Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Частотная зависимость показателей вариабельности ритма сердца (ВРС) в норме и при эссенциальной гипертонии и влияние на нее селективных бета1-адреноблокаторов (БАБ) с наличием или отсутствием внутренней симпатомиметической активности (ВСА)
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Автореферат диссертации по медицине на тему Частотная зависимость показателей вариабельности ритма сердца (ВРС) в норме и при эссенциальной гипертонии и влияние на нее селективных бета1-адреноблокаторов (БАБ) с наличием или отсутствием внутренней симпатомиметической активности (ВСА)
На правах рукописи
Алексеева Юлия Михайловна
Частотная зависимость показателей вариабельности ритма сердца в норме и при эссенциальной гипертонии и влияние на нее селективных бетаг адреноблокаторов с наличием и отсутствием внутренней симпатомиметической активности
(14 00 06 - кардиология)
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
003162634
Москва-2007
003162834
Работа выполнена в НИИ кардиологии им А Л Мясникова ФГУ РКНПК Росмедтехнологий
Научный руководитель
Кандидат медицинских наук Соколов Сергей Федорович
Официальные оппоненты
доктор медицинских наук, профессор Бард Борис Яковлевич, ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава
доктор медицинских наук, профессор Рябыкина Галина Владимировна ФГУ РКНПК Росмедтехнологий
Ведущая организация
ГОУ ВПО Московский Государственный медико-стоматологический университет Росздрава
Защита состоится «15»ноября 2007 г в 13 часов 30 минут на заседании диссертационного совета К 208 073 01 по присуждению цченой степени кандидата медицинских наук в ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Росмедтехнологий (121552, Москва, ул 3-я Черепковская, д 15 а)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ РКНПК Росмедтехнологий
Автореферат разослан «15» октября 2007 г Ученый секретарь диссертационного совета
кандидат медицинских наук ТЮ Полевая
Список сокращений
AT Атенолол АЦ Ацебутолол ВРС вариабельность ритма сердца ВСС внезапная сердечная смерть TJI Талинолол
ЧНК частотно-независимый компонент ЧСС частота сердечных сокращений CV coefficient of variation - коэффициент вариации HFP мощность колебаний NN в диапазоне высоких частот LFP мощность колебаний NN в диапазоне низких частот NN интервал RR синусового происхождения pNN50 количество интервалов NN, отличающихся от предыдущих по модулю более чем на 50 мс, выраженное в процентах к общему количеству интервалов NN rMSSD корень квадратный из суммы квадратов разностей смежных
NN интервалов sqr (У) square root - квадратный корень
SDANN стандартное отклонение средних NN в 5-минутных отрезках времени
SDNN стандартное отклонение интервалов NN
SDNNi среднее за 24 часа значение стандартных отклонений NN в
5-минутных отрезках времени TotP общая мощность спектра
ULFP мощность колебаний NN в диапазоне ультранизких частот VLFP мощность колебаний NN в диапазоне очень низких частот
Общая характеристика работы
Актуальность темы. В 1996 г в Руководстве Европейского общества кардиологов (ESC) и Североамериканского общества по электростимуляции и электрофизиологии (NASPE) были сформулированы актуальные и перспективные направления в изучении вариабельности ритма сердца (ВРС) Среди них особо выделены направления, касающиеся клиническо1 о использования метода, в частности, в изучении эффектов и механизмов действия лекарственных препаратов, прямо или косвенно влияющих на автономную регуляцию работы сердца К таким препаратам относятся и бета-адреноблокаторы (БАБ), механизмы действия которых, по крайней мере, в отношении предупреждения внезапной сердечной смерти (ВСС), остаются предметом дискуссий до настоящего времени
Бета-адреноблокаторы являются одной из немногих групп лекарственных препаратов, для которых достоверно установлена способность снижать частоту развития ВСС, в частности, у больных, перенесших инфаркт миокарда и у больных с хронической сердечной недостаточностью При анализе многочисленных исследований, продемонстрировавших это свойство для разных препаратов из группы БАБ, выведена общая закономерность чем более выражена способность препарата снижать частоту сердечных сокращений (ЧСС) в покое, тем более эффективны они в предупреждении ВСС Природа данного явления остается не ясной, но вполне вероятно, что именно в ней кроется основной механизм действия БАБ в отношении ВСС Предполагают возможную роль непосредственного снижения ЧСС, периферическую бета-адренергическую блокаду, при которой снижение частоты ритма является важным, но не единственным, благоприятным последствием, и, наконец, способность БАБ повышать парасимпатические влияния на сердце, что служит важным фактором противодействия развитию фатальных желудочковых аритмий
При рассмотрении последнего предположения обычно опираются на гипотезу о центральном механизме действия БАБ, основанную на экспериментальных работах с интрацеребральным введением БАБ Согласно ей БАБ, проникая через гемато-энцефалический барьер, оказывают специфическое блокирующее действие на бета-адренорецепторы головного мозга, конечным
результатом которого служит усиление парасимпатических влияний на сердце Важнейшим последствием этой гипотезы является положение о том, что БАБ с липофильными свойствами должны обладать большей эффективностью по сравнению с гидрофильными препаратами в отношении предупреждения желудочковых аритмий и ВСС Это, казалось бы, находит свои прямые и косвенные подтверждения Однако выясняется, что, во-первых, гидрофильные и липофильные БАБ одинаково влияют на «парасимпатические» показатели ВРС, и, во-вторых, гидрофильные БАБ (атенолол, надолол) проявляют центральные эффекты при приеме внутрь
Поскольку механизм центрального действия БАБ до конца не изучен и отсутствуют бесспорные доказательства роли этого механизма в предупреждении ВСС у человека, рассматривается иное объяснение способности БАБ повышать уровень парасимпатической активности, проявляющийся увеличением соответствующих показателей ВРС Оно сводится к периферической блокаде бета-адренорецепторов и связанным с этим снижением ЧСС Снижение ЧСС способно увеличивать «парасимпатические» показатели ВРС по целому ряду причин во-первых, за счет чисто математического соотношения частоты и показателей ВРС, во-вторых, за счет фазных смещений вагусной импульсации при изменении длительности сердечного цикла, и, в-третьих, что наиболее важно, за счет модулирующего влияния симпатической активности на проявления дыхательной аритмии Все эти механизмы предполагают взаимосвязь между величиной показателей ВРС и частотой ритма сердца, что до настоящего времени не было подвергнуто детальному изучению в клинических исследованиях
В то же время, учитывая предполагаемое влияние ЧСС на величину показателей ВРС, была предложена частотная их коррекция в виде коэффициента вариации (СУ), нормирующего абсолютные значения показателей ВРС по длительности интервала М1 При этом было показано, что СУ-показатели ВРС также увеличиваются под действием БАБ, что сочли достаточным для подтверждения центрального характера их эффектов Однако до настоящего времени не было проведено исследований зависимости и этих показателей от ЧСС у человека Полагали, что к этому нет предпосылок, так как в экспериментах на свиньях отсутствовало влияние ЧСС и уровня симпатической стимуляции на СУ-показатели, отражающие дыхательную аритмию, и изменения этих показателей происходили
только под влиянием изменений частоты стимуляции блуждающего нерва Со временем все же появились сомнения в адекватности данного способа коррекции и указано на необходимость переоценки его роли при изучении эффектов БАБ
Кроме того, в последнее время накапливается все большее число фактов, указывающих на самостоятельное клиническое и прогностическое значение ЧСС Как фактор риска сердечнососудистой заболеваемости и смертности этот показатель оказывается даже более значимым по сравнению с индексами вариабельности ритма сердца Тесная взаимосвязь между снижением ЧСС и снижением случаев ВСС под влиянием лечения БАБ делает частоту сердечных сокращений «мишенью» терапевтических вмешательств Актуальным становится вопрос о соотношении ЧСС и ВРС, а именно о том, несет ли последняя какую-либо дополнительную информацию и может ли она претендовать на роль самостоятельной «мишени» терапевтических воздействий, как это предполагает гипотеза о центральном механизме действия БАБ
Таким образом, изучение частотной зависимости показателей ВРС в норме и при патологических состояниях и взаимосвязи между частотой и ВРС в условиях действия БАБ представляются важными и актуальными задачами На основе анализа зависимости показателей ВРС от ЧСС необходимо определить наиболее адекватный способ коррекции показателей ВРС по частоте, чтобы выявить частотно независимые составляющие эффекта БАБ на парасимпатические индексы ВРС Именно они позволят судить о специфических влияниях БАБ на парасимпатическую активность
Цель исследования. Целью настоящего исследования является изучение частотной зависимости показателей вариабельности ритма сердца в норме и при патологическом состоянии (эссенциальная гипертония), а также в условиях действия бета-адреноблокаторов Задачи исследования:
1 Провести сравнительный анализ влияния бета-адреноблокаторов, не обладающих и обладающих внутренней симпатомиметической активностью (атенолола, ацебутолола и талинолола), на показатели частоты и вариабельности ритма сердца у пациентов с артериальной гипертонией
2 Оценить зависимость эффектов бета-адреноблокаторов в отношении показателей вариабельности ритма сердца от вызываемых ими изменений частоты сердечных сокращений
3 Изучить зависимость показателей вариабельности ритма сердца от частоты синусового ритма при 24-часовом мониторировании ЭКГ в группе здоровых лиц и у пациентов с умеренной артериальной гипертонией
4 Изучить изменения зависимости показателей вариабельности ритма сердца от частоты синусового ритма при 24-часовом мониторировании ЭКГ под действием бета-адреноблокаторов у пациентов с умеренной артериальной гипертонией
Научная новизна. Впервые продемонстрировано, что все показатели ВРС находятся в зависимости от частоты синусового ритма Эта зависимость строго детерминирует сверхнизкачастотные показатели ВРС частотой ритма сердца и не меняется ни при патологических состояниях, ни под действием лекарственных препаратов Фактически это означает, что данные показатели не несут новой информации по сравнению с той, которая содержится в самой частоте ритма сердца
Впервые показано, что нормированные по частоте высокочастотные показатели ВРС, выраженные в виде коэффициента вариации, сохраняют свою зависимость от ЧСС и не могут быть использованы в качестве меры частотно-независимого эффекта БАБ
Впервые предложен метод частотной коррекции высокочастотных показателей ВРС, основанный на регрессионных отношениях между индексами ВРС и ЧСС, который позволяет выделять и оценивать величину частотно-независимых изменений показателей ВРС, происходящих под влиянием БАБ
С использованием этого метода впервые показано, что селективный р гадреноблокатор Атенолол проявляет наряду с частотно-зависимым увеличением высокочастотных показателей ВРС независящее от частоты их увеличение, что можно трактовать как прямое усиливающее влияние на парасимпатическую активность В противоположность этому, селективный ргадреноблокатор с внутренней симпатомиметической активностью Ацебутолол вызывает, помимо частотно-зависимых изменений, дополнительное снижение высокочастотных показателей ВРС за счет частотно-независимой составляющей, что может рассматриваться как истинное подавление парасимпатических влияний на сердце
Впервые показано, что Талинолол при приеме внутрь проявляет свойства, указывающие на имеющуюся у него внутреннюю симпатомиметическую активность или холинолитические свойства
Практическая значимость. Полученные результаты оценки влияния Талинолола на частоту и вариабельность ритма сердца требуют пересмотра показаний к применению его таблетированной формы у больных с нестабильной стенокардией и после перенесенного инфаркта миокарда
При использовании холтеровского мониторирования ЭКГ для оценки эффектов БАБ снижение ЧСС средней на величину более 8 ударов/мин рекомендовано рассматривать как критерий адекватности дозировки препарата
Внедрение в практику: полученные результаты внедрены в клиническую практику Центральной районной больницы г Серпухова Московской области
Апробация диссертации состоялась на межотделенческой конференции института клинической кардиологии им А Л Мясникова ФГУ РКНПК Росмедтехнологий 5 сентября 2007 года Основные положения работы доложены на:
1 Российском национальном конгрессе кардиологов, Томск, 12-14 октября 2004 г
2 Первом Всероссийском съезде аритмологов, Москва, 16-18 июня 2005 г
Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 печатных работы
Объем и структура работы Диссертация состоит из введения, оглавления, 4 глав (обзор литературы, материалы и методы, собственные результаты и обсуждение), выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы Работа изложена на страницах машинописного текста, иллюстрирована 42
рисунками и 28 таблицами Список литературы содержит 193 источника, в том числе 7 отечественных и 186 зарубежных
Материалы и методы исследования Структура исследования.
Исследование планировали как открытое сравнение изучаемых препаратов в трех параллельных группах, которые формировали путем случайного распределения пациентов (метод «конвертов») В
случае, когда пациент выбывал из исследования, его заменяли первым же вступающим в исследование пациентом, для которого нового вскрытия конверта не производили
После контрольного обследования пациентам назначали один из изучаемых препаратов Атенолол (АТ), Ацебутолол (АД) или Талинолол (ТЛ) Для каждого из них планировали оценку эффекта на трех дозах Дозы АТ составляли 25, 50 и 100 мг в сутки Дозы АЦ -200, 400 и 600 мг в сутки ТЛ назначали в дозах 100, 200 и 300 мг в сутки Длительность назначения первой дозы составляла не менее 5 суток, последующих - не менее 3 суток В последний день каждой ступени производили обследование пациентов, включающее расспрос, осмотр, физикальное обследование, измерение АД, частоты пульса в покое и холтеровское мониторирование ЭКГ В случаях преждевременного прекращения исследования число стадий сокращалось соответственно тому, на какой стадии происходило достижение желаемого эффекта или развитие побочных эффектов Результаты обследования, полученные на последней стадии, которую пациент прошел полностью, обозначались как «референтные» и на их основании судили об эффектах изучаемых препаратов
Под желаемым эффектом понимали снижение по отношению к исходной ЧСС в покое (не менее 5 минут лежа на спине) на величину 10 и более ударов/мин
В исследование включали пациентов в возрасте от 18 до 75 лет (если большего возраста, то те, кому участие в исследовании не может нанести вреда), госпитализированные в клинику или наблюдающиеся амбулаторно, кому в связи с любыми заболеваниями или патологическими состояниями было показано лечение БАБ Пациенты давали устное согласие на участие в исследовании и могли отказаться от продолжения участия в любой момент
Критериями исключения служили любые противопоказания к назначению БАБ, в том числе нежелательное назначение БАБ с внутренней симпатомиметической активностью Исключались также пациенты с имплантированным искусственным водителем ритма, с нарушениями ритма сердца, требующими помимо БАБ терапии антиаритмическими препаратами Не включали пациентов с мерцательной аритмией, сахарным диабетом и другими состояниями, способными повлиять на вариабельности ритма сердца Исключали пациентов, которые на протяжении 6 недель перед включением в исследование принимали психотропные препараты адренергического
стимулирующего действия (включая ингибиторы МАО) или препаратов, истощающих адренергические нервные окончания (резерпин-содержащие) В исследование не включали пациентов с хронической сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией, перенесших инфаркт миокарда и имеющих клинически значимые нарушения лабораторных показателей
Всего в исследование включено 68 пациентов, 8 из которых выбыли Один пациент (группа ТЛ) выбыл в связи с интеркурентным заболеванием (острый бронхит), 2 пациента (группы ТЛ и АЦ) отказались от продолжения исследования и 5 пациентов (2 из группы ТЛ, 2 из группы АЦ и 1 из группы АТ) выбыли в связи с нарушением протокола исследования по срокам обследования Характеристика пациентов.
Всего в исследование включено 60 пациентов Все они имели эссенциальную артериальную гипертонию, которая в 11 случаях сочеталась с ИБС и у 7 пациентов имела транзиторный характер Демографические данные о пациентах представлены в таблице 1 Только средний рост пациентов группы АТ достоверно отличался от роста пациентов группы АЦ
Всего 18 пациентов на протяжении исследования принимали кроме изучаемых препаратов другие лекарственные средства, дозировки которых оставались неизменными В группе АТ число пациентов, которым проводили сопутствующее лечение ингибиторами АПФ, достоверно выше, чем в группе ТЛ
Таблица 1 Демографические данные о пациентах
Группы пациентов 1 2 3
Препараты Атенолол Ацебутолол Талинолол
Число пациентов 20 20 20
мужчин 8 9 8
женщин 12 И 12
Возраст (лет) (М+ББ) 52.45±12 49,6±12 56,4±14
(мин - макс) (37-77) (31-69) (18-72)
Вес (кг) (ШЗО) 81.7±16 85,6+18 77,6+15
Рост (см) (МШ)) 165,8±8 171,7+9 168,2+8
Р 1-2 < 0,03
Индекс массы тела 29,8±5,9 29,0±5,7 27,4+5,2
(кг/м2)
Группу сравнения составили 100 добровольцев, которые не имели заболеваний внутренних органов, не предъявляли жалоб, указывающих на наличие сердечно-сосудистых заболеваний, при физикальном обследовании не проявляли патологических отклонений, имели нормальные цифры артериального давления, индекс массы тела, не превышающий 30 кг/м2, и нормальную ЭКГ покоя По результатам холтеровского мониторирования у них отсутствовали признаки ишемии миокарда и желудочковая и наджелудочковая эктопическая активность, превышающая градацию I по Лауну Среди обследуемых было 58 мужчин и 42 женщины в возрасте от 10 до 78 лет, в среднем 39,7±14,8 лет Всем лицам, вошедшим в группу нормы, проводили 24-часовое холтеровское мониторирование ЭКГ в амбулаторных условиях в дни, свободные от профессиональной деятельности
По мере формирования групп АТ, АЦ и ТЛ включаемым в исследование пациентам подбирали пары из числа вышеуказанных здоровых лиц Пары должны были соответствовать по полу и возрасту и здоровые лица не могли повторно включаться в три группы сравнения При проведении сравнительного анализа изучаемых показателей у всех пациентов с артериальной гипертонией против группы нормы использовали всю группу здоровых лиц, в том числе тех субъектов, которые не были до этого использованы в парных групповых сравнениях
Методы исследования и определяемые показатели Основным методом исследования служил метод холтеровского миниторирования ЭКГ Использовали аппаратуру «Аз1хосагс1®» (ЗАО Медитек, Россия) с записью ЭКГ на магнитную ленту ЭКГ регистрировали в двух биполярных грудных отведениях на протяжении 24 часов Мониторирование начинали обычно в период от 10 00 до 11 00 В рассмотрение принимали только такие записи, приемлемая для полноценного анализа продолжительность которых составляла не менее 22 часов, а число артефактов и суммарное количество эктопических (желудочковых и наджелудочковых) импульсов составляло не более 10% от общего количества комплексов СЖ8 В период мониторирования пациенты соблюдали привычный для них режим двигательной активности с рекомендацией отхода ко сну не позднее 24 00 и подъемом не ранее 08 00 Реальное время этих событий пациенты фиксировали в дневнике
В результате анализа холтеровских записей, после подробного редактирования вручную важнейших ЭКГ событий, автоматически получали следующие показатели частоты синусового ритма за сутки средняя ЧСС за сутки (ЧССор24), максимальная ЧСС за сутки (ЧССмако24) - максимальная за 24 часа наблюдения ЧСС, рассчитанная по 5 смежным интервалам NN и минимальная ЧСС за сутки (ЧССмин24)
- минимальная за 24 часа наблюдения ЧСС, рассчитанная по 5 смежным интервалам NN На основании почасовой оценки частот синусового ритма вычисляли те же показателив каждом часе исследования
Анализ ВРС проводили в 24-часовом временном отрезке Во временной области определяли следующие показатели NNcp -среднее значение интервалов RR синусового происхождения (NN) за весь исследуемый период (мс), SDNN - стандартное отклонение интервалов NN (мс), SDANN - стандартное отклонение средних NN в 5-минутных отрезках времени (мс), SDNN index (i) - среднее за 24 часа значение стандартных отклонений NN в 5-минутных отрезках времени (мс), RMSSD - корень квадратный из суммы квадратов разностей смежных NN интервалов за 24-часовой период (мс), pNN50
- количество интервалов NN, отличающихся от предыдущих по модулю более чем на 50 мс, выраженное в процентах к общему количеству интервалов NN (%)
За исключением pNN50 все показатели во временной области нормировали по продолжительности NNcp, представляя их в виде коэффициента CV и выражая в процентах (мс/мс*100%)
Спектральный анализ ВРС, проводимый в 24-часовом временном отрезке, включал в себя определение количественных характеристик различных компонент спектра мощности колебаний NN общую мощность спектра (1,15х10"5-0,40 Гц) - TotP, мощность колебаний NN в диапазоне ультранизких частот (1,15х10~5-0,0033 Гц)
- ULFP, мощность колебаний NN в диапазоне очень низких частот (0,0033-0,04 Гц) - VLFP, мощность колебаний NN в диапазоне низких частот (0,04—0,15 Гц) - LFP, мощность колебаний NN в диапазоне высоких частот (0,15-0,40 Гц) - HFP Измерения проводили в абсолютных значениях мощности (мс2) с последующим преобразованием их в линейные (мс) путем извлечения из них квадратного корня Получаемые величины далее переводили в безразмерные по формуле мощность (%) = корень квадратный из абсолютного значения мощности (мс)/ NNcp (мс) * 100
Вышеуказанные показатели ВРС во временной и спектральной области определяли также в каждый час исследования и это использовали для детального анализа их соотношений с частотами ритма сердца
Артериальное давление измеряли в положении сидя после 5-минутного периода покоя методом Короткова с помощью ртутного сфигмоманометра Среднее АД определяли по формуле АДср = (АДСИСТ + 2*АДдиаст) /3
Статистический анализ
При нормальном распределении в выборке цифровые результаты представляли в виде M±SD (средняя ± стандартное отклонение) При ненормальном распределении данные представляли в виде Медиана (25, 75 процентили)
При статистическом анализе для оценки влияния препаратов использовали парный t-тест или ранговый тест Wilcoxon При сравнении результатов в трех группах пациентов применяли однофакторный дисперсионный анализ с тестом для множественных сравнений Holm-Sidac или ранговый однофакторный дисперсионный анализ Kruskal-Wallis с тестом Turcay При межгрупповых сравнениях использовали t-тест Стьюдента или ранговый тест Mann-Whitney При сравнении непараметрических данных применяли метод %2 Нулевую гипотезу отвергали при Р<0,05 Степень взаимосвязи между признаками оценивали коэффициентом корреляции Пирсона
Для оценки зависимости изменений показателей ВРС от изменений ЧСС использовали метод линейного регрессионного анализа Сравнение двух линий регрессии проводили методом, описанным С Гланс, с использованием программы «Biostat 4 03» Математическую модель для описания зависимости показателей ВРС от показателей частоты ритма сердца строили на основе множественной линейной регрессии Выбор независимых переменных (ЧССмакс, ЧССМИН и ЧССср) для использования во множественной регрессии производили пошаговым линейным регрессионным анализом Корректность математической модели, описывающей зависимость показателей ВРС от ЧСС, проверяли путем исследования регрессионных остатков Корректной признавали модель в случае, если 1) регрессионные остатки имели нормальное распределение (тест X2) и нулевое ожидание, 2) не имели зависимости от предикторных переменных (показатели ЧСС) и от предсказанных значений отклика, причем 3) дисперсия остатков в двух указанных случаях должна быть
неизменной при всех значениях предикторных переменных В случаях, когда пункт 2 не выполняется, предполагалось внесение поправок в основную модель с использованием коэффициентов уравнения новой регрессии, после чего анализ новых регрессионных остатков повторяли заново
При статистической обработке результатов использовали прикладные компьютерные программы Statistica for Windows 6,0 (StatSoft Inc, США), SigmaStat for Windows Version 3 10 (Copyright 2004 Systat Software, inc ), MedCalc® версия 5 00 020, а также пакета статистической программы Excel 2000 (Microsoft, США)
Результаты исследования и их обсуждение
Выбор БАБ для изучения их частотно-зависимых эффектов в отношении ВРС определялся прежде всего тем обстоятельством, что препараты с внутренней симпатомиметической активностью и без нее различаются, как известно, по своему влиянию на ЧСС В этом плане AT противопоставлялся АЦ С другой стороны, имея в виду возможную важную роль центральных эффектов БАБ, для сравнения действия гидрофильного AT предполагалось использовать селективный БАБ с липофильными свойствами, но без иных возможных для БАБ свойств Этим критериям по имеющимся данным, как представлялось, удовлетворяет ТЛ Действительно, уже первые результаты оценки действия трех препаратов показали различия как по влиянию на ЧСС, так и на показатели ВРС
На конечных (референтных) точках средняя доза AT составила 44±23 мг/сутки или 0,57±0,34 мг/кг/сутки (средняя длительность назначения 10,7±4,9 суток) Для АЦ эти величины составили 380±144 мг/сутки или 4,4±2,2 мг/кг/сутки (12,1±4,3 суток), а для ТЛ - 205±76 мг/сутки или 2,7±1,2 мг/кг/сутки (13,1±5,5 суток) Действие AT на ЧСС характеризовалось значимым снижением всех трех ее показателей (табл 2) Ацебутолол снижал максимальную и среднюю ЧСС, не влияя на минимальную частоту Неожиданно аналогичное действие проявил ТЛ В отношении показателей ВРС AT действовал, повышая низкочастотные и высокочастотные показатели, не меняя существенно сверхнизкочастотные индексы Действие АЦ и ТЛ было вновь схожим и проявлялось снижением сверхнизкочастотных показателей, без существенных изменений прочих показателей ВРС
Таблица 2 Влияние бета-адреноблокаторов на 24-часовые
показатели частоты и вариабельности ритма сердца
Показатели Атенолол Ацебутолол Талинолол Р1-2 Р1-3 Рм
1 2 3
ЧССмакс исх 130,2±19,4 125,9±14,6 120,7±15,4 =0,4 =0 1 =0,28
(1/мин) Д -27,0±17,2 -23,2±12,2 -24,4± 12,5 >0,056 >0,056 >0,056
Р <0,0001 <0,0001 <0,0001
чгг 14 у- МИП исх 50,5±5,2 47,9±4,9 51,5±4,9 =0,1 =0,1 <0,026
(1/мин) Д -5,1 ±4,9 -0,1 ±4,6 0,4±5,0 <0,025 <0,017 =0,05
Р <0,0002 =0,05 =0,05
ЧССсредн исх 76,3±7,1 72,2±7,4 73,7±6,1 =0,08 =0,2 =0,5
(1/мин) Д -14,0±5,8 -6,4±7,1 -7,1±5,6 <0,0003 <0,0009 =0 72
Р <0,0001 <0,001 <0,0001
БОМК исх 129,3±29,4 143,9±35,4 128,7±29,4 =0,2 =0,9 =0,1
(мс) Д -6,2±30,9 -27,3±28,3 -35,5±25,2 <0,02 <0,002 =0,36
Р =0,4 <0,0004 <0,0001
8БА№ч[ исх 120,1±29,1 130,9±32,7 119,7±28,3 =0,28 =0,96 =0,26
(мс) Д -11,5±29,5 -29,3±27,2 38,4±24,3 <0,042 <0,003 =0,29
Р =0,1 <0,0001 <0,0001
ШР исх 131,5±28,8 145,8±36,1 130,1±29,1 =0,17 =0,87 =0,17
(мс) Д -6,3±30,2 -28,1±28,8 -34,1±23,8 <0,016 <0,002 =0,5
Р =0,4 <0,0003 <0,0001
иир исх 123,8±28,8 135,0±33,6 123,1±28,2 =0,29 =0,93 =0,23
(мс) Д -9,8±30,1 -29,0±27,4 -36,6±23,9 <0,029 <0,003 =0,39
Р =0,2 <0,0001 <0,0001
81Ж№ исх 44,1±9,9 56,2±19,0 43,5± 10,7 <0,03 =0,8 <0,02
(мс) Д 9,4±11,2 -3,9±11,9 -0,9±7,1 <0,0001 <0,003 =0,37
Р <0,001 =0,2 =0,6
УЪЕР исх 34,4±8,5 42,5±13,4 33,3±7,9 <0,05 =0,7 <0,02
(мс) Д 6,7±8,1 -1,6±9,5 -1,0±5,6 <0,002 <0,003 =0,8
Р <0,002 =0,5 =0,4
ИТ исх 23,7±7,0 30,4±10,1 22,4±6,1 <0,02 =0,6 <0,004
(мс) Д 2,3±5,7 -2,9±6,9 -0,3±4,0 <0,005 =0,2 =0,2
Р =0,1 =0,07 =0,7
гМЗББ исх 22,6±6,0 30,6±16,1 23,9±Ю,5 =0,05 =1 =0,06
(мс) Д 9,2±9,2 -0,79,4 2,5±7,7 <0,001 <0,03 =0,2
Р <0,0003 =0,7 =0,07
рКМ50 исх 3,3±2,8 7,8±8,5 4,0±5,1 <0,04 =0,9 =0,06
(%) Д 5,6±6,8 -0,3±5,3 0,6±2,9 <0,001 <0,004 =0,6
Р <0,001 =0,8 =0,4
НЕР исх 12,0±4,1 15,4±8,4 11,9±4,8 =0,1 =0,7 =0,1
(мс) Д 3,0±3,8 -1,3±4,1 1,2±3,6 <0,001 <0,04 =0,2
Р <0,003 =0,2 =0,2
На данном этапе результаты действия ТЛ могли трактоваться как отражающие выявленные и ранее неизвестные свойства оказывать симпатомиметическое действие, которое можно было предположительно отнести за счет пока не изученных биологически активных метаболитов. Дополнительное изучение влияния БАБ на ЧСС лишь усилило это предположение. Оценка зависимости степени снижения ЧСС под влиянием терапии от ее исходной величины показала типичную для БАБ картину: чем выше была исходная ЧСС, тем в большей степени препараты снижали ее. Но при этом выявлены существенные различия между АТ с одной стороны и АЦ и ТЛ с другой. Линии линейной регрессии, которыми описывались указанные зависимости для средней и минимальной ЧСС, на АТ проходили значимо ниже линий на АЦ и ТЛ, которые в свою очередь не различались. Более того, при исходных низких частотах АЦ и ТЛ повышали ЧСС.
Различия в действии БАБ в отношении показателей ВРС, сопряженные с отчетливыми различиями во влиянии их на ЧСС, в еще большей степени стимулирует изучение взаимоотношений ЧСС и ВРС. Было показано, что изменение под влиянием БАБ всех показателей ВРС имеет тесную взаимосвязь с изменениями частот ритма. Пример с КМЭЗЭ и средней ЧСС представлен на рис. 1. При этом линии регрессий для отдельных показателей ВРС за единичным исключением не отличаются значимо ни наклоном ни сдвигом у разных препаратов. Данное явление в еще большей степени утверждает во мнении, что происходящие изменения ВРС связаны с изменениями ЧСС.
Рис. 1. Зависимость изменений КМББО под действием Р-блокаторов от изменений частоты ритма сердца.
Чтобы это доказать, требуется установить изначально присутствующую зависимость показателей ВРС от ЧСС, на ее основе создать математическую модель, по которой предсказанные величины индексов ВРС будут проявлять такое же поведение под влияние БАБ, как величины фактически наблюдаемые
Проведенный анализ суточных показателей ВРС показал, что все они зависят от максимальной и минимальной ЧСС, причем эти зависимости, установленные в группе здоровых лиц, справедливы и для больных с артериальной гипертонией (табл 3) Во всех случаях представленные математические модели удовлетворяли критериям корректности, изложенными в разделе «Методы»
Таблица 3 Зависимость показателей вариабельности ритма сердца от максимальной и минимальной частоты ритма за 24 часовой период времени по результатам множественной линейной регрессии в группе здоровых лиц
Показатели ВРС А В (ЧССмакс) С ?ЧССМШ1) Ра Рь Рс
5Б№\> (мс) 293,7 0,64 -4,79 <0,001 <0,001 <0,001
ЮАШ (мс) 272,0 0,52 -4,27 <0,001 <0,001 <0,001
л/ТР (мс) 294,5 0,63 -4,76 <0,001 <0,001 <0,001
ч'ЦЪКР (мс) 273,2 0,56 -4,31 <0,001 <0,001 <0,001
8БК1Ч1 (мс) 117,9 0,28 -2,10 <0,001 <0,001 <0,001
^/УЫФ (мс) 96,4 0,17 -1,62 <0,001 <0,003 <0,001
л^Р (мс) 52,9 0,23 -1,12 0,001 <0,001 <0,001
гШББ (мс) 71,9 0,17 -1,36 <0,001 <0,03 <0,001
рШ50 (%) 27,1 0,09 -0,66 <0,001 <0,035 <0,001
л/НРР (мс) 26,9 0,14 -0,64 <0,001 <0,001 <0,001
Примечания уравнение множественной регрессии во всех случаях имеет вид У = А + В*ЧССмакс + С*ЧСС мин
Для сверхнизкочастотных показателей, таких как ЭОМЧ, расчеты по представленной модели показывают, что наклоны регрессий изменения показателей ВРС по изменениям ЧСС не отличаются у предсказанных и фактических величин (рис 2) Более того, это не зависит от индивидуального препарата, те является универсальным В то же время наблюдается параллельное смещение линий регрессий фактических значений вниз по отношению к линиям предсказанных величин Все это, во-первых, указывает на безусловную роль изменений частот в изменениях величин
показателей ВРС, а, во-вторых, на то, что БАБ оказывают специфическое не зависящее от ЧСС отрицательное влияние на величину сверхнизкочастотных показателей. Попытки установить его природу успеха не дали, но одним их предположений является изменение под действием БАБ характера распределения интервалов NN за сутки с нарастанием эксцесса.
Рис. 2. Зависимость предсказанных и фактических изменений сверхнизкочастотного показателя 5ГЖЫ от изменений ЧССМИН
Продемонстрировать аналогичные результаты для низкочастотных показателей ВРС не удалось, линии регрессий пересекались, указывая на неочевидность роли частотной зависимости. Высокочастотные суточные показатели продемонстрировали результат, потребовавший продолжения исследований с использованием почасовых значений показателей.
При использовании почасовых показателей вновь была установлена зависимость низкочастотных и высокочастотных показателей ВРС от показателей ЧСС. Для низкочастотных показателей ВРС она описывалась множественной регрессией с независимыми переменными в виде минимальной и максимальной ЧСС. Однако создать корректную математическую модель не удалось из-за невозможности достичь нормального распределения остатков или из-за невозможности стабилизировать дисперсию регрессионных остатков.
Также не удалось создать корректную математическую модель для показателей р№450 и НРР из-за указанных выше причин. Только ЯМББО в форме натурального логарифма позволил продолжить
изучение В конечном виде уравнение, описывающее его зависимость от ЧСС и полученное на данных группы здоровых лиц представлено ниже
ЬпЯМЯЯП = 7,05 + 0,01 *ЧССмакс - 0,018*ЧССср - 0,095*ЧССмип +0,0006*ЧССмин2
На основе использования этого уравнения показано, что для всех трех препаратов линии регрессий предсказанных сдвигов ЫШЕЗБ по сдвигам ЧСС не отличается по наклону от таковых для фактических сдвигов В то же время параллельные смещения линий регрессий указывали на различия в действии препаратов Фактические величины на АТ и ТЛ были выше предсказанных, а на АЦ - ниже Это позволило говорить о частотно-независимых влияниях препаратов, отражающих их своеобразие
Дальнейшее изучение этого частотно-независимого компонента действия БАБ, основанное на анализе разности фактических и предсказанных величин 1пКМ8513, показало следующее При сравнении групп здоровых лиц и пациентов с артериальной гипертонией, как в целом, так и в подгруппах по препаратам, наблюдается статистически значимое отрицательное отклонение указанной разности у пациентов по отношению к здоровым Это свидетельствует о подавлении парасимпатической активности у больных с артериальной гипертонией, можно полагать центральной природы, но не связанной с влияние частот ритма Атенолол статистически значимо повышает по сравнению с контрольным состоянием эту величину, но она не достигает значений нормы Такие же сдвиги производит ТЛ, в то время как АЦ значимо снижает данный показатель
Трактовка данных результатов в гипотетической форме сводится к тому, что частотно-независимые влияния БАБ на показатель, отражающий парасимпатическую активность, вероятно отражают их центральное действие Атенолол, не смотря на свою гидрофильность, очевидно способен проникать в головной мозг и оказывать свои эффекты, конечным результатом которых является усиление парасимпатической активности Вероятно, по той же причине, но с обратным эффектом действует АЦ, оказывая на парасимпатическую систему дополнительное, помимо частотно-зависимого, отрицательное воздействие Талинолол проявил себя в обсуждаемом аспекте аналогично АТ и это позволяет усомниться в сделанных
относительно него предположениях и выдвинуть новое Возможно, что этот препарат обладает холинолитическими свойствами, что также не было ранее установлено
До настоящего времени признавалось, что способом устранения влияний ЧСС на величину показателей ВРС служит их нормирование по длительности интервала NN, т е в форме так называемого CV-коэффициента Нами изучена зависимость этой формы представления показателей ВРС от ЧСС Оказывается, что нормированные показатели ВРС сохраняют зависимость от частот ритма Причем для сверхнизкочастотных и низкочастотных показателей зависимость вновь описывается множественной регрессией с участием тех же независимых переменных Для высокочастотных показателей выявляется значимая зависимость от минимальной ЧСС Таким образом, нормирование показателей ВРС не может служить средством их частотно-независимого выражения
Выводы
1 Все показатели вариабельности ритма сердца у здоровых лиц и у больных артериальной гипертонией находятся в прямой зависимости от максимальной и в обратной зависимости от минимальной частоты синусового ритма
2 Нормирование показателей вариабельности ритма сердца по длительности среднего интервала NN в виде коэффициента вариации не устраняет их частотной зависимости и не может служить средством их частотно-независимого выражения
3 Под влиянием бета-адреноблокаторов происходят изменения всех показателей вариабельности ритма сердца и они могут быть разделены на две составляющие частотно-зависимую и частотно-независимую
4 Селективный бета-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической активности Атенолол снижает максимальную, минимальную и среднюю за сутки частоты синусового ритма, чем определяется его влияние на показатели вариабельности Помимо этого он проявляет независимое от частоты действие, которое приводит к снижению сверхнизкочастотных показателей (SDNN, SDANN, TotP и ULFP) и к повышению высокочастотных показателей (RMSSD) вариабельности ритма
5 Селективный бета-адреноблокатор с внутренней симпатомиметической активностью Ацебутолол снижает максимальную и среднюю за сутки частоты синусового ритма, но не влияет на минимальную частоту Помимо частотно-зависимых влияний на вариабельность ритма сердца он вызывает независящее от частоты снижение сверхнизкочастотных и снижение высокочастотных показателей
6 Селективный бета-адреноблокатор Талинолол, считающийся не имеющим внутренней симпатомиметической активности и иных свойств, оказывает влияние на частоту ритма сердца аналогичное Ацебутололу, но его частотно-независимое действие на показатели вариабельности ритма сердца схоже с Атенололом Это свидетельствует о существовании у препарата ранее неизвестных свойств внутренней симпатомиметической активности или холинолитического действия
7 У пациентов с артериальной гипертонией все показатели вариабельности ритма сердца снижены по сравнению со здоровыми лицами У них выявляются отклонения от нормальной частотной зависимости высокочастотных показателей (RMSSD), трактуемые как частотно-независимое угнетение парасимпатической активности
Практические рекомендации
Полученные результаты оценки влияния Талинолола на частоту и вариабельность ритма сердца, позволяющие предполагать у него наличие внутренней симпатической активности или холинолитического действия, требуют пересмотра показаний к применению его таблетированной формы у больных с нестабильной стенокардией и после перенесенного инфаркта миокарда
При использовании холтеровского мониторирования ЭКГ для оценки эффектов бета-адреноблокаторов снижение средней за сутки ЧСС на величину более 8 ударов/мин рекомендовано рассматривать как критерий адекватности дозировки препарата
Список публикаций по теме диссертации
1 Влияние внутренней симпатомиметическй активности бета-адреноблокаторов на показатели- вариабельности ритма сердца Алексеева Ю М, Малкина Т А, Соколов С Ф, тезисы «Функциональная диагностика», № 3, Москва 2007г , стр
2 Показатели вариабельности ритма сердца в норме у взрослых коррекция по возрасту и частоте сердечных сокращений Соколов С Ф , Малкина Т А, Алексеева Ю М, Чихирева Л Н , Мазыгула Е П , Таджиева Н И, Голицын С П , Наумов В Г , статья, «Функциональная диагностика», № 3, Москва 2007г, стр
3 Взаимосвязь между изменениями частоты и вариабельности ритма сердца под действием бета-блокаторов Алексеева Ю М, Малкина Т А , Соколов С Ф , статья, «Кардиология», №11, Москва 2007г,стр
Подписано в печать 12 октября 2007 г
Формат 60x90/16
Объем 1,5 п л
Тираж 100 экз
Заказ № 1510085
Оттиражировано на ризографе в ООО «УниверПринт» ИНН/КПП 7728572912X772801001
Адрес 117292, г Москва, ул Дмитрия Ульянова, д 8, кор 2 Тет 740-76-47, 125-22-73 http //www umverprmt ru
Оглавление диссертации Алексеева, Юлия Михайловна :: 2007 :: Москва
Оглавление
Список сокращений
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Фармакологические свойства блокаторов бета-адренергических рецепторов.
1.2. Механизмы действия и клиническое применение блокаторов бета-адренергических рецепторов.
1.3. Соотношение уровня симпатической активности и частоты сердечных сокращений. Частота сердечных сокращений как «мишень» терапевтических воздействий.
1.4. Методы оценки нейро-гуморальной регуляции сердечно-сосудистой системы.
1.5. Роль парасимпатического контроля сердца в предупреждении фатальных желудочковых аритмий. Вариабельность ритма сердца как «мишень» терапевтических воздействий.
1.6. Центральные эффекты бета-адреноблокаторов и их влияние на показатели вариабельности ритма сердца
Введение диссертации по теме "Кардиология", Алексеева, Юлия Михайловна, автореферат
Актуальность темы. В 1996 г. в Руководстве Европейского общества кардиологов (ESC) и Североамериканского общества по электростимуляции и электрофизиологии (NASPE) были сформулированы актуальные и перспективные направления в изучении вариабельности ритма сердца (ВРС) [1]. Среди них особо выделены направления, касающиеся клинического использования метода, в частности, в изучении эффектов и механизмов действия лекарственных препаратов, прямо или косвенно влияющих на автономную регуляцию работы сердца. К таким препаратам относятся и бета-адреноблокаторы (БАБ), механизмы действия которых, по крайней мере, в отношении предупреждения внезапной сердечной смерти (ВСС), остаются предметом дискуссий до настоящего времени.
Бета-адреноблокаторы являются одной из немногих групп лекарственных препаратов, для которых достоверно установлена способность снижать частоту развития ВСС, в частности, у больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ) [2-6] и у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [7-9]. При анализе многочисленных исследований, продемонстрировавших это свойство для разных препаратов из группы БАБ, выведена общая закономерность: чем более выражена способность препарата снижать частоту сердечных сокращений (ЧСС) в покое, тем более эффективны они в предупреждении ВСС [10, 11]. Природа данного явления остается не ясной, но вполне вероятно, что именно в ней кроется основной механизм действия БАБ в отношении ВСС. Предполагают возможную роль непосредственного снижения ЧСС [12], периферическую бета-адренергическую блокаду, при которой снижение частоты ритма является важным, но не единственным, благоприятным последствием [13], и, наконец, способность БАБ повышать парасимпатические влияния (ПСВ) на сердце, что служит важным фактором противодействия развитию фатальных желудочковых аритмий [14].
При рассмотрении последнего предположения обычно опираются на гипотезу о центральном механизме действия БАБ [15, 16], основанную на экспериментальных работах с интрацеребральным введением БАБ [17, 18]. Согласно ей БАБ, проникая через гемато-энцефалический барьер, оказывают специфическое блокирующее действие на бета-адренорецепторы (БАР) головного мозга, конечным результатом которого служит усиление ПСВ на сердце. Важнейшим последствием этой гипотезы является положение о том, что БАБ с липофильными свойствами должны обладать большей эффективностью по сравнению с гидрофильными препаратами в отношении предупреждения желудочковых аритмий и ВСС. Это, казалось бы, находит свои прямые и косвенные подтверждения [18, 19]. Однако выясняется, что, во-первых, гидрофильные и липофильные БАБ одинаково влияют на «парасимпатические» показатели ВРС [20-23, 25], и, во-вторых, гидрофильные БАБ (атенолол, надолол) проявляют центральные эффекты при приеме внутрь [23-25].
Поскольку механизм центрального действия БАБ до конца не изучен и отсутствуют бесспорные доказательства роли этого механизма в предупреждении ВСС у человека, рассматривается иное объяснение способности БАБ повышать уровень парасимпатической активности (ПСА), проявляющийся увеличением соответствующих показателей ВРС. Оно сводится к периферической блокаде БАР и связанным с этим снижением ЧСС [23]. Снижение ЧСС способно увеличивать «парасимпатические» показатели ВРС по целому ряду причин: во-первых, за счет чисто математического соотношения частоты и показателей ВРС [26], во-вторых, за счет фазных смещений вагусной импульсации при изменении длительности сердечного цикла [27, 28], и, в-третьих, что наиболее важно, за счет модулирующего влияния симпатической активности (СА) на проявления дыхательной аритмии [29-31]. Все эти механизмы предполагают взаимосвязь между величиной показателей ВРС и частотой ритма сердца, что до настоящего времени не было подвергнуто детальному изучению в клинических исследованиях.
В то же время, учитывая предполагаемое влияние ЧСС на величину показателей ВРС, была предложена частотная их коррекция в виде коэффициента вариации (CV), нормирующего абсолютные значения показателей ВРС по длительности интервала RR [26]. При этом было показано, что CV-показатели ВРС также увеличиваются под действием БАБ, что сочли достаточным для подтверждения центрального характера их эффектов [23]. Однако до настоящего времени не было проведено исследований зависимости и этих показателей от ЧСС у человека. Полагали, что к этому нет предпосылок, так как в экспериментах на свиньях отсутствовало влияние ЧСС и уровня симпатической стимуляции на CV-показатели, отражающие дыхательную аритмию, и изменения этих показателей происходили только под влиянием изменений частоты стимуляции блуждающего нерва [32]. Со временем все же появились сомнения в адекватности данного способа коррекции и указано на необходимость переоценки его роли при изучении эффектов БАБ [25].
Кроме того, в последнее время накапливается все большее число фактов, указывающих на самостоятельное клиническое и прогностическое значение частоты сердечных сокращений [33]. Как фактор риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности этот показатель оказывается даже более значимым по сравнению с индексами вариабельности ритма сердца [34]. Тесная взаимосвязь между снижением ЧСС и снижением случаев ВСС под влиянием лечения БАБ делает частоту сердечных сокращений «мишенью» терапевтических вмешательств [35]. Актуальным становится вопрос о соотношении частоты и вариабельности ритма сердца, а именно о том, несет ли последняя какую-либо дополнительную информацию и может ли она претендовать на роль самостоятельной «мишени» терапевтических воздействий [36], как это предполагает гипотеза о центральном механизме действия БАБ.
Таким образом, изучение частотной зависимости показателей ВРС в норме и при патологических состояниях и взаимосвязи между частотой и ВРС в условиях действия БАБ представляются важными и актуальными задачами. На основе анализа зависимости показателей ВРС от ЧСС необходимо определить наиболее адекватный способ коррекции показателей ВРС по частоте, чтобы выявить частотно независимые составляющие эффекта БАБ на парасимпатические индексы ВРС. Именно они позволят судить о специфических влияниях БАБ на ПСА.
Цель исследования. Целью настоящего исследования является изучение частотной зависимости показателей вариабельности ритма сердца в норме и при патологическом состоянии (эссенциальная гипертония), а также в условиях действия бета-адреноблокаторов.
Задачи исследования:
1. Провести сравнительный анализ влияния бета-адреноблокаторов, не обладающих и обладающих внутренней симпатомиметической активностью (атенолола, ацебутолола и талинолола), на показатели частоты и вариабельности ритма сердца у пациентов с артериальной гипертонией.
2. Оценить зависимость эффектов бета-адреноблокаторов в отношении показателей вариабельности ритма сердца от вызываемых ими изменений частоты сердечных сокращений.
3. Изучить зависимость показателей вариабельности ритма сердца от частоты синусового ритма при 24-часовом мониторировании ЭКГ в группе здоровых лиц и у пациентов с умеренной артериальной гипертонией.
4. Изучить изменения зависимости показателей вариабельности ритма сердца от частоты синусового ритма при 24-часовом мониторировании ЭКГ под действием бета-адреноблокаторов у пациентов с умеренной артериальной гипертонией.
Научная новизна. Впервые продемонстрировано, что все показатели вариабельности ритма сердца находятся в зависимости от частоты синусового ритма. Эта зависимость строго детерминирует сверхнизкачастотные показатели ВРС частотой ритма сердца и не меняется ни при патологических состояниях, ни под действием лекарственных препаратов. Фактически это означает, что данные показатели не несут новой информации по сравнению с той, которая содержится в самой частоте ритма сердца.
Впервые показано, что нормированные по частоте высокочастотные показатели ВРС, выраженные в виде коэффициента вариации, сохраняют свою зависимость от ЧСС и не могут быть использованы в качестве меры частотно-независимого эффекта БАБ.
Впервые предложен метод частотной коррекции высокочастотных показателей ВРС, основанный на регрессионных отношениях между индексами ВРС и ЧСС, который позволяет выделять и оценивать величину частотно-независимых изменений показателей ВРС, происходящих под влиянием БАБ.
С использованием этого метода впервые показано, что селективный /Зрадреноблокатор Атенолол проявляет наряду с частотно-зависимым увеличением высокочастотных показателей ВРС независящее от частоты их увеличение, что можно трактовать как прямое усиливающее влияние на парасимпатическую активность. В противоположность этому, селективный /Згадреноблокатор с внутренней симпатомиметической активностью Ацебутолол вызывает, помимо частотно-зависимых изменений, дополнительное снижение высокочастотных показателей ВРС за счет частотно-независимой составляющей, что может рассматриваться как истинное подавление парасимпатических влияний на сердце.
Впервые показано, что Талинолол при приеме внутрь проявляет свойства, указывающие на имеющуюся у него внутреннюю симпатомиметическую активность или холинолитические свойства.
Практическая значимость. Полученные результаты оценки влияния Талинолола на частоту и вариабельность ритма сердца требуют пересмотра показаний к применению его таблетированной формы у больных с нестабильной стенокардией и после перенесенного инфаркта миокарда.
При использовании холтеровского мониторирования ЭКГ для оценки эффектов БАБ снижение ЧССср на величину более 8 ударов/мин рекомендовано рассматривать как критерий адекватности дозировки препарата.
Заключение диссертационного исследования на тему "Частотная зависимость показателей вариабельности ритма сердца (ВРС) в норме и при эссенциальной гипертонии и влияние на нее селективных бета1-адреноблокаторов (БАБ) с наличием или отсутствием внутренней симпатомиметической активности (ВСА)"
1. Все показатели вариабельности ритма сердца у здоровых лиц и у больных артериальной гипертонией находятся в прямой зависимости от максимальной и в обратной зависимости от минимальной частоты синусового ритма.2. Нормирование показателей вариабельности ритма сердца по длительности среднего интервала NN в виде коэффициента вариации не устраняет их частотной зависимости и не может служить средством их частотно-независимого выражения.3. Под влиянием бета-адреноблокаторов происходят изменения всех показателей вариабельности ритма сердца и они могут быть разделены на две составляющие: частотно-зависимую и частотно-независимую.4. Селективный бета-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической активности Атенолол снижает максимальную, минимальную и среднюю за сутки частоты синусового ритма, чем определяется его влияние на показатели вариабельности. Помимо этого он проявляет независимое от частоты действие, которое приводит к снижению сверхнизкочастотных показателей (SDNN, SDANN, TotP и ULFP) и к повышению высокочастотных показателей (RMSSD) вариабельности ритма.5. Селективный бета-адреноблокатор с внутренней симпатомиметической активностью Ацебутолол снижает максимальную и среднюю за сутки частоты синусового ритма, но не влияет на минимальную частоту. Помимо частотно зависимых влияний на вариабельность ритма сердца он вызывает независящее от частоты снижение сверхнизкочастотных и снижение высокочастотных показателей.6. Селективный бета-адреноблокатор Талинолол, считающийся не имеющим внутренней симпатомиметической активности и иных свойств, оказывает влияние на частоту ритма сердца аналогичное Ацебутололу, но его частотно-независимое действие на показатели вариабельности ритма сердца схоже с Атенололом. Это свидетельствует о существовании у препарата ранее неизвестных свойств: внутренней симпатомиметической активности или холинолитического действия.7. У пациентов с артериальной гипертонией все показатели вариабельности ритма сердца снижены по сравнению со здоровыми лицами. У них выявляются отклонения от нормальной частотной зависимости высокочастотных показателей (RMSSD), трактуемые как частотно-независимое угнетение парасимпатической активности.Практические рекомендации Полученные результаты оценки влияния Талинолола на частоту и вариабельность ритма сердца, позволяющие предполагать у него наличие внутренней симпатической активности или холинолитического действия, требуют пересмотра показаний к применению его таблетированной формы у больных с нестабильной стенокардией и после перенесенного инфаркта миокарда.При использовании холтеровского мониторирования ЭКГ для оценки эффектов бета-адреноблокаторов снижение средней за сутки ЧСС на величину более 8 ударов/мин рекомендовано рассматривать как критерий адекватности дозировки препарата.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Алексеева, Юлия Михайловна
1. Heart rate variability. Standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use. Task force of the ESC and the NASPE. Eur Heart J. 1996; 17:354-381. 2. The Norwegian Multicenter Study Group. Timolol-induced reduction in mortality and reinfarction in patients surviving acute myocardial infarction. N Engl J Med. 1981; 304: 801-807.
2. Hjalmarson A, Elmfeldt D, Herlitz J et al. Effect on mortality of metoprolol in acute myocardial infarction: a double-blind randomized trial. Lancet. 1981; 2: 823-827. 4. The beta-blocker heart attack study group. The beta-blocker heart attack trial. JAMA. 1981; 246: 2073-2074.
3. Yusuf S, Peto R, Lewis J, et al. /3-Blockade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials. Prog Cardiovasc Dis. 1985; 27: 335-371/
4. Freemantle N, Cleland J, Young Ph, et al. /3-Blockade after myocardial infarction: systematic review and meta regression analysis. BMJ. 1999; 318: 1730-1737. 7. CIBIS-II, Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II) a randomised trial. Lancet. 1999; 353:913. 8. MERIT-HF, Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet. 1999; 353: 2001-2007.
5. Packer M, Coats A.J., Fowler M.B. et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med. 2001; 344: 16511658.
6. Kjekshus J. Importance of heart rate in determining beta-blocker efficacy in acute and long-term acute myocardial infarction intervention trials. Am J Cardiology. 1986; 43: F43-F49.
7. Lechat Ph., Hulot J-S., Escolano S. et al. Heart rate and cardiac rhythm relationships with bisoprolol benefit in chronic heart failure in CIBIS II trail. Circulation. 2001; 103: 1428-1333.
8. Lanza G.A., Fox K., Crea F. Heart rate: a risk factor for cardiac diseases and outcomes? Pathophysiology of cardiac diseases and the potential role of heart rate slowing. In "Heart rate slowing by If current inhibition." Eds Camm J., Tendera M. Adv Cardiol. Basel. Karger. 2006; 43: 1-16.
9. Cohn J.N. Beta-blockers in heart failure. Eur Heart J. 1998; 10(Suppl F): F52-F55.
10. James R.G.G., Arnold J.M.O., Allen J.D., et al. The effects on heart rate, myocardial ischemia and vagal stimulation on the threshold for ventricular fibrillation. Circulation. 1977; 55: 311-317.
11. Eckberg DL. Beta-adrenergic blockade may prolong life in postinfarction patients in part by increasing vagal cardiac inhibition. Medical Hypotheses. 1984; 15: 421-432.
12. Townend, J. N., Vaile, J. and Coote, J. H. Preventing sudden cardiac death: the impact of beta-blockers on the brain (Editorial). J Clin Pharm Ther. 1995;20:307-310.
13. Parker, G. W., Michael, L. H., Hartley, C. J., Skinner, J. E. and Entman, M. L. Central beta-adrenergic mechanisms may modulate ischemic ventricular fibrillation in pigs. Circ Res. 1990; 66: 259-270.
14. Ablad, В., Bjuro, Т., Bjorkman, J. A., Edstrom, T. and Olsson, G. Role of central nervous beta-adrenoceptors in the prevention of ventricular fibrillation through augmentation of cardiac vagal tone. J Am Coll Cardiol. 1991; 17(Suppl): 165A.
15. Hjalmarson A. Cardioprotection with beta-adrenoceptor blockers. Does lipophilicity matter? Basic Research in Cardiology. 2000; 95 (Suppll): 141-145.
16. Niemela MJ, Airaksinen KEJ, Huikuri HV. Effect of beta-blockade on heart rate variability in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 1994; 23: 1370-1377.
17. Sandrone G, Mortara A, Torzillo D, et al. Effects of beta blockers (atenolol and metoprolol) on heart rate variability after acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 1994; 74: 340-345.
18. Pitzalis MV, Mastropasqua F., Massari F, et al. /3-Blocker effects on respiratory sinus arrhythmia and baroreflex gain in normal subjects. Chest. 1998; 114: 185-191.
19. Vaile JC, Fletcher J, Al-Ani M, et al. Use of opposing reflex stimuli and heart rate variability to examine the effects of lipophilic and hydrophilic beta-blockers on human cardiac vagal control. Clinical Science. 1999; 97: 585-593.
20. Salem S. A., McDevitt D. G. Central effects of beta-adrenoceptor antagonists. Clin Pharmacol Ther. 1983; 33: 52-57.
21. Martin, P. J., Levy, J. R., Wexberg, S. and Levy, M. N. Phasic effects of repetitive vagal stimulation on atrial contraction. Circ Res. 1983; 52: 657-663.
22. Осадчий О.Е., Покровский В.М. Пептидная модуляция изменений длительности кардиоцикла при вагусной синусовой аритмии. Кардиология. 2000; 2: 57-64.
23. Levy, М. N., Yang, Т. and Wallick, D. W. Assessment of beat-bybeat control of heart rate by the autonomic nervous system: molecular biology techniques are necessary, but not sufficient. J Cardiovasc Electrophysiol. 1993; 4: 183-193.
24. Hedman, A. E., Tahvanainen, K. U., Hartikainen, J. E., Hakumaki, M. O. Effect of sympathetic modulation and sympatho-vagal interaction on heart rate variability in anaesthetized dogs. Acta Physiol Scand. 1995; 155:205-214.
25. Potter, E. K. Prolonged non-adrenergic inhibition of cardiac vagal action following sympathetic stimulation: neuromodulation by neuropeptide Y? Neurosci Lett. 1985; 54: 117-121.
26. Ablad, В., Axenborg, J., Bjorkman, J. A., Olsson, G. and Sutherland, I. Can vagal and sympathetic effects on heart rate be assessed by spectral analysis of respiratory sinus arrhythmia? J Am Coll Cardiol. 1993; 21: 156A.
27. Palatini P., Julius S. Heart rate and the cardiovascular risk. J Hypertension. 1997; 15: 3-17.
28. Zuanetti G., Hernandez-Bernal F., Rossi A. et al. Relevance of heart rate as a prognostic factor in myocardial infarction: the GISSI experience. Eur Heart J. 1999; 1 (Suppl H): H52-H57.
29. Tavazzi L. Heart rate as a therapeutic target in heart failure? Eur Heart J. 2003; 5 (Suppl G): G15-G18.
30. Routledge H. C Chowdhary S., Townend J. N. Heart rate variability a therapeutic target? J Clinical Rharm Ther. 2002; 27: 85-92.
31. Task Force Members. Expert consensus document on /3-adrenergic receptor blockers. The task force on beta-blockers of European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2004; 25: 1341-1362.
32. Clark B.J. Pharmacology of beta-adrenoceptor blocking agents. In "Beta-adrenoceptor blocking agents". Eds. Saxena P.R., Forsyth R.P. North-Holland Publishing Company Amsterdam. 1976. p. 45-76.
33. Dollery, CT, Frishman, WH, Cruickshank, JM. Current cardiovascular drugs, 1st ed, Current Science, London, 1993, p. 83.
34. Koch-Weser, J, Frishman, WH. Beta-Adrenoceptor antagonists: new drugs and new indications. N Engl J Med. 1981; 305: 500-506.
36. Beta blocking agents. Lancet. 1980; 1:693-698.
37. Mason D.T., Miller R.R., Amsterdam E.A. Mechanisms and evaluation of antianginal effects of beta-adrenoceptor blocking agents. In "Beta-adrenoceptor blocking agents". Eds. Saxena P.R., Forsyth R.P. North-Holland Publishing Company Amsterdam. 1976. p. 155-181.
38. Nayler, WG, Carson, V. Effect of stellate ganglion stimulation on myocardial blood flow, oxygen consumption, and cardiac efficiency during beta-adrenoceptor blockade. Cardiovasc Res 1973; 7:22-25.
39. Robertson, RM, Wood, AJ, Vaughn, WK, Robertson, D. Exacerbation of vasotonic angina pectoris by propranolol. Circulation 1982;65:281-285.
40. GibbonsRJ., Abrams J., Chatterjee K. et al. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with chronic stabile angina. 2002. www.arc.org/clinical/guidelines/stable/stable.pdf
41. Dargie H.J., Ford J., Fox K.M. Total ischemic burden European trial (TIBET). Effects of ischemia and treatment with atenolol, nifedipin SR and their combination on outcome in patients with chronic stabile angina. The TIBET Study Group. Eur Heart J. 1996; 17: 104-112.
42. Rehnqvist N., Hjemdahl P., Billing E. et al. Treatment of stable angina pectoris with calcium antagonists and beta-blockers. The APSIS study: angina prognosis study in Stockholm. Cardiologia. 1995; 40 (Suppl. 1): 301.
43. Savonitto S., Ardissono D., Egstrup К et al. Combination therapy with metoprolol and nifedipin versus monotherapy in patients with stable angina pectoris. Results of international multicenter angina exercise (IMAGE) study. J Am Coll Cardiol. 1996; 27: 311-316.
44. Kaplan J.R., Manuck S., Adams M.R. et al. Inhibition of coronary atherosclerosis by propranolol in behaviorally predisposed monkeys fed an atherogenic diet. Circulation. 1987; 76: 1364-1372.
45. Clarkson T.B. Effects of increased heart rate on coronary atherosclerosis and its reversal by bradycardia induced by sinus node ablation or /3-adrenergic blockade. In "Selective and specific If inhibition in cardiovascular disease" Eds Singh B.N., Vanhoutte P.M. Lippincott Williams@Wilkins. 2003; 45-51.
46. Saxena P.R. Possible mechanism(s) in the antihypertensive action of beta-adrenoceptor blocking agents. In "Beta-adrenoceptor blocking agents". Eds. Saxena P.R., Forsyth R.P. North-Holland Publishing Company Amsterdam. 1976. p. 189-212.
47. Buhler, FR, Laragh, JH, Baer, E, et al. Propranolol inhibition of renin secretion. N Engl J Med 1972; 287:1209-1214.
48. Hollifield, JW, Sherman, K, Zwagg, RV, Shand, DG. Proposed mechanisms of propranolols antihypertensive effect hypertension. N Engl J Med 1976; 295:68-73.
49. Birkenhager W.H., Wester A., Kho T.L. et al. Use of j3- adrenoceptor blockers in relation to pathophysiology of hypertension. In "Betaadrenoceptor blocking agents". Eds. Saxena P.R., Forsyth R.P. NorthHolland Publishing Company Amsterdam. 1976. p. 229-237. in essential
50. Blood pressure lowering treatment trialists collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood pressure lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Lancet. 2000; 355: 1955-1964.
51. Hansson L., Lindholm L.H., Niskanen L. et al for the Captopril prevention project (CAPPP) study group. Effect converting-enzyme inhibition with conventional of angiotensintherapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the captopril prevention project (CAPPP) randomized trial. Lancet. 1999; 353: 611616.
52. Hansson L., Lindholm L.H., Ekbom T et al. for the STOPHypertension-2 study group. Randomized trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular morbidity and mortality the Swedish trial. Lancet. 1999; 354: 1751-1756. 59. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type-2 diabetes-UKPDS-38. BMJ. 1998; 317: 703-713.
53. Staessen J.A., Wang J.G., Thijs L. Cardiovascular protection and blood pressure reduction. A meta-analysis. Lancet. 2001; 358: 13051315.
54. Vaughan-Williams E.M. A classification of antiarrhythmic actions reassessed after a decade of new drugs. J Clin Pharmacol. 1984; 24: 129-147.
55. Miura, D, Frishman, WH, Dangman, KH. Class II drugs. In "Electrophysiology and Pharmacology of the Heart", Eds Dangman K.H., Miura D. Marcel Dekker, New York, 1991, p. 665.
56. Singh B.N. Current and future trends in pharmacological therapy of ventricular arrhythmias: evolving role of antifibrillatory drugs. In "Interventional electrophysiology", eds Luderitz В., Saksena S. Futura Publishing Company. Mount Kisko. 1991; 69-94.
57. Podrid PJ, Fuchs T, Candinas R. Role of the sympathetic nervous system in the genesis of ventricular arrhythmia. Circulation. 1990; 82: 1103-1113.
58. Singh, BN, Deedwania, P, Nademanee, K, et al. Sotalol: A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use. Drugs 1987; 34:311-349.
59. Widerhorn J., Rahimtoola S. Results of lage-scale studies with (3adrenergic-blocking drugs and other non-antiarrhythmic agents for the prevention of sudden cardiac death. In "Sudden cardiac death: prevalrnce, mechanisms, and approaches to diagnosis and management", Eds Akhtar M., Myerburg R.J., Ruskin J.N. Williams@Wilkins, Philadelphia. 1994:419-438.
60. Sackner-Bernstein, JD, Mancini, DM. Rationale for treatment of patients with chronic heart failure with adrenergic blockade. JAMA 1995;274:1462-1467.
61. Cohn, JN. Beta-blockers in heart failure. Eur Heart J 1998; 19 Suppl F:F52-F55.
62. Eichorn EJ, Heesch CM, Barnett JH, Alvarez LG, Fass SM, Grayburn PA. Effect of metoprolol on myocardial function and energetics in patients with non ischemic dilated cardiomyopathy: a randomiszed, double-blind, placebo controlled study. J Am Coll Cardiol. 1994; 24: 1310-1320.
63. Bristow, MR, Gilbert, EM, Olsen, S, et al. Long-term metoprolol therapy increases myocardial beta-adrenergic receptor density relative to placebo controls. J Am Coll Cardiol 1993; 21:101 A.
64. Billman, GE, Castillo, LC, Hensley. J, et al. Beta-2-adrenergic receptor antagonists protect against ventricular fibrillation: In vivo and in vitro evidence for enhanced sensitivity to beta-2-adrenergic stimulation in animals susceptible to sudden death. Circulation 1997; 96:1914-1922.
65. Newton, GE, Parker, JD. Acute effects of beta 1-selective and nonselective beta-adrenergic receptor blockade on cardiac sympathetic activity in congestive heart failure. Circulation 1996; 94:353-358.
66. Gauthier, C, Leblais, V, Kobzik, L, et al. The negative inotropic effect of beta-3-adrenoceptor stimulation is mediated by activation of a nitric oxide synthase pathway in human ventricle. J Clin Invest 1998; 102:1377-1384.
67. Eichhorn, EJ, McGhie, AL, Bedotto, JB, et al. Effects of bucindolol on neurohormonal activation in congestive heart failure. Am J Cardiol 1991;67:67-73.
68. Kim, MH, Devlin, WH, Das, SK, et al. Effects of beta-adrenergic blocking therapy on left ventricular diastolic relaxation properties in patients with dilated cardiomyopathy. Circulation 1999; 100:729-735.
69. Andersson, B, Caidahl, K, di Lenarda, A, et al. Changes in early and late diastolic filling patterns induced by long-term adrenergic betablockade in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation 1996;94:673-682.
70. Kubo, H, Margulies, KB, Piacentino V, 3rd, et al. Patients with endstage congestive heart failure treated with beta-adrenergic receptor antagonists have improved ventricular myocyte calcium regulatory protein abundance. Circulation 2001; 104:1012-1018.
71. Groenning, BA, Nilsson, JC, Sondergaard, L, et al. Antiremodeling effects on the left ventricle during beta-blockade with metoprolol in the treatment of chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2000; 36:20722080.
72. Doughty, RN, Whalley, GA, Gamble, G, et al on behalf of the Australian-New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group. Left ventricular remodeling with carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease. J Am Coll Cardiol 1997; 29:1060-1066.
73. Lowes, BD, Gill, EA, Abraham, WT, et al. Effects of carvedilol on left ventricular mass, chamber geometry, and mitral regurgitation in chronic heart failure. Am J Cardiol 1999; 83:1201-1205.
74. Ohtsuka, T, Hamada, M, Hiasa, G, et al. Effect of beta-blockers on circulating levels of inflammatory and anti-inflammatory cytokines in patients with dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2001; 37:412417.
75. Prabhu, SD, Chandrasekar, B, Murray, DR, Freeman, GL. Betaadrenergic blockade in developing heart failure: effects on myocardial inflammatory cytokines, nitric oxide, and remodeling. Circulation 2000; 101:2103-2109.
76. Rossig, L, Haendeler, J, Mallat, Z, et al. Congestive heart failure induces endothelial cell apoptosis: Protective role of carvedilol. J Am Coll Cardiol 2000; 36:2081-2089.
77. Kjekshus J., Gullestad L. Heart rate as a therapeutic target in heart failure. Eur. Heart J. 1999; 1 (Suppl. H): H64-H69.
78. Kennel W., Wilson P., Blaire S. Epidemiologic assessment of the role of physical activity and fitness in development of cardiovascular disease. Am Heart J. 1985; 109: 876-885.
79. Gillum R., Makuc D., Feldman J. Pulse rate, coronary heart disease, and death: the NHANES I epidemiologic follow-up study. Am Heart J. 1991; 121: 172-177.
80. Wilhelmsen L., Berglund G., Elmfeldt D. et al. The multifactor primary prevention trial in Goteborg, Sweden. Eur Heart J. 1986; 7: 279-288.
81. Dyer A., Persky V., Stamler J et al. Heart rate as a prognostic factor for coronary heart disease and mortality: findings in three Chicago epidemiologic studies. Am J Epidemiol. 1980; 112: 736-749.
82. Gillman M., Kannel W., Belanger A., DAgostino R. Influenca of heart rate on mortality among persons with hypertension: the Framingham study. Am Heart J. 1993; 125: 1148-1154.
83. Zuanetti G., Mantini L., Hernandez-Bernal F., et al. Relevance of heart rate as a prognostic factor in patients with acute myocardial infarction: insights from the GISSI-2 study. Eur Heart J. 1998; 19 (Suppl F): F19-F26.
84. Tracey K.J. The inflammatory reflex. Nature. 2002; 420: 853-859.
85. Libby P., Ridker P.M., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation. 2002; 105: 1135-1143.
86. Julius S.L., Brant D., Krause L., Buda A. Neurogenic pressor episodes fail to cause hypertension, but do induce cardiac hypertrophy. Hypertension. 1989; 13:422-429.
87. Levy D., Garrison R.J., Savage D.D. et al. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham heart study. N Engl J Med. 1990; 322: 1561-1566.
88. Ferrari R., Ceconi C Curello S., Visioli O. The neuroendocrine and sympathetic nervos system in congestive heart failure. Eur Heart J. 1998; 19 (Suppl F):F45-F51.
89. Beere P.A., Glagov S., Zarins C.K. Retarding effect of lowerd heart rate on coronary atherosclerosis. Science. 1984; 226: 180-182.
90. Heidland U.E., Strauer B.E. Left ventricular muscle mass and elevated heart rate are associated with coronary plaque disruption. Circulation. 2001; 104: 1477-1782.
91. Diaz A., Tardif J-C. Heart rate slowing versus other pharmacological antianginal strategies. Results of comparative studies. In "Heart rate slowing by If current inhibition." Eds Camm J., Tendera M. Adv Cardiol. Basel. Karger. 2006; 43: 65-78.
92. Nagatsu M., Spinale F.G., Koide M. et al. Bradycardia and the role of /3-blockade in the amelioration of left ventricular dysfunction. Circulation. 2000; 101: 653-659.
93. Mulder P., Barbier S., Chagraoui A. et al. Long-term heart rate reduction induced by the selective If current inhibitor ivobradine improves left ventricular function and intrinsic myocardial structure in congestive hear failure. Circulation. 2004; 109: 1674-1679. lOl.Purcell H. Heart rate as a therapeutic target in ischaemic heart disease. Eur. Heart J. 1999; 1 (Suppl. H): H58-H63.
94. Pessina A.C., Palatini P. Heart rate as a therapeutic target in hypertension. Eur. Heart J. 1999; 1 (Suppl. H): H70-H75.
95. Haverkamp W., Breithardt G. Heart rate as a target for prevention of sudden deth. Eur. Heart J. 1999; 1 (Suppl. H): H76-H84.
96. Taylor S.H., Silke В., Ebbutt A. et al. A long-term prevention study with oxprenalol in coronary heart disease. N Engl J Med. 1982; 307: 1293-1301.
97. European infarct study group. European infarct study (EIS): a secondary prevention study with slow release oxprenalol after myocardial infarction. Eur. Heart J. 1984; 5: 189-202.
98. Reynolds J.L., Whitlock R.M.L. Effect of beta-adrenergic receptor blocker in myocardial infarction treated for one year from onset. Br Heart J. 1972;34:252-259.
99. Wilhelmsson C Vedin J.A., Wilhelmsen L. et al. Reduction of sudden deaths after myocardial infarction by treatment with alprenolol. Lancet. 1974; 2: 1157-1160.
100. Ahlmark G., Seatre H., Korsgren M. Reduction of sudden deaths after myocardial infarction. Lancet. 1974; 2: 1563.
101. Australian and Swedish Pindolol Study Group. The effect of pindolol on the two years mortality after complicated myocardial infarction. Eur. Heart J. 1983;4:367-375.
102. Multicentre International Study Supplementary Report. Reduction in mortality after myocardial infarction with long-term beta-adrenoreceptor blockade. Br Med J. 1977;2:419-421.
103. Beta-blocker Evaluation of Survival Trial Investigators. A trial of the /3-blocker bucindolol in patients with advanced chronic heart failure. N Engl J Med. 2001; 344: 1659-1667.
104. Ewing D.J., Neilson J.M., Shapiro CM. et al. Twenty four hour heart rate variability: effects of posture, sleep, and time of day in healthy controls and comparison with bedside tests of autonomic function in diabetic patients. Br Heart J. 1991; 65: 239-244. ПЗ.Абрамкин Д.В., Явелов И.С., Грацианский H.A. Кардиоваскулярные рефлекторные тесты в ранние сроки инфаркта миокарда: возможности выполнения. Кардиология. 2003; 7: 1115. П
105. Абрамкин Д.В., Явелов И.С., Грацианский Н.А. Неинвазивные сердечно-сосудистые рефлекторные тесты и прогноз внезапной сердечной смерти после перенесенного инфаркта миокарда: какой метод предпочесть? Кардиология. 2004; 10: 4-12.
106. Jose A.D., Collinson D. The normal range and determinants of the intrinsic heart rate in man. Cardiovasc Res. 1970; 4: 160-167/ 116. La Rovere M., Bigger J.T.Jr., Marcus F.I., et al. Baroreflex sensitivity and heart-rate variability in prediction of total cardiac mortality after myocardial infarction. ATRAMI (Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction) investigators. Lancet.1998; 351: 478-484. П
107. Хаютин B.M., Лукошкова E.B. Хроно- и инотропная регуляция деятельности спектрального сердца анализа. человека: Сборник и исследования трудов научной методом сессии «Фундаментальные исследования прогресс кардиологии». Москва, 202, 4-5 июля. 76-95.
108. Mancia G., Daffoncho A., Rienzo M.Di. et al. Methods to quantify sympathetic cardiovascular influences. Eur. Heart J. 1998; 19 (Suppl F): F7-F13.
109. Benedict C.R., Shelton В., Johnstone D.E. Prognostic significance of plasma norepinephrine in patients with asymptomatic left ventricular dysfunction. SOLVD Investigators. Circulation. 1996; 94: 690-697.
110. Francis G.S., Cohn J.N., Johnson G, Rector T.S., Goldman S., Simon A. Plasma norepinephrine, plasma renin activity, and congestive heart failure. Relations to survival and the effects of therapy in V-HeFT II. The V-HeFT VA Cooperative Studies Group. Circulation. 1993; 87: VI40-V148.
111. Anker S.D. Catecholamine levels and treatment in chronic heart failure. Eur Heart J. 1998; 19(Suppl. F): F56-F61.
112. Cohn J.N., Levine T.B., Olivari M.T. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure. N Engl J Med. 1984; 311: 819-823.
113. Galinier M., Pathak A., Fourcade J. et al. Depressed low frequency power of heart rate variability as an predictor of sudden death in chronic heart failure. Eur Heart J. 2000; 21: 475-482.
114. Despres G., Veissier I., Boissy A. Effect of autonomic blockers on heart period variability in calves: evaluation of the sympatho-vagal balance. Physiol Res. 2002; 51: 347-353. 125. Woo M.A., Stevenson W.G., Moser D.K. et al. Complex heart rate variability and serum norepinephrine levels in patients with advanced heart failure. J AM Coll Cardiol. 1994; 23: 565-569.
115. Sajadieh A., Nielsen O.W., Rasmussen V. et al. Increased heart rate and reduced heart-rate variability are associated with subclinical inflammation in middle-aged and elderly subjects with no apparent heart disease. Eur Heart J. 2004; 25: 363-370.
116. Wolf M.M., Varigos G.A., Hunt D., Sloman J.G. Sinus arrtythmia in acute myocardial infarction. Med J Australia. 1978; 2: 52-53.
117. Kleiger R.E., Miller J.P., Bigger J.T., Moss A.J. and the Multicenter Post-Infarction Research Group. Decreased heart rate variability and its association with increased mortality after acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 1987; 59: 256-262.
118. Bigger J.T.Jr., Fleiss J.L., Steinman R.S. et al. Frequency domain measures of heart period variability and mortality after myocardial infarction. Circulation. 1992; 85: 164-171.
119. Odemuyiwa O., Malik M., Farrel T. et al. Comparison of the predictive characteristics of heart rate variability index and left ventricular ejection fraction for all-cause mortality, arrhythmic events and sudden death after acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 1991; 68: 434-439.
120. Farrel T.G., Bashier Y., Cripps T. et al. Risk stratification for arrhythmic events in post infarction patients based on heart rate variability, ambulatory electrocardiographic variables and the signal averaged electrocardiogram. J Am Coll Cardiol. 1991; 18: 687-697.
121. Lombardi F., Mortara A. Heart rate variability and cardiac failure. Heart. 1998; 80: 1-2.
122. Tsuji H., Venditti F.J., Manders E.S. et al. Reduced heart rate variability and mortality risk in the elderly cohort. The Framingham Heart Study. Circulation. 1994; 90: 878-883.
123. Huikuri H.V., Makikallio Т.Н., Airaksinen K.E.J, et al. Power-low relationship of heart rate variability as a predictor of mortality in the elderly. Circulation. 1998; 97: 2031-2036.
124. Tsuji H., Larson M.G., Venditti F.J. et al. Impact of reduced heart rate variability on risk for cardiac events. The Framingham Heart Study. Circulation. 1996; 94: 2850-2855.
125. Huikuri H.V., Makikallio Т.Н., Airaksinen K.E.J, et al. Measurement of heart rate variability: a clinical tool or a research toy? J Am Coll Cardiol. 1999; 34: 1878-1883.
126. Lown В., Verrier R.L., Rabinovitz S.H. Neural and psychologic mechanisms and the problem of sudden cardiac death. Am J Cardiol. 1977;39:890-902.
127. Schwartz P.J., La Rovere M.T., Mortara A., Vanoli E. The autonomic nervous system and sudden cardiac death: a rational basis for postmyocardial infarction risk stratification. In "Sudden cardiac death: prevalrnce, mechanisms, and approaches to diagnosis and management", Eds Akhtar M., Myerburg R.J., Ruskin J.N. Williams@Wilkins, Philadelphia. 1994: 102-123.
128. Lewis M.E.A-K., Bonser A.H., Clutton-Brock R.S., et al. Vagus nerve stimulation decreases left ventricular contractility in vivo in the human and pig heart. J Physiol. 2001; 534: 547-552.
129. Vanhoutte P.M. Inhibition by acetylcholine of adrenergic neurotransmission in vascular smooth muscle. Circulation Research. 1974;34:317-326.
130. Casado MA, Sevilla MA, Alonso MJ, Marin J, Salaices M. Muscarinic receptors involved in modulation of norepinephrine release
131. Loffelholz K, MuschoU E. A muscarinic inhibition of the noradrenaline release evoked by postganglionic sympathetic nerve stimulation. Naunyn-Schmiedebergs Archiv fur Pharmakologie. 1969; 265: 1-15.
132. Watanabe A, McConnaughey M, Strawbridge R. Muscarinic for cholinergic receptor modulation of beta-adrenoreceptor affinity catecholamines. J Biological Chemistry. 1978; 253: 4833-4836.
133. Potter E.K. Angiotensin inhibits action of vagus nerve at the heart. Brit J Pharmacol. 1982; 75: 9-11.
134. Potter E.K., Reid I.A. Intravertebral angiotensin II inhibits cardiac vagal efferent activity in dogs. Neuroendocrinology. 1985; 40: 493-496.
135. Rocha I., et al. Angiotensin ATI receptor antagonist losartan and the defence reaction in the anaesthetised rat. Effect on the carotid chemoreflex. Experimental Physiology. 2003; 88: 309-314.
136. Townend J.N., al-Ani M., West J.N., Littler W.A., Coote J.H. Modulation of cardiac autonomic control in humans by angiotensin II. Hypertension. 1995; 25: 1270-1275.
137. Binkley P.F., Haas G.J., Starling R.C., et al. Sustained augmentation of parasympathetic tone with angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. 1993; 21: 655-661.
138. Dibner-Dunlap M.E., Smith M.L., Kinugawa Т., Thames M.D. Enalapril augments arterial and cardiopulmonary baroreflex control of sympathetic nerve activity in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol. 1996; 27: 358-364. 152.GISSI-
139. Effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet. 1994; 343: 1115-1122.
140. Kober L, Torp-Pedersen C, Carlsen J.E., et al. A clinical trial of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) Study Group. New Engl J Med. 1995; 333: 1670-1676.
141. Fonarow G.C., Chelimsky-Fallick C, Stevenson L.W. et al. Effect of direct vasodilation with hydralazine versus angiotensin-converting enzyme inhibition with captopril on mortality in advanced heart failure: the Hy-C trial. J Am Coll Cardiol. 1992; 19: 842-850.
142. Katona P.G., Lipson D, Dauchot P.J. Opposing central and peripheral effects of atropine on parasympathetic cardiac control. Am J Physiol. 1977; 232: H146-H151.
143. Pedretti R, Colombo E, Sarzi Braga S, Саш B. Influence of transdermal scopolamine on cardiac sympathovagal interaction after acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 1993; 72: 384-392. 161. Al-Ani M, Forkins A.S., Townend J.N., Coote J.H. Respiratory sinus arrhythmia and central respiratory drive in humans. Clinical Science. 1996;90:235-241.
144. Coats A.J., Adamopoulos S., Radaelli A. et al. Controlled trial of physical training in chronic heart failure. Exercise performance, hemodynamics, ventilation, and autonomic function. Circulation. 1992; 85:2119-2131.
145. Kiilavuori K., Toivonen L., Naveri H., Leinonen H. Reversal of autonomic derangements by physical training in chronic heart failure assessed by heart rate variability. Eur Heart J. 1995; 16: 490-495.
146. Adamopoulos S., Ponikowski P., Cerquetani E., et al. Circadian pattern of heart rate variability in chronic heart failure patients. Effects of physical training. Eur Heart J. 1995; 16: 1380-1386.
147. Kukielka M., Seals D.R., Billman G.E. Cardiac vagal modulation of heart rate during prolonged submaximal exercise in animals with healed myocardial infarctions: effects of training Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006; 290: H1680-H1685.
148. Khan M.L, Hamilton J.T., Manning G.W. Protective effect of beta adrenergic blockade in experimental coronary artery occlusion in conscious dogs. Am J Cardiol. 1972; 30: 832-837.
149. Matta R.J., Lawler J.E., Lown B. Ventricular electrical instability in the conscious dog: effect of psychological stress and beta-adrenergic blockade. Am J Cardiol. 1976; 38: 594-598.
150. Skinner J.E., Lie J.T., Entman M.L. Modification of ventricular fibrillation latency following coronary artery occlusion in conscious pig: the effect psychological stress and beta-adrenergic blockade. Circulation. 1975; 51: 656-667.
151. Skinner J.E. Role of the brain in ventricular fibrillation and hypertension: from animal models to early human studies. Cleveland Clin J Med. 2007; 74: S73-S78.
152. Hilton S.M. The defence-arousal system and its relevance for circulatory and respiratory control. J Exp Biol. 1982; 100: 159-174.
153. Cook JR, Bigger TJ, Kleiger RE, et al. Effect of atenolol and diltiazem on heart period variability in normal persons. J Am Coll Cardiol 1991;17:480-484.
154. Pitzalis MV, Mastropasqua F., Massari F, et al. /5-Blocker effects on respiratory sinus arrhythmia and baroreflex gain in normal subjects. Chest. 1998; 114: 185-191.
155. Brembilla-Perrot В., Houriez P., Claudon O., et al. Different action of beta-blockers on daytime and nighttime heart rate variability. A;N.E. 2000; 5: 158-165.
156. Molgaard H, Mickley H, Pless P, Bjerregaard P, Moller M. Effects of metoprolol on heart rate variability in survivors of acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 1993; 71: 1357-1359.
157. Kontopoulos A.G., Athyros V.G., Papageorgiou A.A., et al. Effect of quinapril and metoprolol on heart rate variability in post-myocardial infarction patients. Am J Cardiol. 1996; 77: 242-246.
158. Keeley E.C., Page R.L., Lange R.A., et al. Influence of metoprolol on heart rate variability in survivors of remote myocardial infarction. Am J Cardiol. 1996;77:557-560.
159. Pousset F, Copie X, Lechat P, et al. Effects of bisoprolol on heart rate variability in heart failure. Am J Cardiol. 1996; 77: 612-617.
160. Sanderson JE, Yeung LY, Chan S, et al. Effect of beta-blockade on baroreceptor and autonomic function in heart failure. Clinical Science. 1999;96:137-146. 180. Lin JL, Du Chan HL, CC, et al. Long-term beta-blocker therapy improves autonomic nervous regulation in advanced congestive heart failure: a longitudinal heart rate variability Study. Am Heart J. 1999; 137: 658-665.
161. Coumel P, Hermida JS, Wennerblom B, et al. Heart rate variability in left ventricular hypertrophy and heart failure, and the effects of betablockade. Eur Heart J. 1991; 12: 412 422.
162. Hohnloser S.H., Klingenheben Th., Zabel M., Just H. Effect of sotalol on heart rate variability assessed by holter monitoring in patients with ventricular arrhythmias. Am J Cardiol. 1993; 72: 67A71A.
163. Copie X, Pousset F, Lechat P, et al. Effects of beta-blockade with bisoprolol on heart rate variability in advanced heart failure: analysis of scatterplots of R-R intervals at selected heart rates. Am Heart J. 1996; 132: 369-375.
164. Hoffmann J., Grimm W., Menz V., Maisch B. Prospective evaluation of the effects of carvedilol on heart rate variability in patients with dilated cardiomyopathy. Eur Heart J. 1999; 20, Abstr. Suppl: 332.
165. Mortara A., La Rovera M.T., Pinna G.D., et al. Nonselective beteadrenergic blocking agent, carvedilil, improves arterial baroreflex gain and heart rate variability in patients with stable chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2000; 36: 1612-1618.
166. Akdeniz D., Guneri S., Savas I., et al. Effects of carvedilol on arrhythmia marcers in patients with congestive heart failure. Int Heart J. 2006; 47: 565-573.
167. Lucini D., Pagani M., Malliani A. Improved baroreflex control of the heart rate with chronic beta-adrenergic blockade in mild hypertension. JHypertens. 1993; ll(Suppl5): 156S-157S.
168. Rabbia F., Silke В., Carra R., et al. Heart rate variability and baroreflex sensitivity during fosinopril, irbesartan and atenolol therapy in hypertension. Clin Drug Invest. 2004; 24: 651-659.
169. Savelieva I., Le Heuzey J.-Y., Jern S., Camm J. Heart rate variability is significantly increased by ivabradine compared with amlodipine in patients with chronic stable angina: a prospective randomized double-
170. Гланс Медико-биологическая статистика. Практика. Москва. 1999; 244-246.
171. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. Москва. ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2000.
172. Fermer К., Bartsch R., Leonhardt U., u.a. Zur pharmakologie von (±)-1 -(4-yclohexylureidophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan (Talinolol, Cordanum®, 02-115). Pharmazie. 1975; 30:642-651.
173. Bartsch R., Fermer K., Heer S., u.a. Zur pharmakologie der optisch aktiven isomeren von Talinolol (Cordanum®). Dt. Gesundh.-Wesen. 1979; 34: 1041-1046.
174. Соколов Ф., Алекперов И.И., Рахманова M.M., Малахов В.И. Бета-блокаторы (корданум) в лечении больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца. В Сборнике докладов симпозиума «Применение препаратов нифедипина и бета-блокаторов в кардиологической практике». Москва. 1997; 31-35.
175. Рябыкина Г.В., Соболев А.В. Мониторирование ЭКГ с анализом вариабельности ритма сердца. Москва. ИД «Медпрактика-М», 2005.