Автореферат и диссертация по медицине (14.00.08) на тему:Брахитерапия увеальной меланомы: течение постлучевого периода и прогнозирование осложнений
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.08
Автореферат диссертации по медицине на тему Брахитерапия увеальной меланомы: течение постлучевого периода и прогнозирование осложнений
На правах рукописи
ЕФИМЕНКО Инна Николаевна
БРАХИТЕРАПИЯ УВЕАЛЬНОИ МЕЛАНОМЫ: ТЕЧЕНИЕ ПОСТЛУЧЕВОГО ПЕРИОДА И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ОСЛОЖНЕНИЙ
14.00.08 - глазные болезни 14.00.14 -онкология
АВТОРЕФЕРАТ
на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Челябинск - 2004
Диссертация выполнена на кафедрах офтальмологии и онкологии в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования МЗ РФ, г.Челябинск.
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор Панова Ирина Евгеньевна
член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
доктор медицинских наук
Важенин Андрей Владимирович
Кирилличев Александр Иванович Привалов Алексей Валерьевич
Ведущая организация:
Самарский государственный медицинский университет.
Защита состоится «27» октября 2004г. в_часов на заседании
диссертационного совета К208.019.01 при ГОУ ДПО Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования (454021, г. Челябинск, пр. Победы, д.287).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ДПО Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Автореферат разослан «....» сентября 2004г.
Ученый секретарь
диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор
Кузин А.И.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ. Актуальность исследований.
Актуальность проблемы увеальной меланомы определяется ростом заболеваемости, поражением лиц трудоспособного возраста, высоким удельным весом данной патологии среди всех первичных внутриглазных злокачественных опухолей, быстрым инфильтративным ростом, лимфо- и гематогенным метаста-зированием, инвалидизацией больных и возможностью летального исхода (Egan К.М.,1988; Кириличев А.И., 1996; Йолев Э.Н., 1998; Коган А.В., 2002; Бровкина А.Ф., 2003; Li W., 2003).
В настоящее время приоритетным направлением в лечении УМ является использование различных органосохранных методик воздействия или их сочетания (Линник Л.Ф., 1997; Бровкина А.Ф., 2002; Терентьева Л.С., 2002; Shields C.L., 2002). Локальное транссклеральное облучение опухоли (брахитерапия) с применением различных радиоактивных изотопов - стронция, рутения, йода, палладия представляет собой один из основных методов органосохранного лечения (Bertil D., 1997). Высокая эффективность брахитерапии определяется возможностью сохранения глаза, в ряде случаев - зрительных функций и лучшим витальным прогнозом (Бровкина А.Ф., 2003; Hungerford J.L., 2003).
Брахитерапия, как и любой другой способ лучевого воздействия, неизбежно сопряжена с развитием лучевых повреждений здоровых тканей в виде лучевых реакций и постлучевых осложнений (Shields J.A., 1987; Бровкина А.Ф., 2002; Seregard S., 2003). Несмотря на значительное количество исследований, посвященных изучению брахитерапии УМ, ряд вопросов Fie изучен и носит дискута-бельный характер. Так, представлены противоречивые данные по частоте постлучевых осложнений, не установлена взаимосвязь их развития с различными факторами (степенью выраженности лучевой реакции, локализацией, размерами, формой роста опухоли, величиной СОД, моделью аппликатора и др.), не отражено состояние местного иммунитета в раннем постлучевом периоде. Это требует проведения дополнительного
â
риска в развитии ранних и поздних постлучевых осложнений брахитерапии, что в значительной степени позволит повысить эффективность органосохранного лечения УМ.
В связи с вышеизложенным, целью данной работы явилось совершенствование брахитерапииувеальноймеланомы с использованием офтальмоаппли-каторов Ли/ЛН-106на основе изучения клинического течения постлучевого периода, характера изменений местного иммунитета и прогнозирования ранних и поздних постлучевых осложнений.
Для реализации поставленной цели были определены следующие задачи:
1. Изучить частоту- и особенности клинического течения лучевых реакций различной степени выраженности при брахитерапии УМ с использованием офтальмоаппликаторов Ru/Rh-106.
2. Изучить частоту, структуру и характер клинического течения ранних постлучевых осложнений при брахитерапии УМ с использованием офтальмоаппликато-ров Ru/Rh-106.
3. Исследовать характер изменений местного иммунитета в раннем постлучевом периоде при контактном транссклеральном облучении УМ с использованием офтальмоаппликаторов Ru/Rh-106.
4. Изучить частоту, структуру и характер течения поздних постлучевых осложнений при брахитерапии УМ с использованием офтальмоаппликаторов Ru/Rh-106.
5. Разработать прогностическую модель возникновения ранних и поздних осложнений брахитерапии УМ с учетом факторов риска их развития.
Научная новизна.
На основе анализа клинического материала и мониторинга больных с УМ, получивших контактное транссклеральное облучение опухоли с использованием офтальмоаппликаторов Ru/Rh-106 изучена частота, особенности клиники лучевых реакций и определены факторы, влияющие на их степень выраженности.
Установлена частота (47,2%), диапазон и характер течения ранних постлучевых осложнений брахитерапии УМ с использованием офтальмоаппликаторов Ru/Rh-106. Выявлена зависимость возникновения ранних постлучевых осложнений от возраста (старше 60 лет), ширины основания опухоли (более 15мм), модели используемого аппликатора (Р5,Р6), а так же установлена взаимосвязь их развития с ЛР III степени выраженности.
Впервые проведены комплексные иммунологические исследования местного иммунитета в раннем постлучевом периоде и установлен характер их изменений при брахитерапии УМ.
Определены частота (58,5%) и клинические формы поздних постлучевых осложнений: катаракты, нейроретинопатии, ретинопатии, неоваскулярной глаукомы; выявлена зависимость их возникновения от центральной локализации опухоли (75%) и взаимосвязь с умеренно - и выраженными ЛР (80%).
Определены факторы риска и разработана прогностическая формула развития постлучевых осложнений брахитерапии УМ, которые необходимо учитывать при планировании органосохранного лечения.
Практическая значимость.
Описанная офтальмологическая картина лучевых реакций при брахитерапии УМ с использованием офтальмоаппликаторов Ru/Rh-106 позволяет офтальмологам оценить клиническую динамику течения постлучевого периода. Установленная взаимосвязь возникновения постлучевых осложнений с ЛР II и III степеней определяет необходимость проводить своевременную коррекцию умеренно-и выраженных лучевых реакций
Выявленные изменения показателей местного иммунитета в слезной жидкости в раннем постлучевом периоде следует применять для оценки динамики течения процесса и необходимо учитывать в разработке патогенетического лечения.
Выявленные факторы, определяющие развитие ранних и поздних осложнений необходимо принимать во внимание при планировании многокомпонентного органосохранного лечения УМ.
Предложенная формула прогноза развития ранних и поздних осложнений может использоваться офтальмологами в повседневной клинической практике для расчета риска их возникновения.
Положения, выносимые на защиту.
1. Лучевые реакции при брахитерапия УМ с использованием офтальмоаппли-каторов Ru/Rh-106 слабовыраженной (I), умеренновыраженной (II) и выраженной (Ш) степени характеризуются различными проявлениями экссудативной реакции и зависят от локализации, размеров и формы опухоли, характера кровотока.
2. Ранние постлучевые осложнения при брахитерапии УМ с использованием офтальмоаппликаторов Кц/к!1-106 наблюдаются у 47,2% больных в виде расхождения коньюнктивальных швов, отслойки сосудистой оболочки, ретиноваскули-та, некроза конъюнктивы и склеры; установлена их взаимосвязь с возрастом старше 61 года, шириной основания УМ, использованием Р5,Р6 модели офталь-моаппликаторов.
3. Ранний постлучевой период сопровождается выраженными изменениями показателей местного иммунитета ^ A,M,G, S IgA, С-реактивного белка, а-1 антитрипсина, компонентов комплемента СЗ и С4, ЦИК.
4. Поздние постлучевые осложнения развиваются у 58,5% больных, клинически проявляются в виде катаракты, нейроретинопатии, ретинопатии и неоваску-лярной глаукомы и взаимосвязаны с высокой частотой выявления ЛР II и III степени и центральной локализацией.
5. Прогностическая модель возникновения осложнений брахитерапии УМ позволяет прогнозировать их развитие с учетом выявленных факторов риска.
Внедрение результатов исследования.
Результаты исследования внедрены в клиническую практику офтальмоонко-логического центра ЧООД, в учебный процесс кафедры офтальмологии и онкологии УГМАДО, кафедры лучевой терапии и лучевой диагностики и кафедры онкологии ЧГМА.
Апробация работы.
Диссертация апробирована на расширенном межкафедральном совещании сотрудников УГМАДО, ЧГМА. Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании Челябинского областного научного общества офтальмологов (2003, 2004) и онкологов (2004) на Уральской научно-практической конференции по нейроонкологии (2003), на конференции молодых онкологов Уральского федерального округа (2003), на конференции молодых ученых УГМАДО (2003), на III международной Евро-Азиатской конференции по офтальмохирургии (2003).
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 17 печатных работ.
Структура и объем диссертации.
Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 156 источников, из них отечественных и зарубежных авторов. Работа изложена на 149 страницах машинописного текста, иллюстрирована 30 таблицами и 22 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.
Материал и методы исследования.
Клиническое исследование выполнено у 67 пациентов с УМ (18 мужчин и 49 женщин), которые получили брахитерапию в период 2000-2004гг. в офтальмоон-кологическом центре Челябинского областного онкологического диспансера. Сроки наблюдения составили от 9 месяцев до 4 лет. Средний возраст пациентов -50±15,2лет. Экваториально - периферическая локализация УМ диагностирована
у 47 пациентов, центральная - у 20. Стадия УМ T2N0M0 отмечена у 7, T3N0M0 -у 59 больных.
Диагноз УМ установлен на основе жалоб, данных анамнеза, комплексного офтальмологического обследования (визометрии, тонометрии, периметрии, биомикроскопии, прямой и обратной офтальмоскопии, осмотра глазного дна с линзой Гольдмана), инструментального - комплексного ультрасонографического исследования с цветным допплеровским картированием («ALOKA SSD - 630» и «ALOKA SSD - 2000» с цветным доплеровским модулем (Япония)); по показаниям проводилась внутривенная флюоресцентная ангиография (фундус-камера с цифровой обработкой данных фирмы «Cova») и компьютерная томография (Tomoscan - FR 5000 фирмы Philips). Общеклиническое обследование включало общий осмотр больного, обзорную рентгенографию грудной клетки, ультразвуковое сканирование органов брюшной полости, консультацию онколога.
Брахитерапии осуществлялась с использованием (Ru/Rh-106), изготовленных ФЭИ ГНЦ РФ г. Обнинска. Подбор модели офтальмоаппликатора (РЗ,Р4,Р5.Р6, Р7) проводился в соответствии с размерами и локализацией опухоли; временя облучения рассчитывалось физико-инженерным отделом ЧООД с учетом активности изотопов и размеров опухоли; среднее значение СОД составило 123,8±9,05Гр.
Для изучения характера изменений местного иммунитета при брахитерапии УМ исследовали: содержание иммуноглобулинов A,M,G, С-реактивного белка, а-1 антитрипсина, компонентов комплемента СЗ и С4 в сроки 2 недели, 1,5 и 3 месяца. Исследования выполнены на приборе "Турбокс" (протеиновый анализатор) фирмы "ORION DIAGNOSTICA" (Финляндия) с помощью тест-систем той же фирмы. Уровень секреторного иммуноглобулина A (SIgA) определялся с помощью реакции Г. Манчини (1966) и реагентов, выпущенных институтом вакцин и сывороток им. Гамалея, уровень ЦИК - по методу В. Гашковой (1978).
Всего выполнено 150 иммунологических обследований у 15 пациентов. Группу контроля составили клинически здоровые пациенты.
Статистическая обработка результатов исследования проводилась методами вариационной статистики с использованием компьютерных программ ExceИ 2003, Биостат, корреляционного и регрессионного анализа Statistica 6,0.
Результаты проведенных исследований.
Лучевые реакции при брахитерапии увеальной меланомы.
Изучение особенностей клинического течения ЛР при брахитерапии УМ с использованием офтальмоаппликаторов Ru/Rh-106 позволило установить, что начальные проявления ЛР выявляются на 2-3 день после эписклеральной фиксации офтальмоаппликатора (70%), достигают максимальной выраженности на 5-7 день облучения (49%) и купируются к 1,5 месяцам (67,9%). Установлены различные степени выраженности и частота ЛР при брахитерапии офтальмоап-пликаторами Ru/Rh-106: слабовыраженная (I степень) - 20,7%, умеренновыра-женная (И степень) - 47,2%, выраженная (III степень) - 32,1 % больных. ЛР I, II и III степени выраженности характеризуются различными проявлениями экссуда-тивной реакции и сроками клинической манифестации и купирования.
Изучение влияния исследуемых факторов на выраженность ЛР позволило установить достоверную взаимосвязь ЛР I степени с такими факторами, как экваториально-периферическая локализация, диаметр основания опухоли менее 15мм, ЛР II степени - с элевацией опухоли менее 7,5мм и низкорезистентным кровотоком, ЛР III степени - с центральной локализацией, диаметром основания более 15мм, элевацией более 7,5мм, использованием моделей офтальмоаппликатора Р5,Р6, высокорезистентным кровотоком (рис.1, 2, 3, 4). Нами не установлено достоверной взаимосвязи выраженности ЛР с такими факторами, как величина СОД в диапазоне 110-138 Гр, форма роста и степень пигментации опухоли, а также скорость кровотока в УМ.
Рис.1. Выраженность лучевых реакции при различной локализации увеальной меланомы.
□ менее 10мм ш10-15мм □более15мм менее 7,5мм ЕЭ более 7,5мм
Рис.2. Выраженность лучевых реакции при различной ширине основания и проминенции увеальной меланомы.
МРЗ.Р4 О Р7 М Р5 □ Р6 ■ 110-120Гр П121-138Гр
Рис.3. Выраженность лучевых реакций при использовании различных моделей офтальмоаппликатора и величины СОД.
низкая средняя Швысокая Онизкии Передним И высоким скорость тип резистентности
Рис.4. Выраженность лучевых реакций при различной скорости и резистентности
кровотока в увеальной меланоме до лечения.
Ранние постлучевые осложнения брахитерапии увеальной меланомы
Ранние постлучевые осложнения возникают в сроки до 3 месяцев после облучения, при этом преобладают некротическо-язвенные процессы (Бардычев М.С., 1985; Важенин А.В.,2002). С учетом данного положения на основе мониторинга за 53 больными, получившими брахитерапию офтальмоаппликаторами Ru/Rh-106, мы установили частоту (47,2%) и диапазон ранних постлучевых осложнений: расхождение коньюнктивальных швов (18,9%), отслойка сосудистой оболочки (11,3%), ретиноваскулит (11,3%), некроз конъюнктивы и склеры (5,6% и 3,7% соответственно).
При изучении взаимосвязи частоты ранних постлучевых осложнений и выраженности лучевых реакций установлено достоверное увеличение количества ранних постлучевых осложнений с возрастанием степени лучевых реакций (с 27% при ЛР I степени до 70,5% при ЛР III степени).
Расхождение коньюнктивальных швов возникало на 3-4 дней после снятия офтальмоаппликатора (что соответствует 7-14 дню с начала облучения), имело место при ЛР различной степени выраженности с одинаковой частотой и не зависело от изучаемых факторов.
Клинические признаки отслойки сосудистой оболочки появлялись на 6-7 день после снятия офтальмоаппликатора (10-17 день с начала облучения).
Установлена достоверная взаимосвязь возникновения данного осложнения у больных старше 60 лет (средний возраст 69±9,2 лет).
Сроки возникновения ретиноваскулита варьировали от 2 до 4 недель с начала брахитерапии; данное осложнения достоверно чаще развивалось у больных с клинически выраженными проявлениями ЛР (III степени).
Некроз конъюнктивы развивался в сроки 10-14 дней и наблюдался у пациентов со II и III степени выраженности ЛР и элевацией опухоли более 7,5мм. Развитие некроза склеры мы констатировали у 2 больных (3,7%) с элевацией опухоли 10,3 и 9мм, стадией УМ T3N0M0, отказавшихся от предложенной энуклеации. Постлучевой период сопровождался ЛР III степени выраженности, опухоль имела экваториально-периферическую локализацию, при патогистоло-гическом исследовании установлена микроинвазия склеры опухолью.
Характеристика местного иммунитета в раннем постлучевом периоде при брахитерапии увеальной меланомы Мы впервые провели комплексное исследование иммунологических показателей в слезной жидкости в раннем постлучевом периоде в сроки 2 недели, 1 и 3 месяца (табл.1).
Нами установлено, что после брахитерапии УМ офтальмоаппликаторами Ru/Rh-106 в период максимального проявления ЛР (2 недели - 1 месяц), отмечается достоверное повышение концентрации IgA и IgG и снижение SIgA и IgM в слезной жидкости. Достоверное уменьшение секреторного иммуноглобулина и иммуноглобулина первичного иммунного ответа, вероятно, отражает низкий уровень локальной противомикробной защиты и угнетение лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой глаза, в результате лучевого воздействия. В сроки 3 месяца- период возможного возникновения ранних постлучевых осложнений, имело место значительное увеличение IgA (более чем в 4 раза по сравнению с контролем). Параллельно происходило увеличение SIgA, показатели которого приближались к показателям контроля, что может свидетельствовать о восста-
новлении секреторной функции слизистой оболочки глазного яблока. Обращает внимание снижение показателей ^М и IgG в данные сроки на фоне значительного повышения что отражает динамику течения процесса и определяет ведущее значение в защите слизистой оболочки глазного яблока.
Таблица I
Динамика показателей местного иммунитета в раннем постлучевом периоде при брахитерапии увеальной меланомы
показатели 2 недели п=15 1 месяц п=15 3 месяца п=15 контроль п=38
1ЕА 0,28 ±0,025* 0,29 ±0,029* 0,415±0,021* 0,1±0,01
0,11 ±0,015* 0,096±0,0053* 0,15±0,01 0,15±0,02
0,104 ±0,017* 0,079±0,013* 0,07±0,01* 0,17±0,02
1,86 ±0,18* 2±0,29* 1,15±0,07* 1,24±0,02
СРБ 8,75±0,95 11,1±1,1* 7±1,41 7,44±3,52
а-1 антитрипсин 1,125 ± 0,09* 1,1±0,15* 1±0,01* 0,13±0,04
СЗ 0,088 ±0,008* 0,11±0,022* 0,085±0,007* 0,039±0,01
С4 0,058 ±0,004 0,08±0,01 0,07±0,01 0
ЦИК 12,6 ±3,11* 11±0,67* 6,5±2,12* 2,3±0,53
Примечание: * - достоверность различий р<0,05 относительно контрольной
группы
У пациентов, получивших брахитерапию УМ в сроки 2 недели - 1 месяц, отмечается значительное увеличение показателей а-1 антитрипсина, СЗ,С4 компонентов комплемента, ЦИК и СРБ. Это свидетельствует о выраженных местных нарушениях местного иммунитета вследствие лучевой реакции, протекающей с экссудативным компонентом, при которой происходит увеличение содержание антигенов в слезной жидкости.
К сроку 3 месяца - полному купированию ЛР нами отмечено снижение содержание острофазового белка воспаления (СРБ), уменьшение ЦИК (в 2 раза по сравнению с исходным), что косвенно соответствует стиханию воспалительной реакции. Вместе с тем, значительные уровни а-1 антитрипсина, сохраняющиеся в течение всего раннего лучевого периода, свидетельствуют о высокой антипротеолитической активности слезной жидкости и, вероятно, имеют протек-тивное значение. Можно полагать, что сохраняющиеся высокие уровни СЗ, С4 компонента комплемента наряду с повышенными показателями ЦИК играют роль в развитии ранних постлучевых осложнений.
Полученные данные о выраженных нарушениях местного иммунитета обуславливают необходимость разработки и проведения патогенетически дифференцированного лечения в раннем постлучевом периоде.
Поздние постлучевые осложнения брахитерапии увеальной меланомы.
Клинико-инструментальный мониторинг за больными УМ, получившими брахитерапию офтальмоаппликаторами Ru/Rh-106 при сроках наблюдения от 9 месяцев до 4 лет (в среднем - 27 ±11,2 месяцев) позволил нам диагностировать развитие поздних постлучевых осложнений у 31 пациента (58,5%) в виде катаракты (56,6%), нейроретинопатии (13,2%), ретинопатии (7,5%) и неоваскулярной глаукомы (1,9%).
При изучении взаимосвязи возникновения поздних постлучевых осложнений с различными факторами установлено, что ретинопатия достоверно чаще наблюдается при ширине основания опухоли 10-15мм; нейроретинопатия при центральной локализации процесса (размеры опухоли при этом не превышают 7,5x1 Омм, что обусловлено ранней обращаемостью), а также при применении модели офтальмоаппликатора РЗ,Р4 и Р5,Р6. По нашим данным, достоверной взаимосвязи развития пост лучевой катаракты с изучаемыми факторами не отмечено. Неоваскулярная глаукома в наших исследованиях развилась у 1
пациента с размерами опухоли 12,7Х8,5мм, центральной локализацией процесса, при применении офтальмоаппликатора Р7, СОД 138 Гр и сочеталось с развитием катаракты и ретинопатии.
Прогнозирование постлучевых осложнений брахитерапии увеальной меланомы.
Для прогнозирования постлучевых осложнений применялись корреляционный и регрессионный анализы. Установлена прямая корреляционная зависимость возникновения ранних постлучевых осложнений от степени выраженности ЛР (р=0,417).
На основе регрессионного анализа получено уравнение линейной регрессии зависимости степени выраженности ЛР от различных факторов. Y1 = 0,8444 + 0,166X2 + 0,155X3+ 0,548X7,
где Y1 - значение зависимой переменной, т.е. степени выраженности лучевой реакции (1,2,3),
Х2 - значение соответствует ширине основания : 1 (до 10мм), 2 (10-15мм) и 3 (более 15мм),
ХЗ - значение соответствует проминенции: 1 (до 7,5мм) и 2 (более 7,5мм),
Х7 - значение соответствует локализации: 1 (экваториально-периферическая) и 2
(центральная).
Установлена достоверная статистическая взаимосвязь увеличения степени ЛР от центральной локализации опухоли (р=0,013).
Прогноз по данной формуле оправдывается в 55% случаев на обучающей выборке (п=53) и в 53% на экзаменационной (n=15).
Уравнение линейной регрессии зависимости развития ранних постлучевых осложнений от различных факторов имеет вид: Y2 = 0,349+0,246X1 +0,13X4+0,114X6+0,137X7,
где Y2- значение зависимой переменной: 1 (осложнение есть) и 0 (нет),
XI - значение соответствует возрасту пациентов: 1 (до 40лет), 2 (41-60лет) и 3 (61 год и более),
Х4- значение соответствует форме роста: 1 (узловая), 2 (грибовидная) и 3 (плоскостная),
Х6- значение соответствует резистентности кровотока: 1 (низкорезистентный), 2 (среднерезистентный) и 3 (высокорезистентный),
Х7- значение соответствует локализации: 1 (экваториально-периферическая) и 2 (центральная).
Установлена достоверная статистическая взаимосвязь возникновения ранних постлучевых осложнений от возраста пациента (старше 60 лет - р=0,016) и резистентности кровотока (р=0,091).
Прогноз по данной формуле оправдывается в 70% случаев на обучающей выборке (п=53) и в 65% на экзаменационной (п=15).
Прогнозирование поздних постлучевых осложнений осуществлялось на основе уравнения линейной регрессии: У3 = 0,321 + 0,0787 + 0.243У2, где 73-значение зависимой переменной: 1 (осложнение есть) и 0 (нет), Y1 - значение соответствует степени лучевой реакции (1,2,3), Y2 — значение соответствует раннему осложнению: 1 (осложнение есть) и 0 (нет).
Установлена достоверная статистическая взаимосвязь развития поздних постлучевых осложнений с выраженной лучевой реакцией и наличием ранних осложнений (р=0,03 и р=0,048 соответственно).
Прогноз по данной формуле оправдывается в 70% случаев на обучающей выборке (п=53) и в 65% на экзаменационной (п=15).
ВЫВОДЫ
1. Лучевые реакции при брахитерапии УМ с применением офтальмоаппликато-ров Кц/^!-106 слабовыраженной (I степени), умеренновыраженной (II) и выраженной (III) степени встречаются с частотой 20,7%, 47,2% и 32,1%, соогветст-
венно, и характеризуются различными проявлениями экссудативной реакции со стороны органа зрения.
2. Установлена зависимость возникновения ЛР I степени от экваториально -периферической локализации и ширины основания опухоли менее 15мм, ЛР II степени - от элевации опухоли до 7,5мм, низкорезистентного кровотока, III степени - от центральной локализации, размеров опухоли более 7,5x15мм, высокорезистентного кровотока.
3. Ранние постлучевые осложнения возникают в период от 7 до 45 дней с начала облучения, наблюдаются у 47,2% больных в виде расхождения швов коньюнкти-вы (18,9%), отслойки сосудистой оболочки (11,3%), ретиноваскулита (11,3%), некроза конъюнктивы и склеры (5,6% и 3,7% соответственно). Установлено увеличение частоты возникновения ранних постлучевых осложнений при выраженных лучевых реакциях (70,5%), а так же зависимость их от возраста (старше 60 лет), ширины основания (более 15мм), модели используемого аппликатора (Р5,Р6).
4. Ранний постлучевой период характеризуется выраженными изменениями местного иммунитета: повышением концентрации IgA и igG, снижением секреторного IgA и IgM, увеличением а-1-антитрипсина, СЗ, С4 компонентов комплемента, СРБ, ЦИК в период максимальной выраженности лучевой реакций до 1 месяца. Значительное увеличение IgA, S IgA, снижение IgM и IgG, снижение СРБ, ЦИК, сохранение высоких уровней СЗ,С4 компонентов комплемента и а-1 антитрипсина к сроку 3 месяца отражает динамику течения процесса.
5. Поздние постлучевые осложнения (58,5%) развиваются спустя 5-9 месяцев, проявляются в виде катаракты (56,6%), нейроретинопатии (13,2%), ретинопатии (7,5%), неоваскулярной глаукомы (1,9%), и зависят от таких факторов, как ЛР II и III степени (80%), центральная локализация опухоли (75%).
6. Выявленные клинико-иммунологические особенности, установленные факторы риска и прогностическая модель позволяют прогнозировать развитие осложнений и должны учитываться при планировании брахитерапии УМ и патогенетического лечения в постлучевом периоде.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Описанные особенности клинического течения лучевых реакций при брахитерапии УМ офтальмоаппликаторами Ru/Rh-106 позволят оценить динамику течения постлучевого периода.
2. Выявленные основные факторы, определяющие развитие ранних (ЛР III степени, возраст старше 60 лет, ширина основания более 15мм, модель используемого аппликатора Р5,Р6) и поздних (ЛР II и III степени, центральная локализация) постлучевых осложнений необходимо учитывать при планировании лучевого органосохранного лечения УМ.
3. Предложенные формулы прогноза развития ранних и поздних осложнений должны использоваться в повседневной клинической практике для расчета риска их возникновения.
4. Выявленные изменения показателей местного иммунитета в слезной жидкости следует применять для оценки динамики течения процесса и необходимо
учитывать при разработке патогенетического лечения в раннем постлучевом периоде.
5. Для снижения риска развития постлучевых осложнений целесообразно проводить своевременную коррекцию умеренно- и выраженных лучевых реакций, разрабатывать новые комбинированные методы в лечении УМ.
Список научных трудов по теме диссертации.
1. Брахитерапия увеальной меланомы - клиническое течение послеоперационного периода// Материалы XI научно-практической конференции Екатеринбургского Центра МНТК "Микрохирургия глаза". -2002. - С. 38-40.(соавт. Панова И.Е.. Семенова Л.Е.)
2. Ультрасонография в сравнительной оценке эффективности комплексного лечения и изолированной брахитерапии внутриглазной меланомы// Материалы XI научно-практической конференции Екатеринбургского Центра МНТК "Микрохирургия глаза". -2002. - С. 36-38. (соавт. Панова И.Е., Семенова Л.Е., Евсеева СВ.)
3. Особенности клинического течения постлучевых осложнений у офтальмоон-кологических больных// Материалы конференции молодых онкологов. - Челябинск. - 2003 г. - С.25. (соавт. Панова И.Е.)
4. Постлучевые осложнения органосохранного лечения меланомы сосудистой оболочки глаза// Материалы III Евро-Азиатской конференции по офтальмохи-рургии. - Екатеринбург, Изд-во Урал, ун-та. - 2003.- С.21-22. (соавт. Панова И.Е., Евсеева СВ., Семенова Л.Е.)
5. Оценка эффективности многокомпонентного лечения внутриглазной мелано-мы по данным комплексного ультразвукового исследования// Материалы III Евро-Азиатской конференции по офтальмохирургии. - Екатеринбург, Изд-во Урал, ун-та. - 2003. - С.20-21. (соавт. Панова И.Е., Евсеева СВ., Семенова Л.Е., Катькова Е.А., Горра М.В.).
6. Совершенствование органосохранного лечения увеальной меланомы// Материалы III Евро-Азиатской конференции по офтальмохирургии. - Екатеринбург, Изд-во Урал, ун-та. - 2003. - Ч.И. - С. 19-20. (соавт. Панова И.Е., Важенин А.В., Семенова Л.Е., Евсеева СВ.)
7. Транспупиллярная термотерапия в лечении увеальной меланомы// Материалы III Евро-Азиатской конференции по офтальмохирургии. - Екатеринбург, Изд-во Урал, ун-та. - 2003. - С. 18-19. (соавт. Панова И.Е., Бухтиярова Н.В., Евсеева СВ.)
8. Постлучевые осложнения при различных вариантах радиотерапии офтальмо-онкологической патологии//Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования. Материалы пятой Уральской научно-практической конференции. - Челябинск, 2003. - С. 185 — 187.
9. Сравнительный анализ постлучевых изменений при различных вариантах органосохранного лечения увеальной меланомы /У Актуальные проблемы офтальмологии. Материалы межрегиональной научной конференции. - Ижевск, 2003. - С 265- 266. (соавт. Панова И.Е., Семенова Л.Е., Евсеева СВ.)
11. Компликатная лучевая катаракта как осложнение брахитерапии увеальной меланомы // Материалы XI научно-практической конференции Екатеринбургского Центра МНТК "Микрохирургия глаза". - Екатеринбург. Изд-во Урал, ун-та, 2003. - С. 82-84. (соавт. Панова И.Е., Семенова Л.Е., Бухтиярова Н.В.)
12. Лучевые повреждения сетчатки и зрительного нерва при брахитерапии увеальной меланомы//Воспалительные заболевания органа зрения: Материалы Межрегиональной научно-практической конференции, г.Челябинск, 18-19 июня 2004г. - Челябинск: Изд-во ЮУрГУ, 2004. - С177-178. (соавт. Панова И.Е., Пилат А.В.)
13. Инструментальная диагностика различных стадий меланомы хориоидеи в условиях специализированного офтальмоонкологического центра// Воспалительные заболевания органа зрения: Материалы Межрегиональной научно-практической конференции, г.Челябинск, 18-19 июня 2004г. - Челябинск: Изд-во ЮУрГУ, 2004. - С231-234. (соавт. Панова И.Е., Пилат А.В.)
14. Возможности органосохранного лечения увеальной меланомы в условиях многопрофильного онкологического диспансера// Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ: Минск 25-28 мая 2004г., в 2 ч. -4.2. - Мн.: ОДО «Тон-пик», 2004. - С. 16. (соавт. Панова И.Е., Важенин А.В., Семенова Л.Е., Бухтияро-ва Н.В., Евсеева СВ.)
15. Динамика некоторых показателей местного иммунитета при брахитерапии увеальной меланомы// Избранные вопросы офтальмологии: Сборник научных трудов межрегиональной научно-практической конференции посвященной 60-летию Тюменской области. 20-22 мая 2004г. - Тюмень. - С.64-67. (соавт. Панова И.Е.)
16. Специализированная офтальмоонкологическая помощь в условиях многопрофильного онкологического диспансера// Сибирский онкологический журнал. -2004. -№1. -С.21-27. (соавт. Важенин А.В., Панова И.Е., Семенова Л.Е.)
17. Транспупиллярная термотерапия в органосохранном лечении увеальной меланомы/Офтальмохирургия и терапия. - 2004. - т. 4 - № 3. - С.32-36.(соавт. Панова И.Е., Бухтиярова Н.В.)
Список использованных в автореферате сокращений
УМ - увеальная меланома ЛР - лучевые реакции
ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы ^ - иммуноглобулины СРБ - С-реактивный белок СОД-суммарная общая доза Яи/ЯЬ-10б - рутений/родий-106
ЧООД- Челябинский областной онкологический диспансер
ФЭИ ГНЦ-физико-энергетический институт государственного научного
центра
ЧГМА - Челябинская государственная медицинская академия
УГМАДО - Уральская государственная медицинская академия дополнительного
образования
На правах рукописи
ЕФИМЕНКО Инна Николаевна
БРАХИТЕРАПИЯ УВЕАЛЬНОИ МЕЛАНОМЫ: ТЕЧЕНИЕ ПОСТЛУЧЕВОГО ПЕРИОДА И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ОСЛОЖНЕНИЙ
14.00.08 - глазные болезни 14.00.14 -онкология
АВТОРЕФЕРАТ
на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Челябинск - 2004
Принято в печать 20.09.2004 г. Объем 1 п.л. Формат 60х84'/16. Тираж 100 экз. Заказ 3552 Отпечатано с готовых оригинал-макетов заказчика в ЗАО «Челябинская межрайонная типография» 454106, г. Челябинск, ул. Северокрымская, 20. ЛР№ 066364
Н803Т
РНБ Русский фонд
2005-4 14191
Оглавление диссертации Ефименко, Инна Николаевна :: 2004 :: Челябинск
Введение.
Глава 1.Обзор литературы.
1.1. Органосохранное лечение увеальной меланомы.
1.2.1. Применение лучевой терапии в органосохранном лечении увеальной меланомы.
1.2.2. Факторы, определяющие радиочувствительность увеальной меланомы.
1.2.3. Брахитерапия в органосохранном лечении увеальной меланомы.
1.2.4. Лучевой патоморфоз увеальной меланомы.
1.3.1. Осложнения лучевой терапии.
1.3.2. Осложнения брахитерапии увеальной меланомы.
1.4. Особенности иммунного статуса при увеальной меланоме.
Резюме.
Глава 2. Материал и методы исследования.
2.1. Методы клинического исследования.
2.2. Методы иммунологического исследования.
2.3. Статистическая обработка результатов.
Глава 3. Особенности клинического течения лучевых реакций при брахитерапии увеальной меланомы.
Глава 4. Постлучевые осложнения брахитерапии увеальной меланомы.
4.1. Особенности клинического течения ранних постлучевых осложнений брахитерапии увеальной меланомы.
4.2. Характеристика местного иммунитета в раннем постлучевом периоде при брахитерапии увеальной меланомы.
4.3. Особенности клинического течения поздних постлучевых осложнений брахитерапии увеальной меланомы.
4.4. Прогнозирование зависимости лучевых реакций, ранних и поздних постлучевых осложнений.
Введение диссертации по теме "Глазные болезни", Ефименко, Инна Николаевна, автореферат
Актуальность исследований.
Увеальная меланома - злокачественная опухоль, отличающаяся быстрым инфильтративным ростом, ранним лимфогенным и гематогенным метастазированием (Коган А.В., 2002). Данная патология составляет до 80% всех внутриглазных злокачественных новообразований [2]. Заболеваемость УМ в различных странах колеблется в диапазоне 0,6-2,2:100 000, в Челябинской области составляет до 0,73:100000, при этом в последние годы отмечается тенденция к ее росту среди лиц молодого и трудоспособного возраста [5, 21,24,51,78, 108].
Приоритетным направлением в лечении УМ в настоящее время является многокомпонентное органосохранное лечение, ведущим способом которого является контактное транссклеральное облучение опухоли - брахитера-пия [26, 29, 71, 127]. Кроме того, целью органосохранного лечения является сохранение глаза как косметического органа, а в ряде случаев - зрительных функций, путем локального воздействия на первичный очаг и лучший витальный прогноз по сравнению с органоуносящими операциями [50, 99].
Брахитерапия, как и любой другой способ лучевого воздействия на опухолевый процесс, неизбежно сопряжена с развитием лучевых повреждений здоровых тканей, выражающихся в виде лучевых реакции и развитием постлучевых осложнений [6, 94]. Но, несмотря на значительное количество исследований, посвященных изучению данной проблемы, многие вопросы не изучены и носят дискутабельный характер. В доступной литературе мы не нашли градаций лучевых реакций при брахитерапии УМ, их взаимосвязи с факторами риска, исследованиями местного иммунитета в раннем постлучевом периоде. Это определяет отсутствие работ, посвященных прогнозированию развития ранних и поздних постлучевых осложнений брахитерапии, что в значительной степени влияет на эффективность лечения и определяет его функциональный результат.
В связи с вышеизложенным, целью данной работы явилось совершенствование брахитерапииувеальной меланомы с использованием офтальмоаппликаторов Ru/RIt-106 на основе изучения клинического течения постлучевого периода, характера местного иммунитета и прогнозирование ранних и поздних постлучевых осложнений.
Для реализации цели определены следующие задачи:
1. Изучить частоту и особенности клинического течения лучевых реакций различной степени выраженности при брахитерапии УМ с использованием офтальмоаппликаторов Ru/Rh-106.
2. Изучить частоту, структуру и характер клинического течения ранних постлучевых осложнений при брахитерапии УМ с использованием офтальмоаппликаторов Ru/Rh-106.
3. Исследовать характер изменений местного иммунитета в раннем постлучевом периоде при контактном транссклеральном облучении УМ с использованием офтальмоаппликаторов Ru/Rh-106.
4. Изучить частоту, структуру и характер течения поздних постлучевых осложнений при брахитерапии УМ с использованием офтальмоаппликаторов Ru/Rh-106.
5. Разработать прогностическую модель возникновения ранних и поздних осложнений брахитерапии УМ с учетом факторов риска их развития.
Научная новизна.
На основе анализа клинического материала и мониторинга больных с УМ, получивших контактное транссклеральное облучение опухоли с использованием офтальмоаппликаторов Ru/Rh-106 изучена частота, особенности клиники лучевых реакций и определены факторы, влияющие на их степень выраженности.
Установлена частота (47,2%), диапазон (расхождение коньюнктивальных швов, отслойка сосудистой оболочки, ретиноваскулит некроз коньюнктивы и склеры) и характер течения ранних постлучевых осложнений брахитерагши УМ с использованием офтальмоаппликаторов Ru/Rh-106. Выявлена зависимость возникновения ранних постлучевых осложнений от возраста (старше 60 лет), ширины основания опухоли (более 15мм), модели используемого аппликатора (Р5,Р6), а так же установлена взаимосвязь с JIP III степени выраженности.
Определены частота (58,5%) и клинические формы поздних постлучевых осложнений: катаракты, нейроретинопатии, ретинопатии, неоваскулярной глаукомы; выявлена зависимость их возникновения от центральной локализации опухоли (75%) и взаимосвязь с умеренно - и выраженными JIP (80%).
Впервые проведены комплексные иммунологические исследования местного иммунитета в раннем постлучевом периоде и установлен характер их изменений при брахитерапии УМ.
Определены факторы риска и разработана прогностическая формула развития постлучевых осложнений брахитерапии УМ, которые необходимо учитывать при планировании органосохранного лечения.
Практическая значимость.
Описанная офтальмологическая картина лучевых реакций при брахитера-пии УМ с использованием офтальмоаппликаторов Ru/Rh-106 позволяет офтальмологам оценить клиническую динамику течения постлучевого периода. Установленная взаимосвязь возникновения постлучевых осложнений с ЛР II и III степеней определяет необходимость проводить своевременную коррекцию умеренно- и выраженных лучевых реакций
Выявленные изменения показателей местного иммунитета в слезной жидкости в раннем постлучевом периоде следует применять для оценки динамики течения процесса и необходимо учитывать в разработке патогенетического лечения.
Выявленные факторы, определяющие развитие ранних и поздних осложнений необходимо принимать во внимание при планировании многокомпонентного органосохранного лечения УМ.
Предложенная формула прогноза развития ранних и поздних осложнений может использоваться офтальмологами в повседневной клинической практике для расчета риска их возникновеиия.
Положения, выносимые на защиту.
1. Лучевые реакции при брахитерапия УМ с использованием офтальмоаппликаторов Ru/Rh-106 слабовыраженной (I), умеренновыраженной (II) и выраженной (III) степени характеризуются различными проявлениями экссуда-тивной реакции и зависят от локализации, размеров и формы опухоли, характера кровотока.
2. Ранние постлучевые осложнения при брахитерапии УМ с использованием офтальмоаппликаторов Ru/Rh-106 наблюдаются у 47,2% больных в виде расхождения коньюнктивальных швов, отслойки сосудистой оболочки, рети-новаскулита, некроза конъюнктивы и склеры; установлена их взаимосвязь с возрастом старше 61 года, шириной основания УМ, использованием Р5,Р6 модели офтальмоаппликаторов.
3. Ранний постлучевой период сопровождается выраженными изменениями показателей местного иммунитета Ig A,M,G, S IgA, С-реактивного белка, а-1 антитрипсина, компонентов комплемента СЗ и С4, ЦИК.
4. Поздние постлучевые осложнения развиваются у 58,5% больных, клинически проявляются в виде катаракты, нейроретинопатии, ретинопатии и не-оваскулярной глаукомы и взаимосвязаны с высокой частотой выявления JIP II и III степени и центральной локализацией.
5. Прогностическая модель возникновения осложнений брахитерапии УМ позволяет прогнозировать их развитие с учетом выявленных факторов риска.
Заключение диссертационного исследования на тему "Брахитерапия увеальной меланомы: течение постлучевого периода и прогнозирование осложнений"
ВЫВОДЫ
1. Лучевые реакции при брахитерапии увеальной меланомы с применением Ru/Rh-106 офтальмоаппликаторов слабовыраженной (I степени), умеренно-выраженной (II) и выраженной (III) степени встречаются с частотой 20,7%, 47,2%) и 32,1% соответственно и характеризуются различными проявлениями экссудативной реакции со стороны органа зрения.
2. Установлена зависимость возникновения JIP I степени от экваториально-периферической локализации и ширины основания опухоли менее 15мм, JIP
II степени - от элевации опухоли до 7,5мм, низкорезистентного кровотока,
III степени — от центральной локализации, размеров опухоли более 7,5x15мм, высокорезистентного кровотока.
3. Ранние постлучевые осложнения возникают в период от 7 до 45 дней с начала облучения, наблюдаются у 47,2% больных в виде расхождения швов коньюнктивы (18,9%)), отслойки сосудистой оболочки (11,3%о), ретиноваску-лита (11,3%), некроза коньюнктивы и склеры (5,6% и 3,7%> соответственно). Установлено увеличение частоты возникновения ранних постлучевых осложнений при выраженных лучевых реакциях (70,5%), а так же зависимость их от возраста (старше 60 лет), ширины основания (более 15мм), модели используемого аппликатора (Р5,Р6).
4. Ранний постлучевой период характеризуется выраженными изменениями местного иммунитета: повышением концентрации IgA и IgG, снижением секреторного IgA и IgM, увеличением а-1-антитрипсина, СЗ, С4 компонентов комплемента, СРБ, ЦИК в период максимальной выраженности лучевой реакций до 1 месяца. Значительное увеличение IgA, S IgA, снижение IgM и IgG, снижение СРБ, ЦИК, сохранение высоких уровней СЗ,С4 компонентов комплемента и а-1-антитрипсина к сроку 3 месяца отражает динамику течения процесса.
5. Поздние постлучевые осложнения (58,5%) развиваются спустя 5-9 месяцев, проявляются в виде катаракты (56,6%), нейропатии (13,2%), ретинопатии (7,5%), неоваскулярной глаукомы (1,9%), и зависят от таких факторов, как JIP II и III степени (80%), центральная локализация опухоли (75%).
6. Выявленные клинико-иммунологические особенности, установленные факторы риска и разработанные формулы прогноза позволяют прогнозировать развитие осложнений и должны учитываться при планировании брахитерапии увеальной меланомы и патогенетического лечения осложнений.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Описанные особенности клинического течения лучевых реакций после брахитерапии УМ офтальмоаппликаторами Ru/Rh-106 позволят офтальмологам оценить динамику течения постлучевого периода.
2. Выявленные основные факторы, определяющие развитие ранних (ЛР III степени, возраст старше 60 лет, ширина основания более 15мм, модель используемого аппликатора Р5,Р6) и поздних (ЛР II и III степени центральная локализация) осложнений необходимо учитывать при планировании лучевого органосохранного лечения увеальной меланомы.
3. Предложенные формулы прогноза развития ранних и поздних осложнений должны использоваться офтальмологами в повседневной клинической практике для расчета риска их возникновения.
4. Выявленные изменения показателей местного иммунитета в слезной жидкости следует применять для оценки динамики течения процесса и необходимо учитывать при разработке патогенетического лечения в раннем постлучевом периоде.
5. Для снижения риска развития постлучевых осложнений целесообразно проводить своевременную коррекцию умеренно- и выраженных лучевых реакций, разрабатывать новые комбинированные методы в лечении увеальной меланомы.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Ефименко, Инна Николаевна
1. Бардычев М.С. Местные лучевые повреждения. Цыб А.Ф. //АМН СССР. -М., Медицина. 1985. - 240с.
2. Бровкина А.Ф. Актуальные вопросы офтальмоонкологии //Вестник офтальмологии. 1997. - №1. - С.5-7.
3. Бровкина А.Ф. Критерии эффективности брахитерапии увеальных мела-ном, осложнения, их профилактика. Зарубей Г.Д., Вальский В.В. //Вестник офтальмологии. 1997. - №3. - С. 14-16.
4. Бровкина А.Ф. Об эффективности брахитерапии при увеальных мелано-мах. Зарубей Г.Д. // Офтальмологический журнал. 1993. - №1. - С. 1-4.
5. Бровкина А.Ф. Органосохранное лечение внутриглазных опухолей (тенденции развития) //Вестник офтальмологии. 2004. - №1. - С.22-25.
6. Бровкина А.Ф. Офтальмоонкология. 2002. - С.
7. Бровкина А.Ф. Результат сочетанной лучевой терапии хориоидальных ме-ланом. Кешелава В.В. //Вестник офтальмологии. -2001. №3. - С.3-5.
8. Важенин А.В. Радиационная онкология: организация, тактика, пути разви-тия//М., Издательство РАМН, 2003г. с. 15-25, 171-184.
9. Волоков В.В. О показаниях и технике хирургической эксцизии внутриглазных меланом на основе отдаленных наблюдений. Марченко О.А., Буренина Е.В. // Офтальмологический журнал. 1993. - № 1. - С.8-11.
10. Вит В.В. Лучевой патоморфоз злокачественных меланом увеального тракта глаза человека/Юфтальмологический журнал. 1989. - №6. - С.321-325.
11. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ.// М., Практика, 1998.-459с
12. Глузман Д.Ф. Антигены клеток опухолей как маркеры у онкологических больных. Абраменко И.В. //Вопросы онкологии. 1981 - №6 - С.22-26.
13. Гусев Г.А. Применение иммуномодуляторов в комплексном лечении злокачественных опухолей органа зрения//Автореферат Диссерт. канд.мед.наук. -М.- 1992.
14. Деденков А.Н. Прогнозирование реакций опухолей на лучевую и лекарственную терапию. Пелевина И.И., Саенко А.С. /АМН СССР. М.: Медицина.- 1987. - 160с.
15. Зарубей Г.Д. Нейроретинопатия после брахитерапии увеальных меланом. Вальский В.В., Бородин Ю.И. //Клиническая офтальмология. 2000. - Том 1. - № 3.
16. Зедгенидзе Г.А. Лучевая терапия амбулаторных больных. Алиев Б.М. //Т.: Медицина, 1988 271с.
17. Зиангирова Г.Г. Опухоли сосудистой оболочки глаза. Лихванцева В.Г. //М. Последнее слово. - 2003.
18. Инструкция к протеиновому анализатору "Турбокс". 15 с.
19. Йолев Э.Н. Фрадкина Н.А. Анализ злокачественных опухолей глазного яблока// Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения. Тезисы научно-практической конференции с международным участием. М.,1998. -С.28-31.
20. Катькова Е.А. Диагностический ультразвук. Офтальмология// М., ООО «Фирма СТРОМ», 2002. 120с.
21. Клиническая онкология под ред. Блохина Н.Н., Петерсона Б.Е.//М., Медицина. 1979г.-т.1.-с.211.
22. Консервативное лечение увеальных меланом. Терентьева Л.С. Вит В.В., Малецкий А.П., Шамбра В.В., Полякова С.И., Спирко В. К.//Материалы X съезда онкологов Украины, 2002.
23. Котелянский Э.О. Иммунологические исследования при увеальных мела-номах. Желтовай В.В., Дворцина Л.И. //Сб.науч.тр. Офтальмоонкология. -М., 1983. - С.68-72.
24. Лазаренко В.И. Отдаленные результаты органосохранного лечения внутриглазных меланом по данным Красноярского межобластного офтальмоонкологического центра. Пац Л.П., Бутакова Е.В. //Офтальмологический журнал. 1993. - №1. - С.15-16.
25. Линник Л.Ф. Комплексное лечение увеальной меланомы. Семикова Т.С. //Международный симпозиум по глазным опухолям. Иерусалим. - 1997. -С.ЗЗ.
26. Линник Л.Ф. Система органосохранного лечения опухолей сосудистого тракта//В кн.: Материалы тезисов к VII съезду офтальмологов России. М., 2000. - Ч.П. - С.113.
27. Лихванцева В.Г. Комплексная диагностика метастазирования увеальной меланомы. Вальский В.В. // Достижения и перспективы офтальмоонкологии. Сборник трудов юбилейной научно-практической конференции. -М.,2001. -С.56-59.
28. Лихванцева В.Г. Оценка иммунного статуса у больных с диссеминиро-ванной формой увеальной меланомы/Юпухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения. Тезисы научно-практической конференции с международным участием. М.,1998. С.43-45.
29. Лихванцева В.Г.Современные направления развития проблемы оптимизации эффективности лечения внутриглазных опухолей //Достижения и перспективы офтальмоонкологии. Сборник трудов юбилейной научно-практической конференции. -М.,2001. С.63-72.
30. Лихванцева В.Г. Роль цитокинов в патогенезе, прогнозе и лечении увеальной меланомы//Диссертация доктора медицинских наук. М.,2001.
31. Лучевая терапия в лечении рака. Практическое руководство//СЬартап & Hall Medical. 2000. - С.30.
32. Лучевые реакции и повреждения, их профилактика и лечение в кн: Клиническая рентгенорадиология. Рук-во в пяти томах под ред. академика АМН СССР Г.А. Зедгенидзе//М., Медицина- 1985. -Т.5 -С.90-112. 99.
33. Лушников Е.Ф. Лучевой патоморфоз опухолей человека//М.: Медицина,1977. С.11-15.
34. Малецкий А.П. Особенности иммунного статуса больных увеальными меланомами в процессе проведения органосохранного лечения. Вит В.В., Ва-ничкин А.А. //Офтальмологический журнал. 1989. - №6. - С.341-344.
35. Методические рекомендации НИИ глазных болезней им.Гельмгольца «Брахитерапия опухолей органа зрения с помощью офтальмологических аппликаторов с радионуклидами рутений-106+родий-106» // Москва, 2000г. -8с.
36. Методические рекомендации НИИ глазных болезней им.Гельмгольца «Брахитерапия опухолей органа зрения с помощью офтальмологических аппликаторов с радионуклидами рутений-106+родий-106» // Москва, 2003г. -8с.
37. Молчанов О.Е. Современные тенденции применения препаратов реком-бинатного интерлейкина-2 в онкологии. Карелин М.И., Жаринов Г.М. //Цитокины и воспаление. 2002. - Т. 1. - №3. - С.38-47.
38. Мустафина Ж.Г.Усиление эффекта лучевой терапии в комплексном лечении внутриглазных меланом Балмуханова А.В.// Опухоли и опухолеподоб-ные заболевания органа зрения. Тезисы научно-практической конференции с международным участием. М.,1998. С. 112-114.
39. Новые возможности органосохранного лечения меланом иридоцилиарной зоны Терентьева JI.C., Вит В.В, Шамбра В.В., Котова В.А., Гуща Г.П. // Офтальмологический журнал. 1993. - №1. — С.11-15.
40. Павлюченко К.П. Некоторые аспекты эпидемиологии и лечения увеальной меланомы. Олейник Т.В.//Достижения и перспективы офтальмоонколо-гии. Сборник трудов юбилейной научно-практической конференции. -М.,2001. С.22.
41. Пальцев М.А. Межклеточные взаимодействия. Иванов А.А. // М., Медицина, 1997.
42. Патологическая анатомия. Курс лекций Под ред. Ак. РАМН В.В.Серова и ак. РАН и РАМН М.А.Пальцева М.: Медицина, 1998
43. Паталого-анатомическая диагностика опухолей человека руководство в 2-х томах под ред. Н.А.Краевского, А.В.Смолянникова, Д.С.Саркисова//М., Медицина. 1993. - Т1.
44. Привалов А.В. Осложнения комбинированного лечения в предоперационном облучении. 99 вопросов и ответов. Важенин А.В.//Челябинск. -2002. -95с.
45. Реброва О.Ю., Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATICTICA//M., Медиа Сфера. 2002.
46. Риск метастазирования меланом хориоидеи после брахитерапии. Бровкина А.Ф., Вальский В.В., Гусев Г.А., Пантелеева О.Г., Юровская Н.Н.//Вестник офтальмологии. 2003. - №2. - С.26 -28.
47. Семенова JI.E. Диссертация кандидата наук //Челябинск, 2002.
48. Современные аспекты диагностики и лечения увеальных меланом. Терен-тьева Л.С. Вит В.В., Салех Р., Полякова И.В.// Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения. Тезисы научно-практической конференции с международным участием. М.,1998. С.66-67.
49. Сочетанная лучевая терапия увеальных меланом. Бровкина А.Ф., Кешела-ва В.В., Фридман Ф.Е., Фишкин Ю.Г. // Вестник офтальмологии. 1997. -№2. - С.10-12.
50. Терентьева Л.С. Возможность органосохранного лечения увеальных меланом больших размеров. Фокин В.П. //Офтальмологический журнал. 1989. - №6. - С.338-341.
51. Терентьева Л.С. Зависимость радиочувствительности увеальных меланом от параметров опухоли и условий облучения. Котова В.А., Шамбра В.В. // Офтальмологический журнал. 1993. - №1. - С.5-7.
52. Циммерман Л.Е. Гистологическая классификация опухолей органа зрения// Женева, 1983. Всемирная организация здравоохранения.
53. Химиотерапия опухолевых заболеваний. Краткое рук-во под ред. Н.И. Переводчиковой //М., Медицина. -2000.
54. Шмелева В.В. Катаракта//М., Москва. 1981. - С. 29-35.
55. Энциклопедический словарь медицинских терминов//М., Медицина. -1983г.-T.2.-C.303.
56. Ярилин А.А. Система цитокиновой сети и принципы ее функционирования в норме и патологии //Иммунология. 1997. - №2. - С.9-12.
57. Ярмоненко С.П. Радиобиология человека и животных //Издание третье. -М. "Высшая школа". -1988. - 424с.
58. A gene encoding an antigen recognized by cytolytic T lymphocytes on a human melanoma, van der Bruggen P., Traversari C., Chomez P., Lurquin C., de Plean E., van den Eynde В., Knuth A., Boon T. // Science. 1991. - № 254. P.1643-1647.
59. Angiostatin produced by certain primary uveal melanoma cell lines impedes the development of liver metastases. Apte R.S., Niederkorn J.Y., Mayhew E., Ali-zadeh H.//Arch. Ophthalmol. 2001. - Vol.119. - № 12. - P. 1805-1809.
60. An immunohistochemical and prognostic analysis of cytokeratin expression in malignant uveal melanoma. Fuchs U., Kivela Т., Summen P., Immonen I. //Am.J. Pathol. 1992.-Vol. 141 -№1.- P.169-181.
61. Apoptosis in intraocular and metastatic melanomas. Imesch P.D., Lovitt B.T., Kummer J., Albert D.M. //Abstract book of XIII ICER-1998-absract 402 P.12.
62. Apte R.S. Local inhibition of natural killer cell activity promotes the progressive growth of intraocular tumors. Mayhew E., Niederkorn J.Y. //Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1997. - Vol.38. - №6. - P. 1277-82.
63. Bertil D. The management of uveal melanoma //International symposium on ocular tumors. Abstracts. Jerusalem. - 1997. - P.32.
64. Cancer medicine. Fourth Editor// Williams & Wilkins a Weverly Company. -1997. C.707-710.
65. Char D.H. Immunology of melanoma. Christiansen M., Stein P. // Am. J. Ophthalmol. 1978. - Vol.86. - P.76-80.
66. Char D.H. Ten-year follow-up of helium ion therapy for uveal melanoma. Kroll S.M., Castro J. //American journal of ophthalmology. 1998. - Vol.125. -№ 1. - P. 81-9.
67. Clinical significance of alpha(v)beta3 integrin and intercellular adhesion molecule-1 expression in cutaneous malignant melanoma lesions Natali P.G., Hamby
68. C.V., Felding-Habermann В., Liang В., Nicotra M.R., Di Filippo F., Giannarelli
69. D., Temponi M. //Cancer Res. 1997. - Vol.57.- №8. - P. 1554-60.
70. C-myc, p53 and Bcl-2 expression and clinical outcome in uveal melanoma. Chana J.S., Wilson G.D., Cree I.A., Alexander R.A. // British journal of ophthalmology-Vol.83. №1. - P.I00-114.
71. Daftari I. Anterior segment sparing to reduce charged particle radiotherapy complications of uveal melanoma Char D.H., Verhey L.J. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1997. - Vol.39. - №5.- P.385-393.
72. Daha M.R. Measurement and role of immune complex in disease//J. Int. Fed.Clin.Chem. 1993. - Vol.5. - №5. - P.200-204.
73. Dead or Alive: Immunogenicity of Human Melanoma Cells When Presented by Dendritic Cells. Shaif-Muthana M., Mclntyre C., Sisley K., Rennie I.,Murray A. //Cancer Research. 2000. - № 60. - P.6441-6447.
74. De Vries T.J. High expression of immunotherapy candidate proteins gplOO-1,MART-1,tyrosinase and TRP-1 in uveal melanoma Trancikowa D., Ruiter D.J. //Br.J.Cancer. 1998. - Vol.78. - №9. - P.l 156-1161.
75. Does escalation of the apical dose change treatment outcome in radition of posterior choroidal melanomas with Ru-106 plaques?//International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. 2002. - Vol. 52. - №5. - P. 1360-7.
76. Egan K.M. Epidemiologic aspects of uveal melanoma. Seddon J.M., Glynn R.J. // Surv Ophthalmol. 1988. - №32. - P.239-251.
77. Esser P. TGF-beta in uveal melanoma. Grisanti S., Bartz-Schmidt K. // Microsc. Res. Tech. 2001 Feb 15;52(4):396-400. Related Articles, Links
78. Expression of CD44 and the pattern of CD44 alternative splicing in uveal melanoma. Danen E.H., Ten Berge P.J., van Muijen G.N., Jager M.S. //Melanoma Res. 1996. -Vol.6.-№1.-P.31-35.
79. Expression of MAGE 1-3, gplOO and tyrosinase in uveal melanoma cell lines. De Jong P., Luider G.P, van der Spek C.W., Brand I., Sinthicolaas K., de Waard
80. Siebinga I., Schrieer P.I., Luider T.M. //International symposium on ocular tumors. Abstracts. Jerusalem. - 1997. - P.39.
81. Eye retention after proton beam radiotherapy for uveal melanoma. Egger E., Zografos L.„ Schalenbourg A., Beati P., Bhringer Т., Chamot L., Goitein G. //International journal of radiation oncology, biology, physics. 2003.- Vol.55. -№4. - P. 867-80.
82. Fajardo L.F. Radiation Ingjury to blood vessels, in: Vascular brachytherapy, Waksman R., King S.B., Crocev I.R., Mould R.F. //1996. P.66-74.
83. Fajardo L.F. Berthrong Vascular lesions following radiation //Patology Annual. 1988. - №23. - P.297-330.
84. Fajardo L.F. Patogenesis radiation-induced myocardial fibrosis. Steward J.R //Laboratory Investigation. 1973. - №29. - P.244-257.
85. Finger P.T. Palladium-103 plaque radiotherapy for choroidal melanoma: an 11-year study. Berson A., Ng Т., Szechter A. // International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. 2002. - Vol. 54. -№ 5. - P. 1438-46.
86. Finger P.T. Tumour location affects the incidence of cataract and retinopathy after ophthalmic plaque radiation therapy//British journal of ophthalmology. -2000. Vol.84. - №9. - P. 1068-70.
87. Harbour J.W. Rate of resolution of exudative retinal detachment after plaque radiotherapy for uveal melanoma. Ahmad S., El-Bash M. //Ophthalmologe. -2002. Vol.99. - №7. P.545-8
88. Hungerford J.L. Current trends in the treatment of ocular melanoma by radiotherapy // Clinical & experimental ophthalmology. -2003. Vol.31. - №1.1. P.8 -13.
89. Hungerford J.L. Predictive Factors for the development of rubeosis following proton beam radiotherapy uveal melanoma. Foss A.J.E., Whelehan I. // British journal of ophthalmology. 1997. - Vol.81. - № 9 - P.748-754.
90. Imesch P.D. Apoptosis in uveal and skin melanomas. Albert D.M., // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1997. - Vol.38. - №2. - P.803-808.
91. James K. Interactions between cytokines and a2macroglobulin //Immunology Today. 1990. - Vol.l 1. - №5. - P.163-166.
92. Keller R. Immunologic und Immunopathologie // Thieme Verlag Stuttgart, Germany, 4th ed. 1994.
93. Laser photocoagulation of radiation retinopathy. Alex-Siegel R., Muzmacher L., Weinberger D., Kremer I., Yassur Y. //International symposium on ocular tumors. Abstracts. Jerusalem. - 1997. - P.36.
94. Licastro F. Cerebrospinal fluid of patients with senile dementia of Alzheimer's type shows an increased inhibition of a-chymotrypsin Davis L.J., Morini L.C. // Alzheimer's disease and Associated Disorders. 1994. -Vol.8. - №4. - P. 241-249.
95. Lineage-specific mechanism of drug and radiation resistance in melanoma mediated by tyrosinase-related protein. Рак B.J., Chu W., Lu S.J., Kerbel R.S., Ben-David Y. //Cancer Metastasis Rev. 2001. - Vol.20. - №1-2. - P.27-32.
96. Li W. Tumor basal area and metastatic death after proton beam irradiation for choroidal melanoma. Gragoudas E.S., Egan K.M. //Archives of ophthalmology. -2003.-Vol. 121.-№1.- P.68-72.
97. Logani S. Single-dose compared with fractionated-dose radiation of the OM431 choroidal melanoma cell line. Cho A.S., Ali B.H. //American journal of ophthalmology. 1995. - Vol.120. - №4. - P. 506-510.
98. Long-term results of 106-Rutenium irradiation of uveal melanoma. Stoffelns В., Faur F., Greineer K., Ghorbani M., Pfeiffer N. //International symposium on ocular tumors. Abstracts. Jerusalem. - 1997. - P.42.
99. Long-term results of iodine 125 irradiation of uveal melanoma. Packer S., Stoller S., Lesser M.L., Mandel F.S., Finger P.T.// Ophthalmology. 1992. -Vol.99.-№5.-P.767-73.
100. Luca M. Expression of IL8 by human melanoma upregulates MMP2 activity and increases tumor growth and metastasis. Huang S., Gershenwald J.E. , //Am.J.Patol. 1997. - Vol.151. - № 6. - P. 1105-1113.
101. Lofler K.U. Antigenmuster beim Aderhautmelanom in Korrelation zur Im-munszinttigraphie Simon J.C., Wutting C. //Ophthalmologic. 1995. - Vol.95. -№5. - P.723-727.
102. Loetscher H. Tumor necrosis factor: Receptors and inhibitors .Steinmetz M., Lesslauer W. //Cancer cells. 1991. Vol.3. - №6. - P.221-226.
103. Maini R.N. Targeting TNF for therapy of rheumatoid arthritis. Elliott M., Brennan F.M. //Clinical and Experimental Rheumatology. 1994.- Vol.12. -№11. - S.63-66.
104. Mancini G.,Carbonara A.O., Heremans G.F. // Int.G.Immunochem. 1965. -Vol.5-P. 235-254.
105. Mantovani G. Cytokine involvement in cancer anorexia/cachexia/Role of megestrol acetate and medroxyprogestrone acetate an cytokine downrwgulation and improvement of clinical symptoms Macco A., Lai P. //Crit.Rev.Oncol. 1998. - Vol.9. - №2. - P.99-106.
106. Melanocyte lineage-specific antigen gplOO is recognized by melanoma-derived tumor-infiltrating lymphocytes. Bakker A. B. Schreurs M. W. J., De Boer A. J., Kavvakami Y., Rosenberg S. A., Adema G. J., Figdor C. G. //J. Exp. Med., 179: 1005-1009, 1994.
107. Metabolism of I-131-labelled human pancreatic cationic trypsin after in-traduodenal administration. Bohe M., Borgstrom A., Genell S., Ohlsson K. // Digestion. 1986. - Vol.34. - P. 127-135.
108. Mooy C.M. Immunohistochemical and prognostic analysis of apoptosis in malignant uveal melanoma Luiten G.P., Le Long P.T. // Am.J. Pathol. 1995. -Vol. 147-№7.- P. 1097-1104.
109. Niederkorn J.Y. Immunoregulation of intraocular tumours//Eye. 1997. — Vol. 11,-№2.-P. 249-54.
110. Ocular melanoma: epidemiology, clinical presentation and relationship with dysplastic nevi. Richtig E., Langmann G., Mullner K., Smolle J.// Ophthal-mologica. 2004. Vol.218. - №2. - P. 111-4.
111. Ocular melanoma: total dose and dose rate. Effect with cobalt-60 plague therapy. Beitler J.J., McCormic В., Elesworth R.M., Abramson D.H., Anderson L.L., Lofferdo С .//Radiology. 1990. - Vol.176. - P.275-80.
112. Okumura T. Proton radiotherapy. Tsuji H., Tsujii H. //Gan to kagaku ryoho. Cancer & chemotherapy. 1993. - Vol.20. - №14. - P. 2149-55.
113. Optic neuropathy after proton-beam therapy for malignant choroidal melanoma. Meyer A., Levy C., Blondel J., D'hermies F. Frau E. // Journal francais d'ophtalmologie. 2000. - Vol.23. - №6. - P.543-53.
114. P53 protein accumulation in uveal melanoma. Zdunek M., Rymgaylo-Jankowska В., Skomra D., Chibowki D. // International symposium on ocular tumors. Abstracts. Jerusalem. - 1997. - P.39.
115. Plaque radiotherapy for large posterior uveal melanomas (=8-mm thick) in 354 consecutive patients. Shields C.L., Naseripour M., Cater J., Shields J. A., Demirci II., Youseff A., Freire J. // Ophthalmology. 2002. - Vol. 109. - №10. -P.1838-50.
116. Plaque radiotherapy for uveal melanoma: long-term visual outcome in 1106 consecutive patients. Shields C.L., Shields J.A., Cater J., Gunduz K., Miyamoto C., Micaily В., Brady L.W. //Archives of ophthalmology. 2000. - Vol.118. - №9. -P. 1219-28.
117. Plaque radiotherapy of uveal melanoma with predominant ciliary body in-volvemen. Gunduz K., Shields C.L., Shields J.A., Cater J., Freire J.E, Brady L.W. //Archives of ophthalmology. 1999. - Vol. 117. - №2. - P. 170-7.
118. Proton beam of uveal melanoma and update in the therapeutic results. Zogra-fos I., Egger E., Chamot L., Bercher L., Schalenbourg A., Munkel G. // International symposium on ocular tumors. Abstracts. Jerusalem. - 1997. - P.34.
119. Puusaari I. Ocular complications after iodine brachytherapy for large uveal melanomas. Heikkonen J., Kivela T.// Ophthalmology.- 2004.-Vol.l 11. №9. -P. 1768-77.
120. Radiation related complications after ruthenium plaque radiotherapy of uveal melanoma. Summanen P., Immonen I., Kiveld Т., Tommila P., Heikkonen J.,
121. Tarkkanen A. //British journal of ophthalmology. 1996. - Vol. 80. - №8. -P.732-739.
122. Radiation retinopathy following plaque radiotherapy for posterior uveal melanoma. Gunduz K., Shields C.L., Shields J.A., Cater J., Freire J.E, Brady L. W. //Archives of ophthalmology. 1999. - Vol.117. - №5. - P.609-14.
123. Regulation of interleukin-8 expression in human melanoma cells by the organ involvement. Gutman M., Singh R.K., Bucana C.D., Xie K. //Cancer Res. 1995. -№11. -P.2470-2475.
124. Reinhold H.S. The vascuscular system in Advances in Radiation Biology. Fa-jardo L.F., Hopewell J.W. Vol.14, Relative Radiation Sensivities of Human Organ Systems, Part II, Altman K.I. & Lett J.T //San Diego, Academic press. 1990. -P. 177-226.
125. Results of Iodine-125 radiotherapy in the treatment of uveal Melanoma. Caminal Mitjana J.M., Quintana Casany M., Pera Fbregas J., Cinos Cope C., Guedea F. //Arch. Soc. Esp. Oftalmol.- 2002. Vol.77. - №1. - P. 29-38.
126. Shields J. A. Atlas of Intraocular tumor. Shields C.L. // Philadelphia, Lippin-cott Williams& Wilkins, 1998.
127. Souliers D. Characterization of gangliosides in human uveal melanoma cells. Roussean A., Deschenes J. //Int J. Cancer. 1991. - Vol.49 - №4. - P.498-503.
128. Stallard H.R. Radiotherapy for malignant intraocular neoplasms// British journal of ophthalmology. 1948. - Vol. 32. - P.618-39.
129. Stallard H.R. Radiotherapy for malignant melanoma of the choroid// British journal of ophthalmology.- 1966.-Vol. 50. P. 147-9.
130. Steuhl K.P. Die Vverteilung melanomassoziierter Antigene (HMB-45 und S-100) in beningen und malignen melanozytaren Tumoren der Konjunktiva. Rohr-bach J.M., Knorr M. //Klin. Monatsbl. Augenklinik. 1991. - Vol.99. - №3.1. P.187-197.
131. The tyrosinase gene codes for an antigen recognized by autologous cytolytic T-lymphocytes on HLA-A2 melanomas. Brichard V., Van Pel A., Wolfel C., de Plaen E., Lethe В., Coulie P., Boon T. //J. Exp. Med. 1993. - Vol.178. - P.489-493.
132. Tumor response to radiotherapy regulated by endothelial cell apoptosis. Gar-cia-Barros M., Paris F., Cordon-Cardo C., Lyden D., Rafii S., Haimovitz-Friedman A., Fuks Z., Kolesnick R. //Science. 2003. - Vol. 5622. - №300. - P. 1155-9.
133. Uveal melanoma survival in Sweden from 1960 to 1998. Seregard S., Bergman L., Nilsson В., Lundell G., Ringborg U., Ragnarsson-Olding B.//Am J Ophthalmol. 2003. - Vol.136. - №1. - P. 180-2.
134. Warshaw A.L. Pancreatic carcinoma Fernandez-Del Castill C. // N. Engl.J. Med. 1992. - №326. - P.455-465.
135. Withers H.R. The patobiology of late effects of irradiation Peters L.S., Kogel-nik H.S., in: Radiation Biology in Cancer Research, Meyn R.E. & Withers H.R.//New York, Raven Press. 1980. - P.439-448.
136. Zimmerman L.E.Does enucleation of the eye containing a malignant melanoma prevent or accelerate the dissemination of tumour cells? McLean I.W., Foster W.D. //British journal of ophthalmology. 1978. - №62. - P.420-425.
137. Zolzer F. Increased radiosensitivity with chronic hypoxia in four human tumor cell lines. Streffer C. //Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002. - Vol.53. - №3. -P.910-20.