскливый, адинамический и апатический варианты депрессий.

4. Антидепрессанты коаксил и ремерон являются высокоэффективными, быстро действующими и хорошо переносимыми при терапии интерферониндуцированных депрессий. Применение антидепрессантов позволяет больным продолжить противовирусную терапию хронического вирусного гепатита С даже в случае развития тяжелых депрессий.

5. Полученные результаты позволили установить прогностическую значимость различных факторов:

- применение препаратов интерферона короткого действия позволяет повысить эффективность антидепрессивной терапии;

- рекомендуется использовать ремерон при депрессиях, устойчивых к терапии коаксилом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Вирусные гепатиты в настоящее время представляют серьезнейшую медико-биологическую и социальную проблему. Сейчас в мире насчитывается более 500 млн. носителей вирусов гепатитов с парентеральным путем заражения, которые в большинстве случаев приобретают хроническое течение с формированием тяжелых исходов — цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. С 1961 года, по данным ВОЗ, в США и странах Западной Европы среди причин смерти хронические гепатиты и циррозы печени переместились с 10-го на 5-е место. В большинстве регионов мира и в Российской Федерации среди всех вирусных гепатитов преобладают гепатиты В и С. Именно для этих форм гепатитов характерны непрерывный рост заболеваемости и частые неблагоприятные исходы. Увеличение заболеваемости наркоманиями также привело к широкому распространению HBV- и HCV-инфекции. От 50 до 90% инъекционных наркоманов инфицированы этими вирусами [11, 13, 25, 187].

Вирус гепатита С является ведущей причиной хронического гепатита и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), а также, приводя к развитию декомпенсации цирроза, является наиболее частым показанием к проведению трансплантации печени. По данным ВОЗ, около 1,8% населения мира инфицировано вирусом гепатита С. [219]. В РФ заболеваемость гепатитом С регистрируется с 1994 г., при этом отмечен ее значительный рост, так за период с 1994 г. по 1997 г. прирост заболеваемости составил 180%, за период с января по декабрь 1999 года, по сравнению с тем же периодом 1998 года, заболеваемость вирусным гепатитом С возросла на 65,92% [8, 18, 25].

Единственным препаратом с доказанной эффективностью при лечении хронических вирусных гепатитов является интерферон, применяемый в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами. При его применении стойкий ответ достигается у 60% больных хроническим гепатитом С. Следует отметить, что для адекватной противовирусной терапии больных с гепатитом С следует длительно применять высокие дозы интерферонов [11, 12, 17, 21, 25, 26, 152, 178].

Применение препаратов интерферона в лечении больных хроническим вирусным гепатитом может осложняться нежелательными побочными эффектами. По данным литературы, более чем у половины пациентов применение интерферонов провоцирует возникновение психопатологической симптоматики. Чаще всего она проявляется снижением настроения с заторможенностью, гиперсомнией или бессонницей, эмоциональной лабильностью, повышенной утомляемостью, ангедонией, раздражительностью, потерей аппетита, когнитивными нарушениями, астенией, редко - маниакальным или психотическим состоянием [51, 62, 96, 111, 212]. В соответствии с данными литературы встречаемость аффективных расстройств в период применения интерферона у больных, гепатитом С варьирует в пределах от 23 до 57%, при этом наиболее часто отмечается развитие депрессивной симптоматики, [12, 26, 62, 71, 91, 96, 97, 99, 103, 105, 119, 128, 147, 155, 170].

Тяжесть депрессивной симптоматики, ассоциированной с приемом интерферона, проявляется от умеренного, транзиторного снижения настроения, до клинически очерченной депрессии], суицидальные действия отмечаются в 1-4% случаев [38, 51, 62, 178, 183, 191, 217]. Частота развития большого депрессивного эпизода, отвечающего критериям DSM-IV, составляет 23,2-40,7% [170].

По мнению ряда авторов, развитие депрессии при лечении интерфероном, служит показанием к прекращению терапии [11, 12, 26, 27, 71, 147, 152, 178], что, значительно ограничивает возможность проведения адекватной противовирусной терапии у больных вирусным гепатитом.

Другие авторы придерживаются точки зрения о том, что своевременное проведение адекватной тимоаналептической терапии способно предотвратить депрессию или купировать имеющиеся депрессивные расстройства, что позволит продолжить проведение противовирусного лечения гепатита. [70, 71, 117, 133, 165, 192, 194]

Анализируя литературные источники, можно отметить отсутствие согласия исследователей по поводу многих фактов: наличие или отсутствие психопатологической симптоматики на фоне применения интерферона; о патогенетической и этиологической роли интерферонов в развитии психопатологической симптоматики; о значимости факторов риска для развития индуцированной интерфероном депрессии. Нет согласия о сроках манифестации депрессивной симптоматики под действием интерферонов;; нет полной ясности в вопросе изменения функции иммунной системы под влияние антидепрессивной терапии. Остается неясным влияние применения^ антидепрессантов на конечную эффективность противовирусной терапии. Не разработаны схемы применения для отдельных антидепрессивных препаратов, не определена их эффективность и безопасность для купирования депрессивной симптоматики больных с вирусными гепатитами, получающих противовирусную терапию. Этими определяется актуальность проведенного исследования.

Целью настоящей работы являлось клинико-психопатологическое исследование депрессивных расстройств при проведении противовирусной интерферонотерапии у больных хроническим вирусным гепатитом С и разработка методов психофармакотерапии данной категории больных.

Впервые на репрезентативном клиническом материале было проведено целенаправленное клинико-психопатологическое изучение депрессивных расстройств при интерферонотерапии у больных ХВГ. Крайне важным является то, что из материала исследования были исключены пациенты с наличием в анамнезе клинически выраженных психических нарушений (в том числе рекуррентных аффективных расстройств) и больные, злоупотреблявшие психоактивными веществами, включая алкоголь. Эти анамнестические данные являются достоверными предикторами развития аффективных расстройств у больных ХВГ, получающих противовирусную

100 терапию, что было определено многими авторами. [12, 52, 62, 74, 109, 115, 128, 133, 154, 165, 167, 180, 192]. Таким образом, настоящее исследование делает попытку определить иные предикторы развития депрессии у данного контингента больных, а также более точно разработать схемы антидепрессивной терапии.

В соответствии с критериями отбора в исследование были включены 91 стационарных больных хроническим вирусным гепатитом С, получавших противовирусную терапию. Больные наблюдались в течение 12 месяцев после начала противовирусной терапии. Антидепрессивная терапия назначалась пациентам, обнаруживающим на этом фоне депрессивную симптоматику.

Больным назначались антидепрессивные препараты: коаксил (тианептин) или ремерон (миртазапин). Время наблюдения одного больного, получающего антидепрессивную терапию, составляло не менее 12 недель.

Группы больных, получавшие различные препараты, были рандомизированы; антидепрессивный препарат (коаксил или ремерон) назначался отдельному больному случайным образом.

Была проведена сравнительная оценка клинической картины и анамнестических данных у больных получающих противовирусную терапию, между больными, у которых развилась психопатологическая (аффективная) симптоматика и больными, у которых депрессивных расстройств не отмечалось.

Было выявлено, что у всех (100%) больных хроническим вирусным гепатитом С, получающих противовирусную терапию, развивается астенический синдром. Он проявлялся повышенной психической и физической утомляемостью, раздражительной слабостью, психической и физической истощаемостью, гиперестезией. Выраженность астенического синдрома соответствовала тяжести самого гепатита, а также выраженности гриппоподобного синдрома при проведении противовирусной терапии. Поэтому начало развития астенической симптоматики практически совпадало с началом проведения противовирусной терапии, а во многих случаях астенический синдром присутствовал и у больных хроническим вирусным гепатитом С, не получавших терапию.

Среди обследованных больных не было выявлено также психопатологических синдромов неаффективного спектра (исключая астенический синдром), а также не встречались (гипо-) маниакальные состояния, в то время как в литературе отмечены случаи развития маниакальных и психотических эпизодов на фоне интерферонотерапии. [51, 62, 111,212].

Была проведена сравнительная оценка клинической картины и анамнестических данных между группой больных, у которых развилась психопатологическая (аффективная) симптоматика и больными, у которых депрессивных расстройств не отмечалось. В материале нашего исследования не было выявлено достоверных отличий между указанными группами по большинству перечисленных параметров: наследственная отягощенность по психической и соматической патологии; особенности преморбидной личности (наличие и степень выраженности личностной патологии); перенесенные соматические заболевания (в том числе травмы, оперативные вмешательства); пол, возраст, возраст выявления основного заболевания (ХВГС); длительность течения основного заболевания, исходные лабораторные данные (биохимические показатели функции печени); клинические проявления основного заболевания; включая печеночные и внепеченочные проявления хронического вирусного гепатита С.

При оценке влияния генотипа вируса хронического вирусного гепатита С отмечена тенденция к меньшей вероятности развития депрессии при инфицировании вирусом типа За по отношению к типам 1в и 2а. При подсчете мощности выбранного критерия оценки (хи-квадрат), было выявлено, что для возможного выявления достоверных различий по влиянию генотипа вируса на развитие депрессии численность выборки должна составить не менее 160 человек, что следует учитывать при планировании будущих исследований.

В процессе наблюдения всей группы больных хроническим вирусным гепатитом С, получающих противовирусную терапию на протяжении 12 месяцев проводилась оценка сроков развития депрессивной симптоматики. Было выявлено, что в течение 12 месяцев наблюдения более чем у 40% (в среднем 42,8%) больных хроническим вирусным гепатитом С, получающих противовирусную терапию, развивается состояние, клинически соответствующее депрессивному эпизоду.

При анализе сроков развития депрессии на фоне противовирусной терапии не было выявлено достоверных факторов, влияющих на скорость возникновения депрессивной симптоматики. При применении различных типов интерферонов отмечена тенденция к более позднему развитию депрессивной симптоматики на фоне терапии интроном А (по сравнению с пегинтроном и реафероном), однако эта тенденция не достигала уровня достоверной.

При анализе темпа развития депрессивных расстройств на протяжении 12 месяцев после начала терапии интерфероном было отмечены наиболее вероятные сроки манифестации депрессий (увеличение крутизны нарастания кривой). Эти сроки составляют 2-3, 5-6 и 10-11 месяцы терапии интерфероном. Очевидно, именно в этот период больные хроническим вирусным гепатитом С, получающие противовирусную терапию требует особого внимания к их психическому состоянию. В данные сроки желательно проведение рекомендованных у данных больных скрининговых исследований (заполнение шкал и опросников самооценки депрессии, тревоги; плановые осмотры психиатром) [71, 92].

При анализе клинической картины депрессий, развивающихся на фоне проведения противовирусной терапии было выявлено, что аффективные нарушения представлены в основном следующими симптомами: собственно сниженным настроением; тревогой (с психическими и соматическими проявлениями), идеи самообвинения и неполноценности, суицидальные мысли и тенденции. У ряда больных на первый план выступали слабость, вялость, бессилие, затруднение в выполнении физической или умственной работы при сохранении побуждений желаний, стремления к деятельности, настроение снижено. У других больных отмечалось невозможность выполнения умственных и физических нагрузок в результате отсутствия желания и стремления к какому-либо виду деятельности, снижение уровня побуждений и всех видов психической активности. Отмечались состояния, характеризующиеся возникновением на фоне сниженного настроения, раздражительности, гневливости, у больных нередко преобладало ощущение внутренней психической напряженности. У многих больных отмечались физические признаки депрессии: нарушение сна, отсутствие аппетита, суточные колебания настроения с некоторым улучшением самочувствия к вечеру. Ипохондрические переживания были выражены в незначительной степени и относились, как правило, к оценке перспектив лечения основного заболевания - хронического вирусного гепатита С.

Следует отметить, что сами больные четко различали депрессивную симптоматику и имевшие место ранее астенические расстройства, сообщали о возникновении именно сниженного настроения, раздражительности, "беспричинной тревоги", "тяжести на душе", говорили о мучительности этих переживаний.

При анализе клинической картины депрессий, развивающихся на фоне проведения противовирусной терапии, была проведена клиническая квалификация состояния с выделением ведущего психопатологического депрессивного синдрома. Наиболее часто встречающимися синдромами при депрессии, развивающейся на фоне противовирусной терапии, являются тревожно-депрессивный (30,8%), далее по мере убывания - дисфорическая (25,6%), тоскливая (20,5%), апатическая (12,8%) адинамическая (5,1%) и анестетическая (5,1%) депрессии.

В приведенных данных обращает на себя внимание атипичное распределение депрессивных синдромов по сравнению с депрессивными расстройствами эндогенного происхождения в аналогичной возрастной группе: отмечается преобладание тревожных и дисфорических расстройств, в тоже время как синдром типичной тоскливой депрессии в нашем материале встречался реже; тогда как у больных эндогенной депрессией в молодом и среднем возрасте в типичном случае преобладает синдром тоскливой депрессии (37,8-60%) [4, 16, 34]. Также следует отметить неожиданно малую выраженность ипохондрических проявлений, которые встречались только в виде отдельных симптомов и не достигали синдромального уровня в виде депрессивно-ипохондрического синдрома и не определяли тяжести состояния больных.

Такое распределение синдромов, вероятно, указывает на неоднородность депрессивных расстройств, возникающих на фоне интерферонотерапии и классической эндогенной депрессии. Преобладание тревожно-депрессивной симптоматики в картине соматогенных депрессий отмечено многими авторами [3, 5, 14, 30, 31, 32, 36, 82]. Также при соматогенных депрессиях постоянно присутствует в той или иной степени выраженный астенический фон с явлениями гиперестезии, раздражительной слабости, повышенной истощаемости, слабодушием, слезливостью. Более того, на фоне собственно хронического вирусного гепатита С, астенический сидром значительно выражен у большинства пациентов. [2, 31, 73]. Возможно, преобладание симптомов тревоги и раздражительности вызвано наложением симптомов депрессии на церебрастеническую симптоматику (органический генез астении у данных больных предполагает большинство авторов, исследовавших психическое состояние и когнитивные функции у больных хроническим вирусным гепатитом С без лечения [2, 39, 55, 109, 118, 187]).

При анализе вероятности развития определенного депрессивного синдрома в зависимости от анамнестических и клинических данных параметры хронического вирусного гепатита С), не было получено достоверной зависимости развития определенного синдрома.

Также была проведена оценка влияния анамнестических и клинических факторов на тяжесть депрессивной симптоматики (при оценке по шкале MADRS). При этом оценивались: наследственная отягощенность по психической и соматической патологии; особенности преморбидной личности (наличие и степень выраженности личностной патологии); перенесенные соматические заболевания (в том числе травмы, оперативные вмешательства); пол, возраст, возраст выявления основного заболевания, длительность течения основного заболевания, исходные лабораторные данные (биохимические показатели функции печени); генотип вируса хронического вирусного гепатита С; клинические проявления основного заболевания, включая печеночные и внепеченочные проявления хронического вирусного гепатита С, тип и доза применяемого противовирусного препарата интерферона. Аналогичная для шкал ShARS и BDI также проведена оценка влияния анамнестических и клинических факторов (наследственная отягощенность по психической и соматической патологии; особенности преморбидной личности (наличие и степень выраженности личностной патологии); перенесенные соматические заболевания (в том числе травмы, оперативные вмешательства); пол, возраст, возраст выявления основного заболевания, длительность течения основного заболевания, исходные лабораторные данные (биохимические показатели функции печени); генотип вируса хронического вирусного гепатита С; клинические проявления основного заболевания, включая печеночные и внепеченочные проявления хронического вирусного гепатита С, тип и доза применяемого противовирусного препарата интерферона).

При оценке влияния анамнестических и клинических данных на тяжесть депрессивной симптоматики не отмечено достоверной корреляционной взаимосвязи тяжести развивающейся депрессии с большинством исследованных параметров. Была отмечена достоверная обратная корреляция только между продолжительностью заболевания хроническим вирусным гепатитом С (от момента обнаружения инфицирования до момента осмотра) и общим баллом по шкале ShARS, что может говорить о снижении уровня тревоги в процессе течения хронического вирусного гепатита С.

Следует отметить, что в литературе, при оценке тяжести соматогенных депрессий (например, на фоне острого инфаркта миокарда, ИБС, гипертонической болезни, онкологических заболеваний, а также собственно хронического вирусного гепатита С без лечения) авторами, как правило, отмечается достоверная корреляция тяжести депрессивной симптоматики с тяжестью проявлений основного заболевания. [3, 5, 14, 30, 31, 32, 36, 82]. При анализе полученных в исследовании данных такой зависимости отмечено не было, что может говорить о качественном отличии интерферониндуцированных депрессий, тяжесть проявлений которых не зависит от исходной тяжести основного заболевания, от преморбидных данных и от типа применяемого интерферона.

Таким образом, применение интерферона у больных хроническим вирусным гепатитом С вызывает депрессивные расстройства. В течение 12 месяцев терапии более чем у 40% больных хроническим вирусным гепатитом С, получающих противовирусную терапию, развивается клинически очерченная депрессия. Следует отметить, что эта депрессия развивается у больных, которые ранее не страдали аффективными расстройствами, не злоупотребляли психоактивными веществами и не имели другой психопатологической симптоматики.

Возникновение депрессивных расстройств после исключения ранее доказанных факторов риска (отягощенный психиатрический анамнез, история злоупотребления психоактивными веществами), достоверно не связано с другими анамнестическими и клиническими признаками, что может говорить об этиологической роли противовирусной терапии в возникновении этих расстройств.

Депрессии, возникающие у больных хроническим вирусным гепатитом С на фоне проведения противовирусной терапии, обладают рядом отличительных клинических особенностей, ставящих ее отдельно от депрессий другого происхождения. Клиническая картина полиморфная с преобладанием тревожно-депрессивной и депрессивно-дисфорической симптоматики. Реже встречаются тоскливый, адинамический и апатический варианты депрессий. Сложные депрессивные синдромы не характерны. Тяжесть депрессии не связана с тяжестью проявления основного заболевания и параметрами проводимого противовирусного лечения.

При оценке эффективности терапии интерферониндуцированных депрессий было отмечено, что данная депрессия хорошо отвечает на антидепрессивную терапию. Включенные в исследование антидепрессанты (коаксил и ремерон) по числу респондеров показали очень хорошую эффективность. Уровень ответивших больных в течение 12 недель терапии составил более 80%, что превосходит средний уровень респондеров при терапии обычных эндогенных депрессий такой же степени тяжести у лиц молодого и среднего возраста [4, 16, 22, 31, 34].

Также следует отметить, что коаксил и ремерон показали практически равную эффективность при терапии интерферониндуцированных депрессий (различия по эффективности между группами были минимальными (р«=0,869).

При оценке уровня достижения ремиссии после 12 недель терапии, включенные в исследование варианты антидепрессивной терапии показали приблизительно равную и достаточно высокую эффективность (в среднем 71,8% достижения ремиссии), что также превышает приведенные в литературе данные для больных эндогенной депрессией такой же степени тяжести, у лиц молодого и среднего возраста [4, 16, 22, 31, 34].

Сравнение эффективности терапии депрессии по динамике клинического состояния, по шкалам объективной и субъективной оценки (MADRS и BDI), а также по шкале оценки тревоги ShARS показало, что изучаемая антидепрессивная терапия является эффективной для купирования депрессии и тревоги у данных пациентов, причем как по объективным (врачебная оценка), так и по субъективным данным (оценка пациентов).

Обращает на себя внимание то, что высокие результаты ответа на терапию данными антидепрессантами получены при применении у больных с депрессиями преимущественно умеренной и тяжелой степени тяжести. Такой уровень ответа на тимоаналептическую терапию при лечении тяжелых депрессий эндогенного происхождения является нехарактерным, особенно при применении коаксила. [4, 22, 130, 134].

Скорость наступления эффекта антидепрессивной терапии является важным оценочным фактором для успеха терапии депрессий. Проводилась оценка скорости развития антидепрессивного эффекта по доле респондеров для каждой группы в каждую неделю терапии. В результате отмечено достаточно быстрое наступление эффекта антидепрессивной терапии в исследуемых группах - к 3 неделе терапии доля респондеров превышает 60%, а к 6 неделе - 80%. Также обращает на себя внимание практически равная скорость развития эффекта при терапии коаксилом и ремероном (на протяжении всего курса терапии не выявлено достоверных отличий).

В группах больных, получавших антидепрессивную терапию, регистрировалась побочные эффекты (в т.ч. психические, неврологические, вегетативные и другие), развивающиеся на фоне приема антидепрессантов (коаксила и ремерона). Т.к. некоторые побочные действия, такие как колебания массы тела, ксеростомия, запоры, избыточное возбуждение или седация частично перекрываются с симптомами депрессии, оценивалась временная связь возникновения или усиления данных признаков на фоне приема антидепрессивного препарата.

Следует также отметить, что сама по себе противовирусная терапия, проводимая препаратами интерферона, приводит к большому числу выраженных побочных действий, которые у большинства больных не купируются на протяжении всего курса терапии. К ним относятся, прежде всего, гриппоподобный синдром с лихорадкой, головными и суставными болями, неврологические, гематологические и другие побочные действия. Особенно обращает на себя внимание встречающаяся у большинства больных персистирующая тяжелая астения с раздражительностью, слезливостью, повышенной утомляемостью, сонливостью и выраженным снижением работоспособности.

На этом фоне, как правило, у исследованных нами больных побочные действия антидепрессантов «перекрывались» побочным действием противовирусной терапии и при отсутствии целенаправленного расспроса самими больными практически не были замечены. Следует отметить, что выявление побочных действий происходило путем целенаправленного опроса (т.е. их число должно быть выше, чем при простом самоотчете). Тем не менее, число выявленных побочных действий у всех больных достаточно невысоко.

При применении ремерона и коаксила ни у одного пациента не возникло необходимости в прекращении курса антидепрессивной терапии из-за развития побочных эффектов. Все возникающие побочные действия были выражены незначительно, в основном проявляли себя в первые 2-3 недели терапии и в дальнейшем большинство из них проходило самостоятельно.

Таким образом, при оценке переносимости антидепрессивной терапии отмечена очень хорошая переносимость коаксила и ремерона при терапии депрессий у больных хроническим вирусным гепатитом С, получающих противовирусную терапию. Препараты позволяют пациентам одновременно продолжать противовирусную терапию в полном объеме и не влияют на качество жизни.

При оценке динамики отдельных симптомов под влиянием антидепрессивной терапии отмечено, что на фоне антидепрессивной терапии происходит достоверная редукция всей депрессивной симптоматики. Отличия между изучаемыми препаратами незначительны (ремерон несколько быстрее коаксила купирует проявления тревоги и бессонницы), проявляются на 1-3 неделях терапии, а затем нивелируются.

Для оценки прогностической значимости отдельных симптомов был проведен корреляционный анализ между выраженностью отдельных симптомов до начала терапии, анамнестическими данными и эффективностью терапии в группах больных, получавших терапию различными антидепрессантами. С этой целью оценивалась корреляционная связь в группах респондеров и нон-респондеров с признаками, отражающими клиническое состояние и анамнез больных. Учитывались: наследственная отягощенность по психической и соматической патологии; особенности преморбидной личности (наличие и степень выраженности личностной патологии); перенесенные соматические заболевания (в том числе травмы, оперативные вмешательства); пол, возраст, возраст выявления основного заболевания (ХВГС); длительность течения основного заболевания, исходные лабораторные данные (биохимические показатели функции печени); клинические проявления хронического вирусного гепатита С, включая печеночные и внепеченочные проявления, сроки развития депрессии на фоне противовирусной терапии. Также оценивалось психическое состояние больных на момент начала антидепрессивной терапии по данным шкал MADRS, BDI и ShARS, по ведущему депрессивному синдрому, а также параметры противовирусной терапии (тип и доза применяемого интерферона). В результате были выявлены признаки, которые положительно и отрицательно коррелируют с конечной эффективностью или неэффективностью терапии.

Было выявлено, что достоверно худший ответ на антидепрессивную терапию отмечен при применении препарата пегилированного альфа-интерферона (Пегинтрон), который является препаратом интерферона пролонгированного действия. При терапии интерферониндуцированных депрессий отмечена также обратная корреляция с успешностью терапии для следующих признаков: суммарная тяжесть депрессии и тревоги по всем включенным в исследование психометрическим шкалам (MADRS, BDI, ShARS); выраженность симптомов объективной и субъективной гипотимии, общей тревоги, бессонницы. Неблагоприятным по сравнению с другими вариантами депрессии является депрессивно-дисфорический синдром. Так же достоверно худший ответ на терапию антидепрессантами отмечается при депрессиях на фоне хронического вирусного гепатита С, вызванного вирусом генотипа За. Депрессии, возникающие на фоне применения препаратов интерферона короткого действия (реаферон, интрон А), являясь сходными по тяжести и по ведущему психопатологическому синдрому, показали достоверно лучший ответ на антидепрессивную терапию (в течение 12 недель исследования), чем депрессии, развивающиеся на фоне применения интерферонов пролонгированного действия (пегинтрон).

Также следует отметить, что из факторов, связанных с тяжестью основного заболевания (ХВГС), отмечена достоверная положительная корреляция успешности антидепрессивной терапии с активностью гепатита (определенной по уровню аланиновой аминотрансферазы). Этот результат частично совпадает с оценкой влияния на эффект антидепрессивной терапии генотипа вируса (вирус 1а вызывает более тяжелое течение гепатита, его более активные формы, но этот же тип вируса достоверно связан с лучшим ответом на антидепрессивную терапию).

Тревожно-депресивный синдром по отношению к другим вариантам депрессивных синдромов у больных, включенных в наше исследование, является благоприятным прогностическим признаком для успешной антидепрессивной терапии.

Из факторов в значительной степени не влияющих на ответ на антидепрессивную терапию следует отметить возраст больных.

При проведении анализа методом логистической регрессии с определением факторов, оказывающих наибольшее влияние на эффективность антидепрессивной терапии, было определено, что на первом месте по значению стоит тип применяемого интерферона.

С учетом всех вышеперечисленных анамнестических и клинических данных (наследственная отягощенность по психической и соматической патологии; особенности преморбидной личности; перенесенные соматические заболевания; пол, возраст, возраст выявления основного заболевания (ХВГС); длительность течения основного заболевания, исходные лабораторные данные (биохимические показатели функции печени); клинические проявления хронического вирусного гепатита С, включая печеночные и внепеченочные проявления, сроки развития депрессии на фоне противовирусной терапии; психическое состояние больных на момент начала антидепрессивной терапии по данным шкал MADRS, BDI и ShARS, по ведущему депрессивному синдрому, а также параметры противовирусной терапии) был проведен анализ для определения предикторов эффективности терапии интерферониндуцированных депрессий для каждого антидепрессанта в отдельности.

При оценке предикторов эффективности терапии коаксилом были получены следующие результаты:

Для оценки потенциальной эффективности терапии интерферониндуцированных депрессий коаксилом обращает на себя внимание меньшее значение факторов, связанных с субъективной, внутренней оценкой больными своего депрессивного состояния по сравнению с оценкой состояния врачом (по MADRS). Так, балл по опроснику BDI, субъективное ощущение гипотимии, трудности с концентрацией внимания и трудности с включением в новую деятельность (симптомы MADRS6 и MADRS7) показали либо недостоверное влияние либо практическое отсутствие влияния на успешность терапии (р~0,7-0,9). Также следует отметить недостоверность влияния симптомов тревоги на успешность терапии (балл по ShARS и симптом MADRS3). Одновременно, чем более объективно тяжелой будет депрессия, с углублением гипотимии, идей самоуничижения, соматических признаков депрессии (инсомнии, снижения аппетита), чем больше в ней будут присутствовать признаки эндогенизации, тем менее эффективным будет применение коаксила.

При оценке предикторов эффективности терапии ремероном были получены следующие результаты: отмечается обратная корреляция успешности терапии с суммарной тяжестью депрессии по всем включенным в исследование психометрическим шкалам. Также отмечается обратная корреляция с тяжестью симптомов MADRS 1-4 (объективной и субъективной гипотимии, общей тревоги, бессонницы). Однако, в отличие от коаксила, отмечена положительная корреляция хорошего ответа на терапию ремероном с выраженностью симптомов MADRS5-7 (нарушения концентрации внимания, трудности с включением в новую деятельность, сниженный аппетит) и MADRS 10 (суицидальные тенденции). Это может указывать на лучшую эффективность ремерона при депрессиях, по синдромальной структуре приближающихся к классическим вариантам эндогенной депрессии (с моторной и идеаторной заторможенностью, угнетением витальных функций) по сравнению с коаксилом.