Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Бронхиальная астма, ассоциированная с гастрэзофагеальной рефлюксной болезнью

На правах рукописи

УДК 616.248-02:616.33-008.17 АГАПОВА НАТАЛЬЯ РОБРР ГОВНА

БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА, АССОЦИИРОВАННАЯ С ГЧСТРЭЗОФАГЕАЛЫЮЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНЬЮ

14.00.05- «Внутренние болезни»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего

профессионального образования «Московский государственным ме шко-сгематологический университет» Министерство Здравоохранения Российской

Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, 1(рофессор

Игорь Вениаминович Маев

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Сергей Геннадьевич Бурков

доктор медицинских наук,

профессор Андрей Викторович Калинин

Ведущая организация: Московская медицинская академия

им. И.М. Сеченова

» 2004 года в^^ча.

Защита состоите®*«-'» 1 шм года в/^часов на

заседании Диссергациоиного совета Д 208.041.01 при ГС) В110 МГ'МСУ МЗ РФ (109021, г. Москва, ул. Дол1 оруковская, д.4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета по адресу: ул. Вучетича. д. 10-А. . ^

Автореферат разослабч^ »_ _______________20041.

Ученый секретарь диссертационно!о совета Доктор медицинских наук,

11рофессор М.В. ba.ivда

БА

хнзл

ГЭРБ

1*ЭР

РЭ

нис жкг со

С'ОЖ

эгдс

()ФВ|

пев

Список принятых сокращений

- бронхиальная астма

- хронические неспецифические заболевания легких

- гас фоэзофагеал ьная рсфлюксная болезнь

- гастрэзофагеальный рефлюкс

- рефлюкс - эзофагит

- нижний пищеводный сфинктер

- желудочно-кишечный тракт

- слизистая оболочка

- ели ¡истая оболочка желудка

- эзофагогастродуоденоскопия

- объем форсированною возд>ха

- пиковая скорость выдоха

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Изучение проблемы БА, имеет богатую историю, однако. несмоиря на большое количество работ, посвященных лиолоши, naroieiiejy и лечению многие вопросы остаются неясными. При этом в последнее время наблюдается рост заболеваемости БА (А.Г. Чучалин 2000. Е.И. Чазов 2000., В.И. Покровский 1999, R.S Zeiger 2000.. G. Jonasson 2000.). Наряду с этим возрастает удельный вес больных с БА, которые сградают заболеваниями виелегочной сферы (А.В Ломоносов 1998). Большую распространенность в последнее время получило сочетание БА и патологии органов пищеварения (Бирг H.A.. 1985, 1991. Краснова Л.В. 1992, Гембицкий Е.В.1996, 1997. Busse WAV. 1993). Особый интерес представляет ассоциация БА с гастроэзофагеальной рефлюксиой болешью (ГЭРБ). f ЭРБ - хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное ретрограшым посгуплением желудочного содержимого в пищевод - i астроэзофагеальным рефлкжсом (ГЭР). При этом час го ia ГЭРЬ у больных БА колеблется or 30 до 89% - в среднем 50%. Исследования, проведенные Г'.В. Дибижевой 1998, А.А Звягиным 1998, C.J. Allan 1994 указывают на ГЭРБ как на одну из причин повышения уровня пшерреакгивмости бронхиально! о дерева, и, как следствие, манифестации Б А. Все eoipaciaiomaa актуальность проблемы БЛ и ГЭРБ во всём мире обусловлена ростом числа больных с -этой сочеганной патологией и грсбуст разработки современных комплексных методов лечения.

До сих пор не решены некоторые вопросы диагностики ГЭРБ, в ряде случаев недостаточно высока эффективность её лечения. В доступной нам литературе имеются лишь немногочисленные работы, посвященные взаимосвязи и взаимоотягощению этих двух серьезных заболеваний - БА и ГЭРБ. а сведения, приведенные в них противоречивы. Oicvicibviot исследования, касающиеся коррекции лечения больных бронхиальной астмы на фоне ГЭРБ. Все эго обусловливает необходимость более детального изучения влияния гастроэзофагеального рефлюкса на течение БЛ. уточнения

различных звеньев патогенеза и выбор оптимальной комплексной герани и позволит осуществлять более дифференцированный подход к 1ераиии ГЭРБ у больных с БА, существенно улучшить качество жизни пациентов, а также сократи» сроки лечения.

Цель исследования. Уточнение функциональных нарушений гастротюфагеальной зоны у больных бронхиальной астмой, разработка дифференцированных, комплексных схем их коррекции с помощью современных ангисекрсторных препаратов.

Задачи исследования

1.Изучить частоту, характер и кдинико-ондоскопические особенноои ГЭРБ у больных БА.

2.Исследовать особенности внутрипишеводного и интрагастрального рН у больных БА в сочешши с IЭРБ.

3.Оцепить эффективность действия антисекреторных препаратов на течение бронхиальной астмы, ассоциированной с ГЭРБ.

4.Разработать эффективные комплексные схемы курсовой и поддерживающей терапии БА, ассоциированной с ГЭРБ.

Научная новизна

Впервые будет проведено комплексное динамическое обследование больных БА, включающее клинико-эндоскопическое и рН-мегрическое исследование функции и структуры верхних отделов ЖКТ. Впервые будет изучено влияние 1астротюфагеалыюю рефлкжеа на течение БА. Впервые будет проведено комплексное лечение с использованием современных ингибиюров протонной помпы. На основании проделанной работ будут впервые разработаны комплексные схемы лечения пациентов БА, ассоциированной с ГЭРБ.

Практическая шачимость

Наши исследования показали, что современные ангисекреторные препараты, относящиеся к ингибиторам протонной помпы (ИПП) пменракм, жшеиразол и рабепразол вызывают выраженную и

продолжительною клинико-эндоскопическую ремиссию ГЭРБ у больных ЬА. при хорошем клинико-функииональном эффекте анализируемой комбинированной терапии на состояние респираторной системы. Наиболее предпочпнельнее применение Рабепраюла (нариег) с учетом его селективного действия на желудочную секрецию и связанным с этим минимумом побочных эффектов. Применение современных ИНН способствует не только быстрому купированию клинических признаков данной тяжелой сочетанной патологии, но и дает стойкий прогиворецидивный эффект.

Основные положения диссертации, выносимые на зашигу

1.Всем больным Б Л необходимо проводить комплексное обследование, включающее исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта для выявления ГЭРБ и определения дальнейшей тактики ведения больног о.

2.Герания современными ингиби горами протонной помпы омепраюл, гюмепразол и рабепраюл, применяемые для лечения гааропофагеалыюй рефлюксной болезни показали сопоставимо высокие резулыаты огноситедыю скорости купирования бронхообструктивиош синдрома у больных с сочеганной паюло1ией БА и ГЭРБ.

3.Наиболее предпочтительнее применение рабепразола (париег) с учетом его селективною действия на желудочную секрецию и связанным с этим минимумом побочных эффектов.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены 29 апреля 2004 шда на совместном заседании сотрудников кафедр пропедевтики внутренних болезней и (астроэнтерологии, и кафедры вну грешшх болезней Nal МГМСУ Основные положения диссертации представлены на Научно-практической конференции «Новые технологии в клинической практике», посвященной 50-летию МСЧ .N»33. 2001г. На XXV итоговой научной конференция молодых ученых МГМСУ, 2003г. На Итоговой медицинской научной конференции с международным участием, апрель 2003г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печашых работ, из них 3 в центральной печати.

Объем и структура работы

Диссертация и ¡ложена на 106 страницах машинописного текста и соешит из введения, 4 глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка испольюванной литературы, включающею 127 источников £52 отечественных и 75 зарубежных). Диссертация иллюстрирована 11 таблицами и 20рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Нами было обследовано 239 пациента с бронхиальной астмой. Из них 122 (51%) мужчин и 117 женщины (49%). Средний возраст больных составил 45 лет (от 29 до 61). При формировании группы пациентов для проведения исследования единственным критерием их включения в эту ipynny был диагноз бронхиальной астмы. Основным критерием диагноза БА являлась шпичная клиническая картина, сопровождающаяся обратимой бронхиальной обегрукцией. подтвержденной следующими признаками: увеличением объема форсированного выдоха в одну секунду (ОФВ^ на 15% и более после введения симпатомимепжа (сальбутамола) и суточными колебаниями пиковой скорости выдоха (ПСВ) свыше 20%. У обследуемых больных с бронхиальной астмой нами проводились исследования желудочно-кишечного трата, оценивалось состояния пищевода и желудка на предмет наличия гастроэзофагеальиой рефлюксной болезни.

У всех больных БА верификация ГОРБ проводилась ренпенологичееки, эндоскопически и методом суточной) рН-монишрирования Озофаюгастродуодсносколия проводилась на базе эндоскопическою отделения МСЧ ЛгЗЗ. Применялись аппараш фирмы "Olympus" (Япония) гииа Glf'-Ю. Исследование проводилось утром натощак в положении больною на левом боку бе; предварительной нремедикации. Аппарат вводился под визуальным контролем, оценивались сосюяние

слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечно1 о граю а, наличие эрозий, их форма, локализация: проходимость пищевода. ею деформация и сужение с указанием четкой локали ¡ации, егенеш. выраженное m двигательных нарушений, зияние и'или пролапс кардпп в нищенок конфигурация тела и ангрального отдела желудка, состояние кардиалышю отдела, наличие признаков гасфоэзофагеальног о и дуодено-исфальною рефлюксов. Макроскопическую картину описывали по визуальным признакам, описанным B.C. Савельевым, В М Буяновым. Г. И. Лукомским и Л.И. Аруином.

Д; 1Я рН- монигорирования испольювался аппарат «Гастроскан-24» фирмы «Исток Система» (Фрязино. Россия). Определялись следующие параметры: а) общее количество рефлюксов: б) рефлюксы продолжи [ельноегью более 5 мину i; в) общее время снижения рН в пищеводе ниже 4.0; г) наибольшая продолжительность рефлюкса Зонд вводили трансназально в желудок под рентгеновским контролем так. чтобы дистальный электрод располагался на 5 см выше нижнего пищеводного сфинктера (НПС). Пищеводный рефлюкс считался патологическим, если период времени, в течение которою рН peíисгрировался на уровне 4,0 и ниже, превышал 4,5% всего времени записи. Функцию внешнего дыхания регистрировали с помощью многофункционального автоматизированного спирометра Pneumo Jaeger фирмы Master Screen, Германия Обследование проводилось на бак отделения функциональной диагностики МСЧ 33.

Нами рассчитывались и аналишровалиеь следующие показатели: Объем форсированного выдоха ?а 1 секунду (ОФВ|). Исследование проводилось при поступлении, на первый и пятый день, на четвертой и иа восьмой неделе лечения.

Для ежедневного контроля параметров внешнего дыхания, и хм оценки эффективности предпринимаемой терапии всем больным проводилась пикфлоумегрия пикфлоуметром Ferraris Pocketpeak - прибором, коюрый определяет максимальную скорость прохождения воздуха по бронхам па

выдохе. Рассчитывалась пиковая скорость выдоха (ПСВ, РЕГ): в литрах в минуту (л/.мин.).

Результаты исследований и их обсуждение

При проведении обследования по клиническим, эндоскопическим данным, данным суточного мониторирование рН в желудке и пищеводе у 132 (55,2%) больных БА была обнаружена ГОРБ. При исследовании клинической картины нами было выявлено, что основными жалобами больных со стороны желудочно-кишечного факш была изжога (92.9%), боль в эиигасфальной/зафудинной области (61,9%). отрыжка (53,6%), ощущение «кома» $а фу диной (29,7%) дисфагия (26,8%). Необходимо отмети ть, что изжога и отрыжка в период обострения были характерны практически для всех исследуемых, тогда как боли в эпигастрии/за грудиной была более характерна для больных, страдающих эрозивным эзофагитом. По эндоскопическим примакам, на основе классификации по шкале Савари Миллера у 34 человек (26,4%) регистрировалась II стадия эзофагита, у 15 (11,6%) I стадия и у 80 (62,0%) пациента 0-я стадия. Клиническая характеристика больных бронхиальной астмой с ГЭРБ и бе5 ГЭРБ показала, что среди больных БЛ в сочетании с ГЭРБ чаше 79 (59,9%) встречались мужчины, чем в фуппе без ГЭРБ 53 (40.1%). При наличии ГЭРБ больные чаще пользовались ингаляционными стероидами (83,3% против 72,9%) и (3:-аюнистами (89,4% против 75,7%), а симптомы астмы у них были более выражены. 1ак кашель в фуппе с ГЭРБ отмечали 96.2% пациент», а в группе без ГЭРБ 72,9%; при фи шкальном исследовании сухие свистящие хрипы наблюдались у 88,6% и 86,0% счкиветственно. По степени тяжести интермширующая БЛ в группе с ГЭРБ составила 36.4%, в фуппе без ГЭРБ 39,2%, соогветствснно 29.5% и 38,3% - легкая персистирующая БЛ, 25.0% и 17,8% персистирующая БА средней тяжести - 9,1% прошв 4.7% - 1яжелая персистирующая БА (табл. 1).

Таблица 1

Клиническая характеристика обеле юна иных больных.

ПРИЗНАКИ БОЛЬНЫЕ БА 1 БОЛЬНЫЕ БА С ГЭРБ 1 Бе* ГЭРБ 129 <54,0%) | 110(46,0%)

Возраст 44(29-59) 1 45(29-61)

Мужчины 79 (61,2%) 53 (48,1%)

Женщины 50 (38,8%) 57(51,9%)

Использование ингаляционных стероидов 110(85,3%) 78 (70,9%)

Использование р2-аюнистами ' 118(91,5%) 81 (73.6%)

Пациенты с симптомами ночной аегмы 37 (28,7%) 24 (21,8%)

Кашель 127(98,4%) 78(70.9%)

Свистящие хрипы 117(90.6%) 92 (83,6%)

Ингермитирующая БА 48(37,2%) 42(38.1%)

Легкая нерсистирующая БА 39(30.2%) , 41(37.3%)

I (ерсист ирутощая БА средней степени тяжести 33 (25,6%) ; 19(17.3%)

Персистирующая тяжелая степень 12(9,3%) 5 (4.5%)

Проводя статистический анализ значений рН при суточном внутрижелудочном р!I монигорироваиии отмечены достоверные различия пока5ателей у больных БА с рефлюксом по сравнению с показателями рН без него. Так время рН менее 4,0 у больных с ГЭРБ составило 5,4 0,1(р*'0,05) . а без ГЭРБ 3,6 ± 0,2. рН стоя менее 4,0 в % в группе с ГЭРБ составил 10,4 =г 1.2 (р<0.05). а в 1 руппе без 1 'ЭРБ - 7,5 0,6, р! 1 лежа менее 4,0 в % составил 5,1 + 0,2 (р<0,05) с ГЭРБ и 3,2 х 0,2 без ГЭРБ. общее число рефлюксов с ГЭРБ - 50.8 1 2,1 (р<0.05) и 40,5 ^ 1.2 без ГЭРЬ, число рефлюксов более 5 минут с 1"ЭРБ - 4,3 ± 0,2 и 3,1 * 0,1 без ГЭРБ, самый длительный рсфлкжс в минутах - 26,5 + 0,6 и 20,1 X 0,1 соответственно бе; ГЭРБ. (табл. 2).

Таблица 2.

Показатели суточной рН-метрии пищевода у больных бронхиальной астмой при наличии и отсутствии гастротшфагеальион

ПОКАЗАТЕЛИ БОЛЬНЫЕ БА С ГЭРБ БОЛЬНЫЕ БА Без ГЭРБ

Время р! I менее 4,0 (%) 5,4 ±0,1* 3,6 ± 0,2

рН стоя менее 4,0 (%) 10,4 ± 1,2* 7,5 ± 0,6

рН лежа менее 4,0 (%) 5,1 ±0.2* 3.2 ± 0,2

Общее число рефлюксов 50,8 + 2.1* 40.5+ 1,2

Число рефлюксов более 5 минут 4,3 * 0,2 3,1 ±0,1

Самый длительный рефлюкс в минутах 26,5 ± 0,6 20,1 х 0,1

При сравнении показателей функции внешнего дыхания (ЖШ1, ОФВ| ПСВ) у больных бронхиальной астмой, ассоциированной и неаесоциированной с ГЭРБ выявлены наиболее выраженные изменения у больных с сочетанной наюлошей (таблица 4) Так ЖЕЛ в группе с ГЭРБ составила 68.6 г 2,2 % (р<0,05). в группе без ГЭРБ - 78,8 ± ¡,5% соответственно, ОФВ[ в группе с ГЭРБ еоаавила 62.0 ± 2,1% (р<0,05) в группе без ГЭРБ 62.6 * 2,4% соответственно; ПСВ 55,1± 3,6% (р<0,05) и 62,6 ± 2,4% соответственно в группах с ГЭРБ и без патологии нитевода, (табл. 3)

Таблица 3.

Показатели функции внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой при наличии и отсутствии гастроэзофагеалыюй

1люксн0й болезни.

ПОКА 1АТК.ЛИ

, ЖЕЛ ; ОФВ,

пев

БОЛЬНЫЕ БА С ГЭРБ

68.6 г 2,2 *

62.(Ь 2. Г* 3

55.1 х? 6*

БОЛЬНЫЕ Б\ Без Г ЭРБ

78.8 ± 1.5 72.0 - 1.4 62.6 * 2.4

Пациенты с БА и ГЭРБ полностью завершившие обследование и включенные в исследование согласно критериям включения/исключения были рандомизированы на четыре группы, однородные но полу и по возрасту. Больные первой группы - 32 человека в составе ба¡иеной терапии бронхиальной астмы (ингаляционные, а при необходимости, принимаемые per os, кортикостероиды, симпатомиметики) получаги омепразол (лосек МАПС) в дозе 20 мг 1 раз в сутки. Больным второй труппы - 32 человека на фоне идентичной базисной терапии вводили эзомепразол (нексиум) 20 мг 1 pas в сутки. Третья группа - 33 человека, наряду с базисной терапией получала рабепразол (париет) 10 мг 1 раз в сутки, четвертая группа (33 человека) наряду с базисной терапией получала плацебо I раз в сутки. Пациентам всех групп был предпринят среднесрочный режим применения ингибиторов протонной помпы (8 недель), причем 4 недели лечения проводились в стационарных условиях. В дальнейшем пациентам был предложен поддерживающий режим приема ингибиторов протонной помпы: «по требованию».

Эффективность терапии БА в стационарных условиях оценивали ежедневно по динамике субъективных симптомов и объективных данных (кашель, диспноэ, величина IICB). а также по частоте использования симпагомиметиков. Динамику симптомов ГЭРБ - по наличию таких признаков как изжога, отрыжка, дисфагия, боль при проматывании пищи (одинофагия) Оценку выраженности симптомов БА и ГЭРБ проводили с помощью тарифицирования патологических признаков по балльной шкале: 0-отсутствие симшомов, 1 - умеренно выраженные, 2 - выраженные. 3 - резко выраженные признаки Информация собиралась ежедневно (клинические данные, величины ПСВ), а также до и после курса терапии (ОФВ| и рН-метрия). Далее, путем суммирования ежедневных результатов, рассчитывались клинические индексы >ффективности. КИЭ-1 - лет очные симптомы и КИЭ-Н - желудочные симптомы. Все материалы обрабатывались методами вариационной статистики с помощью сшиартнот пакета

программ «81айМ1са». Проверку соответствия выборок нормальному распределению проводили с помощью критерия согласия х2- В случае отклонения 01 нормального распределения для сравнения данных использовали непараметрические критерии Вилкоксона (для связанных) и Манна Уитни (для несвязанных выборок). При соответствии данных нормальному распределению использовали Ькритерии Стьюдента для связанных и несвязанных выборок. Достоверными считали различия при р<0.05 Для оценки связи признаков применяли корреляционный аналт с расчетом коэффициента корреляции.

Па фоне проводимого лечения во всех четырех группах было зарегистрировано снижение выраженности клинических признаков ГОРБ. При этом достоверно уменьшилось и общее число патологических рефлкжеов и рефлюкеов, продолжительностью более 5 минуг. 'Гак КИО-1 до и после терапии бронхиальной астмы, ассоциированной с гаорочзофагеальной рефлюксной болезнью на фоне использования омепразола составил 9,3 ± 0,4 и 0,1 ± 0.02 (р<0.05), при приеме «омепразола - 9.4 ± 0.4 и 0.1 ± 0.02 (р <0.05). при приеме рабепразола - 9,0 * 1,2 и 0,1 + 0,03 (р<0,05) и при приеме плацебо - 9,4 ± 0,4 и 7,4 ± 0,2 (р<0,05) соответсгвенно до и через 8 недель после лечения, (табл. 4).

Анализ динамики выраженности изжоги как наиболее типичного симптома ГОРБ у исследованных больных выявил, что прием минимальной дозы рабепразола (10 мг) уже на 1-е сутки лечения приводил к исчезновению указанною симптома более чем в 28%, существенно повышая качество жизни этих пациентов, к концу 4-й и 8-й недель терапии полное исчезновение изжог и наблюдалось соответственно в 83,5% и 98,2% случаев. Ежедневный прием 20 мг омепразола и 20 мг иомепразола сопровождался значимым исчезновением изжоги, лишь начиная с пятых суток приема.

Таб (ица 4.

Динамика выраженности гастронофагеальных симптомов и показателей рИ - мегрии у больных бронхиальной астмой, ассоциированной с Iасч роэшфагеальной рефлкжсной болезнью в процессе лечения

Иикалкнмь

У1)1

Посте

До 1 После

1 лечения 5

течения ( , гечемия

! 1 5-С тки

Группа I Очспраюл 20 мг_____

После Ппс >е

Группа 2

чечення

4-я иеде 18

9.3'04< ч 2 -и) 10 6 2 1.0,1* 11*04»

Ко тчеи »о (1<полон!чески* 14,1" 11

\ рефлюксов___

! КоШЧесТПО » реф1<<'ксов 4 7 » Ш12 бо те 5 ЧИНУ г

184 10.6 11.110.4« 9(1.00"

4.8 т 0 4 02» 2 4* 0.4*

До

8-я

ПОЛО. I я

О и 0,02»

о I 11 После После . .,

После После , ( До После

1 лечения лечения 5

лечения течения . ; лечения ^ течения

■ г 4-Я > 0-Я .

-емки 5-е емки ! I 1-е\ГМ1

истом I нежли ,

Группа Л Рабсирто. ! 10 М1

После

<>зн>.х <,*04* i i 10 2" 1 аь0.02» ! <>0 - 1,2 i 6,2.0.5*

19.0»0 i ! 112402»

1.5*0.2

2 0»0Д»

?.')»0.(м« 18 0.02« | 19.1* i"» ни->02»

После (счеиня 5-е с\гк»

лечения

1-я нелеля

I 2*0 К'

После юченм»

НС 1С 18

о |«от*

1.4*0 5"

i - .»0,2- , i) i »0.01* 4.5 «0,8 2.040'» 2,0*0 1»

I Ми» | 0 1г002»

IloKttiare.il»

КИЛ

Ко шчес гво паг(И01 нческич реф иоксоа Ко шчесюо рефлюксов оо 1ее 5 минм

До !ечетт

18.ба)б

( ЧаСП

ЦОС №

лечения 1-е емки

Группа 4

Плацебо __

После После

лечения лечения

5-е е>тки 4-я нелеля

ч*-м)10 . 8'> + 0 2' 7,810.4«

1к * 0.1 • 1x2 < 04» 179*0 1»

. Л

После печения 8-я иеле.ад

7,4 * 0,2»

Р. иол»»

1.8 * 0 6*»

Примечание: иесь * - достоверность различия данных (р~ 0.05) до и после лечения

Суточное мониторирование рН обнаружило, чю у больных после восьми недель лечения омепразолом общее количество рефлюксов с рН ниже 4,0 в сутки уменьшилось в среднем с 19,0 ± 0,6 до 3.0 ± 0,01 (р<0.05), эчомепраадлоч - с 19,2 ±0,6 до 1,8 ± 0,02 (р<0,05), в группе с рабепразолом -с 19,1 + 2,7 до 1.4 -к 0,5 (р<0,05) соо1ветственно. При этом наиболее выраженная положительная динамика оказалась у пациентов, принимавших 10 мг рабепразола, у которых снижение выраженности 1 астроэ юфагеальных симптомов, частоты патологических рефлюксов и рефлюксов продолжительностью более пяти минут достигло максимальных шачений. Еще более выраженные клинические преимущества рабепразола перед омепразолом и эзомепразолом демонстрировались при анализе времени наступления клинического эффекта препаратов. Нами было выявлено, что только рабепразол вызывал значимое улучшение показателей КИЭ I и рН-метрии с 1-х суток терапии. Эффекты омепразола и эзоменразола начали проявляться лишь с 5-х суток лечения и в целом, постепенно приближая по выраженности к эффектам рабепраюла, оставались менее существенными Это могло быть связано с более быстрым и сильным антисскреторным действием рабепразола как ингибитора протонной помпы, характеризующегося улучшенным фармакокинешческим профилем.

Купирование изжоги на фоне лечения рабепраюла был особенно выражено в первые три дня лечения, когда при первичной оценке терапии 54-65% больных не имели изжоги на 5-й день лечения, когда данные между группами, принимавших омепразол, эзомепраюл и рабепразол столь существенно не различались. Вместе с тем выделение подгруппы пациенюв с выраженной и резко выраженной изжогой позволило установить отличия в }ффективноети использованных препаратов. Для дневной и ночной изжо!и доля больных с выраженной и резко выраженной изжогой быстрее уменьшатсь в фуппе принимавших рабепразол, особенно в первые четыре дня лечения (рис 5). У получавших омепраюл и эзомепраюл уменьшение выраженности игжоги протекало медленнее, тлько к концу 1-й недели

терапии различия между ¡руппами выравнивались.

У больных 1-й группы выявилось снижение показателя КИЭ-И (15,7 ~ 0,6 до лечения и 4,3 ± 0.02 после 8-й недели лечения. р<0.05. У пациентов 3-й группы КЮ-П уменьшился с 15,8 ± 1,2 до 2,2 г 0.4 (р'0,05), а в труппе пациентов, принимавших эзомепразол, соответственно с 15,4 ± 0,4 до лечения до 3,9 ± 0,02 после восьми недель терапии (р<0,05). Отмечено, что уже на четвертой неделе лечения у 57,2% пациентов исчезали такие симптомы БА как сухие свистящие хрипы, значительно снизилась выраженность одышки и кашля (табл.2).

Анализ динамики ОФВ| также выявил достоверное улучшение бронхиальной проходимости у больных БА. ассоциированной с ГЭРБ, получавших сравниваемые ИИ11, составив в первой группе 62.4 ± 3,6 до лечения и 71.4 ± 2,4 после восьмой недели (р < 0.05), во второй группе соответственно 62,3 л 2,6 до лечения и 72,2 ± 2.6 после лечения (р < 0.05) и в третьей группе соответственно 63,6 ±3,2 и 81,2 ± 2,7 (р<0.05).

Ежедневная пикфлоуметрия демонстрировала увеличение показателя ПСВ через четыре и восемь недель терапии в трех группах обследованных Так, ПСВ повысилась к концу 8-й недели терапии на 21,8% (р <0,05) в группе с омепразолом. на 13,7% (р <0,05) в группе с нометтразолом и на 32.4% в группе с рабепразолом (р <0,05). (табл. 5).

Анализ динамики исследованных показателей также демонстрировал начало действия 10 мг рабепразола уже с первых суток приема и более выраженное улучшение исследуемых показателей по сравнению с 20 мт омеиразола и 20 мт номепраюла на протяжении всех восьми недель терапии ГЭРБ.

I ао.п та х

Динамика выраженности ле! очных симптомов и показателей спирометрии у больных бронхиальной ас! мой. ассоциированном с 1 асз роз«>фагеальной рефлкженой болезнью в процессе лечении

1|ПЬ.'»Ш1ГЛЬ

К1Г» II

Гр>ина 1 _Омепраик1 20 М1

Пос1с ■ ,, Посте 11(К к-

До Посте

! лечения 1ечения |счения

ТСЧеНИЯ . К"и'НИЯ . и

! -с 1 ки - 4-я 8-я ^-еечгм*

___ ! - ( не имя ^ неделя

ц-><:0,6 15и~0.6 i 12.310 2* 100.-01« 4 !> 0 02»

I р> ина 2 ')и>мснраи>-1 20 >н__

До После ПоСЛС гсчения . 1ечения лечения

15 4аОД

. ОФВ., %

i 62 4 + !6 62 3 ► 2.4 1 »«.1 12 4»

2 8* "I I» 2 1» 62,4 »2 6

; ПСВ,»»

и 1 • и 52 2± * 3 [ «< + 2б 68 i 4 1« ' у6ч • 2 4.4*3 4

|<*»04 124ч),3»

62,1x2 X I 615*3 1

Гр\ ииа 3 Рабепранм 10 %н _

После После [ 17 I „ После После

I До Пос!е После

лечения ; лечения , лечения лечения

1-я 8-я !-1«с-»«я лечения .смени» ^ ^

* ' _ • не 1е 1я ' не юля

не к\¡я неделя

7.2 -0.2* 14.4102» ! 1п> i 2 102*13» чо»«-" •'11.1.4«

ил-2 0 4 722 26» 63,6» 32 69 8»2 i» ¡7111ц)4»

<3,214(1 ¡60,2-15* 1694 «*|5я 642.»20* ¡65,5-21' '6чь2,4*

Покяштель

До 1ечения

I 1осяе течения 1-е су|ки

152(0» )4Ч«Н>

62 М 3 6 4 £ 1 о

гН- <5.и > I

Группа 1 Плацебо

После лечения 5-е сутки

После

Посче

лечения лечения

4-я

8-я неделя

1хО 2* 12.1 • О I* I II 3 - 0 06*

6?,8 >6- 66.1 2 3» , 71 » г 2.1"

г>8 16 62,6 - 2.4" ' «8 1* 30*

Примечание здесь * - достоверность различия данных (р 0.05) до и после лечения.

Нами была обнаружена достоверная положительная корреляционная связь (г ~ ~ 0,574, р '0,001) между индексами клинической >ффективнос1И (КИЭ-1 и КИЭ-Н) на фоне восьминедельного курса лечения, подтверждающая существование взаимосвязи между гастроэзофагеальными рефлюксами и бронхообструктивным синдромом у наших пациентов. При этом наиболее статистически значимо легочные симптомы и показатели спирометрии коррелировали с выраженностью изжоги. При анализе зависимости изменений показателей КИЭ II, ОФВ| и ПСВ от особенностей изжоги было обнаружено, что наиболее выраженный бронхообструктивный синдром наблюдался у пациентов с преобладанием ночной изжоти, в 32.4% случаев сочетающейся с частыми эпизодами ночным апноз. (рис. 1)

Рис. 1. Зависимость к.шиико-функниональных проявлений бронхиальной астмы от особенностей изжоги у больных БА с ГЭРБ

Данный феномен, по-видимому, делает актуальным более прицельное изучение роли т.н. «ночных кислошых прорывов» в патогенезе бронхиальной астмы, ассоциированной с Г')РБ, в том числе и в направлении поиска эффективных методов медикаментозной коррекции таких нарушений.

Анализ динамики выраженности изжоги как наиболее типичного симптома ГЭРБ у исследованных больных выявил, что прием минимальной

дозы рабепразола (10 мг) уже на 1-е сутки лечения приводил к исчезновению указанного симптома более чем в 28%, существенно повышая качество жизни этих пациентов. К концу 4-й и 8-й недель терапии полное исчезновение изжоги наблюдалось соответственно в 83,5% и 98,2% случаев. Ежедневный прием 20 мг омепразола и 20 мг эзоменразола сопровождался значимым исчезновением изжоги, лишь начиная с пятых суток приема (рис.2).

100f

до 1 -й день 5-й день 4-я недетв-я неделя лечения

■ омепразол □ эзомепразол ■ рабепразол О плацебо

Рис.2. Доля больных НЭРБ без изжоги при применении рабепразола (10 мг), омепразола (20 мг), эзомеиразола (20 мг) и плацебо.

Здесь * - достоверность различия данных 0.05) в сравнении с -помепрачолом

Купирование изжоги на фоне лечения рабепразола был особенно выражено в первые три дня лечения, ко! да при первичной оценке терапии 54-65% больных не имели изжоги на 5-й день лечения, когда данные между группами, принимавших омепразол, эзомепразол и рабепразол столь существенно не различались Вместе с тем выделение подгруппы пациентов с выраженной и резко выраженной изжогой позволило установить отличия в эффективности использованных препаратов. Для дневной и ночной изжог и доля больных с выраженной и резко выраженной изжогой быстрее уменьшалась в труппе принимавших рабепразол, особенно в первые четыре дня лечения. У получавших омепразол и эзомепразол уменьшение

выраженности изжоги про г екало медленнее, юлько ¡с концу 1-й недели терапии различия между группами выравнивались, (рис.3).

1 2 з a s « т

в«« > t % пациентов с ¡

_ ¡ выраженной и резко i

1 2 3 4 5 6 7

Оззоигчрагол Шрзбеярззол J

Рис. 3. Количество больны* БА с ГЭРБ с выраженной и резко

выраженной изжогой в 1-ю неделю лечения: омепразат 20 mi . эзомепрамл 20 мг, рабспразол 10 мг.

Здесь * - досюнерность различия данных íp< 0,05) чежду рабепразоло« и »очьпрюож м

»

На четершй неделе терапии ИГ1П, ошечеьо, что в о>личие от фушы с плацебо, исчезали такие симптомы БД как сухие свистящие хрипы, значительно снизилась выраженность одышки и кашля. Так частом регистрации 1акою симптома как одышка в группе с омепраюлоч not/е лечения составила 1004 и 21,9% после лечения, ь ;руш.е с зюмепразолом до течения - 100% случаев и 17,5% после лечения, остаточная час кил одышки в группе с рабепразодом была eme меньше - 12.5%. в фушк с плацебо частота одышки после лечения наблю шась у 39,4%. 1 (обочнь.с дыхательные шумы (хрипы), как основной клинический ciivriro*« бронхообструкции лосле лечения не зарегистрирован группе с очеиразоло\"

у 75% больных, в группе с номепразолом у 79%. в группе с рабепразолом у 84,3% пациентов, а в труппе с плацебо у 60,6% обследуемых (табл.6). 1 аблица 6.

Динамика клинических симптомов у больных исследуемых групп в результате лечения.

Клинические

I руина!

I руина 2

I руина 3

сичигомы (омепра »1.1) _Оночеира юл) фабепразол)

. -I -1

п/л

л/л

Одышка

Хрипы

100%

21,9% 100%

18,7% 100% 12.5%

Д.!

Группа 4 (плапебо)

п/л

96.9% 21,9% 92.8% 18.7% 90.6% 6.3%

Кашель

84.4% 1 12,5% ' 91.3% 1 9.48% 87.5% 3.1%

97% ■ 39,4% 87.9% 42.4%

81.8% 21.2%

Гаким образом, при сравнительном анализе динамики изменений гастрогюфагеальных и легочных симптомов у больных 1ПРБ в сочетании с БА на фоне лечения иншбиторами протонной помпы было отмечено существенное уменьшение изжоги, отрыжки, ретростернальиых болей, а также кашля, одышки и снижение суточной потребности в бронходилятаторах короткою действия уже после четвертой недели лечения.

Наши исследования показали, что омепраюл, эзоменразол и рабспраюл вызывали выраженную и продолжительную клиническую ремиссию НЭРБ при хорошем клинико-функционалыюм эффекте анализируемой комбинированной терапии на состояние респираторной системы Применение современных ИПП способствовало не только быстрому купированию клинических признаков данной тяжелой сочетанной патологии, но и давало стойкий противорецидивный эффект. В нашич наблюдениях мы не отметили случаев выраженных побочных реакций на указанные лекарственные препараты. При этом необходимо отметит ь, что у больных, принимавших рабепразол. была выявлена наиболее выраженная положительная динамика проявлений гастронофагеалытою рефлюкса и при »таков брончообструктивного синдрома. При ' пом

положительная динамика со стороны исчезновения респираторных симптомов была наиболее отчетлива. Ежедневный контроль за пациентами уже на первой неделе выявил уменьшение кашля, одышки, а также отрыжки кислым и изжоти. как и друтих диспепсических расстройств. У пациентов значительно улучшилось качество жизни.

Анализ полученных результатов позволяет заключить, что рабепразол уже в минимальной суточной дозировке (10 мг) оказывал максимально эффективное купирование изжоги, коррекцию друтих гастроэзофагеальных симптомов, приводил к наибольшему снижению выраженности бронхообстру кции у больных НЭРБ в сочетании с БА при ежедневном приеме по сравнению с приемом омепразола эзомепразола. При этом в отличие от омепразола и эзомепразола действие рабепразол а начинаюсь уже с 1-го дня приема Рабепразол оказывался особенно эффективным у больных с резко выраженной изжоюй и ночными кислотными рефлюксами, характеризующимися наиболее выраженными бронхообструктивными изменениями.

В результате проведенного изучения сравнительной эффективности современных ИПТТ мы считаем, что препаратом выбора при неэрозивной рефлюксной болезни в сочетании с бронхиальной астмой следует считать именно рабепразол. Данный препарат действует быстрее, является высоко селективным, мощным ингибитором протонной помпы. Он характеризуется высокой аффинностью к молекулам Н+,К>-АТФазы, оказывается высоко эффективным в широком диапазоне рН среды, характеризуется минимальной эффективной разовой дозировкой, а, следовательно, и наименее выраженными спектром и частотой побочных эффектов. Одновременно, рабепразол характеризуется минимальной зависимостью своею метаболизма от генетического полиморфизма пациентов, а, значит. -наибольшей предсказуемостью своих эффектов и минимальным риском лекарственною взаимодействия. Последнее обстоятельство имеет особенно большое значение для теофиллина препарата, широко применяемого в

терапии БЛ и метаболизирующегося в печени через те же ферментные системы, что и омепразол и тмепразол.

Все но, бе} сомнения, делает рабепраюл на сегодняшний день препаратом выбора в лечении неэрозивной рефлюксной болезни, сочетающейся с бронхиальной астмой.

ВЫВОДЫ

1. У 54% обследованных больных с бронхиальной астмой выявлены признаки I астроэзофаг сальной рефлюксной болезни. Обнаружена гесная взаимосвязь между тяжестью клинических проявлений бронхиальной астмы и выраженностью гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

2. Применение ингибиторов протонной помпы - омепразола, помепразола и рабепразола в комплексном лечении больных с бронхиальной астмой и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью способствует не только уменьшению выраженности гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, но и достоверному улучшению симптоматики бронхиальной астмы.

3. Применение рабепразола у больных с бронхиальной астмой и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью приводит к более быстрому купированию симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и бронхиальной астмы, сопровождается меньшим числом рецидивов гасгропофагеальной рефлюксной болезни и приступов бронхиальной астмы.

4. Благодаря высокой клинической эффективности рабепразола у больных бронхиальной астмой в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, селективности его действия, исключающего патологическое влияние на респираторную систему, отсутствие побочных эффектов при курсовом лечении средней длительности, рабепразол может считаться препаратом выбора при лечении бронхиальной астмы в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В протрамму комплексною обследования больных бронхиальной астмой рекомендуется включат ь суточное мониторирование pH в желудке и пищеводе для выявления наюлогии верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

2. При выявлении т астроэзофаг еальпой рефлюксной болезни у больных бронхиальной асгмой рекомендуется назначение схемы лечения с включением ингибиторов протонной помпы

3. Оптимальным ингибитором протонной помпы для включения в схемы лечения бронхиальной астмы, ассоциированной с гас i роэзофат сальной рефлюксной болезнью, рекомендуется считать рабепразол (париет) в дозе 10 мг 1 раз в сутки с учетом скорости купирования симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта и респираторной системы

Список pa6oi, опубликованных но теме диссертации

Маев И.В., Самсонов A.A., Бусарова Г.А., Никушкина И.Н., Агапова IÍ.P, Аксельрод А.Г. Вотшноаи pH метрии для выявления гаегроэзофагеального рефлкжса при бронхиальной астме /' Росс.журнал гастроэнтерологии, гепатодогии, колопроктодоогии.-I (риложение №15.- 2001. -XI Том.-.Ч«5.-С.6.

Маев И В.. Бусарова Г.А., Никушкина И.Н., Агапова II.Р.. Кулиева А.К. Лечение больных с обструктивным легочным синдромом на фоне рефлкже-гюфашта с использованием мотилиума ' Материалы VIII Российского национальною конгресса «Человек и лекаретво».-М.,200I.C.MO.

Маев И.В., Бусарова Г.А., Самсонов A.A.. Агапова И.Р. Клинико-функционалытая оценка эффективности лечения омепразолом гаетроэзофагеалыюй рефлюксной болезни при сочетании ее с бронхиальной асгмой <УТерап. архив.-2002 -Том 74.-А«8.-С.55-58. Маев И.В., Бусарова Г.Л, Самсонов A.A.. Никушкина И.II. Морозова В В.. Гусев В.В., Агапова Н.Р. Использование небулайзера в комплексном лечении больных бронхиальной астмой тяжелою и средне тяжелого течения // Неотложная помощь в клинических условиях. Сб. науч. работ. (Под редакцией '3 В.Луцевича., Г.Н.Проекурникова.-r Мытищи. Иuaie.ibciво VHU «Талант», 2002,-С 162-163.

Маев И.В., Бусарова ГЛ., Никушкина И.Н., Гусев В.В., Морозова В.В.. \тапоиа Н.Р. Небу лай герная терапия беродуалом при бронхиальной

асIмс ' И Национальный кот пресс но болезням органов дыхания.-М.,2001 .-V.73.-C.42.

6. Маев И.В, Ьусарова Г.А., Самсонов А.Л., Никушкина И.Н., Агапова Н Р. Роль рП-мегрии в диагностике гастроэзофагеальнот о рефлюкса при бронхиальной астме ' 11 Национальный конфесс по болезням органов дыхания.-М.,2001.-V.73.-C.42.

7. Маев И.В., Бусарова Г.А., Никушкина И.Н., Агапова Н.Р. Самсонов А А., Г'усев В.В, Морозова В.В., Андреев Н.Г., Рихтер Э.Л., Беломожнова О.И.. Задорова М.Г. Небулайзерная терапия беродуалом хронического обструктивного бронхита '12 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сб.резюме.-М.,2002.-С.353.

8. Маев И В.. Бусарова Г.А., Самсонов A.A., Агапова Н.Р., Кудинова И.С. Омепраю.т в комплексном лечении бронхиальной астмы, ассоциированной с гастроззофагеальной реф.ноксной болезнью //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колоттроктологии. Приложение №17.-Мак-риалы Восьмой Российской Г астроэнтеролотической Недели.-Москва, 2002.-Том ХП.-Л'»5.-С.8.

9. Маев И.В., Пожитков А.Ф.. Самсонов A.A., Никушкина И.Н., Агапова Н.Р., Гусев В.В. Комплексное лечение хронических обструктивных болезней легких с использованием небулайзера //Неотложная помощь в клинической практике: Сборник научных трудов. Том Х.-Мытищи:УПЦ «Талан т ».-2003 r.-C. 174-175.

10. Маев И.В.. Бусарова Г.А., Самсонов A.A., Андреев Н.Г. Агапова Н.Р., Задорова М.Г. Сравнительная характеристика эффективности применения рабепразола и омепразола у больных бронхиальной астмой, ассоциированной с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии -2003 т. -Л«5.'-С.19-25.

ООО «ТРАНСКОПИ» ул. Иска Касматмя.л« з«. #5 тнр. №

"4-14 172

РНБ Русский фонд

2005-4 8669