Автореферат и диссертация по медицине (14.01.26) на тему:Чрескожная ангиопластика, провоспалительные факторы и эндотелиальная дисфункция в эффективности реваскуляризации нижних конечностей

На правах рукописи

Арзамасцев Денис Дмитриевич

ЧРЕСКОЖНАЯ АНГИОПЛАСТИКА, ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ И ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ В ЭФФЕКТИВНОСТИ РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИИ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ

14.01.26 - сердечно-сосудистая хирургия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

3 МАЙ 20(2

Новосибирск - 2012

005018763

005018763

Работа выполнена в Центре сосудистой н гибридной хирургии ФГВУ «Нопосибирскнй научно-исследовательский иіслпут патояопш кровообращения им.акад.Е.Н.Мсшалкшт» Минздравсоцразвнтня России

Научный рукатдитеяь:

Доктор мед. наук, профессор Карпенко Андрей Анатолиевич

Официальные оппоненты:

Доктор мел. наук Хапясв Сагит Аубскирович

(экспертная группа научно-организационного отдела ФГБУ «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имели академика ЕЛ Г. Мешалкина» Минздравсоцрзэвития Россия)

Доктор мед. наук, профессор Сафонов Виталий Алексеевич

(отделение хирургического лечения сложных нарушений ритма сердца и элекгрокардиостимуляции кардиоцентра ПУЗ «Дорожная клиническая больница», г.Новоспбирск)

Ведун/ая организация:

Алтайский государственный медицинский университет. Кафедра факультетской хирургии им. профессора И.И. Неймзрка с курсом хирургии ФПК и ГШС

Защпта состоится 16.05.2012 года в !0 часов на заседании диссертационного совета Д 208.063.0! при ФГБУ «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России

Адрес: 630055, Новосибирск, ул. Речкуновская, 15; e-mail: ds-meshalkin@yandex.ru hUp:/Avww,mesha!kin.nj/dis_eouncil

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ ННИИТЖ

Автореферат разослан S3.04.2012 года

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций

доктор мед. наук, профессор Леиысо Е.В.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

N0 - оксид азота;

зАД - систолическое артериальное давление;

АНК - атеросклероз нижних конечностей;

БАВ - биологически активные вещества;

БАП - баллонная ангиопластика;

БГМТ - бетаин-гомоцистеин-метилтрасфераза;

вчСРБ - высокочувствительный С-реактивный белок;

ГГЦ - гипергомоцистеинемия;

ГЦ - гомоцистеин;

ИЛ-6 - интерлейкин-6;

ЛПИ - лодыжечно-плечевой индекс;

ЛПНП - липонротеиды низкой плотности;

Н/К - нижние конечности;

ПВПА - процент восстановления просвета артерии;

ПППА - процент потери просвета артерии;

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания;

ФВ - фактор фон Виллебранда;

ЦДК - цветовое дуплексное картирование;

ЭТ-1 - эндотелин-1.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. По данным современных исследований у 23% населения наблюдаются хронические заболевания артериальной системы нижних конечностей. Среди них 80-90%, страдает облитерирующим атеросклерозом [Покровский A.B., 2003; Богданец Л.И., 2006; Молер Э.Р., 2010].

В настоящее время чрескожная транслюминальная баллонная ангиопластика является методом выбора при лечении сосудистых поражений различной локализации. Этот способ реваскуляризации является малоинвазивным, относительно безопасным и достаточно эффективным методом хирургического лечения [Капутин М.Ю., 2008,2009; Чечеткии А.О., 2010; Balzer J.O., 2010; Markose G., 2010]. Однако, несмотря на достигнутые успехи в продвижении технологии баллонной ангиопластики, остаётся до конца не решённой проблема рестеиозирования аргерий после проведённой операции и отсугствует научно обоснованный методологический подход к профилактическим мероприятиям, так как уровень рестеиозирования остаётся значительным и достигает в некоторых наблюдениях 30-40% [Швальб П.Г., 2008; Галкин П.В., 2009; Свиридова A.B., 2010].

По мнению ряда авторов одной из причин рестеиозирования артерий, является воспаление, возникающее в стенке при выполнении ангиопластики [Швальб П.Г. с соавт., 2008; Свиридова A.B., 2010; Sarembock Ian J., 2008; Sohn Young-Dong, 2008].

Хроническое сосудистое воспаление имеет значение в патогенезе атеротромботических поражений артерий, это подчёркивается рядом авторов [Zhou R.H., 2001; Gidron Y., 2002; Tan K.T., 2008; Rizvi A.A., 2009]. Ряд исследователей важную роль в возникновении и поддержании сосудисто-воспалительной реакции отводят повреждению эндотелия [Biswas Т.К., 2003; Lee T.Y., 2003; Belgore F., 2004; Dejana E„ 2004; Himburg H.A., 2004]. Процесс деструкции эндотелия, в свою очередь, связан с повышением уровня провоспалительных медиаторов [Poredos Р.,2001; Hodgkinson Conrad P., 2008; Nilsson-Berglund Lisa M. et al., 2010]. Кроме того, по данным ряда современных исследований, одним из факторов, влияющих на повреждение эндотелия, является гипергомоцистеинемия (ГГЦ) [Смирнова O.A., 2008; Кленкова H.A., 2009; Liu XiaoHua, 2009; NL.Deneva Т., 2010]. Кроме токсического воздействия на эндотелий, гомоцистеин

(ГЦ) участвует в активации системы гемостаза, повышении агрегационной способности тромбоцитов, а также усиленной гиперплазии клеток гладкомышечного слоя сосудистой стенки и формировании атероматозных бляшек [Лобзин C.B., 2009; Olas Beata, 2009; Kuelil Karen, 2010].

В современной литературе активному обсуждению подвергается вопрос положительного воздействия фолатной терапии на гнпергомоцистеииемшо, как фактора риска развития атеросклероза и сердечно-сосудистых осложнений [Кленкова

H.A., 2009; Siva А., 2007; Behbagani Afsane Shariati, 2008; Benyamina Amine, 2009; Manca Villahermosa S., 2009].

Таким образом, отсутствие единого подхода к тактике лечения стенозирующего атеросклероза магистральных артерий и единых взглядов на закономерности развития атеротромбоза, отражает сложность и недостаточную изученность актуальной научно-практической задачи связи медиаторов воспаления с развитием рестенозов после баллонной ангиопластики артерий нижних конечностей.

Решение вышеперечисленных вопросов определило цель и задачи исследования.

Цель исследования: оценить эффективность баллонной ангиопластики артерий нижних конечностей путём изучения и коррекции факторов, влияющих на формирование рестеноза в различные сроки послеоперационного периода.

Задачи исследования

I. Изучить эффективность баллонной ангиполастики подвздошных и бедренных артерий у больных атеросклерозом аорты и ее ветвей в раннем и отдаленном послеоперационном периоде.

2. Оценить динамику маркёров сосудистого воспаления, эндотелпальной дисфункции и гомоцистеинемии в различные сроки после ангиопластики артерий нижних конечностей.

3. Определить связь сосудистого воспаления, маркёров дисфункции эндотелия и гипергомоцистеинемии с потерей просвета оперированной артерии в отдаленные сроки наблюдения.

4. Оценить влияние ишемии конечности на сосудистое воспаление, эндотелиальную дисфункцию, гомоцистеинемию н частоту формирования рестеноза после баллонной ангиопластики артерий нижних конечностей.

5. Определить влияние гомоцистеинкоррегирующей терапии на частоту формирования рестеноза после ангиопластики артерий нижних конечностей.

Научная новизна

1. Частота формирования рестенозов у больных с атеросклерозом нижних конечностей после проведенной баллонной ангиопластики зависит от концентрации в сыворотке крови го.моцистеина и провоспалительных медиаторов (вчСРБ, ИЛ-6, ЭТ-1).

2. Впервые доказано влияние баллонной ангиопластики на показатели, характеризующие интенсивность сосудистого воспаления. При этом установлено влияние и сосудистой воспалительной реакции на частоту формирования рестенозов.

3. При формировании рестеноза определена диагностическая и прогностическая значимость медиаторов воспаления (вчСРБ, ИЛ-6) и маркёра повреждения эндотелия (ЭТ-1).

4. Определены основные факторы риска развития рестеноза после баллонной ангиопластики, так как важное значение в предотвращении серьёзных осложнений после баллонной ангиопластики играет стратегия профилактического лечения и восстановления кровотока по нижним конечностям.

5. Впервые определены подходы к раннему выявлению высокой степени риска формирования рестеноза у пациентов с атеросклерозом нижних конечностей.

6. Впервые при эидоваскулярном методе лечения больных с атеросклерозом нижних конечностей разработана методика лекарственной профилактики рестеноза после ангиопластики артерий нижних конечностей с помощью витаминного комплекса «Ангиовит», так как инвазивная стратегия достоверно улучшает отдалённый прогноз.

Отличие полученных новых научных результатов от данных, полученных другими авторами

О важной роли сосудистого воспаления в патогенезе атеросклероза сообщалось и ранее [Беленков Ю.Н., 2007; Panino Ю.И., Чернявский A.M., Волков А.М, 2011; Zhou R.H., 2001; Gidron Y., 2002; Blackburn D.F., 2005; Tan K.T., 2008; Bui Q.T., 2009; Eijgelaar W.J., 2009; Rizvi A.A., 2009].

Нами установлено, что частота возникновения рестенозов у больных атеросклерозом нижних конечностей (АНК), которым была выполнена баллонная ангиопластика, составила 34% у пациентов со стенозами подвздошных артерий и 46% у пациентов со стенозами бедренных и подколенных артерий. Эти результаты также согласуются с данными, полученными другими авторами [Schwarten D.E., 1991; Saab М. Н., 1992; Швальб П.Г., 2008].

В отличие от указанных данных, было впервые установлено, что выраженность сосудистой воспалительной реакции у больных АНК зависит от уровня гомоцистеина (ГЦ) в кровн и степени ишемии нижних конечностей. Подобных сведений в доступной литературе нам найти не удалось, что позволяет отнести этот феномен к новым научным данным.

Впервые выявлено, что у больных АНК после выполнения баллонной ангиопластики в раннем послеоперационном периоде (первые 3 суток) отмечаются признаки обострения хронического сосудистого воспаления, что подтверждается повышенным уровнем, как провоспалительных медиаторов (вчСРБ и Ш1-6), так и маркеров повреждения эндотелия (ЭТ-1). Сведений об этом в доступной литературе нам найти не удалось, что также позволяет отнести этот феномен к новым научным данным.

Впервые установлено, что выраженность обострения сосудистой воспалительной реакции у больных АНК зависит от исходного уровня ГЦ в крови и исходной степени ишемии нижних конечностей. Сведений об этом процессе в доступной литературе нам найти не удалось, что также позволяет отнести этот феномен к новым научным данным.

Впервые обнаружено, что у больных АНК после баллонной ангиопластики через 12 месяцев отмечаются признаки затихания сосудистого воспаления и его выраженность зависит от исходного уровня ГЦ в крови и исходной степени ишемии нижних конечностей, что подтверждается снижением уровня, как провоспалительных

медиаторов (вчСРБ и ИЛ-6), так и маркера повреждения эндотелия (ЭТ-1). Сведений ой этом процессе в доступной литературе нам найти не удалось, что также позволяет отнести этот феномен к новым научным данным.

Впервые выявлено, что частота рестенозироваиия у пациентов с АПК зависит от выраженности сосудистого воспаления, исходной концентрацией гомоцистеина в сыворотке крови больных, а также исходной ишемии нижних конечностей, что подтверждается динамикой показателей соответствующих провоспштительных маркёров и клиническими проявлениями заболевания. Сведений об этом в доступной литературе нам найти не удалось, что также позволяет отнести этот феномен к новым научным данным.

Практическая значимость полученных новых научных знаний

На основе выполненных исследований была разработана схема раннего выявления риска формирования рестеноза после проведения ангиопластики артерий нижних конечностей.

Анализ динамики показателей сосудистой воспалительной реакции, эндотелиальной дисфункции и их взаимосвязи с гипергомоцистеинемией и степенью ишемии нижних конечностей позволили разработать схему мероприятий по профилактике рестенозироваиия после проведения ангиопластики артерий нижних конечностей с назначением в послеоперационном периоде витаминного комплекса «Ангиовит».

Достоверность выводов и рекомендаций

Большое число клинических наблюдений, проведение подробного научного анализа данных с применением современных методов статистической обработки и современного программного компьютерного обеспечения свидетельствуют о высокой достоверности результатов, выводов и рекомендаций, сформулированных в диссертационной работе.

Краткая характеристика типического материала (объекта исследования) и научных методов исследования

В основе диссертационной работы лежит материал обследования 128 пациентов с АНК, которым за период с 2004 по 2008 год выполнена чрескожная транслюминальная баллонная ангиопластика артерий нижних конечностей. Возраст пациентов на момент баллонной ангиопластики варьировал от 38 до 85 лет.

Все пациенты, согласно поставленных задач, разделены на две группы: 1.

I

Пациенты, которым выполнялась баллонная ангиопластика подвздошных артерии и 2. Пациенты, которым баллонная ангиопластика выполнялась на бедренно-подколенном сегменте. Кроме того, было выделено ещё две группы, одной из которых в послеоперационном периоде был назначен витаминный комплекс в составе: 5 мг фолиевой кислоты, 4 мг пиридоксина гидрохлорида (витамин В6), 0.006 мг циаиокобаламина (витамин В12) (название препарата: «Аигиовит», производитель ЗАО «Алтайвитамины», адрес: 659325, Россия, Алтайский край, г. Бийск, ул. Заводская, 69; далее по тексту: «Ангиовит»), а другой - не назначался.

Критерии включения больных в исследование следующие: наличие документированного атеросклеротического гемодинамически значимого (свыше 60%) стеноза артерий нижних конечностей с артериальной ишемией 11Б, Ш или IV степени (классификация R. Fontaine (1954) в модификации А.В. Покровского (1979); давность заболевания от одного года до 15 лет. У всех пациентов в результате баллонной ангиопластики был достигнут удовлетворительный результат в виде ликвидации гемодинамически значимых стенозов артерий нижних конечностей.

Критериями исключения были: декомпенсированная сопутствующая патология; онкологические заболевания; возраст старше 85 лет; недавний (менее 3 месяцев) перенесенный инфаркт миокарда и церебральный инсульт.

В каждой группе была определена степень ишемии нижних конечностей, исходная концентрация в сыворотке крови медиаторов воспаления (вчСРБ, ИЛ-6), маркеров повреждения эндотелия (ЭТ-1, ФВ) и уровень гомоцистеина (ГЦ).

В отдаленные сроки оценивались: частота рестенозирования по данным дуплексного сканирования и допплерографии артерий, клинические проявления ишемии нижних конечностей, а также изменение концентрации в сыворотке крови ГЦ, вчСРБ, ИЛ-6, ЭТ-1, ФВ.

Статистическая обработка результатов исследования выполнялась на основе t-критерия Стыодента, с учетом связанности/несвязанности размеров сравниваемых групп. В том случае, если размеры сравниваемых групп значимо отличались, то использовались непараметрические аналоги t-критерия Стьюдента (W-критерий Вилкоксона/и-критерий Манна-Уитни). Различия считались достоверными при р<0,05. Вычисление результатов выполнялось при помощи пакета статистических программ Microsoft Excel [Резник А.Д., 2008; Мамаев А.Н., 2011].

Использованное оснащение, оборудование и аппаратура

При обследовании пациентов использовалась следующая аппаратура: ангиограф «Multistat» Siemens (Германия, № Государственной регистрации 1305). Ультразвуковые аппараты Vivid 7 Pro GE (США, № Государственной регистрации 00001496) и «Ангиодин-УК» (Россия, № Государственной регистрации РОСС RU.HM04.B06963).

Личный вклад автора в получении новых тучных результатов данного исследования

Автор самостоятельно разработал план обследования пациентов до и после ангиопластики, обследовал и оперировал 97 из 128 пациентов включенных в настоящее исследование и провел статистический анализ полученных данных. Личное участие автора в получении научных результатов, приведенных в диссертации, подтверждается соавторством в публикациях по теме диссертации.

Апробация работы и публикации по теме диссертации

Основные положения, выводы и практические рекомендации доложены на: III Российском съезде интервенционных кардиоангиологов (Москва 2008 г.) и Учёном Совете ФГБУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Мииздравсоцразвития РФ. Новосибирск, 2012 г., опубликованы в центральной научно-медицинской литературе.

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ в журналах и изданиях, рекомендованных в перечне ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа оформлена в виде специально подготовленной рукописи, изложена на 134 страницах. Текст оформлен в соответствии с требованиями к работам, направляемым в печать. Диссертация состоит из введения, шести глав, выводов и практических рекомендаций. Список литературы насчитывает 303 источника (из них 113 отечественных и 190 зарубежных). Работа содержит 19 таблиц, 6 диаграмм и 1 схему.

Основные положения выносимые на защиту:

1. Частота развития гемодинамически значимых рестенозов после ангиопластики артерий у больных АНК имеет прямую корреляционную связь с уровнем гипергомоцистеинемии (ГГЦ), концентрацией медиаторов хронического сосудистого воспаления (вчСРБ, ИЛ-6), маркера повреждения эндотелия (ЭТ-1) и степенью ишемии нижних конечностей;

2. Критериями риска возникновения рестеноза после баллонной ангиопластики у больных АНК являются гипергомоцистеминемия выше 11,1 мкмоль/л, ишемия нижних конечностей IV степени, а также высокий уровень в крови провоспалительных медиаторов (вчСРБ выше 10,1 мг/л, ИЛ-6 выше 6,1 пг/мл) и маркера эндотелиальной дисфункции (ЭТ-1 выше 0,8 иг/мл);

3. Ангиопластика атеросклеротических стенозов артерий нижних конечностей с проведением коррекции сосудистого воспаления и эндотелиальной дисфункции позволяет снизить частоту развития гемодинамически значимых рестенозов в отдалённые сроки наблюдения.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

На основе анализа результатов 128 пролеченных больных с атеросклерозом нижних конечностей ещё на дооперационном этапе были выявлены признаки нарушения структуры и функции эндотелия, что подтверждалось повышенной концентрацией ЭТ-1 в сыворотке крови больных в 4,7 раза (Р<0,01). Кроме того, выявлены признаки хронического сосудистого воспаления, что подтверждалось повышенной концентрацией в крови маркеров воспаления: вчСРБ в 3,3 раза (Р<0,05)

и ИЛ-6 - в 4,2 раза (Р<0,001). При этом отмечался исходно повышенный уровень

и

гомоцистеина (ГЦ), в среднем 16,8±2,12 мкмоль/л (Р<0,01). Для контроля использовали данные, полученные при обследовании специально отобранной группы доноров (48 человек) у которых уровень ГЦ в крови составлял 9,6±0,42 мколь/л, концентрация вчСРБ - 3,5±0,37 мг/л, ШТ-6 - 1,85±0,19 пг/мл, ЭТ-1 -0,26±0,03 нг/мл, фактора Виллебранда - 84,8±21,43%. Следует отметить, что уровень Фактора Виллебранда (ФВ) в плазме крови у обследованных пациентов имел некоторую тенденцию к повышению, однако эти изменения не носили достоверного характера (Р>0,05). Выявлено, что интенсивность сосудисто-воспалительной реакции в определённой степени зависит от исходной степени ишемии нижних конечностей (таблица 1).

Таблица 1

Концентрация медиаторов воспаления (вчСРБ, ИЛ-6) и маркёров повреждения эндотелия (ЭТ-1, ФВ) в сыворотке крови больных атеросклерозом нижних конечностей в зависимости от степени ишемии (М±т)

Степень ишемии Кол-во больных Л (%) Исследуемые показатели

вчСРБ (мг/л) ИЛ-6 (пг/мл) ЭТ-1 (нг/мл) ФВ (%)

- II степень ишемии - III степень ишемии - IV степень ишемии 70 (55%) 18(14%) 40 (31%) 6,4±1,38а 7,9±2,03а 14,9*2,17с 5,9± 1,33 б 6,7± 1,416 8,8± 1,25с 0,82±0,19б 0,96±0,24б 1,73±0,28с 105,6±16,8 111,3±29,2 124,7±31,1

Контроль 48 3,5±0,37 1,85±0,19 0,26±0,03 84,8±21,43

Примечание: а-Р<0,05, б-Р<0,01, с-Р<0,001 по сравнению с контролем

В следующей серии исследований была изучена частота и возможная роль ГГЦ в формировании сосудисто-воспалительной реакции с учетом степени ишемии. У 70% больных выявлена гипергомоцнстеинемия, причём преобладали умеренно высокие значения ГЦ в крови (10,1 - 20,0 мкмоль/л). Выраженная ГГЦ (более 20,0 мкмоль/л) отмечена у 17 больных (13%). При расчете "нормы" для уровня ГЦ учитывались результаты собственных расчетов (М±2БО), согласно которым "нормальный" уровень ГЦ составляет до 11,0 мкмоль/л [Баркаган З.С. и соавт., 2002; Костюченко Г.И., 2005]. Наиболее выраженная сосудисто-воспалительная реакция по исследуемым параметрам наблюдалась у пациентов со значениями ГЦ, превышающими 20,1 мкмоль/л. У таких пациентов выявлялись более высокие значения вчСРБ, ИЛ-6 и ЭТ-1 (таблица 2).

Концентрация маркеров сосудистой воспалительной реакции и эндотелиальной дисфункции в зависимости от исходного уровня гомоцистеина (М+т)

Уровень ГЦ (мкмоль/л) Кол-во пациентов п(%) Уровень маркеров сосудистого воспаления в крови

вчСРБ (мг/л) ИЛ-6 (пг/мл) ЭТ-1 (нг/мл) ФВ (%)

до 11,0 38 (30%) 8,7±2.52а 5,92±1,96а 0,84±0,28а 82,8±17,87

от 11,1 до 15,0 31 (24%) 10,9±2,13б 6,1±1,23б 0,82±0,19б 93,7±18,60

от 15,1 до 20,0 42 (33%) 11,4±2,68б 6,3± 1,266 0,96±0,24б 110±12,44

свыше 20,1 17(13%) 15,6±2,06с 10,4± 1,76с 1,73±0,28с 118,2±22,5

Контроль 48 3,5±0,37 1,85±0,19 0,26±0,03 84,8±21,43

Примечание: а - Р< 0,05, 6 -Р<0,01, с -Р<0,001 по сравнению с контролем

Анализ полученных результатов показал, что у пациентов с IV степенью ишемии нижних конечностей выявляются более высокие значения ГЦ в сыворотке крови (таблица 3).

Таблица 3

Уровень гомоцистеинемии в зависимости от степени ишемии (М+т)

Степень ишемии Кол-во больных (п) Уровень ГЦ в крови (мкмоль/л)

II степень 70 14,3±1,15

Ш степень 18 17,2±4,07

IV степень 40 19,6±2,24а

Примечание: а - Р<0,05 по сравнению со II степенью ишемии

Таким образом, установлено, что у обследованных больных с атеросклерозом нижних конечностей на дооперационном этапе выраженность ишемии нижних конечностей сопряжена с интенсивностью сосудистой воспалительной реакции, которая в свою очередь зависит от исходного уровня ГЦ в крови.

В раннем послеоперационном периоде (в первые 3 суток) отмечено, что у всех 128 больных был достигнут положительный результат в виде существенной коррекции гемодинамнческл значимых стенозов артерий (схема 1).

Больные с атеросклерозом нижних конечностей (п=128)

(г

Ангиопластика подвздошных артерий (74 пациента (58%)

Остаточный creno'J 21 6,78%. Степень восстановления сосудистого просвета 64,7 7,41%. Прирост ЛПИ 0.5 0.12.

Ангиопластика бедренных и подколенных артерий (54 пациента (42%)

Остаточный стеноз 23 5,23%. Степень восстаноалепия сосудистого просвета 71,3 6,25%. Прирост ЛПИ 0,6 0,18

Схема 1. Результаты баллонной ангиопластики 128 больных атеросклерозом нижних конечностей.

В раннем послеоперационном периоде (в первые 3 су ток) после ангиопластики, отмечены признаки обострения хронического сосудистого воспаления в виде повышения концентрации в крови маркеров воспаления (вчСРБ, ИЛ-б) и повреждения эндотелия (ЭТ-1) (таблица 4).

Таблица 4

Изменение концентрации маркёров воспаления и повреждения эндотелия в раннем послеоперационном периоде (М±т)

Периоды обследования Кол-во пациентов (п) Исследуемые показатели

вчСРБ (мг/л) ИЛ-6 (пг/мл) ЭТ-1 (нг/мл) ФВ (%)

Исходные значения(до ангиопластики) 128 11,7±3,52 7,92±1,06 1,24±0,31 115,7±18,64

В первые 3 суток после ангиопластики 128 21,2±1,72а 13,1± 1,65а 2,4+0,37а 146,2± 15,23

Примечание: а - Р<0,02 по сравнению с исходными данными

В то же время уровень концентрации ГЦ менялся статистически незначимо: 18,2±1,75 мкмоль/л в раннем послеоперационном периоде, по сравнению с 1б,8±2,12 мкмоль/л на дооперационном этапе (р>(),05). Уровень ФВ в плазме крови у обследованных пациентов имел некоторую тенденцию к повышению в раннем послеоперационном периоде, однако эти изменения не носили достоверного характера (Р>0,05).

В следующей серии исследований выявлено, что у пациентов с выраженной степенью ишемии нижних конечностей (IV степень) в первые 3 суток после выполнения ангиопластики, отмечены более высокие уровни вчСРБ, ИЛ-6 и ЭТ-1 по сравнению с подобными показателями у пациентов со II и III степенью ишемии (р<0,01).

Проведён сравнительный анализ изменения концентрации провоспалительных медиаторов и маркеров повреждения эндотелия в зависимости от исходного уровня ГЦ в крови в первые 3 суток после операции. Выявлено, что у больных с высоким уровнем гомоцистеина (>20,1 мкмоль/л) отмечается более выраженное повышение уровня ЭТ-1, ИЛ-б и вчСРБ в сравнении с исходными данными, полученными до операции (Р<0,01).

У больных с меньшим уровнем гомоцистеина (до 20,0 мкмоль/л), исследуемые показатели в первые 3 суток после ангиопластики также повышались, однако менее активно (Р<0,05).

Таким образом, в первые 3 суток после выполнения баллонной ангиопластики отмечались признаки обострения хронического сосудистого воспаления, что подтверждалось повышенным уровнем, как провоспалительных медиаторов, так и маркеров повреждения эндотелия; отмечена прямая корреляционная зависимость между исходной степенью ишемии нижних конечностей, выраженностью обострения сосудистой воспалительной реакции, н уровнем ГЦ в крови.

Анализ распределения пациентов по частоте рестенозов спустя 12 месяцев после ангиопластики, позволил выделить 2 группы, в каждой из которых было выделено 2 подгруппы:

1. Пациенты после ангиопластики подвздошных артерий

1.1 - пациенты после ангиопластики подвздошных артерий, у которых через год после операции развился гемодинамически значимый рестеноз (25 больных -34%); из этой группы: у 16 пациентов рестеноз составил 68±5,62%, у 6 больных -79±4,21% и у 3 пациентов - 91 ±6,73%. Суммарная степень рестеноза по данной подгруппе составила - 73±5,42%, Средний процент потери просвета артерий -58,3±4,29%, ЛПИ снизился в среднем на 0,4±0,15.

1.2 - пациенты после ангиопластики подвздошных артерий, у которых через год после операции гемодинамически значимого рестеноза не выявлено (49 больных -66%); в этой группе: у 23 пациентов рестеноз составил 15±4,82%, у 14 - 26±5,68%, у 7 пациентов - 39±6,71% и у 5 больных - 51±4,27%. Суммарная степень рестеноза по данной подгруппе составила - 31 ±4,76%,

2. Пациенты после ангиопластики бедренных и подколенных артерий

2.1 - пациенты после ангиопластики бедренных и подколенных артерий, у которых через год после операции развился гемодинамически значимый рестеноз (25 больных - 46%); из этой группы: у 11 пациентов рестеноз составил 67±6,23%, у 5 - 81 ±5,31% и у 9 пациентов - 92±4,72%. Суммарная степень рестеноза по данной подгруппе составила - 79±4,38%, Средний процент потери просвета артерий -65,2±5,14%, ЛПИ снизился в среднем на 0,3±0,12.

2.2 - пациенты после ангиопластики бедренных и подколенных артерий, у которых через год после операции гемодинамически значимого рестеноза не выявлено (29 больных - 54%); в этой группе: у 8 пациентов рестеноз составил 16±3,71%, у 11 находился в пределах 28±4,68%, у 6 пациентов - 41±6,22% и у 4-х -52±4,34%. Суммарная степень рестеноза по данной подгруппе составила - 33±3,59%.

Полученные исходные данные о концентрации в сыворотке крови провоспалительных факторов до операции и в раннем послеоперационном периоде легли в основу оцеики эффективности баллонной ангиопластики артерий нижних конечностей в отдалённом послеоперационном периоде (спустя 12 месяцев после операции). Дана оценка динамики показателей концентрации провоспалительных факторов и маркёров эндотелиальной дисфункции в сыворотке крови больных, их связи со степенью исходной ишемии нижних конечностей, гипергомоцистеинемией

16

и частотой рестенозов. Определены критерии риска возникновения рестеноза и дана оценка влияния гомоцистеинкоррегирующей терапии на уровень маркёров воспаления, эндотелиальной дисфункции, клиническую картину заболевания и частоту рестенозировання. Выявлено, что в послеоперационном периоде идёт постепенное затихание сосудистой воспалительной реакции, что выражалось в соответствующей динамике снижения показателей (вчСРБ, ИЛ-6, ЭТ-1 и ФВ). При этом достоверное снижение концентрации этих факторов отмечено только у больных без гемодинамически значимых рестенозов. В частности, концентрация вчСРБ снизилась в среднем в 1,8 раза (р<0,05), ИЛ-6 в 1,6 раза (р<0,05), ЭТ-1 в 2 раза (р<0,05).

В следующей серии исследований выявлено, что в послеоперационном периоде происходит постепенное снижение уровней исследуемых маркеров воспаления и повреждения эндотелия. У пациентов с исходной Н и III степенью ишемии наблюдлось достоверное снижение изучаемых показателей. В частности, концентрация вчСРБ в этих группах снизилась в среднем в 1,7 раза (Р<0.05), ИЛ-6 в 1,6 раза (Р<0.05), ЭТ-1 в 1,8 раза (Р<0.05). Концентрация ФВ в крови также имела тенденцию к снижению, которая носила недостоверный характер (Р>0,05).

У больных с исходной IV степенью ишемии нижних конечностей отмеченное снижение концентраций маркёров воспаления и эндотелиальной дисфункции было недостоверным (р>0,05) (таблица 5).

Концентрация маркёров в зависимости от исходной степени ишемии в различные сроки после ангиопластики (М±т)

Степень ишемии Кол-во обследованных (п) Период исследования Исследуемые показатели

вчСРБ (мг/л) ИЛ-6 (пг/мл) ЭТ-1 (нг/мл) ФВ (%)

И степень ишемии 70 первые 3 суток после операции 13,8±2,45 11,1±1,59 1,6±0,25 142,7±12,73

3 месяца после операции 12,5±1,55 !0,1±0,35 1,5±0,21 132,1 ±15,32

6 месяцев после операции 10,1 ±2,52 9,9±0,47 1,4±0,15 129,2±16,21

12 месяцев после операции 7,9± 1,56а 7,2* 1,1а 0,9±0,24а 112,5±11,23

III степень ишемии 18 первые 3 суток после операции 16,4*2,73 12,4:fc 1,87 2,3 ±0,47 147,2±18,15

3 месяца после операции 13,6±1,27 10,9±1,14 1,9±0,43 141,5±16,25

6 месяцев после операции ю,ад,73 9,1 ±1,32 1,5±0,27 138,1 = 14,11

12 месяцев после операции 9,8±1,85а 7,0± 1,37а 1,2±0,22а 124,2±10,05

IV степень ишемии 40 первые 3 суток после операции 24,1±1,78 14,1—1,52 3,3±0,48 150,1 ±17,52

3 месяца после операции 23,2± 1,72 13,9*0,59 2.0=0,17 139,2±16,71

6 месяцев после операции 21,£¿1,25 12,5±0,72 1,9±0,12 135,5±17,23

12 месяцев после операции 19,2+2,17 11,2±1,45 1,8±0,75 131,4*12,72

Примечание: а - Р< 0,05 по сравнению с данными раннего послеоперационного

периода

Таким образом, в отдалённом периоде после ангиопластики артерий нижних конечностей выявлены признаки затихания сосудистого воспаления, что подтверждалось снижением содержания в крови маркеров воспаления и повреждения эндотелия. Однако, у пациентов с декомпенсированной исходной ишемией нижних конечностей (IV степень) эти показатели имели более высокие уровни.

У больных АНК в отдалённом периоде после ангиопластики установлено, что при высоком уровне ГЦ (> 15,1 мкмоль/л) снижение концентрации ЭТ-1, ИЛ-6 и вчСРБ менее выражено по сравнению с соответствующими данными в раннем послеоперационном периоде (Р>0,05). У больных же с уровнем ГЦ <15,0 мкмоль/л исследуемые показатели снижались более активно (Р<0,05). (таблица 6).

Концентрация маркеров в зависимости от исходного уровня гомоцистеина в различные сроки после ангиопластики (М±гп)

Уровень ГЦ (мкмоль/л) Кол-во больных (п) Период исследования Исследуемые показатели

вчСРБ (мг/л) ИЛ-6 (пг/мл) ЭТ-1 (нг/мл) ФВ (%)

до 11,0 38 (30%) первые 3 суток после операции 19,3±4,35 11,5±1,42 1,9±0,41 138,4±11,51

3 месяца после операции 15,5± 1,55 10,1 ±0,3 5 1,8±0,15 132,1±15,32

6 месяцев после операции 11,1 ±2,52 9,9±0,47 1,5±0,21 129,2± 16,21

12 месяцев после операции 9,5± 1,98а 8,4±0,58а 0,93±0,25а 123,4± 17,52

от 11,1 до 15,0 31 (24%) первые 3 суток после операции 20.2±3,35 12,1±2,59 2,1±0.52 142,7± 12,73

3 месяца после операции 17,9± 1,25 9,9±0,59 2,0±0,17 131.2±16,71

6 месяцев после операции 17,2±2,17 9,5±0,72 1,8±0,12 129,5± 17,23

12 месяцев после операции 12,1±1,88а 6,5±0,93а 1,0±0,15а 125,6± 15,31

от 15,1 до 20,0 42 (33%) первые 3 суток после операции 21,4±3,23 13,4±3,31 2,5±0,63 147,2±18,15

3 месяца после операции 19, !±1,27 11,9±1,14 2,3±0,31 141,5±16,25

6 месяцев после операции 18,9t 1,73 11,1±1,32 2,1±0,27 138,1±14,11

12 месяцев носче операции 18,3±1,95 10,7±1,24 1,9±0,43 132,7± 15,21

свыше 20,1 17(13%) первые 3 суток после операции 24,1±1,78 17,1±1,52 3,3±0,48 150,1±17,52

3 месяца после операции 22,9± 1,44 15,8±0,52 2,9±0,21 142,3± 15,31

6 месяцев после операции 20,2±1,32 13,1±0.64 2,6±0,25 138,1±16,72

12 месяцев после операции 19,1 ±2,23 12,2±2,09 2,3±0,23 132.7± 15,21

Примечание: а - Р<0,05 по сравнению с данными раннего послеоперационного триода

На следующем этапе исследования среди пациентов с исходной клиникой ишемии нижних конечностей и новышенным уровнем гомоцистеина в сыворотке крови было выделено 2 однородные группы (по 31 пациенту в каждой исследуемой группе) со средним уровнем ГЦ 17,8±2,1 мкмоль/л. Пациенты основной группы (31 больной) в составе комплексной послеоперационной терапии принимали витаминный комплекс «Ангиовит». Пациентам группы сравнения (31 больной)

«Ангиовит» не назначался. При этом выявлено, что в отдалённом послеоперационном периоде количество гемодинамически значимых рестенозов существенно снижалось (на 22%) одновременно со снижением уровня ГЦ (в 1,4 раза (р<0,05) в группе пациентов, которым был назначен витаминный комплекс в отличие от группы пациентов, которым витаминный комплекс не назначался (таблица 7 и диаграмма 1).

Таблица 7

Концентрация маркеров воспаления и повреждения эндотелия в сыворотке крови больных спустя 12 месяцев после операции в зависимости от приёма витаминного комплекса (М±т)

Группы обследованных Кол-во обследованных (п) Период исследования Исследуемые показатели

вчСРБ (иг/л) ИЛ-6 (пг/мл) ЭТ-1 (иг/мл) ФВ (%)

Пациенты после ангиопластики принимавшие витаминный комплекс «Ангиовит» 31 до операции 13,5 ±2,17 8,3*1,25 1,33*0,28 124.7±31,15

первые 3 суток после операции 22,5±2,35 15,1=1,59 2,8±0,55 142.7*12.73

3 месяца после операции 19,8±1,55 13.U0.35 1,9*0.21 132,1*15,32

6 месяцев после операции 17,1*2,52 11,9*0,47 1,6*0,15 129,2*16,21

12 месяцев после операции 15,8±2,12а 9,9±1,7а 1,37±0,45а 112,5±11,23

Пациенты после ангиопластики которым витаминный комплекс «Ангиовит» не назначался 31 до операции 13,9*2,03 8,1*1,59 1,27*0,23 105,61:16,82

первые 3 суток после операции 21,9*1,78 14,9* 1,52 2,9*0,48 139,1*17,52

3 месяца после операции 20,5±1,25 13,9±0,59 2,1*0,17 130.2*16.71

6 месяцев после операции 19,2±2,17 12,5±0,72 1,9±0,12 125,5*17,23

12 месяцев после операции 18,9*1,72 11,2±1,45 1,54±0,75 120.4*12.72

Примечание: а - Р<0,05 по сравнению с данными раннего послеоперационного

периода

у Пациенты без рестенозов

■ Пациенты с гемодинамически значмыми рестенозами

я Пациенты с гемодинамически значмыми рестенозами. но компенсированной ишемией нижних конечностей

Пациенты принимающие "Ангиовит" (п=31)

Пациенты, которым

"Ангиовит" не назначался (п=31)

Диаграмма 1. Распределение пациентов по клиническим признакам и частоте гемодинамически значимых рестенозов в зависимости от назначения в составе стандартной послеоперационной терапии витаминного комплекса «Ангиовит».

Как видно на диаграмме 1, частота гемодинамически значимых рестенозов оказалась на 22% ниже у пациентов, которые в послеоперационном периоде принимали витаминный комплекс по сравнению с группой больных, которым витаминный комплекс не назначался. Кроме того, в первой группе пациентов у 3 | (10%) больных при наличии гемодинамически значимого рестеиоза в послеоперационном периоде ишемия нижних конечностей носила компенсированный характер, в группе сравнения наблюдался лишь один (3%) подобный пациент.

выводы

1. Гемодинамически значимые рестенозы в отдаленные сроки наблюдения после баллонной ангиопластики артерий нижних конечностей среди пациентов с поражением подвздошных артерий наблюдались у 34% больных, с послеоперационной потерей просвета 58,3±4,29%, а в группе больных со стенозами бедренных и подколенных артерий у 46%, с потерей просвета 65,2±5,14%.

2. Выявлено, что в раннем послеоперационном периоде у больных происходит обострение хронического сосудистого воспаления в виде увеличения концентрации провоспалительных факторов крови в 1,8 раза, с последующим затиханием сосудисто-воспалительной реакции в отдалённые сроки наблюдения со снижением концентрации медиаторов воспаления (вчСРБ, ИЛ-6) и повреждения эндотелия (ЭТ-1).

3. Определена прямо пропорциональная связь между количеством провоспалительных медиаторов (вчСРБ, ИЛ-6), маркера повреждения эндотелия (ЭТ-1) и концентрацией гомоцистеина (ГЦ) в крови со степенью послеоперационной потери просвета пораженной артерии в отдаленные сроки наблюдения.

4. Выявлено влияние ишемии нижних конечностей на концентрацию провоспалительных медиаторов (вчСРБ, ИЛ-6), маркера повреждения эндотелия (ЭТ-1) и уровня гомоцистеина (ГЦ), на частоту формирования гемодинамически значимого рестеноза оперированной артерии в отдаленном периоде.

5. Установлено, что критериями риска возникновения рестеноза после баллонной ангиопластики являются гипергомоцистеминемия выше 11,1 мкмоль/л, повышение уровня провоспалительных факторов в сыворотке крови: вчСРБ выше 10,1 мг/л, ИЛ-6 выше 6,1 пг/мл и ЭТ-1 выше 0,8 нг/мл и ишемия нижних конечностей IV степени.

6. Гомоцистеинкоррегирующая терапия в составе комплексного лечения позволяет снизить количество гемодинамически значимых рестенозов после ангиопластики артерий нижних конечностей на 22%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При планировании чрескожной транслюминальной баллонной ангиопластики у больного атеросклерозом нижних конечностей, кроме оценки клинических симптомов, целесообразно выполнять дуплексное сканирование и допплерографиго артерий нижних конечностей с целью определения степени ишемии и наличия гемодинамически значимого стеноза. Выявление IV степени ишемии нижних конечностей (классификация R. Fontaine (1954) в модификации A.B. Покровского (1979), при наличии гемодинамически значимых стенозов артерий, говорит о высокой степени риска рестенозирования в послеоперационном периоде.

На этапе дооперационного контроля рекомендовано определение в сыворотке крови концентрации медиаторов воспаления (вчСРБ, ИЛ-6), маркера повреждения эндотелия (ЭТ-1) и уровня гомоцистеинемии (ГЦ). Следующие показатели: уровень вчСРБ выше 10,1 мг/л, ИЛ-6 выше 6,1 пг/мл, ЭТ-1 выше 0,8 нг/мл и ГЦ выше 11.1 мкмоль/л свидетельствуют о высоком риске формирования рестеноза артерий после выполнения баллонной ангиопластики. Всем пациентам с высоким риском развития рестеноза после баллонной ангиопластики в состав комплексного лечения с профилактической целью необходимо включать специальный витаминный комплекс «Ангиовит» по схеме: 10 мг фолиевой кислоты, 8 мг пиридоксина гидрохлорида (витамин В6), 0.012 мг цианокобаламина (витамин В12) (2 таблетки) в сутки в течение 2-х месяцев, с последующим приёмом 5 мг фолиевой кислоты, 4 мг пиридоксина гидрохлорида (витамин В6) и 0.006 мг цианокобачамина (витамин В12) (1 таблетка) в сутки в течение 4 месяцев для обеспечения необходимой потребности в гомоцистеинкоррегирующей терапии.

ПУБЛИКАЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ОСНОВНЫЕ НАУЧНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИИ

ПУБЛИКАЦИИ В ВЕДУЩИХ РЕЦЕНЗИРУЕМЫХ ИЗДАНИЯХ, РЕКОМЕНДОВАННЫХ В ДЕЙСТВУЮЩЕМ ПЕРЕЧНЕ ВАК

1. Арзамасцев Д.Д., Карпенко A.A., Костюченко Г.И. Воспаление сосудистой стенки и ресгеноз после ангиопластики артерий нижних конечностей // Медицина и образование в Сибири (http://www.ngmu.ru/co2o/mos/article/text_full.php?id=560). Новосибирск, 2011. №6.

2. Арзамасцев Д.Д. Эффективность ангиопластики артерий нижних конечностей, коррекция факторов формирования рестеноза // Медицина и образование в Сибири (http://ngmu.ru/cozo/mos/article/text_fuü.php?id=577). Новосибирск, 2012. №1.

3. Арзамасцев Д.Д., Карпенко A.A., Костюченко Г.И. Воспаление сосудистой стенки и гипергомоцистеинемия у больных с облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей // Ангиология и сосудистая хирургия. Москва, 2012. Т.18. №1. С. 31-34.

4. Арзамасцев Д.Д., Карпенко A.A., Костюченко Г.И. Эндоваскулярная пластика и сосудистое воспаление, взаимосвязь и влияние на развитие рестеноза артерий нижних конечностей // Патология кровообращения и кардиохирургия. Новосибирск, 2012. № 1. С.51-56.

ПРОЧИЕ ПУБЛИКАЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ОСНОВНЫЕ НАУЧНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИИ

5. Карпенко, A.A. Пути повышения эффективности баллонной ангиопластики периферических артерий / A.A. Карпенко, Д.Д. Арзамасцев, A.C. Романов, И.В. Круглыхин // Международный журнал интервенционной кардиоангиологии. Москва, 2008. № 14. С.53.

6. Арзамасцев, Д.Д. Интенсивность сосудистой воспалительной реакции при тромбоблитерирующих заболеваниях артерий нижних конечностей / Д.Д. Арзамасцев, A.A. Карпенко, Г.И. Костюченко // Бюллетень Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А. Н. Бакулева РАМН «Сердечнососудистые заболевания». Москва, 2010. Т.Н. № 6. С.218.

'( У-' 'Г<> г

Соискатель Арзамасцев Д.Д.