Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Частота макрососудистых осложнений при системной склеродермии и прогностическое значение в их развитии традиционных кардиоваскулярных факторов риска и иммуновоспалительных механизмов

На правах рукописи

м

Хрипунова Алеся Александровна

ЧАСТОТА МАКРОСОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ СИСТЕМНОЙ СКЛЕРОДЕРМИИ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ В ИХ РАЗВИТИИ ТРАДИЦИОННЫХ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ ФАКТОРОВ РИСКА И ИММУНОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ МЕХАНИЗМОВ

14.01.04 - внутренние болезни

5 д Р о т

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Ставрополь - 2012

005020207

005020207

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Пасечников Виктор Дмитриевич

Официальные оппоненты: Павленко Владимир Васильевич

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО СтГМА Минздравсоцразвития России

Елисеева Людмила Николаевна

доктор медицинских наук, профессор заведующая кафедрой факультетской терапии ГБОУ ВПО КубГМУ Минздравсоцразвития России

Ведущая организация: ФГБУ «Научно-исследовательский

институт клинической и экспериментальной ревматологии» РАМН

Защита состоится «17» апреля 2012 г. в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.098.01 при ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (355017, Ставрополь, ул. Мира 310).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ставропольской государственной медицинской академии

Автореферат разослан « /¿Г» ¡мС^ЙТО^ 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 208.098.01

доктор медицинских наук, ( ' Калмыкова

профессор ' Ангелина Станиславовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Кардиоваскулярная патология и связанные с ней макросоеудистые осложнения (инфаркт, инсульт, внезапная сердечная смерть) являются одной из самых частых причин преждевременной смерти при аутоиммунных ревматических заболеваниях, несмотря на непрерывное совершенствование методов их диагностики и лечения (Hall F.C, Dalbeth N. 2005).

По данным отечественной и зарубежной литературы (Насонов E.JL, 2003; Попкова Т.В. и соавт., 2008; Aubry М-С et al., 2007; Roman M.J. et al., 2003; Kremers M.H. et al., 2005; Westerweel P.E et al., 2007; Teir J. et al., 2008) классическими моделями для изучения взаимосвязи сердечнососудистой и аутоиммунной патологии являются ревматоидный артрит (РА) и системная красная волчанка (СКВ). Метаанализ, выполненный J.P. Ioannidis в 2005 году, показал, что для системной склеродермии (ССД) характерен высокий риск летальности от сосудистых катастроф на фоне прогрессирования атеросклероза, механизмы развития которого остаются до сих пор недостаточно изученными. Для сохранения жизни пациентов необходимо своевременное прогнозирование характера течения патологического процесса и развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Одним из перспективных подходов к решению этой задачи является комплексный анализ факторов риска (ФР).

Учитывая «воспалительную теорию» атерогенеза и атеротромбоза (Титов В.Н., Осипова С.Г., 2003; Нагорнев В.А., Восканьянц А.Н., 2004; Leuven S.I. et al., 2008), можно предположить, что острые сосудистые события при ССД ассоциированы также с процессами, лежащими в основе патогенеза данного заболевания. До настоящего времени при оценке кар-диоваскулярного риска у пациентов с ССД иммуновоспалительные факторы в должной мере не учитывались, несмотря на то, что их определение доступно в повседневной клинической практике. Комплексная оценка роли традиционных факторов риска и иммуновоспалительных компонентов, определяющих закономерности развития и исхода ССД, позволит выделить группу пациентов с повышенным риском макроваскулярных осложнений, что будет иметь важное практическое значение для разработки новых подходов к профилактике и своевременной терапии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) при данной патологии.

Цель исследования: выявление частоты макрососудистых осложнений у больных системной склеродермией и изучение роли традиционных кардиоваскулярных и иммуновоспалительных факторов риска в их развитии.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность и особенности сердечно-

сосудистых заболеваний при системной склеродермии.

2. Дать характеристику традиционных факторов кардио-васкулярного риска при системной склеродермии.

3. Определить роль иммуновоспалительных механизмов в развитии макрососудистых осложнений при системной склеродермии.

4. Установить вклад отдельных факторов риска в возникновение сосудистых катастроф у больных системной склеродермией.

5. Разработать математическую модель оценки риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений при системной склеродермии.

Научная новизна работы. Впервые на достаточном клиническом материале изучена распространённость кардиоваскулярных заболеваний при ССД и проведено комплексное изучение роли традиционных и иммуновоспалительных факторов риска в развитии макрососудистых осложнений. Установлено, что у большинства больных ССД имеет место раннее развитие и высокая частота субклинических проявлений атеросклероза, значимую роль в появлении которого наряду с ТФР играют «специфические» ФР, связанные с патогенезом заболевания. Выявлено, что у пациентов с ССД имеются особенности атеросклеротического поражения сосудов, ассоциированные с активностью заболевания. Впервые при различных вариантах течения и степени активности ССД изучено прогностическое значение доступных в клинической практике лабораторных и инструментальных методов диагностики сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом. Определена диагностическая ценность неинвазивных методов выявления субклинических признаков атеросклероза - ультразвукового исследования сосудов, определения сосудистой резистентности, лодыжечно-плечевого индекса, толщины комплекса интима-медиа, функции эндотелия. Кроме этого выявлено, что высокий риск развития сосудистых катастроф ассоциируется у больных ССД не только с наличием артериальной гипертензии (АГ) и «проатеро-генным» профилем липидов, но и с длительностью течения заболевания, системным поражением внутренних органов, высокими концентрациями вч-СРБ и у-глобулинов. По итогам исследования создана математическая модель, позволяющая прогнозировать степень риска возникновения острых сердечно-сосудистых событий у больных ССД.

Практическая значимость работы. Результаты диссертационного исследования имеют существенное значение для клиники внутренних болезней и практического здравоохранения в целом. Выделены клинико-анамнестические и лабораторно-инструментальные признаки, которые могут являться предикторами раннего атеросклеротического поражения сосудов у больных ССД. Впервые предложена методика оценки риска

развития макрососудистых осложнений при ССД с учетом всех факторов, доступных для определения в повседневной клинической практике. Разработан способ прогнозирования сердечно-сосудистого риска у больных ССД, который позволит оптимизировать диагностические и лечебно-профилактические мероприятия.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных ССД наблюдается раннее развитие и высокая частота кардиоваскулярных заболеваний, ассоциированных с атеросклерозом.

2. В развитии ускоренного атеросклеротического поражения сосудов при ССД участвуют различные факторы риска, в том числе иммуновоспалительные, лежащие в основе патогенеза заболевания.

3. Высокий сердечно-сосудистый риск при ССД ассоциируется как с ТФР (АГ, дислипидемией, толщиной комплекса интима-медиа, дисфункцией эндотелия, изменениями свертывающей системы крови по типу гиперкоагуляции), так и с факторами, обусловленными активностью заболевания (высоким уровнем вч-СРБ, у-глобулинов), наличием висцеральной патологии и длительностью течения ССД.

4. Атеросклеротический процесс у пациентов с ССД характеризуется высокой частотой субклинических проявлений и преобладанием в липидном спектре гипертриглицеридемии.

5. Использование неинвазивных методов диагностики атеросклероза, в том числе его субклинических проявлений, позволяет на ранних стадиях течения заболевания формировать группы повышенного риска кардиоваскулярных осложнений, что имеет решающее значение в проведении лечебно-профилактических мероприятий.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы ревматологического отделения МБУЗ «2-ая городская клиническая больница» и МБУЗ «Консультативно-диагностическая поликлиника» г. Ставрополя. Теоретические положения и практические рекомендации используются в программе обучения курсантов циклов усовершенствования врачей, а также интернов, клинических ординаторов и аспирантов на кафедре терапии ИПДО и кафедре пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России.

Публикация и апробация работы. Основные аспекты и положения диссертации нашли отражение в 20 печатных работах, из них 6 - в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией. Материалы исследований доложены на V конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (г. Москва, 2008 г.), V съезде ревматологов России (г. Москва, 2009 г.), VII конференции ревматологов ЮФО (г. Ессен-

туки, 2009 г.), IV Международной научной конференции молодых ученых-медиков (г. Курск, 2010 г.), И Съезде терапевтов Юга России (г. Ростов-на-Дону, 2011 г.).

Апробация диссертации прошла на совместном заседании кафедр терапии ИПДО и пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Минздравсоцразви-тия России (Ставрополь, 2012).

Личный вклад автора в исследование. Автором лично выполнен анализ медицинской документации, весь объем клинических, инструментальных, лабораторных исследований и динамического наблюдения в течение исследования. Автор освоила методы статистической обработки, провела анализ литературы по теме исследования, отразила результаты исследования в публикациях.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 146 страницах компьютерного текста, содержит 35 таблиц, 32 рисунка, состоит из введения, обзора литературы, главы клинической характеристики больных и методов исследования, 3-х глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций, приложений, библиографического указателя, включающего 320 источников литературы, из которых 47 отечественных и 273 иностранных.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Номер государственной регистрации 01021051949.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. В исследование методом сплошной выборки были включены 55 женщин в возрасте от 34 до 69 лет (средний возраст 49±5,6 лет), госпитализированные в ревматологическое отделение МБУЗ «2-ая городская клиническая больница» по поводу ССД в течение последних 5 лет. Диагноз ССД был установлен на основании клинических, капилляроскопических и иммунологических исследований.

Контрольная группа, сопоставимая по поло-возрастным характеристикам с исследуемой когортой, состояла из 30 условно здоровых добровольцев, не имевших на момент исследования признаков острых и хронических воспалительных и/или инфекционных заболеваний.

На первом этапе исследования оценивали показатели, характеризующие активность и прогрессирование ССД. Выявлено, что у большинства пациентов имело место хроническое течение и вторая степень активности ССД (табл. 1). Наиболее частыми клиническими проявлениями заболевания были синдром Рейно, поражение кожи и полиартрит.

Таблица 1

Клиническая характеристика пациентов основной группы на момент _начала исследования_

Клиническая характеристика Число больных, п = 55

абс. %

Течение острое 1 1,8

подострое 15 27,3

хроническое 39 70,9

Стадии I (начальная) 6 10,9

II (генерализованная) 33 60

III (поздняя) 16 29,1

Степень ак- I 8 14,5

тивности II 35 63,6

III 12 21,8

Длительность < 1 года 2 3,7

заболевания 1-5 лет 14 25,4

5-10 лет 25 45,5

>10 лет 14 25,4

На втором этапе исследования с помощью лабораторных и инструментальных методов в основной и контрольной группах определяли наличие сердечно-сосудистой патологии и кардиоваскулярный риск по Фрамингемской шкале и индексу SCORE (D. Wood et al., 1998; B.J. Wilson et al., 2003). Инструментальные методы исследования включали: суточное мониторирование АД (СМАД), ЭКГ, ЭхоКГ, ультрасонографию сонных артерий в режиме реального времени с определением толщины комплекса интима-медиа (ТИМ), расчет лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ), оценку функции эндотелия с использованием проб с реактивной гиперемией и нитроглицерином. Лабораторные методы исследования включали: определение составляющих липидного спектра, свертывающей системы, острофазовых показателей.

Математическую обработку полученных данных проводили с использованием стандартных пакетов прикладных программ Statistica 7.0 и SPSS 16.0 for Windows (О.Ю. Реброва, 2003). При сравнении двух групп с нормальным характером распределения данных использовали t-тест для независимых группировок, а при характере распределения, отличном от нормального, применяли непараметрические статистические методы: критерий Манна-Уитни и критерий Вальда-Вольфовица. Корреляционный анализ осуществляли с помощью коэффициента корреляции Пирсона или коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Для всех видов ана-

лиза статистически значимыми считали различия при р<0,05. Для моделирования прогноза на основании признаков, связь которых с развитием ССЗ и их осложнений носила достоверный характер, использовали метод многомерного логистического регрессионного анализа (В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев, 2001). Структура моделей включала коэффициенты регрессии, оценку их значимости, уравнение прогноза, уровень значимости модели, её чувствительность и специфичность (В.И. Юнкеров, 2011).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Наиболее частыми клиническими симптомами кардиоваскулярных заболеваний у больных ССД были одышка при незначительной физической нагрузке (41,8%), сердцебиение (38,1%), боли «стенокардитическо-го» характера (30,9%), дискомфорт в области сердца (21,8%) и ощущение перебоев в работе сердца (16,4%).

При ЭКГ-исследовании пациентов с ССД выявлены многочисленные патологические изменения, включавшие признаки гипертрофии левого желудочка (57,3%), нарушение внутрижелудочковой проводимости (34,6%), желудочковую (17,2%) и предсердную (12,4%) экстрасистолию, а также диффузные нарушения процессов реполяризации (64,9%). Ише-мические изменения на ЭКГ обнаружены у 24 больных основной группы (43,6%).

Острые сосудистые события в анамнезе (ИМ и ОНМК) зафиксированы у 16 человек основной группы, что составляет 29,1% от общего числа больных.

По данным ЭхоКГ признаки постинфарктного кардиосклероза (наличие зон локальной гипокинезии миокарда) выявлены у 14 больных ССД (25,4%). Наиболее часто инфаркт миокарда локализовался в передне-перегородочной (43,8%) и верхушечной областях (37,5%), и лишь в одном случае наблюдалось поражение задне-диафрагмальной стенки левого желудочка. В контрольной группе подобных изменений зафиксировано не было. Полученные нами данные сопоставимы с результатами других исследований (Е.Л. Насонов, 2003; Т.В. Попкова, 2008; D.J. Veale etal., 1995).

При проведении комплексной оценки состояния сердечнососудистой системы пациентов основной и контрольной групп с помощью ЭхоКГ с допплер-анализом были изучены параметры, характеризующие морфо-функциональные особенности левых отделов сердца и показатели центральной и внутрисердечной гемодинамики. У пациентов с ССД выявлено утолщение межжелудочковой перегородки (р<0,05), задней стенки ЛЖ (р<0,01) и передней стенки ПЖ (р<0,01). Размеры желудочков в систолу и диастолу (р<0,05), конечный диастолический размер

ЛЖ (р<0,05) и диаметр аорты (р<0,01) у пациентов основной группы были достоверно увеличены по сравнению с контролем. В подавляющем большинстве случаев у больных ССД выявлялось утолщение и уплотнение стенок аорты.

Показатели внутрисердечной гемодинамики, характеризующие систолическую функцию ЛЖ, при ССД имели статистически незначимую тенденцию к снижению. Вместе с тем в основной группе зафиксированы существенные нарушения диастолической функции обоих желудочков, которые часто (в 64% случаев) сочетались с митральной и трикуспидаль-ной регургитацией. Показатели пульмонального кровотока у больных ССД отражали состояние гипертензии малого круга, что проявлялось снижением пика скорости выброса ПЖ (р<0,001) и повышением диасто-лического давления в легочной артерии (р<0,001) по сравнению с контролем. Аналогичные данные были получены в исследованиях некоторых отечественных и зарубежных авторов (Н.П. Митьковская, Т.Н. Пименова, 1992; V. Palmieri, 2006).

Известно, что риск развития кардиоваскулярных осложнений напрямую связан с уровнем АД, повышение которого является одним из важнейших предикторов острых сосудистых событий (European Society of Hypertension, 2003). Согласно данным нашего исследования, АГ диагностирована у 24 пациентов основной группы (43,7%), при этом у трети обследованных АГ выявлена впервые. Результаты офисного измерения АД были подтверждены данными СМАД. В основной группе среднесуточное САД было достоверно выше по сравнению с контрольной группой (152,8 мм.рт.ст. против 128 мм.рт.ст., р<0,01). Следует отметить, что только у 32,7% пациентов суточный индекс колебания АД соответствовал физиологическому типу «диппер». У большинства больных ССД выявлено преобладание патологических типов суточного профиля АД: нон-диппер (41,8%), найт-пикер (18,2%) и овер-диппер (7,3%).

Представленные результаты свидетельствуют о достаточно высокой встречаемости АГ у больных основной группы и преобладании патологических типов суточного профиля АД, что может служить предпосылкой к развитию и осложненному течению кардиоваскулярных заболеваний.

В ходе исследования большое внимание уделялось изучению функционального состояния крупных сосудов и поиску клинических и доклинических признаков атеросклероза.

При исследовании функции эндотелия, как важного независимого предиктора неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (Национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике, 2011), в группе больных ССД отмечено достоверное увеличение диаметра плечевой арте-

рии в покое (р<0,05) и уменьшение ЭЗВД (р<0,05) по сравнению с группой контроля.

Эндотелиальная дисфункция при ССД может быть обусловлена как генерализованной васкулопатией, лежащей в основе патогенеза заболевания, так и начальными проявлениями атеросклероза, что подтверждают результаты ультрасонографии сонных артерий. Так, у больных ССД выявлено увеличение ТИМ по сравнению с группой контроля, причем изменения в большей степени характерны для пациентов с АГ (табл. 2).

Таблица 2

Ультрасонография сонных артерий в основной _и контрольной группах__

Диапазон значений КИМ ССД+АГ, п=24 ССД без АГ, п=31 Контроль, п=30

Абс. % Абс. % Абс. %

КИМ <0,8 мм. ] ** 4,1 4** 12,9 18 60,0

КИМ 0,8-1,5 мм. 13* 54,2 16* 51,6 8 26,7

КИМ 0,8-1,5 мм. + АТБ 10* 41,7 12* 35,5 4 13,3

Достоверность различий между показателями основной и контрольной групп: * - р<0,05, ** - р<0,01

АТБ, в основном локализующиеся по данным ультрасонографии в стволе и луковице ОСА и ВСА, обнаружены у 40% пациентов основной группы, что свидетельствует о наличии не только доклинических, но и клинически выраженных атеросклеротических изменений при ССД (рис. 1).

ССД+АГ

ССД без АГ

Контроль

rj АТБ нет АТБ

■ р<0,05

Рис. 1. Частота АТБ у пациентов с ССД и в группе контроля

Нарушение реологических свойств крови, гипер- и дислипидемия также вносят существенный вклад в формирование высокого кардиовас-кулярного риска у больных ССД. Статистически значимое повышение

10

содержания ОХС (р<0,05), ТГ (р<0,01) и тенденция к уменьшению концентрации ХС ЛПВП (р>0,05) отмечены у этих пациентов независимо от клинико-лабораторных особенностей заболевания, давности и степени активности процесса.

При исследовании показателей свертывающей системы крови у больных ССД выявлены признаки гиперкоагуляции, выражавшиеся в достоверном укорочении протромбинового времени (р<0,05), АЧТВ (р<0,01), уменьшении ПТИ (р<0,01) и MHO (р<0,05), а также увеличении таких важнейших гемокоагуляционных параметров, как фибриноген (р<0,01), РФМК (р<0,001) и ПДФ (р<0,001).

Таким образом, у исследуемых больных выявлена высокая частота атсросклеротического поражения сосудов. Дисфункция эндотелия, увеличение сосудистой резистентности, утолщение КИМ и наличие таких факторов риска ССЗ, как АГ и дислипидемия, предопределяют развитие сосудистых нарушений у данной категории пациентов.

В задачи нашего исследования входило также изучение традиционных факторов риска и определение роли иммуновоспалительных механизмов в формировании ССЗ и их осложнений у пациентов с ССД.

Выявлено, что традиционные ФР ССЗ, определяемые по Фрамин-гемской шкале, встречались у пациентов с ССД и в группе контроля одинаково часто (79 и 72,5 % соответственно) (табл. 3).

Таблица 3

Традиционные факторы кардиоваскулярного риска у пациентов _основной и контрольной групп_

Факторы риска Больные ССД Контроль

(п=55) (п=30)

Абс. % Абс. %

Возраст старше 65 лет (жен.) 2 3,6 1 3,3

АГ 24* 43,7 5 16,7

ОХС > 5 ммоль/л, 31* 56,4 8 26,6

ТГ > 1,8 ммоль/л 26* 47,3 0 0

ХС ЛНП >3,0 ммоль/л 11 20 5 16,7

ХС ЛВП < 0,9 ммоль/л 7 12,7 3 10

ИМТ > 25 кг/м' 5 9,1 3 10

Семейный анамнез ССЗ 1 1,8 1 3,3

Курение 3 5,4 2 6,6

Сахарный диабет 2 3,6 1 3,3

Достоверность различий между показателями основной и контрольной групп: * - р<0,05

Однако АГ и ДЛП (преимущественно за счет повышения концентрации ОХС и ТГ) достоверно чаще встречались при ССД. При этом проявления АС у пациентов с ССД диагностировались достоверно чаще, чем в контрольной группе, и относительный риск их развития был достоверно выше, по сравнению с контролем (р<0,05). Наиболее высокий относительный риск развития атеросклеротического поражения сосудов (10,75 с 95% доверительным интервалом от 5,38 до 20,14) выявлен у пациентов с ССД в возрасте 40-59 лет.

Для оценки влияния ТФР на развитие ССЗ, обусловленных атеро-склеротическим поражением сосудов, использовался метод линейной регрессии. Установлено, что наиболее значимыми традиционными факторами кардиоваскулярного риска при ССД являются АГ (р<0,01), гипер-триглицеридемия (р<0,001), увеличение ТИМ и наличие АТБ (р<0,01), а также повышение уровня ОХС (р<0,05) (рис. 2).

□ контроль О ССД

Н 4,2

////////////У/////////'

Щ.....-4 0,5 I I

Ч 6,2

СЖ (отношение шансов)

10 12

*р<0,05; **р<0,01

Рис. 2. Значение основных ТФР для развития кардиоваскулярных заболеваний у пациентов с ССД и в группе контроля

Для иллюстрации прогностического значения ТФР в развитии ССЗ при ССД использовали 110С-кривые (рис. 3). При сравнении площади под КОС-кривой выявлено, что у пациентов с ССД она достоверно меньше (0,832), чем в контрольной группе (1,0), р<0,01. Полученные данные свидетельствуют о наличии у больных ССД других ФР развития ССЗ, не участвующих в данной модели.

Рис. 3. ЯОС-кривые прогностического значения ТФР в развитии ССЗ у больных ССД и в контроле по данным многофакторного анализа

В последние годы объектом интенсивных исследований при аутоиммунных ревматических заболеваниях, к каким относится и ССД, становятся иммунологические маркеры ССЗ. Согласно исследованиям зарубежных авторов, многие острофазовые показатели являются, с одной стороны, «предикторами» кардиоваскулярных катастроф в популяции, а с другой - отражают хронический воспалительный процесс при ССД (С. Нигго е1 а1., 2001; А.В. Батат е1 а1., 2007).

При сравнительном анализе больных ССД с наличием и отсутствием кардиоваскулярной патологии, выявлено, что в группе пациентов, перенесших острые сосудистые события, показатели активности заболевания и его длительность были достоверно выше, чем у лиц без ССЗ (р<0,05) (табл. 4).

Исследование корреляционных связей между маркерами воспаления при ССД и риском развития ССЗ показало ассоциацию с вч-СРБ (г=0,532) и уровнем у-глобулинов (г=0,415). При этом вч-СРБ был наиболее значимым предиктором развития кардиоваскулярных заболеваний у этих пациентов. В зависимости от уровня вч-СРБ выявлены достоверные различия по частоте ССЗ в целом (р=0,028), ИБС (р=0,021), ИМ (р=0,003) и атеросклеротического поражения сонных артерий (р=0,015).

Таблица 4

Показатели активности ССД в зависимости от наличия _сердечно-сосудистых заболеваний_

Показатели активности заболевания Больные ССД, имеющие ССЗ Больные ССД без ССЗ (п=25)

Абс. % Абс. %

Кожный счет >17 баллов 20* 66,7 10 40,0

Суставной синдром ФНС II-III 21* 70,0 12 48,0

Синдром Рейно II-III ст. 24* 80,0 13 52,0

Висцеральная патология 18** 60,0 7 28,0

Выраженность мышечно-суставной боли по ВАШ >40 мм. 23* 76,7 12 48,0

Длительность заболевания >10 лет 10* 33,3 4 16,0

Достоверность различий между группами: * - р<0,05, ** - р<0,01

Таким образом, суммарный коронарный риск у больных ССД ассоциирован как с ТФР (АГ, уровень ТГ, увеличение ТИМ и наличие АТБ), так и с показателями, характеризующими течение заболевания - активностью процесса, наличием висцеральной патологии и длительностью болезни.

С помощью логистического регрессионного анализа и определения относительного риска выявлены критерии, наиболее значимые для раннего прогнозирования неблагоприятного течения ССЗ у пациентов с ССД (табл. 5).

Выделение независимых предикторов развития ССЗ и их осложнений позволило применить прикладной аспект математического моделирования.

Построение математической модели вероятности развития кар-диоваскулярных заболеваний и их осложнений у пациентов с ССД проводили с использованием стандартного пошагового дискриминантного анализа. Получены статистически достоверные модели, описывающие вероятность развития кардиоваскулярных заболеваний и неблагоприятных сосудистых событий у пациентов с ССД.

Признаки, полученные в ходе исследования, их градации и коэффициенты составили итоговые формулы (уравнения) окончательной математической модели раннего прогноза развития ССЗ и их осложнений у больных ССД.

Таблица 5

Независимые предикторы кардиоваскулярных заболеваний _и их осложнений у пациентов с ССД__

Прогностические факторы Коды Регрессионный коэффициент В Р(Х') Ехр (В) 95% ДИ

1 2 3 4 5 6

Се рдечно-сосудистые заболевания

Длительность течения ССД >5 лет XI -0,182±0,04 0,001 0,89 0,81; 0,94

АГ Х2 -1,121±0,51 0,028 0,38 0,20; 0,95

Увеличение ТИМ ХЗ 3,163±0,75 0,001 0,42 0,12; 1,18

ОХС >5,0 ммоль/л Х4 -3,282±0,85 0,001 0,41 0,14; 1,20

ТГ >1,7 ммоль/л Х5 -3,241±0,91 0,002 0,40 0,11; 1,30

у-глобулины > 22% Х6 1,994±0,56 0,024 7,35 1,36; 16,8

вч-СРБ >5,0 мг/л Х7 -1,853±0,52 0,002 0,16 0,05; 0,53

Острые сосудистые события

Длительность течения ССД >10 лет XI -0,283±0,14 0,028 0,72 0,61; 0,97

АГ Х2 -6,531±2,44 0,004 0,71 0,32; 1,16

АТБ ХЗ 6,312±1,92 0,001 0,41 0,13; 1,15

ОХС >6,0 ммоль/л Х4 -1,693±0,83 0,013 4,23 0,79; 17,2

ТГ >1,7 ммоль/л Х5 2,274±0,95 0,014 0,50 0,29; 1,66

у-глобулины > 22% Х6 -3,693±1,24 0,008 0,38 0,12; 1,34

вч-СРБ >10,0 мг/л Х7 -2,822±1,19 0,017 0,64 0,34; 1,92

ИМ в анамнезе Х8 5,413±1,72 0,001 22,3 7 11,69; 42,41

Клинические признаки ССЗ Х9 2,051±0,98 0,037 7,73 1,18; 14,6

Уравнение регрессии для расчета риска ССЗ принимает следующий

вид:

у = ехр (-8,2 + Х^хО.Ш + Х22х1,121 + Х33х3,121 + Х44*3,282 + Х55хЗ,241 + Х6бх 1,994 + Х77х1,853) / (1 + ехр (-8,2 + Х1'х0,182 + Х22х 1,121 + Х33х3,121 + Х44х3,282 + Х55хЗ,241 + Х66х 1,994 + Х77х 1,853)),

где «у» - вероятность развития ССЗ, ехр — функция, соответствующая числу «е» (константе 2,71828182845904), возведенной в степень, равную результату вычисления внутри скобок, XI-Х7 - переменные, характеризующие наличие ФР ССЗ у пациента, оцениваемые в бал-

15

лах (см. табл. 5). Для прогнозирования риска развития ССЗ в уравнение подставлялись «О» или «1» - вместо кодов XI, Х2, ХЗ, Х4, Х5, Х6 и Х7. При расчете вероятности возникновения кардиоваскулярной патологии в случае, если рассчитанное значение «у» > 0,5, считали, что у пациента высокий риск ССЗ, а при величине «у» стремящейся к 1.0, прогнозировали крайне высокий кардиоваскулярный риск, требующий незамедлительной коррекции ФР.

Аналогичные методы использовали при создании уравнения регрессии для расчета вероятности возникновения острых сосудистых событий:

у = ехр (-22,3 + Х1'х0,283 + Х22х6,531 + Х33х6,312 + Х44х1,693 + Х55х2,214 + Х66хЗ,693 + Х77х2,822 + Х88х5,413 + Х99х2,051) / (1 + ехр (22,3 + Х1'х0,283 + Х22х6,531 + Х33*6,312 + Х44х1,693 + Х55х2,214 + Х66х3,693 + Х77х2,822 + Х88х5,413 + Х99х2,051)),

Для прогнозирования риска ССО в уравнение подставлялись «0» или «1» вместо кодов XI, Х2, ХЗ, Х4, Х5, Х6, Х7, Х8 и Х9 (см. табл. 5).

Эффективность прогностической модели развития ССЗ составила 94,3%, а аналогичный показатель для модели возникновения ССО равен 92,5%, что подтверждает возможность качественного раннего прогноза неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по результатам обследования пациента при поступлении в стационар. Высокие показатели чувствительности и специфичности этих моделей свидетельствуют о достаточной информативности анализируемых проявлений заболевания.

ВЫВОДЫ

1. При системной склеродермии частота кардиоваскулярных заболеваний составляет 54,5%, что достоверно выше, чем в контрольной группе (р<0,001). При этом впервые выявленная сердечно-сосудистая патология отмечена в 18,2% случаев, что свидетельствует о недооценке врачами возможности развития кардиоваскулярных заболеваний у данной категории пациентов.

2. Больные системной склеродермией являются группой повышенного риска развития макрососудистых осложнений - инфаркты миокарда зафиксированы в анамнезе у 25,4%, инсульты - у 3,6 % пациентов.

3. Для системной склеродермии характерна высокая частота как выраженных, так и субклинических проявлений атеросклероза: поражение сонных артерий отмечено у 40% больных, эндотелиальная дисфункция - у 76,4% пациентов.

4. Результаты анализа традиционных факторов кардиоваскуляр-ного риска свидетельствуют о высокой распространенности при системной склеродермии артериальной гипертензии (43,7%), гипер- и дислипи-

демии (70,9%) с преобладанием гипертриглицеридемии. Изменения свертывающей системы крови по типу гиперкоагуляции, зарегистрированные у большинства больных системной склеродермией (72,7%), могут усугублять имеющиеся нарушения кровообращения.

5. В раннем развитии сердечно-сосудистых заболеваний и макро-сосудистых осложнений у больных системной склеродермией наряду с традиционными, значимую роль играют иммуновоспалительные факторы риска, определяющие характер течения заболевания (активность, наличие висцеральных проявлений и длительность процесса).

6. По результатам многофакторного логистического регрессионного анализа выявлены следующие независимые предикторы развития кар-диоваскулярных заболеваний у пациентов с системной склеродермией: длительность течения заболевания свыше 5 лет, наличие артериальной гипертензии, увеличение толщины комплекса интима-медиа, общий холестерин >5,0 ммоль/л, триглицериды >1,7 ммоль/л, концентрация у-глобулинов >22%, уровень вч-СРБ >5,0 мг/л. Острые сосудистые события у этих больных ассоциированы также с длительностью системной склеродермии свыше 10 лет, общим холестерином >6,0 ммоль/л, значениями вч-СРБ более 10,0 мг/л, инфарктом миокарда в анамнезе и наличием симптомов кардиоваскулярных заболеваний.

7. Математическая модель, разработанная нами на основании выделенных предикторов, позволяет прогнозировать сердечно-сосудистый риск у больных системной склеродермией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У пациентов с системной склеродермией необходимо определение не только традиционных, но и специфических (ассоциированных с заболеванием) факторов кардиоваскулярного риска с целью их своевременного выявления и коррекции.

2. Для объективной оценки состояния сердечно-сосудистой системы при системной склеродермии и дифференцированного выбора лечебно-профилактической тактики, целесообразно проведение комплексного исследования, включающего регулярное измерение артериального давления, контроль липидного спектра и реологических свойств крови, определение функциональных параметров миокарда, структуры сосудистой стенки и вазорегулирующей функции эндотелия, а также тщательный мониторинг воспалительной активности заболевания.

3. С помощью разработанной нами математической модели предлагаем выделять группы повышенного кардиоваскулярного риска среди пациентов с системной склеродермией для проведения ранних лечебно-профилактических мероприятий.

4. С целью оптимизации качества диагностики и лечения кардио-васкулярной патологии у больных системной склеродермией предлагаем включить в программы обучения терапевтов, ревматологов, врачей общей практики вопросы диагностики и лечения атеросклероза, ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии.

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Хрипунова, A.A. Состояние липидного обмена у больных системной склеродермией /A.A. Хрипунова// Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2008. - Т.61, №2. - С. 60-61.

2. Хрипунова, A.A. Оценка функционального состояния эндотелия у больных системной склеродермией /A.A. Хрипунова// Тезисы V конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» 19-22 мая 2008г. -С. 458-459.

3. Хрипунова, A.A. Частота малых аномалий сердца у больных системной склеродермией /A.A. Хрипунова, И.Г. Хрипунова, Е.Е. Юнди-на// Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика». - Санкт-Петербург: «Медицинское издательство» Фонда развития медицинской науки и образования им. В. А. Алмазова («Фонд Алмазова»), - 2008. - С. 107.

4. Хрипунова, A.A. Прогностическое значение дисфункции эндотелия в развитии макроваскулярных осложнений при системной склеродермии /A.A. Хрипунова// Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2009. - №3. - С. 47.

5. Хрипунова, A.A. Особенности клинических проявлений атеросклероза при системной склеродермии /A.A. Хрипунова// Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2010. - №2. - С. 97.

6. Хрипунова, A.A. Особенности кардиоваскулярной патологии, связанной с атеросклерозом, при системной склеродермии /A.A. Хрипунова// Материалы IV Международной научной конференции молодых ученых-медиков 25-26 февраля 2010 г. - Курск: ГОУ ВПО КГМУ Рос-здрава. - 2010. - том I. - С. 342-344.

7. Хрипунова, A.A. Особенности сосудодвигательной функции эндотелия сосудов при системной склеродермии /A.A. Хрипунова, Е.Е. Юндина, И.Г. Хрипунова// Научно-практическая ревматология. Приложение к №2. - 2008. - С. 49.

8. Хрипунова, A.A. Оценка факторов риска развития и прогресси-рования атеросклероза у больных системной склеродермией /A.A. Хри-

пунова, И.Г. Хрипунова, Е.Е. Юндина// Материалы I региональной науч-но-практичеекой конференции «Социально значимые заболевания в работе врача общей практики». - Ставрополь: ГОУ ВПО СтГМА. - 2008 - С. 90-94.

9. Хрипунова, A.A. Активность процесса и частота сосудистых осложнений у больных системной склеродермией /A.A. Хрипунова, Е.Е. Юндина, И.Г. Хрипунова// Материалы III национального конгресса терапевтов. - М., «Бионика». - 2008. - С. 256-257.

10. Хрипунова, A.A. Возможные причины макрососудистых осложнений у пациентов с системной склеродермией /A.A. Хрипунова, И.Г. Хрипунова, Е.Е. Юндина// Материалы V съезда ревматологов России (23-27 марта 2009г.). - Москва, 2009. - С. 122.

11. Хрипунова, A.A. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии кардиоваскулярных осложнений при системной склеродермии /A.A. Хрипунова, И.Г. Хрипунова, Е.Е. Юндина// Материалы ежегодной научно-практической конференции «Системные ревматические болезни и спондилиты». - Москва, 2010. - С. 60.

12. Хрипунова, A.A. Оценка показателей гемодинамики у больных системной склеродермией по данным эхокардиографии / A.A. Хрипунова, И.Г. Хрипунова// Актуальные вопросы современной ревматологии. Сборник научных работ/ под ред. А.Б. Зборовского, вып. XXVII, Волгоград, ООО «Царицынская полиграфическая компания». -2010.-С. 104-105.

13. Хрипунова, A.A. Роль иммуновоспалительных механизмов в развитии атеросклероза при ССД /A.A. Хрипунова, И.Г. Хрипунова// Сборник материалов II конгресса ревматологов России. - Ярославль, 2629 апреля 2011г.-С. 84.

14. Хрипунова, A.A. Оценка чувствительности инструментальных методов диагностики атеросклероза при ССД /A.A. Хрипунова, И.Г. Хрипунова// Сборник материалов II конгресса ревматологов России. -Ярославль, 26-29 апреля 2011г. - С. 85.

15. Хрипунова, A.A. Клинические проявления кардиоваскулярных заболеваний при системной склеродермии /A.A. Хрипунова, И.Г.Хрипунова// Актуальные вопросы современной ревматологии. Сборник научных работ/ под ред. А.Б. Зборовского. - Вып. XXVIII. -Волгоград. - ООО «Царицынская полиграфическая компания». - 2011. -С. 117-118.

16. Бобровский, И.Н. Нарушения внутрисердечной гемодинамики у пациентов с системной склеродермией как фактор инвалидизации /И.Н. Бобровский, A.A. Хрипунова// Сборник материалов Научно-практической конференции с международным участием «Фармако-

терапия и диетология в педиатрии». - 2011. - С. 18.

17.Хрипунова, A.A. Значение маркеров воспаления в развитии сердечно-сосудистых заболеваний у больных системной склеродермией /А.А.Хрипунова, И.Н. Бобровский// Сборник материалов Научно-практической конференции с международным участием «Фармакотерапия и диетология в педиатрии». - 2011. - С. 199.

18.Хрипунова, A.A. Клиническое значение традиционных факторов риска и С-реактивного белка в раннем развитии атеросклероза у больных системной склеродермией /А.А.Хрипунова, И.Г. Хрипунова// Материалы II Съезда терапевтов Юга России. - 2011. - С. 92.

19. Хрипунова, A.A. Анализ клинико-электорокардиографических изменений у больных системной склеродермией /A.A. Хрипунова, И.Г. Хрипунова// Сборник научных статей «15-ой ежегодной Недели медицины Ставрополья», г. Ставрополь, 14-16 сентября 2011г. - С.11-19.

20. Хрипунова, A.A. Артериальная гипертензия как предиктор кардиоваскулярных осложнений у больных системной склеродермией /A.A. Хрипунова, И.Г. Хрипунова// Сборник материалов VI Национального конгресса терапевтов, г. Москва, 23-25 ноября 2011 г. - С. 237.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

АГ Артериальная гипертензия

ГЛЖ Гипертрофия левого желудочка

ДЛП Дислипопротеинемия

ИБС Ишемическая болезнь сердца

ИМ Инфаркт миокарда

ЛПВП Липопротеиды высокой плотности

ЛПНП Липопротеиды низкой плотности

ОНМК Острые нарушения мозгового кровообращения

ОР Относительный риск

ОХС Общий холестерин

соэ Скорость оседания эритроцитов

СРБ С-реактивный белок

ссд Системная склеродермия

ссз Сердечно-сосудистые заболевания

ССО Сердечно-сосудистые осложнения

тг Триглицериды

ТИМ Толщина комплекса интима-медиа

ФР Факторы риска

ЦИК Циркулирующие иммунные комплексы

эзвд Эндотелий-зависимая вазодилятация

энзвд Эндотелий-независимая вазодилятация

Хрипунова Алеся Александровна

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Сдано в набор 14.03.12. Подписано в печать 14.03.12. Формат 60x84 '/16 Бумага типогр. № 2. Печать офсетная. Усл. печ. 1,0. Уч.-изд. л. 1,2. Заказ 1990. Тираж 100 экз.

Ставропольская государственная медицинская академия, 355017, г. Ставрополь, ул. Мира, 310.