Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Бронхолегочные инфекции: сопоставление данных микробиологического исследования мокроты в ретроспективе (1984 и 2004 гг.) и оптимизация схем антибактериальной терапии пульмонологических больных.

На правах рукописи

ЕВДОКИМОВА Светлана Анатольевна

БРОНХОЛЕГОЧНЫЕ ИНФЕКЦИИ: СОПОСТАВЛЕНИЕ ДАННЫХ МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ МОКРОТЫ В РЕТРОСПЕКТИВЕ (1984 и 2004 гг.) И ОПТИМИЗАЦИЯ СХЕМ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПУЛЬМОНОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ.

14.00.43. - пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 2009 г.

003464960

Работа выполнена в отделении пульмонологии ФГУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» Управления делами Президента РФ.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Ноников Владимир Евгеньевич Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Белевский Андрей Станиславович доктор медицинских наук, профессор Коломоец Николай Миронович

Ведущая организация:

НИИ Фтизиопульмонологии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

Защита диссертации состоится _ апреля 2009 г. в 14 часов на заседани диссертационного совета 121.001.01 при ФГУ «Учебно-научный медицински центр» Управления делами Президента РФ по адресу: 103825, Москва, ул. Воздвиженка, д.6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Учебно-научны Медицинский центр» Управления делами Президента РФ по адресу: 121359, Москва, ул. Маршала Тимошенко, д.21.

Автореферат разослан_марта 2009 года

доктор медицинских наук

Ученый секретарь диссертационного совета,

М.Д. Ардатская

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

а/б - антибиотик

Гр+ - грамположительные возбудители

Гр- - грамотрицательные возбудители

ИНДП - инфекции нижних дыхательных путей

н/д - разница статистически недостоверна

П- пневмония

Пен - группа пенициллинов

Фх - группа фторхинолонов

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких ХСН - хроническая сердечная недостаточность Цф - группа цефалоспоринов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Инфекции дыхательных путей (включая внебольничную П и обострение хронического бронхита) занимают ведущее место в структуре заболеваемости и смертности во всем мире (Almirall J,2000; Woodhead M., 2002). В стационар чаще госпитализируются лица пожилого и старческого возраста, с тяжелым течением заболевания, больные, отягощенные сопутствующей патологией. Антибактериальная терапия является основной частью лечения этих больных. Согласно данным Intercontinental Medical Statistics, инфекции дыхательных путей являются наиболее частой причиной назначения антибактериальных препаратов, в Европе по этим показаниям ежегодно проводится 200 млн курсов антибактериальной терапии (Maria G. Di,2004). Для успешного лечения бронхолегочных инфекций необходимо раннее назначение антибактериального препарата, т.к. позднее начало терапии приводит к развитию осложнений и неблагоприятному исходу заболевания (Woodhead M., 2005). С позиций доказательной медицины выбор антибактериального препарата зависит от выявленного возбудителя. Однако этиологическая диагностика требует времени, дополнительных средств и фактически возможна лишь у 50-60% больных (Бартлетт Джон Дж,2000). В большинстве случаев выбор исходного антибактериального препарата осуществляется эмпирическим путем на основании характерной клинической картины заболевания, данных анамнеза и фоновой патологии (ХОБЛ, хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет, онкологические заболевания) (Maria С. Di,2004; Woodhead M., 2005). Для принятия оптимальных решений необходимо знание этиологической структуры наиболее часто встречающихся заболеваний и региональных тенденций резистентности микроорганизмов к антибиотикам. В настоящее время немаловажную роль стали приобретать фармакоэкономические аспекты лечения. Так неадекватное и несвоевременное назначение антибактериальных препаратов ведет к замене используемых а/б другими препаратами, которые, как правило, оказываются более дорогостоящими, и к удлинению сроков госпитализации (Woodhead M., 2005).

Таким образом, представляется актуальным изучение бактериальных агентов, выделенных из мокроты и их чувствительности к а/б в разные годы для оценки тенденций резистентности и уточнения оптимальных антибактериальных средств, которым целесообразно отдавать приоритет в последние годы.

Цепь исследования: изучить спектр бактериальных возбудителей бронхолегочных инфекций и их чувствительность к антибактериальным препаратам в 1984 г и 2004 г., оптимизировать современные схемы антибактериальной терапии пульмонологических больных.

Задачи исследования:

1. Изучить и сравнить данные микробиологического исследования мокроты, полученной у больных, госпитализированных в отделение пульмонологии в 1984 г. и 2004 г.

2. Провести сравнительный анализ частоты выявления различных микроорганизмов в виде монокультур и ассоциаций бактерий, выделенных из мокроты пульмонологических больных в 1984 и 2004 гг.

3. Оценить тенденции резистентности выделенных из мокроты возбудителей к антибактериальным препаратам, применявшимся для лечения пульмонологических больных в 1984 г и 2004 г.

4. Оценить этиологическую значимость различных агентов и эффективность антибактериальных препаратов при бронхолегочной инфекции в 2008 г.

5. Предложить оптимальные антибактериальные препараты для лечения больных с внебольничной бронхолегочной инфекцией.

Научная новизна: впервые, на основании проведенного ретроспективного анализа результатов бактериологического исследования мокроты пациентов, госпитализированных в стационар по поводу ИНДП, получены данные об изменении микробного пейзажа мокроты больных с интервалом в 20 лет (1984 и 2004 гг.). Определены наиболее часто выделяемые из мокроты возбудители в зависимости от возраста, заболевания, фоновой патологии. Установлена частота выделения возбудителей, резистентных к антибактериальным препаратам, применявшимся в сравниваемые годы. Выявлены особенности этиологии бронхолегочных инфекций у пациентов, госпитализированных в стационар в 2008 г. Определен оптимальный выбор исходной антибактериальной терапии, обеспечивающий эффективное лечение ИНДП.

Практическая значимость:

Результаты проведенного исследования дают возможность объективизировать этиологический фактор инфекций нижних дыхательных путей и, соответственно, позволяют осуществить выбор антибактериальных препаратов

первого ряда для успешной терапии. Показано, что шаблонное и длительное применение антибиотиков ведет к формированию резистентных штаммов. Сформулированы подходы к антибактериальной терапии бронхолегочных инфекций в зависимости от многофакторности клинических ситуаций. Основные положения, выносимые на защиту.

1. ИНДП вызываются как монокультурами, так и ассоциациями бактерий, а в последние годы возросла этиологическая значимость внутриклеточных возбудителей.

2. Из бактериальных агентов в микрофлоре мокроты доминируют Str.Pneumoniae и Haemophilus influenzae.

3. Тенденции антибиотикорезистентности свидетельствуют о значительной резистентности Str. Pneumoniae к ампициллину, азитромицину, левомицетину, а Гр- флоры - к Цф 3-го поколения, доксициклину.

4. Для подавления Гр- флоры эффективны препараты группы Фх, Цф 4-ой генерации, карбапенемы. В отношении Гр+ флоры эффективны защищенные аминопенициллины, Цф 3 и 4-ой генерации, карбапенемы.

5. Высокая частота выявления при бронхолегочной инфекции М. pneumonia CI. Pneumonia определяет необходимость включения препаратов группы макролидов в схему лечения больных.

Внедрение. Основные результаты работы используются в клинической практике пульмонологов и терапевтов ФГУ «ЦКБ с поликлиникой» УД Президента РФ для лечения больных с бронхолегочной инфекцией.

Апробация работы состоялась на научной конференции кафедры кардиологии и общей терапии ФГУ УНМЦ УД Президента РФ с участием врачей ФГУ «ЦКБ с поликлиникой» УД Президента РФ 22 января 2009 года.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 11 научных работ. Отдельные результаты исследования докладывались на научно-практических конференциях Главного Медицинского Управления Делами Президента РФ (Москва, январь 2006 г. и январь 2009 г.).

Структура и объем диссертации. Текст диссертации изложен на 149 страницах, состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, характеристика больных и методы исследования, результаты исследования, обсуждение результатов), выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 29 отечественных и

107 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 36 таблицами и 10 рисунками, 2 схемами и 2 рентгенограммами. Характеристика больных и методы исследования.

Исследование проводилось в отделении пульмонологии ФГУ «ЦКБ с поликлиникой» УД Президента РФ в период с 2005 по 2008 гг.

Были изучены все истории болезни пациентов, госпитализированных в отделение пульмонологии в 1984 и в 2004 гг. Критерием включения больного в исследование было наличие у него бактериологического исследования мокроты не позднее 4-го дня от начала а/б терапии. Этому критерию соответствовали 542 пациента. В 1984 г. - 322 человека (196 мужчин (60.87%) и 126 женщины (39.13%)), а в 2004 г. - 220 человек (125 мужчин (56.82%) и 95 женщин (43.18%)). Образцы мокроты с этиологически значимыми штаммами возбудителей, выделенными в диагностических концентрациях, были получены у 286 пациентов (88.82%) в 1984 г. и у 151 (68.64%) в 2004 г. Для уточнения этиологических агентов последних лет, в исследование включены 30 пациентов с П и 30 с обострением ХОБЛ, находившихся на лечении в отделении пульмонологии ФГУ «ЦКБ с поликлиникой» УД Президента РФ в 2008 г. В обеих группах было по 17 мужчин и 13 женщин.

Все случаи диагноза П были подтверждены данными рентгенографии органов грудной клетки в двух проекциях (в 2004 г. в 7 случаях данными рентгеновской компьютерной томографии органов грудной клетки и средостения). Обострение ХОБЛ устанавливалось при наличии усиления одышки, увеличения объема мокроты, усиления «гнойности» мокроты. Всем пациентам с П до и после антибактериальной терапии выполнялось рентгенологическое исследование органов грудной клетки, анализировался общий анализ крови, оценивались данные объективного обследования. При наличии продуктивного кашля выполнялось бактериологическое исследование мокроты. У пациентов с обострением ХОБЛ оценивались характер и количество выделяемой мокроты, данные объективного обследования, выполнялось исследование общего анализа крови в динамике.

Бактериологическое исследование мокроты выполнялось в лаборатории клинической микробиологии ЦКБ (лабораторией заведовали: в 1984 г. Зубков М.Н., в 2004 и 2008 гг. Маликов В.Е.) с использованием элективных питательных сред и количественной оценки выделенной микрофлоры с определением ее чувствительности к а/б; микроскопия мазка мокроты, окрашенного по Граму. Диагностически значимыми считали концентрации 106 и более бактерий в 1 мл

мокроты. Антибиотикорезистентность выделенных бактерий к а/б изучали с помощью бумажных дисков в соответствии с критериями международных стандартов. В 2008 г. идентификация микоплазменной и хламидийной инфекции проводится с помощью теста «Элиза» путем определения в сыворотке крови специфических антител классов IgM, IgG.

Статистическая обработка результатов. Полученные фактически данные статистически обработаны с помощью пакета прикладной программы Statistica 5.5. Для качественных различий между группами применялся критерий согласия х2- За достоверное различие принимались значения р<0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

1. Микробный пейзаж мокроты у пульмонологических больных 1984 и 2004 гг.

Этиологическая диагностика воспалительных заболеваний органов дыхания во многом основана на результатах бактериологических исследований мокроты.

Таблица 1.

Возбудители, выделенные из мокроты пациентов, госпитализированных в отделение пульмонологии.

Возбудитель 1984 год 2004 год Достоверность

(n=467) (n=188)

абс % абс %

Str. Pneumoniae 229 49.04 109 57.98 p=0.03

Haemophilus influenzae 49 10.49 20 10.64 н/д

Staph aureus 29 6.21 7 3.72 н/д

Str spp 39 8.35 3 1.6 р=0.001

Klebsiella spp 25 5.35 8 4.26 Н/д

E. Coli 27 5.78 5 2.66 н/д

Неферментирующие бактерии 17 3.64 0 0 р=0.008

Pseudomonas aeruginosa 14 3.0 14 7.45 р=0.005

Acinetobacter 14 3.0 13 6.91 р=0.02

Proteus 8 1.71 3 1.6 н/д

Moraxella catarrhalis 1 0.21 0 0 н/д

Enterobacter 8 1.71 2 1.06 н/д

Citrobacter 4 0.86 3 1.6 н/д

Из приведенных в таблице 1 данных хорошо видно, что наиболее частыми

агентами, выделяемыми из мокроты, являются пневмококк (у 49.04% больных в 1984 г. и статистически достоверно чаще стал выделяться в 2004 г. - у 57.98%) и Н. influenzae, (определяемая в сравниваемые годы с одинаковой частотой -10%).

Клинически существенно, что при микробиологическом исследовании могут идентифицироваться как монокультуры (Гр+ и Гр-), так и ассоциации агентов,

причем ассоциации могут быть представлены как микроорганизмами одинаковыми по грам принадлежности, так и ассоциациями Гр- и Гр+ микробов. В таблице 2 представлены данные о частоте выделения возбудителей из мокроты пациентов с бронхолегочной инфекцией как монокультур, так и в составе бактериальных ассоциаций.

Таблица 2.

Ассоциации и монокультуры возбудителей, выделенные из мокроты пульмонологических больных.

Год Монокультура Гр+ Монокультура Гр- Ассоциации Гр+ Ассоциации Гр- Ассоциации Гр- и Гр+

п % п % п % п % п %

1984 (п=286) 132 46.15 22 7.69 26 9.09 11 3.85 95 33.22

2004 (п=151) 86 56.95 31 20.53 3 1.99 4 2.65 27 17.88

р=0.03 р<0.05 р=0.03 н/Д р<0.05

Как видно из приведенных в таблице данных, чаще всего из мокроты выделялась монокультуры Гр+ микроорганизмов (46.15% в 1984 г. и 56.95% в 2004 г.), в 2004 г. они были выделены чаще (р=0.03). S.Pneumoniae в виде монокультуры был получен почти в половине наблюдений (у 123 лиц) в 1984 г. и у 87.2% (80 больных) в 2004 г. В 2004 г. ассоциации, сочетающие Гр+ и Гр- флору, стали выделяться в 2 раза реже (р<0.05). Наиболее частыми были сочетания S.Pneumoniae, с Н.influenzae (19 в 1984 г., 10 в 2004 г.). Существенно то, что в 1984 г. в посевах мокроты в 55 (57.9%) исследованиях было выделено по два штамма микроорганизмов, а в 40 (42.1%) случаях были выявлены ассоциации, состоящие из трех и более агентов. В 2004 г. ассоциации, состоящие из двух микробов, выявлялись значительно чаще - у 25 (92.6%) лиц, у остальных определялись три и более потенциальных возбудителей.

В 2004 г. доля выделенных ассоциаций Гр+ микроорганизмов уменьшилась почти в 4 раза (р=0.03). В 1984 г. самой частой комбинацией этой группы было сочетание S.Pneumoniae и патогенных стрептококков (у 14 больных), а в 2004 г. все полученные сочетания были представлены комбинацией S.Pneumoniae и Staph aureus. Гр- монокультуры в 2004 г. стали выделяться почти в 3 раза чаще (р<0.05). В 1984 г. преобладала Н.influenzae (у 14 человек), а в 2004 г. - Pseudomonas aeruginosa (10 случаев). Самым редким вариантом микробного пейзажа мокроты были ассоциации Гр- возбудителей (в 1984 г. - 11, чаще выделялись Pseudomonas

aeruginosa в сочетании с Е. Со//', в 2004 г. - 4, и были представлены Pseudomonas aeruginosa и Citrobacter, Klebsiella spp и H.influenzae, Acinetobacter и Pseudomonas aeruginosa, а также - полимикробная ассоциация Citrobacter + Acinetobacter + Н.influenzae* Pseudomonas aeruginosa). Разница в частоте выделения возбудителей этой группы статистически недостоверна.

Известно, что с возрастом микробный пейзаж мокроты меняется. В таблице 3 представлены данные о частоте выделения возбудителей у лиц моложе и старше 65 лет.

Таблица 3.

Сравнительная таблица выделенных возбудителей у лиц молодого и пожилого возраста.

Возбудители До 65 лет После 65 лет

1984 г. 2004 г. 1984 г. 2004 г.

п=245 % п =73 % п=222 % п=115 %

Str. Pneumoniae 122 49.8 43 58.9 107 48.2 66 57.4

Н.influenzae 34 13.9 9 12.3 15 6.8 11 9.6

Другие Гр+ бактерии 41 16.7 4 5.5" 27 12.2 6 5.2"

Другие Гр- бактерии 42 17.1 12 16.4 65 29.3 22 19.1"

Pseudomonas aeruginosa 6 2.5 5 6.9 8 3.6 10 8.7"

Примечание: * разница статистически достоверна (р<0.05).

S.Pneumoniae чаще был выделен у пожилых лиц в оба исследуемых периода. Частота выявления Н.influenzae у молодых лиц в сравниваемые периоды достоверно не изменилась, а у пожилых - увеличилась. В 2004 г. частота выделения из мокроты других Гр+ возбудителей снизилась у молодых пациентов в 3 раза, а у пожилых - в 2 раза. Гр- возбудители (кроме Н.influenzae и Pseudomonas aeruginosa) у молодых встречались примерно в равном количестве в исследуемые годы, а у пожилых - на 1/3 чаще встречались в 1984 г., чем в 2004 г.

В таблице 4 представлены данные о выделении у данных групп лиц возбудителей, как монокультур, так и в составе бактериальных ассоциаций.

Хорошо видно, что отмечаются незначительные различия частоты выделения возбудителей в зависимости от возраста пациентов. Так во всех возрастных группах доминирующими являются монокультуры Гр+ возбудителей, частота выделения микрофлоры этого типа во все исследуемые периоды ниже у лиц пожилого возраста (44.27% в 1984 г. и 52.81% в 2004 г.). В 2004 г.

статистически достоверно уменьшилось число ассоциаций Гр+ и Гр- во всех возрастных группах. В группе молодых пациентов самой частой ассоциацией остается комбинация S.Pneumoniae с Н.influenzae, а в группе лиц старше 65 лет -в 1984 г. S.Pneumoniae и Е. Coli, в 2004 г. - в равном количестве S.Pneumoniae с Acinetobacter и H.influenzae. Увеличение частоты выделения монокультур Гр-возбудителей в 2004 г выявлено во всех возрастных группах. У молодых в 1984 г. доминировала H.influenzae, а в 2004 г. - H.influenzae и Klebsiella spp. У пожилых - в 1984 г. H.influenzae, а в 2004 г. - Pseudomonas aeruginosa.

Таблица 4.

Ассоциации и монокультуры возбудителей, выделенные из мокроты пульмонологических больных в стационаре в зависимости от возраста._

Ассоциации и монокультуры До 65 лет После 65 лет

1984 г. 2004 г. 1984 г. 2004 г.

п=154 % п=62 % п=132 % п=89 %

Монокультура Гр+ 74 48.05 39 62.9* 58 44.27 47 52.81

Монокультура Гр- 12 7.79 13 20.97* 10 7.63 18 20.22*

Ассоциации Гр+ 14 9.09 1 1.61* 12 9.16 2 2.25*

Ассоциации Гр- 3 1.95 2 3.23 8 6.11 2 2.25

Ассоциации Гр- и Гр+ 51 33.12 7 11.29* 44 32.82 20 22.47*

Примечание: * разница статистически достоверна (р<0.05).

Т.о., в оба исследуемых периода независимо от возраста доминирующим возбудителем является S.Pneumoniae, при этом его роль в последние годы увеличивается во всех возрастных категориях. В 2004 г. возрастает роль монокультур Гр+ и Гр- возбудителей, независимо от возраста. В 2004 г. Гр-возбудители (кроме H.influenzae) стали чаще выделяться во всех возрастных группах.

Общепризнано, что результаты микробиологического исследования мокроты зависят от фоновой патологии (хронических заболеваний органов дыхания, ХСН, сахарного диабета и др.). Представляется целесообразным рассмотреть образцы полученной мокроты у пациентов с П при отсутствии в анамнезе хронический заболеваний органов дыхания; пациентов с обострением ХОБЛ.

В таблице 5 представлены данные о частоте выявления ассоциаций и монокультур возбудителей у больных с «первичными» П.

Таблица 5.

Ассоциации и монокультуры возбудителей у пациентов с пневмонией, без фоновых хронических заболеваний органов дыхания.__

Год Монокультура ГЪ+ I Монок} Г тьтура Р" Ассоциации Гр+ Ассоц г иации > Ассоциаци и Гр- и Гр+

п % п % п % п % п %

1984 (л=39) 18 46.15 4 10.26 5 12.82 1 2.56 11 28.21

2004 (п=28) 20 71.43 3 10.71 1 3.57 0 0 4 14.29

р=0.04 н/д н/д н/д н/д

В сравниваемые годы в мокроте у этой группы лиц доминировали

монокультуры Гр+ возбудителей, в 2004 г. они были выделены на 25% чаще (р=0.04). Количество ассоциаций Гр+ и Гр- возбудителей в 2004 г. снизилось в 2 раза. Самой частой ассоциацией в 1984 г. было сочетание S.Pneumoniae и Е. Coli -у 3 человек, в 2004 г. - S.Pneumoniae и Н.influenzae (у 2 человек). Ассоциации Гр+ возбудителей в 2004 г. стали выделяться почти в 4 раза реже. В равном количестве случаев (по 10%) были получены монокультуры Гр- возбудителей (у 4 человек в 1984 г и у 3 в 2004 г). Но эти изменения статистически недостоверны.

В ходе исследования не получено статистически достоверных отличий в частоте выявления возбудителей, кроме увеличения частоты выделения S.Pneumoniae (р=0.02). И, если количество выделенной Гр- флоры снизилось, то такая агрессивная флора, как Pseudomonas aeruginosa,с тала выделяться чаще.

Существенным является изучение этиологических агентов у лиц с обострением хронических заболеваний бронхов. В 1984 г. образцы мокроты с этиологически значимыми возбудителями были получены у 216 пациентов, в 2004 г. - у 115 человек. При этом было выделено 356 штаммов возбудителей в 1984 г и 144 штамма в 2004 г.

В таблице 6 представлены данные о частоте выделения из мокроты у этой категории лиц возбудителей в составе ассоциаций и монокультур.

Таблица 6.

Ассоциации и монокультуры возбудителей у пациентов с обострением хронических болезней органов дыхания._

Год Мо культу нора Гр+ Монокультура Гр- Ассоциации Гр+ Ассоциации Гр- Ассоциации Гр- и Гр+

п % п % п % п % п %

1984 (п=216) 100 46.3 17 7.87 18 8.33 9 4.17 72 33.33

2004 (п=115) 62 53.91 27 23.48 2 1.74 4 3.48 20 17.39

н/д р<0.05 р=0.02 н/д р=0.002

У этих больных преобладали монокультуры Гр+ возбудителей, которые несколько чаще выделялись в 2004 г. Самым частым Гр+ возбудителем неизменно остается S.Pneumoniae. Количество ассоциации Гр+ и Гр- возбудителей в 2004 г. снизилось почти в два раза (р=0.002). В оба исследуемых периода основными сочетаниями были H.influenzae с S.Pneumonia. В 2004 г. отмечено снижение частоты выделения ассоциации Гр+ возбудителей почти в 4 раза (р=0.02). В 1984 г. практически в равных пропорциях выявлялись сочетания S.Pneumoniae с Strspp, и S.Pneumoniae с Staph aureus. В 2004 г лишь у 2 пациентов идентифицировались сочетание Staph aureus и S.Pneumoniae. В 2004 г. группа монокультур Гр- возбудителей стала выделяться почти в 3 раза чаще (р<0.05). Но в 1984 г. доминирующий возбудитель - Н.influenzae, а в 2004 г. - Pseudomonas aeruginosa. Изменений в частоте выделения ассоциации Гр- возбудителей не выявлено.

За прошедшие 20 лет у больных с обострением хронических заболеваний бронхов незначительно увеличилась частота выделения из мокроты H.influenzae, доля выделенного Pseudomonas aeruginosa увеличилось в 3 раза (р=0.008). Появилась тенденция к снижению частоты выделения в мокроте Klebsiella spp, Е. Coli. В 2004 г не выявлено ни одного образца неферментирующих бактерий, хотя в 1984 г. было выделено 11 штаммов данного возбудителя, при этом в 3 раза увеличилась доля выделенных штаммов Acinetobacter (р=0.04).

Таким образом, установлено, что в мокроте пациентов, страдающих хроническими заболеваниями бронхолегочной системы за исследуемые годы снижается частота микробных ассоциаций, но в значительной мере увеличивается частота выделения Гр- агрессивной флоры.

2. Исследование чувствительности выделенных возбудителей к антибактериальным препаратам.

После 1984 г. значительно расширился список групп антибактериальных препаратов, и в то же время многие антибиотики перестали использоваться. Представляется возможным сравнить чувствительность к ампициллину, левомицетину, линкомицину.

В таблице 7 представлены данные о сравнительной резистентности штаммов S.Pneumoniae. В 1984 г было выделено 214 штаммов этого возбудителя, а в 2004 г.-108.

Таблица 7.

Сравнительная резистентность, выделенных штаммов Str. Pneumoniae к

Антибиотик 1984 г. 2004 г. Достоверность

п % п %

Ампициллин 0 0 19 17.59 р<0.05

Линкомицин 2 0.95 10 9.26 р<0.05

Левомицетин 0 0 21 19.44 р<0.05

Весьма наглядна достоверно возрастающая (р<0.05) резистентность пневмококка к этим препаратам в 2004 г.

На рисунке 1 представлены данные о чувствительности пневмококка к а/б препаратам в 2004 г.

100%

¡резистентные 11]умеренно чувствительные ^чувствительные

Рис. 1 Чувствительность Str. Pneumoniae к антибиотикам в 2004 г.

При исследовании все штаммы пневмококка были чувствительны к амоксициллин/клавуланату. В 2004 г к цефотаксиму было выделено 3.67% резистентных штаммов, к цефтриаксону - 2.8%., а к цефепиму - 1.87%. В 1984 г. было выделено 27.96% штаммов, резистентных к тетрациклину, В 2004 г. к ррксициклину были резистентными 16.67% выделенных возбудителей. Возможно, это объясняется тем, что по данным резистентности к тетрациклинам доксициклин был практически изъят на 15 лет из панели антибиотиков, применяемых в ЦКБ для лечения легочных больных. В 2004 г. к эритромицину были чувствительны только 60.19% возбудителей. Это может быть объяснено многолетним применением препарата. К азитромицину были чувствительны 70.64% возбудителей,

резистентны - 17.43%. Вероятнее всего, это объясняется частым, а иногда и необоснованным применением препарата в амбулаторной практике. Ципрофлоксацин обладает достаточно низкой антипневмококковой активностью. По данным нашего исследования чувствительность к этому препарату составляет только 55.96% возбудителей. Таким образом, препарат не является препаратом выбора для лечения пневмонии, еспи предполагается пневмококковая этиология заболевания. К офлоксацину чувствительны 92.59% пневмококков.

В таблице 8 представлены данные о перекрестной резистентности S. Pneumoniae к ампициллину и макролидам в 2004 г. Как видно из приведенных данных, большая часть пневмококков, нечувствительных к ампициллину обладает достаточно высокой резистентностью и к эритромицину (36.84%), и к азитромицину (31.58%).

Таблица 8.

Перекрестная резистентность Str. Pneumoniae к пенициллинам и макролидам в 2004 г.

Чувствительные к Резистентные к ампициллину

ампициллину

Чувствительность К К К К

к макролидам эритромицину п=36 азитромицину п=37 эритромицину п=19 азитромицину п=19

п % п % п % п %

Чувствительные 26 72.22 29 78.38 7 36.84 10 52.63

Умеренно 6 16.67 3 8.11 5 26.32 3 15.79

чувствительные

Резистентные 4 11.11 5 13.51 7 36.84 6 31,58

Т.о. в отношении S.Pneumoniae остаются актуальными препараты группы ингибиторзащищенных Пен, Цф, некоторые препараты группы Фх. Обращает на себя внимание низкая чувствительность к препаратам группы макролидов, что, вероятно, является результатом их широкого применения на протяжении последних 20-ти лет. При этом частота выделения пневмококков резистентных к маролидам возрастает у штаммов, резистентных к ампициллину.

В таблице 9 представлены данные о сравнительной резистентности Гр-возбудителей, выделенных из мокроты. Всего за 1984 г. было выделено 160 штаммов Гр- возбудителей, а в 2004 г. - 69. За сравниваемые годы значительно возросла резистентность Гр- флоры к левомицетину и остается высокой к ампициллину, что ограничивает их использование. Несмотря на широкое и исторически долгое применение гентамицина, сохраняется высокая чувствительность к нему Гр- возбудителей.

Таблица 9.

Сравнительная резистентность всех грамотрицательных возбудителей (%

указан от общего числа штаммов).__

Антибиотик Резистентные штаммы Достоверность

1984 год 2004 год

п % п %

Ампициллин 86 56.21 47 69.12 н/д

Левомицетин 2 4.08 18 28.13 р<0.05

Гентамицин 4 3.39 3 5.56 н/д

На рисунке 2 представлены данные о чувствительности выделенных Гр-возбудителей к антибактериальным препаратам в 2004 г. В 2004 г. к Цф 3-го поколения были резистентны около пятой части возбудителей (22.05% и 19.04% соответственно), а к цефепиму только 8.06% (5 штаммов). Выявлена достаточно высокая активность карбапенемов в отношении этих возбудителей. В 1984 г. отмечалась высокая чувствительность к тетрациклину (выделено 11.87% резистентных штаммов), в 2004 г. к доксициклину резистентны были 22.05% выделенных возбудителей. Препараты группы Фх показали высокую активность в отношении Гр- возбудителей: к цилрофлоксацину выделено 4.41% резистентных штаммов, а к офлоксацину - 1.47%.

I

56

26

25

ИВ

ЯШ

¡¿¡чувствительные □ умеренно чувствительные Ирезистентные

Рисунок 2. Чувствительность грамотрицательных бактерий, выделенных в

2004 г.

Т.о., в настоящее время в отношении Гр- возбудителей сохраняют свою активность препараты группы Фх, аминогликозидов, Цф 4-ого поколения, карбапенемы. Значительно снизилась чувствительность к левомицетину. Низкую эффективность против этих возбудителей показывают Пен и Цф 2-ой генерации, что ограничивает их применение для доказанной Гр- флоры.

В таблице 10 представлены данные по полирезистентности наиболее часто встречающихся возбудителей. Как видно из приведенных в таблице данных, в оба исследуемых периода сохраняется примерно одинаковое число штаммов Str. Pneumoniae, чувствительных к а/б препаратам, активных в отношении Гр+ флоры. В 1984 г. было выделено в 1.5 раза больше штаммов, резистентных к одному препарату, а полирезистентных штаммов больше было выделено в 2004 г. Обращает на себя внимание увеличение количества H.influenzae, чувствительных к антибактериальным препаратам, активным в отношении Гр- возбудителей. Частота выделения из мокроты Klebsiella spp была крайне низкой в 2004 г. (8 образцов), поэтому убедительно говорить о полирезистентности этого возбудителя сложно, но ни в 1984 г, ни в 2004 г. не были получены формы, чувствительные ко всем а/б препаратам потенциально активным в отношении данного возбудителя. Обращает на себя внимание значительное количество полирезистентных форм Pseudomonas aeruginosa в оба исследуемых года.

Таблица 10.

Поли резистентность наиболее часто встречающихся значимых возбудителей

(в процентном соотношении от выделенных возбудителей).__

Возбудитель Нет резистентных форм К 1 группе препаратов К 2 группам препаратов К 3 и ( труп препа эолее пам аатов

1984 г 2004 г 1984 г 2004 г 1984 г 2004 г 1984 г 2004г

Str. Pneumoniae 1984 г. (п=229) 2004 г. (п=109) 52.3 51.4 33.6 19.3' 14 19.3 0 10*

H.influenzae 1984 г. (п=49) 2004 г. (п=20) 0 35* 10.9 40* 26.1 5* 26.1 20

Klebsiella spp 1984 г. (п=25) 2004 г. (п=8) 0 0 4 62.5* 20 25 76 12.5*

Pseudomonas aeruginosa 1984 г. (п=14) 2004 г. (п=14) 0 0 0 0 25 35.7* 75 64.3*

Примечание: * разница статистически достоверна.

Т.о., по результатам полученных исследований, можно говорить, что в 2004 г стали чаще выделяться полирезистентные штаммы Str. Pneumoniae. Остается высокая частота выделения полирезистентных форм Pseudomonas aeruginosa. В 2004 г Klebsiella spp стала более чувствительной к применяемым антибактериальным препаратам.

3. Антибактериальная терапия в условиях пульмонологического отделения в 1984 г. и 2004 г.

Нередко пациенты госпитализируются после догоспитальной а/б терапии. В 1984 г. таких было 74 пациента (24.5%), а в 2004 г. - 79 (35.9%). А/б терапия была продолжена тем же препаратом или препаратом из той же группы в 1984 г. у 5 пациентов (1.5%), а в 2004 г. - у 15 человек (6.8%).

В таблице 11 представлены данные о частоте назначения а/б препаратов у больных в отделении пульмонологии. Как видно из приведенных, данных в 1984 г. в стационаре не назначалась а/б терапия гораздо чаще, чем в 2004 г. В 2004 г. успешная терапия с применением одного а/б проводилась более часто. Второй а/б назначался примерно в равном проценте случаев - у 1/5 части больных. Но в 2004 г. чаще проводилась комбинированная терапия, чаще сочетались препараты группы Цф с макролидами, в то время как в 1984 г. второй препарат назначался после полного завершения первого курса а/б терапии или происходила замена на 3-4 дней от начала терапии в связи с неэффективностью, и только в двух случаях назначалось сочетание гентамицина и ампициллина.

Таблица 11.

Частота назначения антибактериальных препаратов в пульмонологическом отделении в 1984 г. и 2004 г.

Антибактериальные препараты 1984 год (п=322) 2004 год (п=220) Достоверность

п % п %

Не назначались 103 31.99 31 14.09 р<0.05

1 антибиотик 141 43.79 129 58.64 р<0.05

2 антибиотика 62 19.25 44 20 н/д

3 антибиотика 7 2.17 15 6.82 р=0.007

4 антибиотика 9 2.8 1 0.45 р=0.05

Самым часто применяемым а/б в стационаре в 1984 г. был гентамицин (33.54%). В 2004 г. препарат для лечения легочной патологии не использовался. В 1984 г. препараты группы Пен назначались в 20.5% случаях, чаще назначался пенициллин. В 2004 г. препараты этой группы назначались крайне редко - у 1.13%

и были представлены только одним препаратом - амоксициллин/клавулановой кислотой (аугментин). Данная тенденция не совсем оправдана, так как к этому препарату сохраняется высокая чувствительность выделенных возбудителей и имеется две формы введения, позволяющие применять его в режиме ступенчатой терапии, которая, как было доказано ранее, имеет фармакоэкономическое преимущество. Препараты группы Цф применялась в 1984 г. крайне редко, а в 2004 г. назначались в 35.71% случаев. Распространенное применение их обуславливают хорошая переносимость, низкая токсичность. Препараты группы макролидов применялись в 1984 г. у 6.83% пациентов, в 2004 г. - у 30.8% пациентов. Группа Фх в 2004 г. назначалась 24.06% пациентам. Препараты применялись в парентеральной и пероральной формы, а так же в режиме ступенчатой терапии. Левомицетин в 1984 г. использовался для лечения в 12.42%, а в 2004 г. - в 6 раз реже. Доксициклин использовался в сравниваемые периоды примерно в одинаковом количестве случаев. Препараты группы карбапенемов чаще всего используют для лечения тяжелых инфекций, вызванных полирезистентными штаммами микроорганизмов. В данном исследовании двум пациентам проводилась терапия меронемом, до назначения этого препарата им проводилась антибактериальная терапия Цф четвертой генерации, Фх.

4.Клинико-этиологические подходы к антибактериальной терапии в 2008 г.

Было отобрано 30 пациентов с пневмонией и 30 - с обострением ХОБЛ, находившихся на лечении в отделении пульмонологии. В группе больных с П не было ни одного пациента, которые поступили бы в первые сутки заболевания: в первые 4 дня от начала болезни госпитализированы 13.3% больных, в первую неделю болезни -46.7%, остальные позже; из них 56.7% пациентов получали а/б терапию на догоспитальном этапе. А при обострении ХОБЛ в первые сутки болезни был госпитализирован только 1 пациент (3.3%), остальные в более поздние сроки; на амбулаторном этапе а/б терапию получали 7 человек. Все наблюдавшиеся больные полностью соответствовали диагнозу П по критериям доказательных стандартов, включающих клиническую картину, лабораторные и рентгенологические данные.

В таблице 12 представлены данные о динамике клинических и лабораторных показателей у больных с пневмонией и с обострением ХОБЛ до начала а/б терапии и после ее завершения.

Таблица 12.

Динамика клинических и лабораторных показателей у больных в 2008 г.

Данные обследования До начала антибактериальной терапии После завершения антибактериальной терапии

Пневмония ХОБЛ Пневмония ХОБЛ

Температура: <37° С до 37.5°С до 38°С >38°С 0 9 (30%) 5 (16.7%) 16 (53.3%) 15(50%) 11 (36.7%) 1(3.3%) 3 (10%) 30 (100%) 0 0 0 30 (100%) 0 0 0

Показатели крови: Норма П/я сдвиг при отсутствии лейкоцитоза Лейкоцитоз с п/я сдвигом Лейкоцитоз без п/я сдвига 7 (23.3%) 7 (23.3%) 13(43.3%) 3(10%) 6 (20%) 9 (30%) 9 (30%) 6 (20%) 20 (66.7%) 1 (3.3%) 0 9 (30%) 20 (66.7%) 0 0 10(33.3%)

Мокрота: Отсутствует Слизистая Слизисто-гнойная Гнойная Кровохарканье 9 (30%) 7 (23.3%) 13(43.3%) 1 (3.3%) 0 2 (6.6%) 8 (26.7%) 17(56.7%) 1 (3.3%) 2 (6.6%) 10(86.7%) 4(13.3%) 0 0 0 10(33.3%) 19(63.3%) 1 (3.3%) 0 0

До начала а/б терапии только у половины больных с обострением ХОБЛ

отмечалась нормальная температура тела, а при П она была повышена у всех пациентов. Увеличение количества мокроты при обострении ХОБЛ было у 13 пациентов (43.3%), у 8 человек (26.7%) она была слизистой, у 17 (56.7%) слизисто-гнойной, у 1 пациента - гнойная, и у 2-х (6.6%) - отмечалось кровохарканье. При П непродуктивный кашель был у 9-ти пациентов, слизистая мокрота только у 7 человек (23.3%) пациентов, у 13 (43.3%) - слизисто-гнойная. Усиление одышки в покое и при физической нагрузке отмечали все пациенты с ХОБЛ.

Этиологическая расшифровка проводилась путем бактериологического исследования мокроты и определения в сыворотке крови специфических AT к М. pneumonia и CI. Pneumonia. При П серологическое исследование крови было выполнено у 28 человек (93.3%), а бактериологическое исследование мокроты у 21 (70%). У 28 человек (93.33%) была установлена этиология заболевания. Результаты полученных исследований приведены в таблице 13. У 57.1% пациентов идентифицированы AT к микоплазме и хламидиям классов lg М и IgG, в 7 случаях они были единственным возбудителем, а у 9 пациентов входили в состав микстов, содержащих бактерии. В 12 случаях (42.9%) были идентифицированны бактериальные возбудители. Доминировали монокультуры S.Pneumoniae - 5 штаммов (17.9%), в 3-х случаях идентифицировались ассоциации бактериальных

возбудителей. При обострении ХОБЛ серологическое исследование крови выполнено у 20 человек (66.7%), а бактериологическое исследование мокроты у 13 человек (43.3%).

Таблица 13.

Возбудители, идентифицированные у больных в 2008 г._

Возбудители Частота определения

Пневмония ХОБЛ

(n=28) (n=22)

Внутриклеточные возбудители: 7 (25%) 9 (40.8%)

- М. pneumonia 4(14.3%) 3 (13.6%)

- CI. Pneumonia 1 (3.6%) 3(13.6%)

- Ассоциация М. pneumonia и CI. Pneumonia 2(7.1%) 3(13.6%)

Ассоциации внутриклеточных возбудителей и 9(32.1%) 7(31.8%)

бактерий:

- CI. Pneumonia + Pseudomonas aeruginosa + 1 (3.6%) 0

Enterobacter + Str. Pneumonia

- M. pneumonia + CI. Pneumonia + Str. Pneumonia 1 (3.6%) 0

- CI. Pneumonia + M. pneumonia + H.influenzae 1 (3.6%) 0

- M. pneumonia + Str. Pneumonia 3(10.7%) 1 (4.55%)

- M. pneumonia + Pseudomonas aeruginosa+

Klebsiella spp 1(3.6%) 0

- CI. Pneumonia + Acinetobacter 1(3.6%) 0

- CI. Pneumonia + Klebsiella spp 1(3.6%) 2 (9.1%)

- CI. Pneumoniae Str. Pneumonia 0 3(13.6%)

- M. pneumonia + Pseudomonas aeruginosa 0 1 (4.55%)

Бактерии: 12(42.9%) 6 (27.3%)

- Str. Pneumonia 5(17.9%) 2(9.1%)

- H.influenzae 2 (7.1%) 0

- Klebsiella spp 2(7.1%) 1 (4.55%)

- Enterobacter 0 2(9.1%)

- Str. Pneumoniae+ E. Coli 1 (3.6%) 0

- Klebsiella spp+ Staph aureus 1 (3.6%) 0

- Klebsiella spp+ Enterococcus 1 (3.6%) 0

- Klebsiella spp+ Pseudomonas aeruginosa 0 1 (4.55%)

Таким образом, у 22 больных (73.3%) были идентифицированы возбудители, приведшие к обострению течения ХОБЛ, при этом у 72.6% выявлены положительные АТ к внутриклеточным возбудителям (в том числе и в составе микстинфекции).

Т.о. эпидемиологическая ситуация бронхолегочных инфекций в 2008 году характеризовалась весьма высокой частотой заболеваний, вызванных внутриклеточными агентами.

В стационаре а/б терапия назначалась эмпирически с учетом анамнеза, клинической картины заболевания, эффективности предшествующей а/б терапии.

При подозрении на вероятность внутриклеточных возбудителей в терапию включались препараты, активные в отношении хпамидийной и микоплазменной

инфекции (препараты группы макролидов, доксициклин или «респираторные» Фх). У пациентов с заболеванием, сопровождающимся высокой лихорадкой, интоксикацией, выраженными рентгенологическими изменениями, а/б терапия с первых дней начиналась двумя а/б препаратами (Цф 3-го поколения в сочетании с препаратами группы макролидов) или «респираторными» Фх внутривенно.

А/б терапия назначалась всем больным с П. Чаще всего в 29.3% назначался цефотаксим, у 2 человек (4.9%) в сочетании с макролидами. В 4 случаях с первых дней госпитализации проводилась терапия ципрофлоксацином, у 3 больных (7.3%)

- левофлоксацином. У 6 человек - препаратами группы макролидов. Одному пациенту был назначен доксициклин. А/б препараты назначались в среднетерапевтических дозах: цефотаксим 3 г/сутки, ципрофлоксацин при тяжелом течении заболевания внутривенно в дозе 800 мг/сутки, при пероральном приеме -500 мг/сутки. Суточная доза азитромицина - 500 мг, кларитромицина (фромилида)

- 1000 мг, джозамицина (вильпрофен солютаб) по 1000 мг. Амоксициллин/клавулановая кислота 2 г/сутки, офлоксацин (таривид) в суточной дозе 400 мг, левофлоксацин по 500 мг при парентеральном и пероральном приеме. Доксициклин в первые сутки назначался в дозе 200 мг, а в последующем - 100 мг, левомицетин 2 г/сутки. У 1/3 больных проводилась коррекция а/б терапии, которая основывалась на клинике и результатах серотипирования.

При обострении ХОБЛ у 2-х пациентов а/б терапия была отстрочена до получения результатов микробиологического исследования, а двум из 30 пациентов (4.4%) а/б средства не назначались. При поступлении чаще всего назначались цефотаксим и кларитромицин - 6 пациентам (20%). Самой часто назначаемой группой была группа Фх: ципрофлоксацин и офлоксацин назначались в равном проценте случаев 13.3% (по 4 человека). Изменение а/б терапии из-за неэффективности было у 1/3 больных. При бактериальных инфекциях а/б применялись в течение 7-10 дней, а при выявлении маркеров внутриклеточных агентов -14 дней.

По завершении а/б терапии у всех пациентов отмечалась нормализация клинико-лабораторных показателей. По результатам рентгенологического исследования при П усиление легочного рисунка оставалось у 16 пациентов (53.3%), полное разрешение достигнуто у 12 человек (40%), инфильтративные изменения оставались у 2 пациентов (6.7%) (этим пациентам была продолжена антибактериальная терапия).

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о высокой эффективности современных антибактериальных препаратов в лечении пациентов с обострением ХОБЛ и П.

ВЫВОДЫ.

1. Str. Pneumoniae является доминирующим этиологическим агентом при бронхолегочной инфекции в 1984 и 2004 гг., независимо от возраста пациентов, основной и фоновой патологии. В 2004 г. в 2 раза увеличилась частота выделения из мокроты Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter.

2. По сравнению с 1984 г., в 2004 г. возросла частота выделения из мокроты Гр-монокультур, а выделение ассоциаций Гр+ и Гр- флоры уменьшилось в два раза. Гр- монокультуры у больных ХОБЛ в 2004 г выявлялись в три раза чаще, чем в 1984 г. (в 1984 г. - у 7.87%, а в 2004 г. - у 23.48%).

3. Резистентность Str. Pneumoniae за последние 20 лет возросла к аминопенициплинам с 0% до 17%, линкомицину с 2% до 9%, левомицетину с 0% до 19%. В 2004 г. выявлена высокая резистентность пневмококка к Фх 2-ой генерации (к ципрофлоксацину чувствительны 55.96% возбудителей), препаратам из группы макролидов (к эритромицину чувствительны 60.19% возбудителей, а к азитромицину - 70.94%), при этом частота штаммов устойчивых к макролидам больше у штаммов, резистентных к ампициллину. Резистентность Гр-возбудителей к левомицетину в 2004 г была в 7 раз выше, чем в 1984 г. (в 1984 г. выявлено 4.08% резистентных штаммов, а в 2004 г. - 28.13%). В 2004 г. выявлен высокий уровень резистентности Гр- возбудителей к Цф 3-го поколения (к цефотаксиму резистентны 22.06% возбудителей, к цефтриаксону - 19.05%) тетрациклинам.

4. В 2008 г выявлена высокая частота бронхолегочных инфекций, обусловленных внутриклеточными возбудителями (М. pneumonia и С/. Pneumonia).

5. Установлена эффективность ингибиторозащищенных аминопенициллинов, Цф, Фх новых генераций и карбапенемов для лечения бронхолегочных инфекций. Препараты группы макролидов и доксициклин целесообразно включать в схемы лечения при микоплазменной или хламидийной инфекции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. 1. Всем больным с бронхолегочной инфекцией показано обязательное выполнение бактериологического исследования мокроты с определением

чувствительности выделенных возбудителей к а/б, а так же серологическое исследование крови на AT к внутриклеточным возбудителям.

2. Для подавления бронхолегочной инфекции бактериальной этиологии эффективным является назначение защищенных аминопенициллинов. У пациентов, плохо поддающихся исходной терапии аминопеницилинами или препаратамы группы Цф, целесообразно назначать препараты группы Фх, а при выявлении Pseudomonas aeruginosae - их сочетание с антисинегнойными препаратами.

3. Для подавления Str. Pneumoniae нецелесообразно назначение ампициллина, препаратов группы макролидов, ранних Фх.

4. При обострении ХОБЛ рекомендовано назначать Цф 4-ой генерации, Фх как препараты первой линии.

5. При подозрении на инфекции, вызванные М. pneumonia и С/. Pneumonia, с первых дней лечения целесообразно включать в схему лечения препаратов группы макролидов, доксициклина.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Ленкова Н.И., Евдокимова С.А., Демченко ЕЮ. Амоксикпав при печении бронхолегочных инфекции. //Русский медицинский журнал. - 2005. - том 13. -№5. - стр. 264-266.

2. Ноников В.Е„ Маликов В.Е., Евдокимова С.А., Лукашова Л.Е, Колюбакина И.В. Антибиотикики в пульмонологии. //Кремлевская медицина (Клинический вестник). -2005. -№1.- стр. 20-23.

3. Евдокимова С.А., Латков O.E. Эмпирическая антибактериальная терапия тяжелого сепсиса. // Кремлевская медицина (Клинический вестник). - 2005. -№4. - стр. 65-67.

4. Евдокимова С.А. Стандарты медицинской помощи пупьмонологическим больным в амбулаторных условиях. II Некоторые вопросы диагностики и лечения бронхолегочных заболеваний - лекционный образовательный курс. Москва. - 2006. - стр. 32-50.

5. Ноников В.Е., Маликов В.Е., Евдокимова С.А. Антибиотики в пульмонологии:20 лет спустя. //Клиническая фармакология и терапия. - 2006. -том 15. -№5. -стр.21-25.

6. Ноников В.Е., Евдокимова С.А., Маликов В.Е. Антибиотики при лечении больных пожилого и старческого возраста.//Кпиническая геронтология. -2007. - том 13. - №7. - стр. 3-8.

7. Ноников В.Е., Макарова О.В., Константинова Т.Д., Евдокимова С.А., Маликов В.Е. Антибактериальная терапия в пульмонологии за последние два десятилетия (1984 -2004 гг.). //Кремлевская медицина (Клинический вестник). -2007. -№3. -стр. 21-25.

8. Ноников В.Е„ Евдокимова С.А. Пневмонии: оптимальный подход к оптимальной фармакотерапии. //Клиническая фармакология и терапия. -2007. - №5.-стр.19-22.

9. Ноников В.Е., Макарова О.В., Константинова Т.Д., Евдокимова С.А. Азитромицин при лечении инфекций нижних отделов дыхательных путей.//Русский медицинский журнал. - 2008. - том 16. - №22. - стр. 14821485.

10. Ноников В.Е., Евдокимова С.А. Антибактериальная терапия в пульмонологии: ретроспектива за 20 лет. //Клиническая фармакология и терапия. - 2008. -том 17. - №5. - стр. 10-13.

11. Микробный пейзаж мокроты и резистентность бактерий к антибактериальным препаратам. Ретроспектива за 20 лет. //Современные возможности диагностики и лечения бронхолегочных заболеваний -лекционный образовательный курс. Москва. - 2009. - стр. 23-31.

Типография МГУ 119991, ГСП-1, Ленинские горы, д. 1,стр. 15 Заказ № 515 Тираж 100 экз.

На протяжении всей истории человечества инфекции дыхательных путей (включая внебольничную пневмонию и обострение хронического бронхита) занимали ведущее место в структуре заболеваемости и смертности во всем мире [31,79,88,135]. Общепризнанно, что эти заболевания являются важной причиной, определяющей временную нетрудоспособность, и являются наиболее частым поводом для обращения за медицинской помощью [88]. Кроме того, инфекции дыхательных путей составляют значительную часть экономических затрат на лечение и госпитализацию во многих развитых странах мира [70].

Часть пациентов с заболеваниями нижних отделов дыхательных путей лечится амбулаторно, остальные госпитализируется в общетерапевтические или специализированные отделения. Среди пациентов, госпитализируемых в стационар, преобладают лица с внебольничной пневмонией, обострением хронического бронхита. Нередко это лица пожилого и старческого возраста, больные с анамнезом, отягощенным сопутствующей патологией, с тяжелым течением заболевания.

Антибактериальная терапия является основной частью лечения этих больных. Согласно данным Intercontinental Medical Statistics, инфекции дыхательных путей являются наиболее частой причиной назначения антибактериальных препаратов и в Европе по этим показаниям ежегодно проводится 200 млн курсов антибактериальной терапии [88,133].

Для успешного лечения бронхолегочных инфекций необходимо раннее назначение антибактериального препарата, т.к. позднее начало терапии приводит к развитию осложнений и неблагоприятному исходу заболевания [88,136]. С позиций доказательной медицины выбор антибактериального препарата зависит от выявленного возбудителя. Однако бактериальная диагностика требует времени, дополнительных средств и фактически возможна лишь у 50-60% больных [2,4].

В большинстве случаев выбор исходного антибактериального препарата осуществляется эмпирическим путем на основании характерной клинической картины заболевания, данных анамнеза и сопутствующей патологии (ХОБЛ, хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет, онкологические заболевания) [88,136]. Для принятия оптимальных решений необходимо знание этиологической структуры наиболее часто встречающихся заболеваний и региональных тенденций резистентности микроорганизмов к антибиотикам.

Наиболее частыми бактериальными возбудителями инфекций дыхательных путей является Sir. Pneumoniae, Haemophilus influenzae [44,78, 88,136], M pneumonia и CI Pneumonia [136]. При фоновых хронических заболеваниях бронхов и легких возрастает роль грамотрицательной флоры.

Эпидемиологическая ситуация в настоящее время обусловлена значительным ростом резистентности пневмотропных агентов к наиболее часто назначаемым антибактериальным препаратам [8,102]. Так в последние годы в амбулаторной практике стали шире применяться препараты группы фторхинолонов, следствием чего стало появление штаммов, устойчивых к этим препаратам [102]. Резистентность возбудителей к антибактериальным препаратам, которые стали применяться сравнительно недавно, растет, причем для каждого региона характерны свои особенности резистентности возбудителей. Постоянный мониторинг возбудителей и оценка их антибактериальной резистентности диктует необходимость разработки новых эффективных схем лечения и предотвращение формирования резистентности.

В настоящее время инфекции дыхательных путей становятся все более контролируемыми заболеваниями. Это обусловлено в первую очередь введением новых классов антибактериальных препаратов с улучшенной фармакокинетикой и широким спектром активности против большинства наиболее частых микробных возбудителей.

Немаловажную роль стали приобретать фармакоэкономические аспекты лечения. Так неадекватное и несвоевременное назначение антибактериальных препаратов ведет к замене используемых антибиотиков другими препаратами, которые, как правило, оказываются более дорогостоящими, и к удлинению сроков госпитализации [136].

Таким образом, представляется актуальным изучение бактериальных агентов, выделенных из мокроты и их чувствительность к антибиотикам в разные годы для оценки тенденций резистентности и уточнения оптимальных антибактериальных средств, которым целесообразно отдавать приоритет в последние годы.

Цель исследования: изучить спектр бактериальных возбудителей бронхолегочных инфекций и их чувствительность к антибактериальным препаратам в 1984 и 2004 гг., оптимизировать современные схемы антибактериальной терапии пульмонологических больных.

Задачи исследования:

1. Изучить и сравнить данные микробиологического исследования мокроты, полученной у больных, госпитализированных в отделение пульмонологии в 1984 г. и 2004 г.

2. Провести сравнительный анализ частоты выявления различных микроорганизмов в виде монокультур и ассоциаций бактерий, выделенных из мокроты пульмонологических больных в 1984 и 2004 гг.

3. Оценить тенденции резистентности выделенных из мокроты возбудителей к антибактериальным препаратам, применявшимся для лечения пульмонологических больных в 1984 г и 2004 г.

4. Оценить этиологическую значимость различных агентов и эффективность антибактериальных препаратов при бронхолегочной инфекции в 2008 г.

5. Предложить оптимальные антибактериальные препараты для лечения больных с внебольничной бронхолегочной инфекцией.

Научная новизна: впервые, на основании проведенного ретроспективного анализа результатов бактериологического исследования мокроты пациентов, госпитализированных в стационар по поводу инфекций нижних дыхательных путей, получены данные об изменении микробного пейзажа мокроты больных с интервалом в 20 лет (1984 и 2004 гг.). Определены наиболее часто выделяемые из мокроты возбудители в зависимости от возраста, заболевания, фоновой патологии. Установлена частота выделения возбудителей, резистентных к антибактериальным препаратам, применявшимся в сравниваемые годы. Выявлены особенности этиологии бронхолегочных инфекций у пациентов, госпитализированных в стационар в 2008 г. Определен оптимальный выбор эмпирической антибактериальной терапии, обеспечивающий эффективное лечение инфекций нижних дыхательных путей.

Практическая значимость работы и внедрение результатов в практику. Результаты проведенного исследования дают возможность объективизировать этиологический фактор инфекций нижних дыхательных путей и, соответственно, позволяют осуществить выбор антибактериальных препаратов первого ряда для успешной терапии. Показано, что шаблонное и длительное применение антибиотиков ведет к формированию резистентных штаммов. Сформулированы подходы к антибактериальной терапии бронхолегочных инфекций в зависимости от многофакторности клинических ситуаций. Основные результаты работы используются в клинической практике пульмонологов и терапевтов ФГУ «ЦКБ с поликлиникой» УД Президента РФ для лечения больных с бронхолегочной инфекцией.

Структура диссертации традиционна: она состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы, включающего 136 работ (29 отечественных и 107 зарубежных). Содержание работы изложено на страницах машинописного текста и включает 36 таблиц, 10 рисунков, 2 схемы и 2 рентгенограммы.

выводы.

1. Sir. Pneumoniae является доминирующим этиологическим агентом при бронхолегочной инфекции в 1984 и 2004 гг., не зависимо от возраста пациентов, основной и фоновой патологии. В 2004 г. в 2 раза увеличилась частота выделения из мокроты Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter.

2. По сравнению с 1984 г., в 2004 г. возросла частота выделения из мокроты грамотрицательных монокультур, а выделение ассоциаций грамположительной и грамотрицательной флоры уменьшилось в два раза. Грамотрицательные монокультуры у больных ХОБЛ в 2004 г выявлялись в три раза чаще, чем в 1984 г. (в 1984 г. - у 7.87%, а в 2004 г. - у 23.48%).

3. Резистентность Sir. Pneumoniae за последние 20 лет возросла к аминопенициллинам с 0% до 17%, линкомицину с 2% до 9%, левомицетину с 0% до 19%; в 2004 г. выявлена высокая резистентность к фторхинолонам 2-ой генерации (к ципрофлоксацину чувствительны 55.96%), к препаратам из группы макролидов (к эритромицину чувствительны 60.19% возбудителей, а к азитромицину - 70.94%), при этом частота штаммов устойчивых к макролидам больше у штаммов, резистентных к ампициллину. Резистентность Гр- возбудителей к левомицетину в 2004 г была в 7 раз выше, чем в 1984 г. (в 1984 г. выявлено 4.08% резистентных штаммов, а в 2004 г. — 28.13%). В 2004 г. выявлен высокий уровень резистентности грамотрицательных возбудителей к цефалоспоринам 3-го поколения (к цефотаксиму резистентны 22.06% возбудителей, к цефтриаксону — 19.05%), тетрациклинам (к доксицнклину чувствительны 55.88%).

4. В 2008 г выявлена высокая частота бронхолегочных инфекций, обусловленных М pneumonia и CL Pneumonia.

5. Установлена эффективность ингибиторозащищенных аминопенициллинов, цефалоспоринов, фторхинолонов новых генераций и карбапенемов для лечения бронхолегочных инфекций. Препараты группы макролидов и доксициклин целесообразно включать в схемы лечения при мшсоплазменной или хламидийной инфекции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Всем больным с бронхолегочной инфекцией показано выполнение бактериологического исследования мокроты с определениемп чувствительности выделенных возбудителей, а так же серологическое исследование крови на AT внутриклеточным возбудителям.

2. Для подавления бронхолегочной инфекции бактериальной этиологии эффективным является назначение защищенных аминопенициллинов. У пациентов, плохо поддающихся исходной терапии аминопеницилинами или препаратами группы цефалоспоринов, целесообразно назначать препараты группы фторхинолонов, а при выявлении Pseudomonas aeruginosae — их сочетание с антисинегнойными препаратами.

3. Для подавления Str. Pneumoniae нецелесообразно назначение ампициллина, препаратов группы макролидов, ранних фторхинолонов.

4. При обострении ХОБЛ рекомендовано назначать цефалоспорины 4-ой генерации, фторхинолоны как препараты первой линии.

5. При подозрении на инфекции, вызванные М. pneumonia и С/. Pneumonia, с первых дней лечения целесообразно включать в схему лечения препаратов группы макролидов, доксициклина.