Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Бронхиолоальвеолярный рак: патоморфология, морфологическая диагностика и некоторые вопросы танатогенеза

БЕРДНИКОВ РОМАН БОРИСОВИЧ

БРОНХИОЛОАЛЬВЕОЛЯРНЫЙ РАК: ПАТОМОРФОЛОГИЯ, МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА И НЕКОТОРЫЕ ВОПРОСЫ ТАНАТОГЕНЕЗА

14.00.15 - патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2009

003477791

Работа выполнена в Федеральном Государственном Учреждении «Уральский НИИ фтизиопульмонологии Федерального Агентства по оказанию высокотехнологичной медицинской помощи Росмедтехнологий», Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию и на базе Свердловского Областного Лёгочного центра.

Научный руководитель

доктор медицинских наук,

профессор Гринберг Лев Моисеевич

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук

доктор медицинских наук, профессор

Кулаев Иван Александрович Щёголев Александр Иванович

Ведущая организация

Государственное учреждение «Научно-исследовательский институт морфологии человека РАМН», г. Москва

Защита диссертации состоится «Зч=>» 2009 г. в Д часов

на заседании диссертационного совета Д 208.И7.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 454092 г. Челябинск, ул. Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». Адрес: 454092 г. Челябинск, ул. Воровского, 64.

Автореферат разослан <Дл_»

Ученый секретарь диссертационного совета: доктор медицинских наук, профессор

$2009 года.

Долгушина Валентина Фёдоровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Бронхиолоальвеолярный рак ранее обозначался в литературе термином "аденоматоз" и был известен как двустороннее диссеминированное поражение лёгких, гистологическая картина которого представлялась однотипной и складывалась из слизеобразующих клеток, растущих на альвеолярных перегородках. В 70-90 годы прошлого века появились работы, в которых обсуждались критерии морфологической диагностики БАР (Гринберг Л. М., 1992; Liebow А., 1960; Manning J., 1984). Авторы выделили рентгено-анатомические (макроскопические) формы и показали, что данная опухоль гетерогенна по своему микроскопическому строению (Мазур Г.И., Гринберг Л.М., 1987; Франк Г.А., 1988; Manning J., 1984).

Несмотря на то, что проблема бронхиолоальвеолярного рака насчитывает более чем 100-летнюю историю изучения, повышенный интерес к данной форме опухоли сохраняется и в настоящее время. При этом, сформированная ранее, в 70-90е годы прошлого века, концепция БАР и устоявшиеся критерии морфологической диагностики подверглись в последнее время серьёзному пересмотру ("Гистологическая классификация опухолей лёгких и плевры", ВОЗ, 1999 и 2004гг.). Современные подходы значительно сузили спектр опухолей, которые могут быть отнесены к БАР. Было предложено принципиально новое положение, рекомендующее относить к группе истинного БАР только те поражения, которые не имеют признаков инвазивного роста (Мацко Д.Е., 2007; Brambilla Е., 2001; Travis W.D. 2004). Таким образом, БАР в трактовке новой классификации представляет собой по существу только прединвазивное опухолевое поражение, что должно рассматриваться как carcinoma in situ ("рак на месте"). А так как "новая" концепция БАР признаётся не всеми авторами, то в литературе последних лет нет достоверных согласованных данных по характеристике этой опухоли на большом массиве материала. Следует подчеркнуть, что большинство работ по БАР, включая диссертационные (Арсеньев А. И., 2003), основаны на изучении сравнительно небольшого числа случаев (не более нескольких десятков).

До настоящего времени сохраняется много нерешённых проблем и при проведении морфологической дифференциальной диагностики БАР. Так, принимая во внимание прединвазивный характер опухоли, дифференциальную диагностику необходимо проводить не только со злокачественными опухолями (первичная аденокарцинома лёгкого и одиночные железистые метастазы в лёгком), но и с предопухолевыми диспластическими поражениями эпителия (атипичная аденоматозная гиперплазия), которые чаще всего развиваются на фоне воспалительного процесса в интерстиции (Коган Е.А., 2003). Следует подчеркнуть, что в литературе отсутствуют четкие алгоритмы иммуиогистохимической диагностики, которые бы охватывали все основные дифференциально-диагностические ситуации. Кроме того, практически во всех работах,

\J

начиная с Manning (1984), критерием исключения опухоли из группы БАР является наличие, либо подозрение на наличие, внелегочного опухолевого очага. Подчёркивается возможность сходства гистологической картины лёгочного метастаза с БАР, что определяется прежде всего способностью большинства метастатических опухолей к интраальвеолярному росту в лёгких. При этом некоторые гистологические типы БАР и метастазы высокодифференцированных аденокарцином в лёгких обладают и частично сходным иммуногистохимическим профилем (Петров C.B., Райхлин Н.Т., 2004; Taylor C.R., 2006). Также малочисленны работы по изучению вопросов морфогенеза БАР и динамики макроскопических форм опухоли. Остаются малоисследованными танатогенетические особенности при БАР.

Всё сказанное подтверждает актуальность проведённого исследования.

Цель исследования: Разработать клинико-морфологическую характеристику бронхиолоальвеолярного рака и алгоритм дифференциальной морфологической диагностики БАР с учётом различных рентгено-анатомических форм и гистологических типов опухоли, что будет способствовать совершенствованию диагностики заболевания.

Задачи исследования:

1. На большом массиве материала на основе "классических" критериев морфологической диагностики определить частоту бронхиолоальвеолярного рака и дать краткую клинико-анамнестическую и подробную морфологическую характеристику основных рентгено-анатомических форм и гистологических типов опухоли по данным Централизованного патологоанатомического отделения Свердловского областного лёгочного центра за 40 лет (с 1965 по 2005гг.).

2. Определить наиболее достоверные критерии морфологической диагностики бронхиолоальвеолярного рака и разработать морфологический дифференциально-диагностический алгоритм для этой опухоли.

3. Выявить особенности танатогенеза при бронхиолоальвеолярном раке.

4. Апробировать на большом массиве материала "новые" критерии морфологической диагностики бронхиолоальвеолярного рака, основанные на "Гистологической классификации опухолей лёгких и плевры" ВОЗ (1999 и 2004гг.).

Научная новизна исследования

При исследовании большого массива материала в динамике за 40 лет определена частота бронхиолоальвеолярного рака, возрастно-половая структура больных по данным резекций и аутопсий с учётом как "классических", так и "новых" (на основании "Гистологической классификации опухолей лёгких и плевры" ВОЗ, 1999 и 2004гг.) критериев морфологической диагностики опухоли. При этом показано, что истинный (неинвазивный) бронхиолоальвеолярный рак составляет не более 32% от

общего числа случаев. В подавляющем большинстве это маленькие (<3см) узлы, а пневмониеподобная и диссеминированная форма бронхиолоальвеолярного рака практически во всех случаях не отвечают новым критериям морфологической диагностики опухоли.

Выделены основные морфологические признаки для каждого гистологического типа бронхиолоальвеолярного рака, на которые необходимо ориентироваться при проведении дифференциальной диагностики как с опухолевыми, так и с предопухолевыми поражениями лёгких. Для объективизации морфологической диагностики бронхиолоальвеолярного рака впервые предложен алгоритм дифференциальной диагностики, включающий первичную бронхогенную аденокарциному, одиночные лёгочные метастатические узлы железистого рака кишечника, молочной железы, гипериефроидного рака и рака щитовидной железы, карциноматоз лёгких, а также пролиферативные процессы при идиопатическом фиброзирующем альвеолите и постлучевом фиброзе лёгкого.

Впервые проанализированы особенности танатогенеза при бронхиолоальвеолярном раке и показана высокая частота ТЭЛА в структуре непосредственных причин смерти при этой форме рака лёгкого.

Практическая значимость работы

В результате детального анализа представлена подробная клинико-морфологическая характеристика и определена частота рентгено-анатомических форм и гистологических типов опухоли, что следует учитывать при диагностике заболевания.

Представлены рекомендации по улучшению морфологической диагностики бронхиолоальвеолярного рака. Показано, что как первичные бронхогенные аденокарциномы, так и одиночные метастазы аденокарцином внелёгочной локализации практически всегда имеют в своём строении участки интраальвеолярного роста, что определяет необходимость проведения дифференциальной диагностики с бронхиолоальвеолярным раком. На основании сравнительного морфологического анализа предложен алгоритм для дифференциальной диагностики различных гистологических типов бронхиолоальвеолярного рака с опухолевыми и предопухолевыми поражениями лёгких, включая первичную бронхогенную аденокарциному, одиночные метастазы высокодифференцироанных аденокарцином в лёгких, карциноматоз лёгких и атипичную аденоматозную гиперплазию эпителия при идиопатическом фиброзирующем альвеолите и постлучевом фиброзе лёгких.

Выявлена значительная роль в танатогене при бронхиолоальвеолярном раке ТЭЛА, которая особенно часто осложняет ранний послеоперационный период, что необходимо учитывать в клинической и патологоанатомической практике.

Проведена апробация "новых" морфологических критериев диагностики бронхиолоальвеолярного рака и показано, что они сужают

понятие этой опухоли до неинвазивных форм. В результате число случаев бронхиолоальвеолярного рака из общего массива материала сокращено до 92 случаев (31,8%), в том числе до 84 (42,0%) при узловой форме, до 6 (14,0%) при пневмониеподобной и до 2 (4,0%) при распространённой диссеминированной форме БАР.

Положения, выносимые на защиту

1. Бронхиолоальвеолярный рак не является, как считали ранее, крайне редко встречающимся заболеванием и подразделяется на три гистологических типа (БАР-1 - слизеобразующий, БАР-2 -неслизеобразующий, БАР-3 - низкодифференцированный или смешанный) и три рентгено-анатомических формы (узловая, пневмониеподобная, дисссминированная). При пневмониеподобной форме достоверно преобладает слизеобразующий тип, который составляет более половины от всех случаев пневмониеподобной формы БАР.

2. Бронхиолоальвеолярный рак необходимо морфологически дифференцировать с первичными высокодифференцированными бронхогенными аденокарциномами лёгкого, одиночными метастазами железистых опухолей из внелёгочных очагов (аденокарцинома кишечника, почек, молочной и щитовидной желёз). Наибольшие трудности возникают при проведении дифференциальной диагностики между дисплазией пролиферирующего бронхиолоальвеолярного эпителия (атипическая аденоматозная гиперплазия) при идиопатическом фиброзирующем альвеолите (обычная иитерстициальная пневмония) и БАР с мультицентрическим характером роста, развившемся на том же фоне.

3. На аутопсийном материале преобладающей формой бронхиолоальвеолярного рака является диссеминированная. При этом в танатогенезе при бронхиолоальвеолярном раке существенное значение имеет ТЭЛА, которая выявлена более чем 1/3 случаев.

4. Проведённая на большом массиве материала апробация "новых" гистологических критериев бронхиолоальвеолярного рака (ВОЗ, 1999 и 2004 гг.) показала, что "современным" критериям диагностики реально отвечают менее 1/3 случаев. При этом, пневмониеподобная и диссеминированная формы бронхиолоальвеолярного рака практически во всех случаях не соответствуют этим критериям, а среди гистологических типов наибольшее количество несоответствующих случаев выявлено при гистологическом типе БАР-3.

Внедрение в практику результатов работы

Результаты работы используются в практической деятельности ЦПАО Областного лёгочного центра, лаборатории патоморфологии ФГУ "Уральский НИИ Фтизиопульмологии Росмедтехнологий", а также в процессе обучения студентов, интернов и врачей патологоанатомов на кафедре патологической анатомии УГМА.

Апробация работы

Материлы диссертации были представлены на конференции, посвященной 70-летию торакальной хирургии на Среднем Урале (Екатеринбург, 2002), на 58-й Всероссийской научно-практической конференции молодых учёных и студентов с международным участием (Екатеринбург, 2003), на межрегиональной конференции морфологов "Актуальные проблемы морфогенеза и регенерации органов грудной и брюшной полости" (Екатеринбург, 2003), на научно-практической конференции-семинаре заведующих патологоанатомическими отделениями лечсбно-профилактических учреждений Уральского Федерального округа "Актуальные вопросы организации патологоанатомической службы, патологоанатомической диагностики и экспертизы" (Магнитогорск, 2004), на 15-ом Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2005), на 17-ой Свердловской областной конференции онкологов "Совершенствование онкологической помощи населению на основе новейших технологий диагностики, лечения и профилактики злокачественных новообразований" (Екатеринбург, 2005), на 16-ом конгрессе Европейского респираторного общества (Мюнхен, 2006), на 1-ой научно-практической конференции врачей лучевой диагностики Уральского Федерального округа "Новые и новейшие технологии лучевой диагностики" (Екатеринбург, 2007),.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 работ.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 180 страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 таблицами и 31 рисунком, в т.ч. 78 фотографиями и 2 схемами. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы "Материалы и методы исследования", 4 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 192 работ^из них 62 отечественных и 130 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Настоящая работа представляет собой ретроспективно-проспективное когортное исследование.

Для решения поставленных задач проведен анализ медицинской документации (истории болезни, протоколы вскрытия, журналы макроскопического иелледования) и изучены микропрепараты операционных и аутопсийных исследований 421 больного злокачественными опухолями лёгких и 24 больных предоиухолевыми поражениями легких.

Материал разделен на 2 группы: 1. Основная группа - 289 случаев брохиолоальвеолярного рака, диагностированных в ЦПАО областного легочного центра с 1965 по 2005 гг.

За основу включения случаев в группу БАР взяты общепринятые "классические" критерии диагностики, предложенные рядом авторов (Гринберг Л.М., 1992; Barcley J.E., Grenn M.R., 1996; Manning J., 1984). Эти критерии включают в себя: железистый характер опухоли при высокой степени дифференцировки, рост опухоли без разрушения предсуществующей стромы, наклонность к слизеобразованию, избирательное поражение респираторной паренхимы без поражения бронхов, склонность к формированию пневмониеподобных форм, относительная редкость некротических процессов в опухоли, возможность формирования ателектатических рубцов в центральных отделах опухолевого узла, наклонность к аэрогенному внутрилегочному распространению при относительной редкости лимфо-гематогенных метастазов.

Кроме того, в ходе работы к данной группе применялись "новые" критерии морфологической диагностики БАР в соответствии с "Гистологической классификацией опухолей лёгких и плевры" ВОЗ (1999, 2004гг). В рамках данной классификации БАР рассматривается как неинвазивное поражение. При этом, среди признаков инвазивного роста применительно к БАР рекомендуется выделять: прорастание в плевру, стромальную инвазию (в том числе в зоне ателектатического рубца), прорастание в кровеносные и лимфатические сосуды, крупные некрозы в опухоли, метастазы. Те случаи, в которых имелись указанные признаки, в ходе дальнейшего исследования были исключены из группы истинного БАР.

2. В группу сравнения (группа для дифференциальной диагностики) вошли опухолевые и предопухолевые поражения легких. Опухолевые поражения легких представлены опухолями первичного и метастатического происхождении. Критерий включения в группу сравнения для опухолевых поражений - высокая степень дифференцировки и железистый характер опухоли, а также преимущественно внутриальвеолярный характер роста, что определяет сходство гистологического строения опухоли с БАР и требует проведения дифференциальной диагностики. Данную группу составили 35 случаев первичных бронхогенных аденокарцином лёгкого, 61 случай одиночных метастазов (23 случая высокодифференцированной аденокарциномы кишечника, 25 случаев светлоклеточного рака почки, 5 случаев рака щитовидной железы, 8 случаев рака молочной железы), 36 случаев карциноматоза лёгких (24 случая на почве первичного внелёгочного и 12 случаев на почве первичного лёгочного очага).

Критерий включения в группу сравнения для предопухолевых поражений легких - метаплазия, пролиферация и дисплазия альвеолярного эпителия вплоть до развития аденоматозной гиперплазии. Данную группу составили 20 случаев ИФА и 4 случая постлучевого фиброза лёгких с пролиферацией альвеолярного и бронхиолярного эпителия.

Рис. 1. Структура исследованного материала (схема).

При проведении исследования операционного материала пользовались методикой, разработанной в лаборатории натоморфологии ФГУ "УНИИ фтизиопульмонологии Росмедтехнологий" и ЦПАО Свердловского областного легочного центра (руководитель - д.м.н., проф. Л.М. Гринберг). Из резектата вырезали не менее 10 кусочков: 2 - из зоны линии пересечения бронха, 4-5 - из опухолевого узла, 1-2 - из респираторной ткани, 1-4 - из БПЛУ.

Вскрытие умерших проводили по стандартной общепринятой методике через 12-36 часов после констатации биологической смерти. Макроскопическое исследование органов выполняли на органокомплексе, извлеченном методом полной эвисцерации по Г.В. Шору. Ткань легких рассекали во фронтальной плоскости от периферии к корню, затем делали параллельные горизонтальные разрезы через каждые 1-2см для более тщательного исследования каждой доли. Материал для гистологического исследования брался из зоны очаговых патологических изменений, непораженной респираторной ткани и БПЛУ.

Изъятые, как при исследовании операционного материала, так и при аутопсии, кусочки фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина, для обезвоживания проводили по спиртам возрастающей концентрации, заливали в парафин. Изготовленные из парафиновых блоков срезы толщиной 5 мкм после депарафинирования окрашивали.

Применяли следующие окраски: гематоксилин и эозин, по ван Гизону, для идентификации эластических волокон - резорцин-фуксин Вейгерта, комбинированная окраска пикрофуксин + резорцин-фуксин (наиболее информативна для оценки состояния предсуществующей ткани лёгкого). Для выявления нейтральных и кислых гликопротеидов и оценки слизеобразования применялись окраски срезов муцикармином, реактивом Шиффа (ШИК-реакция) и альциановым синим.

В 23 случаях для выявления гистогенеза опухоли, а также оценки пролиферации и апоптоза (в сложных случаях проведения дифференциальной диагностики между диспластическими и опухолевыми процессами) было проведено ИГХ-исследование в лаборатории патоморфологической и иммуногистохимической диагностики опухолей Свердловского областного детского центра онкологии и гематологии (руководитель - к.м.н. Фечина Л.Г.).

ИГХ-исследование проводили стрептавидин-биотиновым методом на депарафинизированных срезах толщиной 4-5мкм. Для восстановления антигенной иммунорективности использовали высокотемпературный метод. Применяли следующие первичные антитела: TTF-1, р53, Ki-67, СК-7, СК-20, vimentin, антитела к рецепторам стероидных гормонов (эстроген и прогестерон) фирмы Lab Vision. Результаты проведённых реакций визуализировали с помощью полимерной системы Lab Vision. В качестве хромогена использовали диаминобензидин, ядра докрашивали гематоксилином. Все случаи ИГХ-исследования проводили с постановкой

положительного и отрицательного контроля (в том числе внутреннего) для исключения ложнонегативных и ложнопозитивных реакций.

Микропрепараты анализировались с помощью микроскопа «Olimpus-СХ40». Микрофотографии изготавливались с помощью видеокамеры «Olimpus- In fi ni ty X» с использованием программы DeltaPix Viewer.

Полученные в ходе работы цифровые данные подвергались математической обработке с применением параметрических и непараметрических методов статистики (Гланц С., 1999; Юнкеров В.И., 2002). Для характеристики статистических рядов использовали минимальное и максимальное значение, размах вариационного ряда, среднее арифметическое значение, среднее квадратичное отклонение, среднюю квадратичную ошибку среднего значения и 95%-й интервал истинного среднего значения. Для оценки точности и надёжности относительных величин частоты использовали среднюю квадратичную ошибку, а при значениях относительной величины <25% и >75% использовали вспомогательную переменную Фишера в радианной мере. При нулевом значении относительной величины использовали формулу Ван дер Вардена. Оценку значимости различий средних значений оценивали с использованием t-критерия Стьюдента (в том числе с применением вспомогательной переменной Фишера) и непараметрического Z-критерия. Значимыми различия стандартно считали при р<0,05. Для расчета статистических данных пользовались программами Microsoft Excel 2003 (sp3) и Biostatistics (версия 4.03).

Исследование включало несколько этапов. На первом этапе на основании гистологических критериев диагностики БАР были определены основные патоморфологические (макроскопические и микроскопические) признаки, которые составили схему исследования

высокодифференцированных железистых опухолей лёгких с участками интраальвеолярного роста. Данная схема включает в себя характеристику составляющих опухоль клеток, оценку слизеобразования в опухоли, состояние межальвеолярных перегородок и стромы опухоли и целый ряд других признаков (всего оценивалось 26 признаков, из них 16 микроскопических). На основе данной схемы была разработана технологическая карта исследования.

Затем были отобраны случаи БАР с 1965 по 2005 годы, которые отвечали общепринятым "классическим" критериям диагностики опухоли, дана подробная морфологическая характеристика узловой и пневмониеподобной формам заболевания, а также проанализирована частота БАР на операционном и аутопсийном материале по данным ЦПАО Свердловского областного лёгочного центра.

На втором этапе в соответствии с критериями включения набраны случаи для группы сравнения, проведён сравнительный морфологический анализ основной группы и группы сравнения, выделены отличительные морфологические признаки этих групп, и разработан алгоритм для

дифференциальной диагностики между БАР и заболеваниями, составляющими группу сравнения.

На третьем этапе проанализирована морфологическая характеристика диссеминированной формы, сформулированы дифференциально-диагностические отличия диссеминированной формы БАР и карциноматоза лёгких на почве первичного лёгочного и внелёгочного очагов и выявлены особенности танатогенеза при БАР.

На четвёртом этапе из всего массива случаев БАР исключены те случаи, которые не отвечают "новым" критериям морфологической диагностики, рекомендованным в классификациях опухолей лёгких и плевры ВОЗ (1999,2004 гг.).

Результаты исследования и их обсуждение

С 1965 по 1980 год верифицировано всего 22 случая БАР, из них 3 случая выявлено при исследовании аутопсийного материала. В 1980-2005гг. на операционном материале частота БАР в структуре рака лёгкого значительно варьирует - от 0 в 1980 году до 7,7% в 1993 в структуре оперированного рака лёгкого (рис. 2). В среднем с 1980 по 2005гг. БАР встречался с частотой 9,4±0,3 случая в год, процент от всех операций (всего выполнено 16624 операции) - 1,5±0,1%, процент от операций по поводу рака (всего таких операций выполнено 6477) - 3,9±0,25%, что позволяет говорить о более частой встречаемости БАР на нашем материале, нежели приводимой в некоторых литературных источниках (Falk R.T., 1992; Sorensen J.В., 1988), но совпадающей с другими авторами (Путов Н.В., 1987; D'Andea V., 1991). При этом, если использовать "новые" критерии морфологической диагностики БАР, то частота не превышает 3% среди немелкоклеточного рака лёгкого (Diane С., 2003; Read W.L., 2004; Zell J.A., 2005).

С другой стороны, частота БАР на аутопсийном материале достигала до 1/3 умерших от рака лёгкого в стационаре. В среднем за исследованный период процент БАР от количества всех вскрытий (всего выполнено 3847 аутопсий) составил 0,85±0,15%, от летальных случаев с диагнозом рак лёгкого (всего таких случаев 357) 9±1,5%.

Из 289 случаев БАР лиц мужского пола было 127 (44,0±2,92%), женского - 162(56,0±2,92%), что подтверждает отмеченную многими авторами более высокую частоту БАР у женщин, и что существенно отличает БАР от других форм рака лёгкого. В возрасте до 20 лет был выявлен 1 больной (0,35±0,35%), в возрасте 21-30 лет - 3 (1,05±0,6%), 30-39 лет - 17 (5,9%±1,39), 40-49 лет - 55 (19±2,31%), 50-59 лет -121 (42,1±2,9%), 60-69 лет - 78 (26,8±2,61%), свыше 70 лет - 14 (4,8±1,26%). Таким образом, более 70% всех случаев БАР приходится на лиц в возрасте старше 50лет.

16

14

12

10

количество случаев БАР

» - % БАР от всех операций

6

4

БАР от операций по поводу рака лёгкого_

2

О

1980 19В2 1984 19В8 1988 1990 1992 1 994 1996 1998 2000 2002 2004

годы

Рис. 2. Частота бронхиолоальвеолярного рака по данным Централизованного патологоанатомического отделения лёгочного центра г. Екатеринбурга (операционный материал).

Принято выделять 3 рентгено-анатомические формы и 3 гистологических типа БАР.

БАР-1 - светлоклеточный, слизеобразующий. Данный гистологический тип диагностирован в 74 случаях (25,6%). Опухолевая ткань построена из высоких цилиндрической формы клеток, секретирующих большое количество слизи. Иммуногистохимический профиль (исследовано 3 случая узловой формы) - СК7(-), СК20(+), ТТР1(-).

БАР-2 - тёмноклеточный, неслизеобразующий тип опухоли, диагностирован в 47 случаях (16,3%). Опухоль данного гистологического типа построена из уплощённых, практически голоядерных клеток, частоколом выстилающих межальвеолярные перегородки. Слизеобразование в опухолевых клетках отсутствует. Иммуногистохимический профиль (исследовано 3 случая узловой формы) - СК7(+), СК20(-), ТТР1(+).

БАР-3 - низкодифференцированный тип опухоли, диагностирован в 168 случаях (58,1%). Опухоль данного гистологического типа образована преимущественно клетками кубической формы с выраженными признаками клеточного атипизма. В эту группу отнесены также 9 случаев (6,6±2,1%), в которых опухоль гистологически была построена только из сочетания участков БАР-1 и БАР-2.

Рентгено-анатомические (макроскопические) формы представлены узловой, пневмониеподобной и диссеминированной. Узловая форма по существу является одним из вариантов периферического рака лёгкого. На нашем материале выявлено 200 случаев узловой формы БАР (69,2%). Пневмониеподобная форма - 42 случая (14,5%), представляет собой

поражение в виде сероватой зоны безвоздушного уплотнения без четких контуров. Диссеминированная форма БАР диагностирована в 47 случаях (16,3%) в виде двустороннего очагового опухолевого поражения.

Следует отметить, что при пневмониеподобной форме достоверно чаще (р<0,05) выявлен гистологический тип БАР-1 - 23 случая (54,8±7,7%), что объясняется наклонностью слизеобразующей опухоли к формированию пневмониеподобных форм поражения в лёгком.

В ходе работы было показано, что дифференциальную диагностику БАР необходимо проводить с учётом гистологического типа и макроскопической формы опухоли. Ниже приводятся основные дифференциально-диагностические ситуации, в которых БАР необходимо дифференцировать с другими поражениями лёгких опухолевой и предопухолевой природы. Совокупность таких ситуаций составляет алгоритм дифференциальной диагностики БАР, который необходимо дифференцировать: с первичными высокодифференцированными бронхогенными аденокарциномами лёгкого, с одиночными метастазами в лёгких высокодифференцированных внелёгочных аденокарцином (кишечника, почки, молочной и щитовидной железы), с карциноматозом лёгких на почве первичного лёгочного и внелёгочного очагов, а также с предопухолевыми поражениями лёгких, сопровождающимися пролиферацией и дисплазией альвеолярного эпителия (атипичная аденоматозная гиперплазия).

Гистологические отличия бронхогенных аденокарцином от узловой формы БАР-1 и БАР-2 достаточно существенны и выявляются при проведении нескольких несложных дополнительных окрасок и методик. В первую очередь, необходима окраска на эластику (желательна комбинированная окраска пикрофуксином и фукселином). Также целесообразно исследование гистотопограмм опухолевого узла. Важно, что эластический каркас предсуществующей стромы респираторной ткани при БАР должен быть сохранён на всём протяжении опухоли, включая центральные ее отделы. Следует провести окраску на слизь. После проведения предлагаемых окрасок дифференциальный диагноз становится очевидным в подавляющем большинстве случаев.

Более сложная ситуация складываетсяпри дифференциальной диагностике бронхогенной аденокарциномы и БАР-3. Опухоль типа БАР-3 -низкодифференцированная, источником её развития могут служить различные клетки-предшественники, что значительно затрудняет дифференциальную диагностику. Среди гистологических отличий высокодифференцированной аденокарциномы и БАР-3 можно отметить лишь более выраженное слизеобразование, а также преобладающий аэрогенный путь метастазирования при БАР. И всё же решающим признаком остаётся тщательное исследование гистологических срезов, окрашенных пикрофуксином и фукселином на эластические и коллагеновые волокна, и

выявление участков с разрушенным каркасом альвеолярных структур предсуществующей респираторной ткани.

Что касается возможностей ИГХ, то они при дифференциальной диагностике бронхогеной аденокарциномы и БАР минимальны, учитывая тот факт, что клетки-предшественники бронхогенной аденокарциномы и БАР-3 -одни и те же (клетки Клара, альвеолоциты II типа, бокаловидные клетки).

Сравнительное морфологическое исследование узловой формы БАР и одиночных метастатических опухолей лёгких железистого типа позволило выделить основные моменты, на которые следует ориентироваться при проведении дифференциальной диагностики (рис. 3). В основе предлагаемого алгоритма лежит разделение узловых железистых опухолей в лёгких на светлоклеточные и несветлоклеточные.

БАР и метастазы аденокарциномы толстой кишки

В данном случае алгоритм дифференциальной диагностики зависит от гистологического строения опухоли. Метастазы высокодифферснцированной аденокарциномы толстой кишки со слабо- или умеренно выраженным слизеобразованием гистологически мало отличимы от БАР-3. При проведении дифференциальной диагностики при этом необходимо: учитывать анамнестические данные, провести окраску на эластические волокна (для выявления участков инвазивного роста с разрушением эластики), окраску на слизь. В затруднительных случаях показано ИГХ-исследование с ТТБ-1, реакция с которым отрицательна в аденокарциноме кишечника.

Метастазы аденокарциномы кишечника с резко выраженным слизеобразованием и большим количеством бокаловидных клеток в гистологической структуре имеют преимущественно интраальвеолярный характер роста, и дифференциальная диагностика в этих случаях проводится с БАР-1. При этом следует отметить, что БАР-1 часто имеет иммунофенотип "кишечного типа"- СК7(-), СК20(+), ТПЧ(-). В этих случаях необходимо либо ставить иммуногистохимическую реакцию с СБх-2 (высокоспецифичный маркер для опухолей толстой кишки), либо проводить тщательное клинико-рентгенологическое и эндоскопическое исследование для исключения опухоли кишечника.

БАР и светлоклеточный рак почки

Наиболее лёгкая в дифференциально-диагностическом плане ситуация, учитывая то обстоятельство, что светлоклеточный рак почки имеет характерное гистологическое строение. Однако наличие признаков интраапьвеолярного роста в части случаев делает необходимым проведение дифференциальной диагностики с БАР-1. Алгоритм диагностики заключается в проведении ряда дополнительных методов. Во-первых, тщательное гистологическое исследование опухолевого узла с окраской на

Узловая высокодифференцированная железистая опухоль с участками интраальвеолярного роста

Светлоклеточная опухоль

Окраска на слизь

Несветлоклеточная опухоль

I -

Окраска на слизь

Положительная

I

ПТ-1, СОХ-2, СК-7, СК-20

СРХ-2(+)|

Метастаз

аденокар-

циномы

толстой

кишки

4 СОХ-2(-)

Отрицательная

I

виментин, СО-10

Аденокарци-нома легкого

Отрицательная ТТР-1(+), СК-7(+)

Светлоклеточный рак почки

Аденокар-

цинома

легкого

тиреоглобулин

Положительная

СК-7, СК-20, ТТР-1. половым гормонам,

рецепторы к СОХ-2

Окраска на эластику

X

Смешанная аденокарцинома

Окраска на

эластику

•

Смешанная БАР-2

аденокарци- БАР-3

нома

Метастаз рака

щитовидной железы

СК-7 (+), ТТР-1(+), СК-20(-), СОХ-2(-)

СК-7(-), СК-20(+), ПТ-1(-), СЭХ-2(+)

Аденокарцинома легкого

Муцинозный бронхиолоаль-веолярный рак (БАР-1)

Смешанная аденокарцинома

Окраска на

эластику

х

ПР-1 (-), СОХ-2 (-) рецепторы к половым гормонам (+)

Метастаз

аденокар-

циномы

толстой

кишки

Метастаз рака

молочной железы

БАР-3

Рис. 3. Алгоритм морфологической диагностики одиночных узлов высокодифференцированной аденокарциномы в легком (схема).

эластические волокна. Во-вторых, окраска на слизь альциаповым синим или муцикармином (слизеобразование всегда отсутствует в светлоклеточном раке почки и выражено при БАР-1), так как в цитоплазме клеток светлоклсточного рака почки содержатся гликоген и липиды, и нет муцина. В редких затруднительных случаях можно рекомендовать ИГХ-исследование с виментином (положителен в светлоклеточном раке почки, отрицателен в БАР-1).

БАР и метастазы рака молочной железы

Гистологическая картина метастаза рака молочной железы может имитировать БАР-3 и требует проведения дифференциальной диагностики лишь в тех случаях, когда преобладает интраальвеолярный характер роста. В остальных случаях данный тип метастаза необходимо дифференцировать с бронхогенной аденокарциномой лёгкого.

В дифференциальной диагностике не может помочь окраска на слизь, так как слизеобразование имеет место в том и другом варианте. Представляется необходимым проведение окраски на эластические волокна с целью выявления очагов инвазивного роста, а затем ИГХ-исследование с ТПМ (положителен при БАР-3) и маркерами на эстрогеновые и прогестероновые рецепторы (положительная реакция в случаях метастаза рака молочной железы).

БАР и метастазы рака щитовидной железы

Отличительной гистологической особенностью метастаза фолликулярного рака является то, что имитирующие интраальвеолярный рост фолликулы обычно по размерам меньше диаметра альвеолы, эластический каркас в зоне опухоли разрушен. Следует отметить, что при окраске на слизь коллоид в фолликулах краситель не воспринимает. На данных отличиях и строится проведение дифференциальной диагностики с БАР-3.

При метастазах папиллярных раков щитовидной железы основная часть опухоли представлена множественными истинными сосочками, которые большей своей частью раполагаются внутриальвеолярно с сохранением структуры и эластического каркаса межальвеолярных перегородок. Реакция на слизь при данном типе рака всегда отрицательна, что и является основой для дифференциальной диагностики.

Остаётся добавить, что ТТР-1 в этой ситуации не может играть роль дифференциально-диагностического маркера, так как реакция положительна и в том, и в другом случае. При подозрении на метастаз рака щитовидной железы необходимо использовать ИГХ-маркер на тиреоглобулин.

В качестве предопухолевых заболеваний лёгких, на фоне которых может развиться БАР, были рассмотрены идиопатический фиброзирующий альвеолит, который в современных классификациях принято обозначать термином "обычная интерстициальная пневмония", и постлучевой фиброз

лёгкого. Одним из морфологических проявлений этих заболеваний является выраженная пролиферация бронхиолярного и альвеолярного эпителия вплоть до развития картины атипической аденоматозой гиперплазии. Все 20 случаев ИФА в зависимости от степени пролиферативных изменений эпителия разделены на 3 группы. Первую группу составили 4 случая, в которых преобладала пролиферация альвеолярного эпителия внутрь альвеолярного мешочка, в части случаев с признаками плоскоклеточной метаплазии. Чаще всего такой тип реакции встречается в ранней фазе болезни при выраженном воспалительном процессе в интерстиции. Указанные изменения, по нашему мнению, не требует дифференциальной диагностики с опухолевым поражением.

Вторую группу составили 10 случаев, в которых была выявлена пролиферация клеток преимущественно бронхиолярного эпителия с развитием атипической аденоматозной гиперплазии. Данный тип реакции эпителия возникает вследствие наползания эпителия бронхиол в альвеолярный мешочек. При этом формируются множественные альвеолярные структуры различной формы и размеров, выстланные высокими призматическими клетками с тёмной цитоплазмой и базально расположенными ядрами. Слизеобразование в клетках выражено незначительно либо отсутствует вообще. Межальвеолярные перегородки утолщены, склерозированы, эластический каркас их местами сохранён, местами частично разрушен. Такая морфологическая картина требует проведения дифференциальной диагностики с БАР (вариант БАР-3 с минимальным слизеобразованием). При решении данного вопроса следует обращать внимание на сохранность эластического каркаса альвеол, полиморфизм размеров и формы альвеолярных структур, признаки атипии опухолевых клеток. В некоторых сложных случаях может помочь ИГХ-определение пролиферативной активности эпителиальных клеток (К67) и маркеров апоптоза (р53), однако достоверных различий в нашем исследовании получено не было.

Третью группу составили 6 случаев ИФА с признаками "сотового лёгкого", когда аденоматозные структуры замурованы в фиброзной ткани. При этом в прослойках соединительной ткани определяются множественные мелкие альвеолярные структуры, выстланные уплощённым либо метаплазированным кубическим альвеолярным эпителием без признаков слизеобразования. Данные клетки очевидно являются альвеолоцитами II типа, альвеолоциты I типа, учитывая отсутствие газообмена, в этих структурах отсутствуют. Такие структуры требуют дифференциальной диагностики с БАР-2 (в случае преобладания уплощённого эпителия), либо с БАР-3 (в случае кубического эпителия).

Сходные с картиной "сотового лёгкого" морфологические изменения выявляются при постлучевом фиброзе лёгкого (4 случая на нашем материале), в которых были более выражены диспластические изменения эпителиальных структур, подвергшихся радиационному воздействию. В

данных ситуациях при постановке диагноза помогает анамнез. Так, в наших наблюдениях все больные в анамнезе имели злокачественную опухоль (трое больных - рак лёгкого, одна больная - рак молочной железы). Двое больных до проведения лучевой терапии были прооперированы (верхняя лобэктомия слева по поводу периферического рака и мастэктомия). Двое больных с центральным раком лёгкого в виду распространённости процесса оперативному лечению не подлежали, однако после проведённой рентгенотерапии на корень лёгкого определялась выраженная регрессия опухоли. В дальнейшем у всех больных при очередном контрольном рентгенологическом обследовании вновь появившиеся изменения в лёгких по типу полисегментарного затемнения были расценены как рецидив опухоли, и было принято решение о хирургическом вмешательстве с лечебно-диагностической целью.

Что касается диссеминированной формы БАР, то её необходимо дифференцировать с карциноматозом лёгких на почве первичного лёгочного и внелёгочного очагов. Установлено, что карциноматоз лёгких на почве внелёгочного очага во всех случаях (исследовано 24 случая) характеризуется двусторонней равномерной опухолевой диссеминацией, диффузным карцинозом лимфатических сосудов и наличием одно- либо двустороннего карцииоматоза плевры. При первичном очаге опухоли (исследовано 12 случаев) в лёгком диссеминация и карциноматоз плевры наблюдаются преимущественно на стороне первичного очага. Диссеминированная форма БАР, в отличии от первых двух вариантов, характеризуется преимущественно аэрогенным внутрилёгочным путём метастазирования, более редким развитием распространённого карциноза лимфатических сосудов и метастазов в ВГЛУ. Выявлено, что диссеминированная форма БАР имеет и существенные танатогснетические отличия от карциноматоза лёгких.

На аутопстийном материале преобладающей рентгено-анатомической формой является диссеминированная (30 случаев; 85,7±5,9%). При этом в 12 случаях (34,3±8%) место основного смертельного осложнения в структуре патологоанатомичсского диагноза занимала ТЭЛА, которая развилась в 6 наблюдениях диссеминированной формы, в 2 - при узловой и пневмониеподобной формах. Ещё в 4 наблюдениях (11,4±5,4%) ТЭЛА осложнила послеоперационный период и развилась после лобэктомии по поводу узловой формы БАР (3 случая) и в 1 случае после диагностической торакотомии и открытой биопсии для верификации диссеминированного процесса в лёгких. В случаях операционных вмешательств ТЭЛА всегда развивалась в рамках ДВС-синдрома. Источником ТЭЛА во всех случаях явился флеботромбоз глубоких вен голени. В группе карциноматоза лёгких ТЭЛА не выявлена ни в одном случае.

Следует подчеркнуть, что на аутопсийном материале в 8 случаях (23,0±7,1%) был обнаружен туберкулёз преимущественно в неактивной фазе (4 случая - кониотуберкулёз внутригрудных лимфоузлов и фиброзно-

казеозные очаги в лёгких, 3 случая - инфильтративный туберкулёз с распадом и 1 случай - санированная каверна).

На заключительном этапе работы из всего массива материала БАР были исключены те случаи, которые не отвечали морфологическим критериям диагностики, предложенным в "Гистологической классификации опухолей лёгких и плевры ВОЗ" (1999, 2004). По данным классификации к группе БАР могут быть отнесены только те поражения, которые не имеют признаков инвазивного роста. К последним применительно к БАР относятся: прорастание в плевру, стромальная инвазия, в том числе в зоне ателектатического рубца, а также прорастание в кровеносные и лимфатические сосуды. Кроме того, новые критерии отрицают возможность формирования в опухоли папиллярных структур, некрозов и метастазирование в лимфатические узлы.

Таблица 1

Случаи бронхиолоальвеолярного рака, не соответствующие критериям новой гистологической классификации опухолей лёгких и плевры ВОЗ (1999, 2004гг.)

Морфологические признаки Узловая форма (п=200) Пневмониеподобная форма (а=42) Диссем! пшровапиая >орма п=47)

всего выявлен в сочетании с другими признаками всего выявлен в сочетании с другими признаками всего выявлен в сочетании с другими признаками

Некрозы 49 38 17 11 26 И

Инвазия в лимфатические сосуды 31 26 18 13 30 19

Прорастание в плевру 17 15 5 5 10 10

Инвазия в зоне ателектатического рубца 87 57 21 15 16 16

Гематогенные метастазы 1 1 1 1 6 6

Всего исключено 116 (58±3,5%) 36 (86±5,35%) 45 (96±2,9%)

Исключив из общего массива нашего материала несоответствующие новым критериям случаи, мы получили следующий результат. При узловой форме новым дефинициям отвечают 84 случая (42±3,5%), при пневмониеподобной форме - 6 случаев (14±5,35%), а при диссеминированной форме - только 2 случая (4±2,9%) с мультицентрическим ростом опухоли на фоне ИФА. Итого получается 92 случая из 289 (31,8±2,7%).

Таким образом, критериям повой классификации, которая значительно сужает рамки БАР по существу до понятия cancer in situ, отвечают преимущественно узлы размером менее Зсм, а пневмониеподобная и диссеминированная формы опухоли практически полностью этим критериям не отвечают. Среди гистологических типов наибольшее несоответствие новым критериям отмечено при опухолях типа БАР-3.

Новые подходы, исключающие инвазивную стадию морфогенеза опухоли, одновременно исключают стадийность её развития. Следует подчеркнуть, что такие подходы не принято применять к другим ракам лёгочной и внелёгочной локализации. Можно полагать, что учение о БАР будет претерпевать дальнейшее развитие, и, по нашему мнению, БАР в перспективе вновь обретёт более широкие границы, включая и инвазивную стадию развития опухоли.

ВЫВОДЫ

1. В результате исследования 289 случаев бронхиолоальвеолярного рака за период 1965-2005гг. показано, что бронхиолоальвеолярный рак не является редко встречающейся опухолью. Частота бронхиолоальвеолярного рака в структуре рака лёгкого составляет около 4%, на секционном материале достигает 9%. При этом несколько преобладают лица женского пола, а средний возраст составил 54,6±0,4 года.

2. Следует выделять три рснтгено-анатомических формы опухоли (узловая, пневмониеподобная, диссеминированная) и три гистологических типа: муцинозный (БАР-1), немуцинозный (БАР-2), и смешанный (БАР-3). В структуре рентгено-анатомических форм бронхиолоальвеолярного рака преобладающей является узловая (69,2±2,7%), среди гистологических типов чаще встречается БАР-3 (58,1±2,9%), однако при пневмониеподобной форме достоверно преобладает БАР-1 (54,1±7,7%).

3. Дифференциальную диагностику бронхиолоальвеолярного рака необходимо проводить в зависимости от гистологического типа опухоли, а также с учётом рентгено-анатомической формы, с предопухолевыми поражениями (идиопатический фиброзирующий альвеолит и постлучевой фиброз лёгкого с пролиферацией и дисплазией альвеолярного и бронхиолярного эпителия) и опухолями лёгких первичного либо метастатического генеза. При проведении дифференциальной диагностики между первичными бронхогенными аденокарциномами лёгких и бронхиолоальвеолярным раком решающее значение имеет окраска на эластические волокна с целью определения сохранности гистоархитектоники предсуществующей респираторной ткани на всём протяжении опухолевого поражения. В случаях дифференциальной диагностики между бронхиолоальвеолярным раком и одиночными метастазами в лёгких внелегочных аденокарцином (кишечника, почек, молочной и щитовидной

желёз) выделены основные ситуации, для которых построен алгоритм морфологической диагностики и дифференциальной диагностики бронхиолоальвеолярного рака.

4. На аутопсийном материале преобладает диссеминированная (распространённая) форма бронхиолоальвеолярного рака с двусторонним поражением лёгких и развитием прогрессирующей дыхательной недостаточности. При этом, в 1/3 случаев непосредственной причиной смерти является ТЭЛА на почве флеботромбоза глубоких вен голени. При исследовании аутопсий выявлена высокая частота неактивных и ограниченных форм туберкулёза, сочетающихся с диссеминированной формой бронхиолоальвеолярного рака - 8 случаев (22,8%).

5. В результате апробации "новых" критериев морфологической диагностики бронхиолоальвеолярного рака показано, что наибольшее число случаев, отвечающих данным критериям, относится к узловой форме опухоли (84 случая; 42±3,5%). При пневмониеподобной и диссеминированной формах опухоли данным критериям отвечают только единичные случаи - 6 (14±5,35%) и 2 (4±2,9%) соответственно. В целом, из 289 случаев бронхиолоальвеолярного рака полностью соответствовали новым критериям лишь 92, что составило 31,8%. Остальные случаи следует относить 16 аденокарциноме смешанного типа с преобладанием интраальвеолярного роста (инфильтративная стадия бронхиолоальвеолярного рака).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. БАР не является, как это считалось ранее, редкой опухолью, что необходимо учитывать в патологоанатомической практике.

2. Следует различать 3 рентгено-анатомические формы БАР -узловую, пневмониеподобную и диссеминированную, а также 3 гистологических типа опухоли - БАР-1 (слизеобразующий), БАР-2 (неслизеобразующий), БАР-3 (низкодифференцированный, смешанный).

3. Основными критериями морфологической диагностики БАР являются: железистый характер опухоли, рост опухоли без разрушения предсуществующей стромы, наклонность к слизеобразованию, избирательное поражение респираторной паренхимы без поражения бронхов, склонность к формированию пневмониеподобных форм, относительная редкость некротических процессов в опухоли, формирование ателектатических рубцов в центральных отделах опухолевого узла, наклонность к аэрогенному внутрилегочному распространению при относительной редкости лимфо-гематогенных метастазов.

4. БАР следует морфологически дифференцировать с пролиферативно-диспластическими процессами бронхиолярно-альвеолярного эпителия при идиопатическиом фиброзирующем альвеолите и

постлучевом фиброзе лёгкого и железистыми опухолями лёгких первичного либо метастатического генеза. При этом, основной метод дифференциальной диагностики - комбинированная окраска пикрофуксином и фукселином на коллагеновые и эластические волокна, позволяющая определить сохранность предсуществующего эластического каркаса альвеолярных перегородок на всём протяжении опухолевого поражения. Предложен алгоритм морфологической диагностики, включающий ИГХ-марксры, для различных дифференциально-диагностических ситуаций.

5. "Гистологическая классификации опухолей лёгких" (ВОЗ, 1999 и 2004гг.) существенно ограничивают понятие БАР до неинвазивной опухоли. В случае наличия в опухолевой ткани признаков инфильтративного роста следует пользоваться термином "смешанная аденокарцинома с преобладанием бронхиолоальвеолярного образца роста".

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гринберг Л.М. Бронхиолоальвеолярный рак / Л.М. Гринберг, Р.Б. Бердников // Актуальные вопросы фтизиохирургии легких: Материалы конференции, посвященной 70-летию торакальной хирургии на Среднем Урале. - Екатеринбург, 2002. - С.57-60.

2. Бердников Р.Б. Морфологическая диагностика бронхиолоальвеолярного рака / Р.Б. Бердников //Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения: Сб. трудов 58-й Всероссийской научно-практической конфсреции молодых ученых и студентов с международным участием. - Екатеринбург, 2003. - С.204-205.

3. Бердников Р.Б. Патоморфология и некоторые вопросы морфогенеза бронхиолоальвеолярного рака / Р.Б. Бердников // Актуальные проблемы морфогенеза и регенерации органов грудной и брюшной полости: сб. научн. тр. Уральской региональной конф. - Екатеринбург, 2003. - С.8-11.

4. Бердников Р.Б. Патоморфология и некоторые вопросы морфогенеза бронхиолоальвеолярного рака / Р.Б. Бердников, Л.М. Гринберг // Актуальные вопросы организации патологоанатомической службы, патологоанатомической диагностики и экспертизы: Материалы научно-практической конференции-семинара заведующих патологоанатомическими отделениями лечебно-профилактических учреждений Уральского Федерального округа. - Магнитогорск, 2004. -С. 163-166

5. Бердников Р.Б. Бронхиолоальвеалярный рак по данным патологоанато-мических вскрытий / Р.Б. Бердников, Л.М. Гринберг // Совершенствование онкологической помощи населению на основе новейших технологий диагностики, лечения и профилактики

злокачественных новообразований: сб. науч. тр. 17-ой Свердловской областной конференции онкологов. - Екатеринбург, 2005. - С.46-49.

6. Бердников Р.Б. Трудности морфологической диагностики бронхиолоальвеолярного рака / Р.Б. Бердников, JI.M. Гринберг // Тез. 15-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. - Москва, 2005. - С.77.

7. Гринберг J1.M. Основные патоморфологические варианты диффузно-диссеминированных опухолевых поражений легких / JI.M. Гринберг, Р.Б. Бердников, Н.Д. Сорокина, Е.В. Буланова // Тез. 15-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. - Москва, 2005. - С.78.

8. Гринберг JI.M. Бронхяолоальвеолярный рак - основные итоги 20 лет исследований / JI.M. Гринберг, Р.Б. Бердников // Уральский Медицинский Журнал. - 2005. - №8. - С.32-36.

9. Grinberg L. М. Clinical pathology of bronchioloalveolar carcinoma / L. M. Grinberg, R.B Berdnikov // European Respiratory Journal. - Sept.2006.-Vol.28. - P 81.

10. Гринберг JI.M. Клинико-рентгенологические аспекты патоморфологии бронхиолоальвеолярного рака / JI.M. Гринберг, Р.Б. Бердников // Новые и новейшие технологии лучевой диагностики: сб. науч. тр. 1-ой научно-практической конференции врачей лучевой диагностики Уральского Федерального округа - Екатеринбург, 2007. - С. 30-32.

11. Бердников Р.Б. Морфологическая диагностика бронхиолоальвеорлярного рака / Р.Б. Бердников, JI.M. Гринберг, Н.Д. Сорокина // Уральский Медицинский Журнал. - 2009. - № 4. - С51-57.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СК - цитокератин

ТТР-1 — тиреоидный фактор транскрипции

БАР — бронхиолоальвеолярный рак

БПЛУ - бронхопульмональные лимфатические узлы

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ИГХ - иммуногистохимическое

ИФА - идиопатический фиброзирующий альвеолит

ТЭЛА - тромбоэмболия лёгочной артерии

ЦПАО - централизованное патологоанатомическое отделение

Бердников Роман Борисович

БРОНХИОЛОАЛЬВЕОЛЯРНЫЙ РАК: ПАТОМОРФОЛОГИЯ, МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА И НЕКОТОРЫЕ ВОПРОСЫ ТАНАТОГЕНЕЗА

14.00.15 - патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Подписано к печати 27.06.09. Формат 60х84 1/16 Усл. печ. л. 1,5. Тираж 150 экз. Заказ № 195. Отпечатано в типографии ГОУ ВПО УГМА Росздрава, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3.