Автореферат и диссертация по медицине (14.01.06) на тему:Биполярное аффективное расстройство (клинико-динамические, клинико-прогностические закономерности и аспекты психофармакотерапии)

УУ4Ь08376 На правах рукописи

ЗРАЖЕВСКАЯ Инна Александровна

БИПОЛЯРНОЕ АФФЕКТИВНОЕ РАССТРОЙСТВО (КЛИНИКО-ДИНАМИЧЕСКИЕ, КЛИНИКО-ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ И АСПЕКТЫ ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИИ)

Специальность: 14.01.06-«Психиатрия»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 2 КШ Ж О

Томск-2010

004608876

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте психического здоровья Сибирского отделения РАМН.

Научный консультант:

докт. мед. наук Счастный Евгений Дмитриевич

Официальные оппоненты:

докт. мед. наук, профессор Куприянова Ирина Евгеньевна

НИИ психического здоровья Сибирского отделения РАМН (Томск)

докт. мед. наук, профессор Семин Игорь Рэмович

ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Росздрава (Томск)

докт. мед. наук, профессор Положий Борис Сергеевич

ФГУ ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В. П. Сербского Росздрава (Москва)

Ведущее учреждение: ГУ Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В. М. Бехтерева Росздрава.

Защита состоится 23 июня 2010 г. в 10 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 001.030.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте психического здоровья СО РАМН по адресу: 634014, Томск, ул. Алеутская, 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИПЗ СО РАМН.

Автореферат разослан мая 2010 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 001.030.01 кандидат медицинских наук

, Э. Перчаткина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. В последние десятилетия особую актуальность приобрело изучение проблем психического здоровья, связанных с аффективной патологией (Краснов В. Н., 2006; Дмитриева Т. Б., 2008; Незнанов Н. Г., 2009; Семке В.Я., 2010; Angs J., 2007; Thelin А., 2008; Metzger J. et al., 2008). Это диктуется экономической стороной расстройств настроения, при которых основные затраты составляют расходы, связанные со снижением трудоспособности и обеспечением психосоциальной поддержки (ВОЗ, 2005). К началу 60-х гг. распространенность аффективных расстройств в развитых странах Европы и США составила 0,4—0,8 %, в 90-е гг. - 5—10 % (Üstün Т. В. et al., 1995). Тенденция к росту продолжает сохраняться и на современном этапе: распространенность расстройств настроения в течение жизни достигла 14,0 % в Европе (Alonso J. et al., 2004) и 20,8 % в США (Kessler R. et al., 2005), что выдвинуло патологию аффективной сферы в число глобальных проблем человечества XXI в. (АРА, 2005).

В середине прошлого столетия биполярное аффективное расстройство (БАР) считалось легко, но редко диагностируемым заболеванием (0,5 % в популяции), хорошо поддающимся терапии, с классической клинической картиной и благоприятным прогнозом (Angst J. et al., 2001). По современным данным, распространенность БАР в популяции колеблется в широких пределах - от 0,07 до 7 %, что объясняется разными подходами к определению этой нозологической формы (Малин Д. И., 2004). Медицинские и социальные осложнения БАР связаны с тем, что от момента начала заболевания до установления правильного диагноза проходит около 10 лет, так как чаще всего БАР оценивается как другое психическое расстройство и адекватная терапия не назначается (Altshuler L. L. et al., 2006). По данным К. R. Merikangas et al. (2007), у 10,7—27,4 % пациентов на начальных этапах заболевания БАР не распознается и принимается за рекуррентное депрессивное расстройство (РДР). Уровень достоверности диагностики БАР повышается при проведении скрининга всех пациентов с рекуррентной депрессией и женщин в послеродовом периоде (Phelps J., 2006). Выявление эпизода ги-помании позволяет избежать ошибок при дифференциации и лечении, так как монотерапия антидепрессантами достаточно часто приводит к резистентному течению заболевания у данных пациентов (Yatham L. N. et al., 2007). Широкое, диагностически неправомерное применение тимоаналептиков является, по мнению большинства авторов, одной из причин лекарственного патоморфоза психических расстройств, и в том числе увеличения количества случаев быстро-

циклического течения БАР (БЦТ БАР). С. Н. Мосолов (2008) указывает, что континуальное - наиболее неблагоприятное (злокачественное) течение - отличается резистентностью к проводимой терапии и встречается примерно у 1 из 4 больных БАР, а по данным последних эпидемиологических исследований, еще чаще - около 40 %.

Реальная частота встречаемости БАР у психически больных значительно выше, чем это предполагалось ранее, что требует изменения отношения специалистов к данной проблеме. Необходимо учитывать, что пациенты и их родственники, акцентируя внимание на симптомах депрессии, практически никогда не сообщают об эпизодах повышенного настроения, чрезмерной активности или раздражительности, воспринимая их как особенности характера больного или последствия перенесенных стрессовых ситуаций (NDMDA, 1993). М. Maj et al. (2002) отмечают, что более 60 % пациентов с БАР не получают лечения вообще, либо терапия, которая им назначается, неправильная (нейролептики вместо стабилизаторов настроения, низкие дозы стабилизаторов настроения и т. п.). Из-за недостаточной информированности пациентов относительно хронического характера болезни и несоблюдения схемы приема нормо-тимических препаратов рецидивы составляют примерно половину случаев в течение года. Социально-экономическим последствием роста распространенности БАР является увеличение финансовой нагрузки на здравоохранение и семейно-личностной дестабилизации, связанное с инвалидизацией больных, частыми эпизодами их антисоциального поведения и повышенным (15—18 %) суицидальным риском (Cavazzoni P. et al., 2007). Проведению полноценных реабилитационных мероприятий препятствует и драматическая частота парасуицидов, достигающая 25—50 %, особенно при смешанных, психотических и депрессивных эпизодах (Young L. et al., 2001). Социально-экономический ущерб от депрессивных эпизодов БАР значительно выше, чем от маниакальных, так как первые вызывают больше деструктивных изменений, как в профессиональной сфере, так и в личных взаимоотношениях, резко снижая уровень качества жизни больного (Bowden С. L., 2007).

Незначительное количество исследований, посвященных оценке распространенности БАР и его неблагоприятных форм в нашей стране, неразработанность проблемы эффективной терапии на всех этапах заболевания определяют актуальность данного исследования. В качестве одной из наиболее существенных, не получивших на сегодняшний день окончательного разрешения выступает проблема объединенного изучения клинико-социального значения совокупности конституционально-биологических факторов с целью многосторонней оценки распространенности, взаимосвязи клинико-4

динамических, кпинико-прогностических и терапевтических аспектов.

Цель исследования: изучение конституционально-биологических, клинико-психопатологических и клинико-динамических особенностей биполярного аффективного расстройства, включая быстроцикпиче-ское течение, у больных специализированного психиатрического стационара с разработкой моделей диагностики и алгоритмов терапии.

Задачи исследования:

1. Определить частоту встречаемости БАР и его континуального варианта течения в выборочной популяции больных аффективными расстройствами специализированного психиатрического стационара.

2. Выявить особенности отягощения наследственности (наличие психических расстройств или соматических заболеваний у родственников пробанда первой степени родства) и преморбидного склада личности больных БАР, включая быстроциклическое течение, в зависимости от пола.

3. Изучить взаимосвязи конституционально-биологических (пол; отягощение наследственности психическими расстройствами или соматической патологией у родственников пробанда первой степени родства; наличие преморбидных особенностей личности; возраст на момент начала заболевания; наличие терапевтического ответа и профиль побочных эффектов при лечении селективными ингибиторами обратного захвата серотонина), клинико-психопатологических (вариант преморбидных личностных особенностей; вариант инициального периода; синдромальный вариант первого аффективного эпизода) и клинико-динамических (возраст на момент обращения; длительность инициального периода; тип прогредиентности; продолжительность заболевания; быстрота редукции депрессивной симптоматики при применении селективных серотонинергических антидепрессантов) характеристик у больных БАР с наличием и отсутствием континуального течения.

4. Выделить группы клинико-биологических факторов, значимые для прогнозирования типа течения, определения терапевтических подходов и разработки своевременных профилактических мероприятий.

5. Установить клинические особенности действия селективных ингибиторов обратного захвата серотонина у больных текущим эпизодом депрессии умеренной и тяжелой степени выраженности в зависимости от типа течения аффективного расстройства.

6. Разработать модели диагностики БАР и его быстроцикличе-ского варианта течения на основании выявленных конституционально-биологических, клинико-психопатологических и клинико-динамических закономерностей.

7. Создать алгоритмы выбора оптимальной тактики лечения больных БАР и его континуального варианта течения.

Положения, выносимые на защиту:

1. В выборочной популяции пациентов с аффективными расстройствами специализированного психиатрического стационара отмечается высокая частота встречаемости БАР, включая быстро-циклическое течение.

2. Отягощенная наследственность (психическое расстройство, онкологическое заболевание или патология сердечно-сосудистой системы у родственника пробанда первой степени родства), наличие и вариант преморбидных особенностей личности влияют на ти-пообразование и возраст на момент начала аффективного расстройства.

3. Комплекс конституционально-биологических (отягощение наследственности психическими расстройствами или соматической патологией у родственников пробанда первой степени родства; возраст на момент начала заболевания; наличие преморбидных особенностей личности; наличие терапевтического ответа и профиль побочных эффектов при лечении селективными ингибиторами обратного захвата серотонина), клинико-психопатологических (вариант преморбидных личностных особенностей; вариант инициального периода; синдромальный вариант первого аффективного эпизода) и клинико-динамических (длительность инициального периода; тип прогредиентности; продолжительность заболевания; быстрота редукции депрессивной симптоматики при применении селективных серотонинергических антидепрессантов) характеристик позволяет выявить биполярный тип течения аффективного расстройства на ранних этапах диагностики.

4. Взаимосвязь конституционально-биологических (наследственность, отягощенная психическими расстройствами или соматическими заболеваниями родственников больного первой степени родства), клинико-психопатологических (вариант инициального периода) и клинико-динамических (длительность инициального периода) особенностей определяет тип прогредиентности течения аффективного расстройства.

5. Клинический вариант текущего аффективного эпизода и конституционально-биологические особенности больных (пол, возраст на момент обследования) обусловливают быстроту терапевтической реакции, эффективность и профиль побочных эффектов селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.

6. Степень редукции депрессивной симптоматики и когнитивных нарушений, а также выраженность побочных эффектов при терапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина умеренно выраженных и тяжелых депрессий имеют существенные отличия у пациентов с биполярным и рекуррентным типами течения аффективных расстройств.

7. Выявленные закономерности взаимосвязей конституционально-биологических, клинико-психопатологических и клинико-динамических характеристик позволяют разработать модели диагностики и алгоритмы терапии БАР и его континуального варианта течения.

Научная новизна исследования определяется разработкой новых подходов к выявлению БАР, основанных на комплексном анализе клинических и конституционально-биологических показателей, степени влияния отягощающих факторов и клинико-динамических особенностей психических нарушений. В результате проведенного исследования уточнена частота встречаемости БАР и его быстро-циклического варианта течения в выборочной популяции пациентов с аффективными расстройствами специализированного психиатрического отделения стационарного типа. Впервые определена роль отягощения наследственности психическим расстройством или соматическим заболеванием родственников больного первой степени родства и выявлено модифицирующее влияние нозологической принадлежности данной патологии на типообразование и прогреди-ентность течения аффективного расстройства. Впервые установлена зависимость возраста ко времени начала аффективного расстройства от наличия отягощенной наследственности, нозологической принадлежности патологии у родственника пробанда первой степени родства, типа течения аффективного расстройства, половой принадлежности и преморбидных особенностей личности у данной категории больных. Впервые выделены наиболее характерные и прогностически значимые варианты инициального периода и син-дромальные варианты первого аффективного эпизода как для биполярного, так и для рекуррентного типов течения аффективного расстройства. Впервые научно обоснованы и верифицированы статистическим анализом комплексы клинико-биологических факторов, определяющие формирование БАР и его континуального варианта

течения. Впервые выявлена зависимость типа прогредиентности течения аффективного расстройства от групп взаимосвязанных показателей конституционально-биологических, кпинико-психопатологических и клинико-динамических характеристик.

Впервые установлено, что объем редукции нарушений когнитивной сферы, степень выраженности и характер побочных эффектов при терапии умеренно выраженных и тяжелых депрессий селективными ингибиторами обратного захвата серотонина имеют существенные отличия при биполярном и рекуррентном типах течения.

Впервые выявлены закономерности терапевтического ответа при применении СИОЗС у больных БАР, а также взаимосвязь между скоростью редукции депрессивной симптоматики, степенью восстановления когнитивных нарушений и выраженностью побочных эффектов во время лечения.

Результаты исследования позволили дополнить конституционально-биологические, клинико-психопатологические и клинико-динамические характеристики больных аффективными расстройствами, расширить представления о клинико-биологических особенностях БАР и его варианта течения с быстрым циклом, что нашло свое отражение в предложенных моделях диагностики и терапевтических алгоритмах БАР (с наличием и отсутствием континуального течения), разработанных на основе выделенных комплексов клинически значимых факторов.

Практическая значимость. Результаты исследования существенно восполняют недостаток сведений о частоте встречаемости, особенностях формирования и клинических проявлениях различных типов аффективной патологии. Данные об установленных корреляциях между конституционально-биологическими, кпинико-психопатологическими и клинико-динамическими характеристиками аффективных расстройств позволяют оптимизировать как диагностический, так и лечебный процессы: на ранних этапах определять тип течения расстройства настроения, своевременно назначать адекватную терапию и разрабатывать профилактические мероприятия. Новые подходы к диагностике БАР и его варианта течения с быстрым циклом дадут возможность эпидемиологам получать более полную информацию об эпидемиологической ситуации в отношении распространенности данной нозологической формы в различных популяциях.

Выделенные группы взаимосвязанных показателей конституционально-биологических, клинико-психопатологических и клинико-динамических характеристик позволят специалистам в области психиатрии своевременно определять тип прогредиентности течения аффективного расстройства, что будет способствовать повышению качества терапевтических мероприятий в целом. 8

Данные, полученные в диссертационном исследовании, могут быть использованы в клинической и социальной психиатрии при планировании и разработке профилактических мероприятий, направленных на раннее выявление аффективной патологии в различных социальных группах с целью снижения экономического бремени на здравоохранение, предотвращения суицидов и парасуицидов, характерных для больных БАР, а также для практической реализации в региональных лечебно-профилактических учреждениях.

Применение результатов комплексного изучения БАР (с наличием и отсутствием континуального течения) с использованием совокупности клинико-диагностических, клинико-динамических, клинико-катамнестических исследований больных и статистических методов будет способствовать усовершенствованию методов и информативных критериев диагностики; прогнозированию и прогностическому проспективному наблюдению.

Разработанные диагностические модели позволят повысить уровень диагностики БАР и его быстроцикпического варианта течения с адекватным назначением комплексной терапии, учитывающей индивидуальные личностные особенности больных и психофармакологические предикторы терапевтического ответа.

Выявленные существенные отличия в объеме редукции нарушений когнитивной сферы, степени выраженности и характере побочных эффектов при терапии умеренно выраженных и тяжелых депрессий СИОЗС, а также закономерности терапевтического ответа при применении СИОЗС у больных БАР будут способствовать дифференцированному подбору терапии для данного контингента пациентов.

Разработанные алгоритмы психофармакотерапии БАР с наличием и отсутствием быстрых циклов дадут возможность повысить своевременность, эффективность и качество лечебных мероприятий на ранних этапах заболевания.

Внедрение результатов в практику. Основные положения, разработанные в диссертационном исследовании, применяются в учебно-методическом и лечебно-диагностическом процессах НИИ психического здоровья Сибирского отделения РАМН, ГОУ ВПО Новосибирском государственном медицинском университете Росздра-ва, ГОУ ВПО Сибирском государственном медицинском университете Росздрава, ГОУ ВПО Иркутском государственном медицинском университете Росздрава. Полученные в ходе настоящего исследования данные включены в программу обучения врачей-интернов и ординаторов по специальности «психиатрия», используются в программах последипломного образования по психиатрии для практикующих врачей-психиатров, в научных разработках сотрудников

НИИ психического здоровья СО РАМН, ГОУ ВПО НГМУ Росздрава, ГОУ ВПО ИГМУ Росздрава и ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава. Результаты работы внедрены в клиническую практику государственного профильного лечебно-профилактического учреждения ОГУЗ Томской клинической психиатрической больницы, ГУЗ Кемеровской областной клинической психиатрической больницы, ГБУЗ НСО Новосибирской областной психиатрической больницы № 6 специализированного типа, ГБУЗ НСО Новосибирского областного наркологического диспансера.

Апробация работы. Основные положения диссертации были представлены и обсуждены на межрегиональной научно-практической конференции «Агрессия и психическое здоровье населения Сибири» (Новосибирск, 7—9 декабря 2006 г.); научно-практической конференции с международным участием, посвященной 25-летию ГУ НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН «Психическое здоровье населения Сибири и Дальнего Востока» (Томск, 11—12 сентября 2006 г.); юбилейной научной сессии «Психоневрология в современном мире» (Санкт-Петербург, 2007); Региональной научно-практической конференции, посвященной 70-летию Новосибирской области «Психотерапия и качество жизни» (Новосибирск, 2007); межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы психиатрии и наркологии в XXI веке» (Новосибирск, 28 мая 2008 г.); XIV научной отчетной сессии НИИ психического здоровья СО РАМН «Актуальные вопросы психиатрии и наркологии» (Томск, 7 октября 2009 г.). Апробация диссертации состоялась на заседании Апробационного совета при НИИПЗ СО РАМН 9 октября 2009 г. (Томск).

Публикации. Основные материалы и положения работы были изложены в 17 печатных работах, в том числе - 9 в реферируемых изданиях, включенных в перечень ВАК РФ для публикации результатов диссертационных исследований на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности «психиатрия».

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, количество глав, заключения, выводов, списка использованной литературы, в том числе отечественных и &£-3 зарубежных публикаций, у-2 приложений. Работа иллюстрирована. таблицами и 4Г рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническое исследование проводилось в рамках выполнения комплексной научно-исследовательской темы НИИ психического здоровья СО РАМН «Клинико-патогенетические, социально-эпидемиологические факторы онтогенеза аффективных расстройств (аспекты ранней диагностики и превенции)» (номер государственной регистрации темы 0120.0604315) в период с 2005 по 2009 г. на базе отделения аффективных состояний НИИ психического здоровья СО РАМН.

Согласно целям и задачам работы для дальнейшего исследования в результате комплексного обследования было отобрано 1860 больных с верифицированными диагнозами аффективных расстройств (АР). Основную группу составили 279 пациентов (15,00 %) с биполярным течением АР (163 женщины - 58,42 % и 116 мужчин - 41,58 %; р<0,001), из них 54 пациента (2,90 %) с быстроцикличе-ским течением БАР (42 женщины - 77,78 % и 12 мужчин - 22,22 %; р<0,001). Современные подходы к разделению БАР на основе DSM-IV-TR (2000) позволили выделить группы больных: 1) БАР-1, в которую вошли 60 больных, - 3,23 % (32 женщины - 53,33 % и 28 мужчин - 46,67 %); 2) БАР-П, состоявшую из 165 пациентов, - 8,87 % (89 женщин - 53,94 % и 76 мужчин - 46,06 %). Однако при проведении корреляционного анализа было установлено отсутствие статистически значимой связи между изучаемыми клинико-конституциональными характеристиками при БАР-1 и БАР-11 (г<0,08; р>0,1). Поэтому в исследуемой группе эти типы были объединены. При этом мы руководствовались теоретическими предпосылками о необходимости создания единой этиопатогенетической концепции БАР.

Группа сравнения состояла из 1 581 пациента, из них: с рекуррентным депрессивным расстройством (РДР) - 567 (30,48 %); с депрессивным эпизодом (ДЭ) - 538 (28,93 %); с хроническими (аффективными) расстройствами настроения (ХАР) — циклотимия и дисти-мия - 476 (25,59 %).

В случае однократного ДЭ женщины составили 370 (68,77 %), мужчины - 168 (31,23 %) (р<0,001); при РДР - 432 (76,19 %) и 135 (23,81 %) (р<0,001); при ХАР - 353 (74,16 %) и 123 (25,84 %) (р<0,001).

Клиническими критериями отбора больных являлись возраст на момент обследования старше 18 лет, соответствие диагноза АР критериям МКБ-10 и наличие возможности документально проследить динамику заболевания. Все больные были обследованы лично клини-ко-психопатологически, клинико-катамнестически и статистически.

При исследовании соблюдались основные этические принципы: информированное согласие и партнерство.

Возрастные характеристики больных были представлены следующим образом. Средний возраст на момент обследования в группе аффективных расстройств составил 45,65±0,34 года. Для отдельных нозологических форм были получены следующие данные: ДЭ - 44,81 ±0,57 года у женщин и 47,03+1,03 года у мужчин; РДР -48,01+0,42 и 47,81±1,28 года соответственно; БАР - 33,54±1,55 и 41,20±1,35 года; ХАР -46,68+0,47 и 47,11±1,04 года.

Показатели среднего возраста на момент начала расстройства настроения в зависимости от типа аффективного расстройства и половой принадлежности распределились следующим образом. Для ДЭ: у женщин - 43,60±0,5Э года, у мужчин - 46,03±1,03 года; для РДР - 42,4410,41 и 26,49±0,49 года, для БАР - 22,65±0,55 и 24,72±0,93 года, для ХАР - 42,89+0,46 и 34,56±1,21 года. Средняя длительность заболевания у больных БАР составила 13,71±0,55 года, РДР - 9,33±0,60 года, ХАР - 6,05±0,43 года, ДЭ - 1,17±0,04 года (р<0,001).

Методы исследования: клинико-динамический (клиническая оценка состояния больных на различных этапах заболевания); ка-тамнестический (ретроспективная оценка клинических характеристик заболевания и преморбидных особенностей личности обследуемых); психометрический и статистический (анализ и обработка материала на персональном компьютере с применением пакета стандартных прикладных программ «Statistica for Windows» (Ver. 8.0).

В процессе терапии анализировались следующие показатели: выраженность общего терапевтического эффекта (количество рес-пондеров по шкале общеклинического впечатления эффективности терапии (CGI); степень редукции симптомов депрессии по шкале депрессии Гамильтона (HDRS-17; Hamilton М., 1960); сроки наступления положительного терапевтического эффекта; общая частота и выраженность побочных явлений, наиболее часто регистрируемые побочные явления по шкале оценки побочных явлений (UKU).

Исследование включало в себя следующие этапы:

1. Анализ 4 362 историй болезни психически больных, находившихся на лечении в отделении аффективных состояний НИИ психического здоровья СО РАМН с 2000 г. Катамнез обследованных больных составил 9 лет. Из данной выборки была выделена группа 1 860 больных с верифицированными диагнозами аффективных расстройств. Далее изучалась распространенность БАР и его варианта течения с быстрым циклом в сравнении с представленностью других типов аффективных расстройств в выбранной популяции пациентов с расстройствами настроения. 12

2. Выделение 6 групп обследуемых пациентов на основании клинических критериев: БАР-1, БАР-И, БАР с быстроциклическим течением, депрессивный эпизод, рекуррентное депрессивное расстройство, хронические аффективные расстройства (циклотимия, дисти-мия).

3. Изучение клинической структуры и динамики БАР с наличием и отсутствием континуального течения (основная группа), сравнительный анализ выбранных показателей с соответствующими характеристиками контрольной группы, состоявшей из больных РДР, ДЭ и ХАР. Клиническое обследование пациентов проводилось параллельно с анализом архивной стационарной медицинской документации и проведением ретроспективной оценки динамики заболевания.

4. Верификация типа течения заболевания (прогредиентное, регредиентное) у больных выделенных клинических групп: БАР-1, БАР-П и рекуррентное депрессивное расстройство.

5. Формализация и статистическая группировка клинических данных обследуемых пациентов (основная и контрольная группы).

6. Создание статистической базы данных конституционально-биологических, кпинико-психопатологических и клинико-динамических характеристик, полученных в ходе исследования, статистическая обработка материала согласно поставленным задачам. Статистический анализ и обработка данных включали применение параметрических и непараметрических методов статистики. Проводились расчеты средней арифметической (М) и ошибки средней арифметической (т). Достоверность различий определяли методом сравнения средних показателей ((-критерий Стьюдента). Корреляционный анализ осуществляли на основе расчета коэффициента ранговой корреляции Спирмена. За достоверные принимались корреляционные связи при значениях коэффициента корреляции г=0,5—1,0 и при достоверности уровня различий р<0,05.

7. Формализованное описание историй болезни больных БАР с последовательным изложением клинико-динамических взаимосвязей и комплексной терапии.

8. Изучение клинической эффективности селективных ингибиторов обратного захвата серотонина у больных основной и контрольной групп с оценкой соответствия пациентов критериям включения в исследование.

9. Разработка практических рекомендаций в виде диагностических моделей и алгоритмов терапии БАР и его быстроциклического варианта течения с выделением факторов прогноза формирования данного расстройства настроения и прогредиентности течения заболевания.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

С целью решения поставленных в исследовании задач среди больных основной и контрольной групп были выделены 792 человека (567 пациентов с РДР и 225 больных БАР) с явно выраженной, четко прослеживающейся динамикой течения расстройства настроения по прогредиентному либо регредиентному типу. При выделении данных групп мы руководствовались как теоретическими, так и практическими соображениями. Для регредиентного типа течения были характерны длительные светлые промежутки, высокая чувствительность к терапии, отсутствие усложнения симптоматики, восстановление социально-трудовой адаптации. В случае прогре-диентного типа были определены противоположные тенденции: учащение и утяжеление аффективных эпизодов во временном континууме и снижение социально-трудовой адаптации пациентов (Счастный Е. Д., 2001; Симуткин Г. Г., 2002). Среди пациентов БАР количество больных с прогрессирующим течением составило 132 человека (58,67 %), с регредиентным - 93 (41,33 %). При РДР наблюдалась обратная пропорция: 216 пациентов (38,09 %) с прогре-диентным течением и 351 (61,91 %) с регредиентным течением. Анализ полученных данных показал наличие статистически значимых внутригрупповых корреляционных связей в виде преобладания прогредиентного типа течения при БАР и регредиентного - при рекуррентной депрессии (rs=—0,611841; р<0,001; х2-статистика). Эти результаты подтверждались и при проведении сравнительного анализа между группами больных с прогредиентным течением (132 больных БАР и 216 пациентов с РДР) и регредиентным течением (93 и 351). С высокой степенью достоверности (р<0,001; Z-преобразование Фишера) выявлено превалирование прогредиентного типа течения при БАР.

В основной и контрольной группах был произведен сравнительный анализ среднего возраста на момент начала расстройства настроения в зависимости от типа аффективной патологии. Установлено, что БАР характеризовалось значительно более ранним возрастом начала заболевания (23,44±0,36 года; р<0,001), чем нозологические формы группы сравнения (РДР - 38,57±0,66; ХАР -40,74±0,51; ДЭ - 44,00±0,69).

Как показано в таблице 1, при отсутствии отягощения наследственности наиболее ранний возраст пациентов ко времени начала АР был выявлен при БАР (25,02±0,74 года; р<0,001) по сравнению с ХАР (37,0110,81 года), ДЭ (42,19±1,09 года) и РДР (43,95±0,44 года).

При наличии отягощения семейного анамнеза психическим расстройством или соматическим заболеванием родственников про-банда первой степени родства тенденция сохранялась: статистиче-14

ски значимо более ранний возраст начала заболевания зафиксирован у пациентов, страдающих БАР, - 23,11±0,40 года (ДЭ-44,59+0,84 года, РДР - 35,95±0,87 года, ХАР - 32,62+0,50 года; р<0,001). Независимо от нозологической принадлежности заболевания родственника больного первой степени родства самый ранний возраст на момент начала расстройства настроения отмечался у больных БАР.

Таблица 1

Зависимость возраста начала заболевания от наличия отягощения семейного анамнеза при различных типах аффективных расстройств

Отягощение Наследственности Средний возраст на момент начала аффективного расстройства (лет)

БАР ДЭ РДР ХАР

Не отягощена 25,02±0,74 42,19±1,09 43,95±0,44 37,01+0,81

Отягощена (вся группа) 23,11 ±0,40 44,59±0,84 35,95+0,87 32,62±0,50

Тревожные расстройства 21,55±0,58 44,00±0,00 38,50±1,48 28,72±1,31

/Депрессивные расстройства 22,64±0,61 35,33±7,88 28,31+0,35 23,52±0,59

БАР 24,82±1,35 44,00±0,00 32,50+3,17 29,2011,90

Шизофрения 18,00±1,00 48,42±1,51 36,91±2,20 42,73+1,81

Эпилепсия 36,00+0,53 47,54±0,53 36,00±1,34 41,52±1,12

Алкогольная зависимость 26,15+0,62 38,50±1,99 34,25±3,02 31,68±1,13

Соматическая патология 21,17±1,70 47,36±0,38 40,43+2,46 39,00±2,00

Была изучена зависимость возраста ко времени начала заболевания от отягощения наследственности у больных БАР. Аффективное расстройство у пациентов основной группы с отягощенным семейным анамнезом начиналось в более раннем возрасте, если их родственники первой степени родства страдали шизофренией (18,00±1,00 года), онкологической или сердечно-сосудистой патологией (21,17±1,70 года), тревожными (21,55±0,58 года) или депрессивными расстройствами (22,64±0,61 года), по сравнению с пациентами, наследственность которых была отягощена эпилепсией (36,±0,53 года), алкогольной зависимостью (26,15+0,62 года) или БАР (24,82±1,35 года).

У больных с однократным ДЭ был установлен значимо более ранний возраст начала АР при наличии отягощения анамнеза депрессивными расстройствами (35,33±7,88 года) и алкогольной зависимостью (38,50±1,99 года) по сравнению с шизофренией (48,42±1,51 года), соматической патологией (47,36±0,38 года) и эпилепсией (47,54±0,53 года).

У пациентов с РДР был выявлен значимо более ранний возраст на момент начала заболевания в случаях отягощения наследственности депрессивными расстройствами (28,31 ±0,35 года) по сравнению с больными, родственники которых страдали алкогольной зависимостью (34,25±3,02 года), эпилепсией (36,00±1,34 года), шизофренией (36,91±2,20 года), тревожными расстройствами (38,50±1,48 года) и соматической патологией (40,43±2,46 года).

У больных ХАР отмечался значимо более ранний возраст ко времени начала АР при наличии депрессивных расстройств (23,52±0,59 года) у родственников пациента первой степени родства по сравнению с больными, родственники которых страдали алкогольной зависимостью (31,68±1,13 года), эпилепсией (41,52±1,12 года), соматической патологией (39,00±2,0 года) и шизофренией (42,73+1,81 года).

Статистически оценивалась взаимосвязь типа аффективного расстройства с наличием или отсутствием отягощенной наследственности по психическим расстройствам и соматическим заболеваниям в семейном анамнезе, а также распределение нозологических форм патологии родственников пробанда первой степени родства (табл. 2).

Таблица 2 Зависимость типа аффективного расстройства от наследственной отягощенности семейного анамнеза

Отягощение наследственности Тип аффективного расстройства

БАР ДЭ РДР ХАР

абс. % абс. % абс. % абс. %

Не отягощена 46 16,49 133 24,72 186 32,80 143 30,04

Отягощена 233 83,51 405 75,28 381 67,20 333 69,96

Депрессивные расстройства 104 37,28 23 4,28 48 8,47 33 6,93

БАР 26 9,32 4 0,74 30 5,29 15 3,15

Шизофрения 22 7,89 38 7,06 31 5,47 52 10,92

Соматическая патология 4 1,43 76 14,13 88 15,52 57 11,98

Алкогольная зависимость 37 13,26 114 21,19 42 7,41 67 14,08

Эпилепсия 3 1,07 102 18,96 88 15,52 71 14,92

Тревожные расстройства 37 13,26 48 8,92 54 9,52 38 7,98

Вся группа 279 100,0 538 100,0 567 100,0 476 100,0

Полученные данные свидетельствуют о преобладании отягощенной наследственности у больных основной группы (БАР -83,51 %; р<0,001) по сравнению с контрольной (ДЭ - 75,28 %; РДР -67,20 %, ХАР - 69,96 %) группой. Межгрупповой анализ показал существенное различие в отсутствии наследственной отягощенности у больных БАР (16,49 %) и пациентов с ДЭ (24,72 %), РДР (32,80 %) и ХАР (30,04 %). Внутригрупповой анализ позволил обнаружить значительные отличия в нозологической принадлежности патологии, выявленной у родственников пробанда первой степени родства, в зависимости от типа АР (р<0,01).

Так, у больных БАР отягощение наследственности определялось спектром депрессивных расстройств (37,28 %), далее следовали алкогольная зависимость и спектр тревожных расстройств (по 13,26 %). Варианты БАР и шизофрения были представлены у 9,32 и

7,89 % обследованных лиц соответственно, остальная патология регистрировалась лишь в единичных случаях.

Иной расклад отягощения наследственности установлен у больных с ДЭ, в семейном анамнезе которых преобладали психические расстройства неаффективного круга. На первом и втором местах по частоте встречаемости у родственников пробандов первой степени родства находились алкогольная зависимость и эпилепсия (21,19 и 18,96 %, р<0,01), третье место занимали соматические заболевания (14,13 %).

При рекуррентном течении депрессий наследственная отягощен-ность оказалась более разнородной. В семейном анамнезе с одинаковой частотой выявлялись эпилепсия и соматическая патология (по 15,52 %, р<0,01). Тревожные и депрессивные расстройства у родственников пробанда первой степени родства регистрировались в 9,52 и 8,47 % случаев соответственно, остальные нозологические формы отмечались в пределах от 5,29 до 7,41 % случаев.

Отягощение наследственности у больных ХАР было представлено следующим образом: патология неаффективного круга составила 40,98 % (14,92 % - эпилепсия; 14,08 % - алкогольная зависимость, 11,98 % - заболевания соматической сферы); тревожные расстройства, рекуррентные и биполярные аффективные расстройства были зафиксированы в значительно меньшем количестве случаев (7,98, 6,93 и 3,15 % случаев соответственно), шизофрения -10,92 %.

Для решения поставленных задач был проведен анализ соотношения частоты встречаемости вариантов преморбидных особенностей личности при различных типах аффективных расстройств. С целью рассмотрения клинической картины вариантов личностных особенностей использовались диагностические критерии МКБ-10 (1991). При диагностике характерологических особенностей нами принимались во внимание и учитывались клинически значимые состояния, имеющие устойчивые проявления. Были выявлены достоверные отличия в превалировании определенных вариантов преморбидных особенностей личности в зависимости от типа аффективного расстройства (табл. 3).

Личностный психологический опыт и способ реагирования, представленные соответственно каждому варианту преморбидных особенностей личности, накладывают отпечаток на развитие БАР, что нашло отражение в представленных ниже данных. Распределение вариантов личностных особенностей показало преобладание эмоционально неустойчивого - 32,62 % (практически в равных долях были представлены пограничный тип - 16,49 % и импульсивный тип - 16,13 %) и смешанного - 16,84 %. Достаточно высоким оказался процент пациентов с тревожным (11,83 %), шизоидным (10,75 %) и

истерическим (9,68 %) вариантами личности. При сравнении значений показателей у пациентов основной и контрольной групп были определены достоверные отличия. Так, эмоционально неустойчивый вариант был зафиксирован у больных БАР в достоверно большем числе случаев (32,62 %) по сравнению с пациентами контрольной группы (ДЭ - 9,29 %; РДР - 7,94 %; ХАР - 7,35 %). При этом, как уже было показано выше, у больных БАР незначительно превалировал пограничный тип по сравнению с импульсивным. В то же время, как показано в таблице 3, у пациентов группы сравнения при всех типах АР наблюдались существенные отличия в пользу импульсивного типа.

Таблица 3 Взаимосвязь преморбидных особенностей личности и типа аффективного расстройства ( %)

Преморбидные особенности личности Тип ас офективного расстройства

БАР ДЭ РДР ХАР

Отсутствие особенностей 7,89 48,51 18,0 32,56

Наличие особенностей 92,11 51,49 82,0 69,44

Параноидный 0,00 0,74 0,00 0,00

Шизоидный 10,75 10,60 7,23 10,50

Диссоциальный 5,02 1,67 9,7 6,72

Эмоционально неустойчивый (импульсивный тип) 16,13 9,29 5,29 5,67

Эмоционально неустойчивый (пограничный тип) 16,49 0,0 2,65 1,68

Истерический 9,68 6,51 13,23 10,50

Ананкастный 1,43 5,76 9,71 6,31

Тревожный 11,83 10,04 5,81 6,72

Зависимый 3,94 1,86 17,45 10,92

Смешанный 16,84 5,02 10,93 8,42

При сравнении количественного выражения частоты встречаемости пограничного типа у больных с биполярным течением АР (16,49 %) с пациентами контрольной группы были зарегистрированы значимые отличия (ДЭ - 0,00 %; ХАР - 1,68 %; РДР - 2,65 %). Также для пациентов основной группы оказался более характерен смешанный вариант преморбидных особенностей личности (16,84 %), чем для больных группы сравнения (ДЭ - 5,02 %; ХАР - 8,42 %; РДР -"10,93 %), но менее свойствен ананкастный (1,43 % - БАР; 9,71 % -РДР; 6,31 % - ХАР; 5,76 %.- ДЭ).

Далее были проанализированы особенности инициального периода у больных с наличием очерченного во времени начала аффективного эпизода, что исключало из выборки больных хроническими аффективными расстройствами (табл. 4).

Таблица 4 Взаимосвязь синдромальных вариантов инициального периода и типа аффективного расстройства

Вариант инициального периода Тип аффективного расстройства

БАР Д Э Р ДР

абс. % абс. % абс. %

Циссомнический 14 5,02 154 28,63 63 11,11

Цислелтический 9 3,23 125 23,23 78 13,76

Психовегетативный 21 7,53 99 18,40 123 21,69

Анергический 58 20,79 47 8,74 60 10,58

Аффективный 39 13,98 56 10,41 96 16,93

Алгический 31 11,10 16 2,97 75 13,23

Гипогёдонический 14 5,02 32 5,95 42 7,41

Гипергедонический 26 9,32 0 0,0 0 0,0

Аддиктивный 37 13,26 9 1,67 30 5,29

Полипрагматический 30 10,75 0 0,0 0 0,0

Всего 279 100,0 538 100,0 567 100,0

Инициальный период характеризуется наличием легко или умеренно выраженных расстройств, имеющих различное психопатологическое и типологическое содержание. Клиническая структура характеризовалась незавершенностью и неустойчивостью симптомов. Установлено, что гипергедонический и полипрагматический варианты инициального периода были характерны только для больных БАР (9,32 и 10,75 %). Анергический и аддиктивный - достоверно чаще отмечались при БАР (20,79 и 13,26 %; р<0,01) по сравнению с ДЭ (8,74 и 1,67 %) и РДР (10,58 и 5,29 %). Частота представленности алгического варианта при БАР (11,10 %) и РДР (13,23 %) была достоверно выше, чем у больных ДЭ (2,97 %; р<0,05).

В то время как диссомнический (28,63 и 11,11 %), диспептический (23,23 % и 13,76 %) и психовегетативный (18,40 и 21,69%) варианты значимо превалировали при ДЭ и РДР (р<0,001). Инициальный период, начинавшийся с клинических картин, свойственных аффективному и гипогедоническому вариантам, не имел достоверных отличий при межгрупповом сравнении (р>0,05).

При анализе распределения длительности инициальных проявлений были выявлены достоверные (р<0,001) отличия при межгрупповом сравнении (табл. 5).

У больных БАР наиболее часто инициальный период начинался остро (54,12 %), реже - внезапно (24,37 %). Постепенное (49,44 %) и подострое (39,22 %) начало оказалось более характерным для больных ДЭ. Подострое (49,74 %) и острое (35,45 %) развитие инициальных проявлений было свойственно больным РДР.

Синдромальные варианты первого аффективного эпизода были описаны нами 12 синдромами. Остановимся на наиболее обобщен-

ных и характерных проявлениях, а также клинических особенностях симптоматики (табл. 6).

Таблица 5 Распределение длительности инициальных проявлений в зависимости от типа аффективного расстройства

Характер начала заболевания Тип аффективного расстройства

БАР Д Э РДР

абс. % абс. % абс. %

Внезапное 68 24,37 9 1,67 6 1,06

Острое 151 54,12 52 9,67 201 35,45

Подострое 55 19,71 211 39,22 282 49,74

Постепенное 5 1,79 266 49,44 78 13,75

Всего 279 100,0 538 100,0 567 100,0

Таблица 6 Зависимость синдромальных вариантов в течении первого эпизода от типа аффективного расстройства

Синдромальный вариант первого аффективного эпизода Тип афс эективного расстройства

БАР РДР ДЭ

абс. % абс. % абс. %

Простая депрессия 17 6,09 219 40,71 114 20,11

Адинамическая депрессия 44 15,77 34 6,32 42 7,41

Анестетическая депрессия 15 5,38 34 6,32 48 8,46

Ананкастическая депрессия 11 3,94 49 9,11 78 13,76

Ипохондрическая депрессия 20 7,17 26 4,83 66 11,64

Тревожная депрессия 25 8,96 79 14,68 60 10,58

Дисфориоподобная депрессия 16 5,74 34 6,32 42 7,41

Бредовая депрессия 14 5,02 34 6,32 48 8,46

Смешанная депрессия/мания 28 10,04 0 0,0 0 0,0

Простая мания 32 11,47 0 0,0 0 0,0

Бредовая мания 31 11,10 0 0,0 0 0,0

Атипичная депрессия 17 6,09 29 5,39 69 12,17

Атипичная мания 9 3,23 0 0,0 0 0,0

Всего 279 100,0 538 100,0 567 100,0

В случае начала БАР в виде депрессивного эпизода на первый план выходила адинамическая депрессия (15,77 %), затем по степени убывания частоты представленности были зарегистрированы тревожная (8,96 %), ипохондрическая (7,17 %), атипичная и простая (по 6,09 %), дисфориоподобная (5,74 %), анестетическая (5,38 %), бредовая (5,02 %) и ананкастическая (3,94 %) депрессии. Характерными только для БАР варианты первого аффективного эпизода являлись простая мания (11,47 %), бредовая мания (11,10%), смешанная депрессия/мания (10,04 %) и атипичная (3,23 %) мания.

В случае ДЭ начало расстройства настроения чаще оформлялось в виде простой депрессии (20,11 %), далее следовали ананкастиче-

екая (13,76 %), атипичная (12,17 %), ипохондрическая (11,64%) и тревожная (10,58 %) депрессии. По 8,46 % случаев встречались анестетическая и бредовая депрессии, адинамическая и дисфориопо-добная депрессии были зарегистрированы в 7,41 % наблюдений. Для РДР наиболее характерным синдромальным вариантом первого аффективного эпизода также являлась простая депрессия (40,71 %), затем следовали тревожная (14,68 %) и ананкастическая (9,11 %) депрессии. Адинамическая, анестетическая, дисфориоподобная и бредовая депрессии встречались с одинаковой частотой - по 6,32 %. Наименьшее количество случаев приходилось на атипичную (5,39 %) и ипохондрическую (4,83 %) депрессии.

Полученные данные имеют прогностическую и терапевтическую значимость. Учет преморбидных особенностей личности, варианта и длительности инициальных проявлений, синдромального варианта первого аффективного эпизода позволяет на ранних стадиях заболевания определить дальнейший тип течения аффективной патологии и назначить соответствующую психофармакотерапию.

С целью установления значимых взаимосвязей конституционально-биологических, клинико-психопатологических и клинико-динамических характеристик БАР был проведен факторный анализ качественных признаков, на основании которого были выделены три группы аспект-признаков, позволивших прогнозировать формирование БАР. В первую группу аспект-признаков вошли следующие признаки: длительность инициального периода (-0,741543), вариант инициального периода (0,717570), возраст пациента на момент начала заболевания (-0,633610), наличие преморбидных личностных особенностей (0,547701), терапевтический ответ на СИОЗС (0,537261). Ко второй группе был отнесены признаки: возраст на момент обследования (0,701392), тип прогредиентности (0,680721), вариант преморбидных особенностей личности (0,590281), пол (0,575526). В третью группу были включены признаки: длительность заболевания (0,568234), отягощенная наследственность (-0,518323) (табл. 7).

Для углубленного исследования взаимозависимостей клинико-биологических характеристик проводилось их изучение с помощью кластерного анализа, позволявшего выделить подклассы признаков, корреляции внутри которых больше, чем между подклассами (кластерами). На основе корреляционной матрицы была определена группа больных БАР, внутри которой отчетливо выделяются два кластера и происходило перераспределение показателей по разным кластерам. Первый кластер характеризовал наличием следующих показателей: возраст к началу заболевания, наличие особенностей личности в преморбиде, длительность инициального периода и тип

прогредиентности. Второй кластер определялся вариантом премор-бидных личностных особенностей, вариантами инициального периода и синдромальными вариантами инициального периода.

Таблица 7

Факторы прогноза формирования БАР

Аспект-признаки Факторные нагрузки

Группа 1 Группа 2 Группа 3

Пол 0,029339 0,575526 0,301396

Отягощение наследственности 0,126022 0,418291 -0,518323

Возраст начала заболевания -0,633610 0,279119 -0,285626

Возраст на момент обследования -0,432456 0,701392 0,233980

¡Длительность заболевания -0,069580 0,561666 0,568234

Наличие преморбидных особенностей личности 0,547701 0,400347 -0,448383

Вариант премобидных личностных особенностей 0,401390 0,590281 -0,452633

Длительность инициального периода -0,741543 -0,187507 -0,033972

Вариант инициального периода 0,717570 -0,063849 0,074814

Синдромальный вариант первого аффективного эпизода 0,483673 0,040270 0,081270

Тип прогредиентности 0, 275123 0,680721 0,132791

Терапевтический ответ на СИОЗС 0,537261 0,493502 0,274105

Использование выявленных взаимосвязей конституционально-биологических характеристик больных БАР, полученных результатов факторного и кластерного анализов позволило определить дальнейший прогноз течения расстройства в виде прогредиентного или рег-редиентного типа на ранних этапах диагностического професа.

С целью создания комплексной диагностической модели прогнозирования типа течения аффективного расстройства были проанализированы и сгруппированы кпинико-психопатологические, клинико-динамические и конституционально-биологические факторы, играющие ведущую роль в формировании биполярного типа (табл. 8).

Таблица 8

Клинико-биологические факторы, значимые для прогнозирования биполярного течения аффективного расстройства

Клинико-биологические факторы Параметры факторов, свидетельствующие в пользу большей вероятности диагноза БАР

Пол Чаще страдают женщины относительное превалирование женщин над мужчинами - 58,42 и 41,58 % соответственно (р<0,001)

Возраст на момент обращения Средний возраст - 36,43+0,59 года У женщин - 33,54±1,55 года У мужчин - 41,20±1,35 года

Отягощение наследственности Наличие отягощения наследственности психическими расстройствами, онкологическими заболеваниями или патологией сердечно-сосудистой ристемы у родственника пробанда первой степени родства (83,51 %). Наиболее вероятные варианты: депрессивные расстройства - 37,28 %; тревожные расстройства - 13,26 %; алкогольная зависимость -13,26 %; БАР - 9,32 %; шизофрения - 7,89 %

Премор-бидные особенности пичности Наличие выраженных особенностей личности преморбиде (92,0 %). Наиболее характерные варианты преморбидных личностных особенностей: эмоционально неустойчивый - 32,62 %; в том числе импульсивный тип - 16,13 %; пограничный тип - 16,49 %. В зависимости от пола преобладали типы: импульсивный - у мужчин (16,38 %), пограничный - у женщин (19,63 %), смешанный (16,84 %)-чаще у мужчин (23,27 %), тревожный (11,83 %) - чаще у мужчин (19,83 %), истерический значим только у женщин (12,88 %)

Возраст начала заболевания Средний возраст - 23,44±0,36 года. У женщин - 22,65+0,55 года. У мужчин - 24,72+0,93 года. Вероятность диагноза БАР возрастала при сочетании раннего возраста на момент начала заболевания и отягощения наследственности психическим расстройством или соматическим заболеванием родственника пациента первой степени родства (23,11±0,40 года): шизофрения - 18,00±0,00 года; соматическая патология-21,17±1,70 года; тревожное расстройство -21,55±0,58 года; депрессивные расстройства - 22,64+0,61 года; БАР - 24,82±1,35 года; алкогольная зависимость - 26,15±0,62 года. Характерно сочетание раннего возраста ко времени начала заболевания (23,44±0,36 года) и выраженных преморбидных особенностей личности. Наиболее часто встречающиеся варианты: эмоционально неустойчивый, в том числе пограничный тип -20,45±0,43 года; импульсивный тип - 21,95±0,86 года; тревожный -21,87±1,36 года; ананкастный - 22,43+1,57 года; диссоциальный -22,77±1,63 года; смешанный - 23,33±0,72 года

Продолжительность заболевания В среднем 13,7±0,6 года

Вариант инициального периода Характерны только для БАР (в группе АР): полипрагматический - 10,75 %; гипергедонический - 9,32 %. Более свойственны БАР: энергический -20,79 %; аддиктивный-13,26 %. Часто встречается при БАР, однако распространен при других типах АР аффективный вариант -13,98 %

Характер начала заболевания БАР в большей степени присущи: острое начало - 54,12 %; внезапное начало - 24,37 %

Синдро-мальный вариант первого аффективного эпизода Типичны только для БАР (в группе АР): простая мания -11,47 %; бредовая мания -11,10 %; смешанная депрессия/мания -10,04 %; атипичная мания - 3,23 %. При БАР преобладает: адинамическая депрессия -15,77 %. Варианты, часто встречающиеся при БАР, однако также достаточно распространенные при других типах АР: тревожная депрессия - 8,96 %; ипохондрическая депрессия - 7,17 %

Прогре- циент- гНОСТЬ 58,67 %

На следующем этапе исследования были изучены клинико-биологические характеристики пациентов с континуальным течением БАР (54 пациента). Средний возраст на момент обследования у них составил 40,32+1,58 года (38,60±1,52 года - у женщин и 46,33±4,44 года - у мужчин). Средний возраст ко времени начала данного расстройства настроения - 26,48+0,99 года (25,64±1,12 года -у женщин и 29,42+1,95 года - у мужчин). Начало заболевания в возрасте до 20 лет наблюдалось у 8 женщин (19,05 %) и отсутствовало у мужчин (табл. 9).

Таблица 9 Взаимосвязь пола пациента и возраста на момент начала БАР с быстроцикпическим течением

Возраст на момент начала заболевания (лет) Пол Всего

Женщины Мужчины

абс. % абс. % абс. %

До 20 8 19,05 0 0,00 8 14,82

20—29 24 57,14 6 50,00 30 55,56

30—39 9 21,43 5 41,67 14 25,92

40—49 0 0,00 1 8,33 1 1,85

50—59 1 2,38 0 0,00 1 1,85

итого 42 100,0 12 100,0 54 100,0

Возраст от 20 до 29 лет характеризовался наибольшим процентом начала течения БАР быстрыми циклами (55,56 %) как у мужчин (50,00 %), так и у женщин (57,14 %). В возрастном интервале от 30 до 39 лет заболевание начиналось у 25,92 % пациентов с превалированием мужчин (41,67 %) над женщинами (21,43 %). В более старших возрастных группах быстроциклическое течение БАР развивалось в единичных случаях.

При исследовании взаимосвязи возраста на момент начала заболевания с наличием отягощения семейного анамнеза (психическим расстройством или соматической патологией родственников первой степени родства) более поздний возраст был выявлен в группе с отсутствием наследственной отягощенности как у пациентов с БЦТ БАР (28,00+2,10 года), так и у больных с отсутствием такового (24,05±0,66 года) в сравнении со средними показателями в аналогичных группах с отягощением наследственности. Статистический анализ показал наличие отличий в значениях среднего возраста начала заболевания в зависимости от нозологической принадлежности патологии родственников пробандов первой степени родства как внутри группы больных БАР с континуальным течением, так и при межгрупповом сравнении с показателями больных БАР, у которых отсутствовали быстрые циклы (табл. 10).

Таблица 10 Зависимость возраста начала БАР с наличием и отсутствием БЦТот отягощения семейного анамнеза

Отягощение наследственности Средний возраст на момент начала БАР (лет)

БЦТ БАР БАР (БЦТ отсутствует)

Не отягощена 28,00±2,10 24,05±0,66

Отягощена (вся группа) 26,05±1,13 22,45±0,40

Тревожные расстройства 24,50±1,67 20,57±0,43

¡Депрессивные расстройства 28,36±3,19 22,11±0,58

БАР 25,32±2,22 24,20±1,56

Шизофрения 17,50±1,5 0 19,00±0,00

Алкогольная зависимость 27,22±1,97 25,83±0,57

Эпилепсия 36,00±0,00 41,59±1,10

Соматическая патология 23,00±1,73 19,33±2,85

Так, при наличии наследственной отягощенности у родственников пробандов первой степени родства шизофренией был зафиксирован достоверно наиболее ранний возраст (р<0,05; 17,50±1,50 года) ко времени начала аффективных расстройств по сравнению с пациентами, наследственность которых была отягощена другими психическими расстройствами. Наиболее поздний возраст начала расстройства настроения биполярного типа с быстрыми циклами отмечался при отягощении наследственности эпилепсией (36,00±0,00 года).

При проведении межгруппового сравнения у больных БАР с наличием и отсутствием континуального течения установлен ряд отличий. Как при наличии, так и при отсутствии наследственного отягощения более ранний возраст начала заболевания имел место в группе больных БАР без континуального течения (22,45±0,40 и 24,05+0,66 года). В группе с отягощением семейного анамнеза психическим заболеванием или соматической патологией у родственника первой степени родства в целом преобладал более ранний возраст начала аффективного расстройства у пациентов с отсутствием быстроциклического течения, за исключением отягощения шизофренией и эпилепсией (при БЦТ БАР - 17,50±1,50 года и 36,00±0,00; при БАР без БЦТ - 19,00±0,00 и 41,59+1,10 года).

Статистически оценивалось распределение больных БАР с наличием и отсутствием континуального течения в зависимости от наличия или отсутствия отягощения семейного анамнеза психическими расстройствами и соматической патологией (табл. 11).

Полученные данные свидетельствуют о преобладании пациентов с наследственной отягощенностью в обеих исследуемых группах (БАР без БЦТ - 86,67 %; БЦТ БАР - 70,37 %) по сравнению с больными без таковой (13,33 и 29,63 %) с высокой степенью досто-

верности (р<0,001). Внутригрупповой анализ также выявил существенные качественные отличия в наследственной отягощенности больных с быстроциклическим характером биполярного аффективного расстройства (в порядке убывания частоты встречаемости): алкогольная зависимость - 16,67 %; БАР - 14,82 %; депрессивные расстройства и шизофрения - по 12,96 %; тревожные расстройства - 9,26 %; соматическая патология и эпилепсия - по 1,85 %.

Таблица 11

Отягощение семейного анамнеза у больных БАР с наличием и отсутствием БЦТ

Отягощение наследственности БАР без БЦТ БЦТ БАР

абс. % абс. %

Не отягощена 30 13,33 16 29,63

Отягощена 195 86,67 38 70,37

Депрессивные расстройства 97 43,11 7 12,96

БАР 18 8,00 8 14,82

Шизофрения 15 6,67 7 12,96

Соматическая патология 3 1,33 1 1,85

Алкогольная зависимость 28 12,44 9 16,67

Эпилепсия 2 0,89 1 1,85

Тревожные расстройства 32 14,23 5 9,26

Группа в целом 225 100,0 54 100,0

При статистической оценке распределения наследственной отягощенности у родственников пробандов первой степени родства у пациентов с наличием и отсутствием быстроциклического течения БАР были выявлены существенные отличия. Полученные данные свидетельствуют о значительном преобладании пациентов с наследственной отягощенностью депрессивными расстройствами в группе с отсутствием континуального течения (43,11 %) по сравнению с больными БАР с частой сменой фаз (12,96 %).У пациентов с отсутствием течения БАР быстрыми циклами чаще выявлялась наследственная отягощенность тревожными расстройствами (14,23 %), чем у больных БАР с континуальным течением (9,26 %). В то время как отягощенность анамнеза БАР и шизофренией преобладала у пациентов с быстроциклическим течением БАР (14,82 и 12,96 %) при сравнении с группой больных БАР с отсутствием частой смены фаз (8,00 и 6,67 %). В обеих группах наследственная отягощенность соматической патологией и эпилепсией была представлена единичными случаями.

Распределение вариантов преморбидных особенностей личности у пациентов с континуальным течением БАР было следующим (в порядке убывающей частоты): эмоционально неустойчивый -33,34 % (импульсивный тип - 25,93 %, пограничный тип - 7,41 %); смешанный - 12,95 %; шизоидный - 9,26 %; тревожный - 7,41 %;

диссоциальный и истерический - по 5,56 %; зависимый и ананкасг-ный - по 3,70 %.

Проведен анализ зависимости преморбидных личностных особенностей от наличия или отсутствия быстроциклического течения БАР (табл. 12).

Таблица 12 Варианты преморбидных особенностей личности больных БАР с наличием и отсутствием БЦТ

Преморбидные особенности личности БАР без БЦТ БЦТ БАР

абс. % абс. %

Отсутствие личностных особенностей 12 5,33 10 18,52

Наличие особенностей личности 213 94,67 44 81,48

Параноидный 0 0,00 0 0,00

Шизоидный 25 9,78 5 9,26

Циссоциальный 11 4,89 3 5,56

Эмоционально неустойчивый, импульсивный тип 41 15,11 4 25,93

Эмоционально неустойчивый, пограничный тип 32 16,44 14 7,41

Истерический 24 10,67 3 5,56

Ананкастный 2 1,33 2 3,70

Тревожный 29 12,00 4 7,41

Зависимый 9 4,00 2 3,70

Смешанный 40 16,89 7 12,95

Итого 225 100,0 54 100,0

У больных БАР с континуальным течением значительно чаще отсутствовали преморбидные особенности личности (18,52 % - БЦТ БАР; 5,33 % - БАР без БЦТ). В обоих случаях превалирующим вариантом специфических личностных особенностей являлся эмоционально неустойчивый вариант, однако при БАР с быстрыми циклами преобладал импульсивный тип (25,93 %), а у больных с отсутствием таковых - пограничный (16,44 %). Близкие значения частоты встречаемости имели шизоидный (БАР с отсутствием БЦТ - 9,78 %; БЦТ БАР - 9,26 %), диссоциальный (4,89 и 5,56 %), зависимый (4,00 и 3,70 %). В обеих группах не был зафиксирован параноидный вариант личностных особенностей. Отличия наблюдались в отношении представленности смешанного (16,89 % - при БАР без БЦТ, 12,95 % - при БЦТ БАР), тревожного (12,00 и 7,41 %о), истерического (10,67 и 5,56 %) и ананкастного (1,33 и 3,70 %) вариантов. Таким образом, как в группе больных БАР без частой смены фаз, так и у пациентов с быстроциклическим течением был выявлен широкий спектр вариантов преморбидных особенностей личности. Вместе с тем зафиксирован ряд существенных отличий в распределении данных вариантов в зависимости от наличия или отсутствия быстроциклического характера аффективного расстройства, которые позволяют на ран-

них этапах заболевания с большей вероятностью прогнозировать дальнейший тип течения заболевания.

Далее нами были изучены характеристики инициального периода у больных БАР с континуальным течением и проведено сравнение полученных данных с аналогичными показателями у больных БАР с отсутствием быстрых циклов (табл. 13).

Таблица 13 Варианты инициального периода аффективного эпизода при наличии и отсутствии БЦТ БАР

Вариант инициального периода БАР БЦТ БАР

абс. % абс. %

Циссомнический 11 4,89 3 5,56

Циспептический 5 2,22 4 7,41

Психовегетативный 17 7,56 4 7,41

Анергический 50 22,22 8 14,81

Аффективный 34 15,11 5 9,26

Алгический 26 11,56 5 9,26

Гипогедонический 9 4,00 5 9,26

Гипергедонический 20 8,89 6 11,11

Аддиктивный 29 12,89 8 14,81

Полипрагматический 24 10,66 6 11,11

Всего 225 100,0 54 100,0

В обеих группах преобладающим вариантом инициального периода был энергический, однако у больных БАР при отсутствии БЦТ это превалирование было выражено более ярко (пациенты с данным вариантом составляли практически % от общего количества -22,22 %). В группе больных БАР с континуальным течением значения показателей в целом были более близки в процентном соотношении и не имели столь значительных отличий.

Наиболее часто встречались энергический и аддиктивный варианты (по 14,81 %), далее следовали полипрагматический и гипергедонический (по 11,11 %), затем аффективный, гипогедонический и алгический (по 9,26 %), психовегетативный и диспептический (по 7,41 %), реже был зафиксирован диссомнический (5,56 %). При межгрупповом сравнении отмечалось преобладание аффективного варианта инициального периода при БАР без частой смены фаз по сравнению с БЦТ БАР (15,11 и 9,26 %), а аддиктивного - при течении БАР быстрыми циклами (14,81 и 12,89 %). При том, что показатели частоты встречаемости полипрагматического варианта были близки по своим цифровым значениям в исследуемых группах, у больных с континуальным течением этот вариант являлся одним из наиболее характерных (11,11 %), чего не наблюдалось в отношении частоты выявления при БАР с отсутствием быстрых циклов (10,66%). Гипергедонический и гипогедонический варианты были 28

более характерны для БЦТ БАР (11,11 и 9,26 %), чем для течения БАР без частой смены фаз (8,89 и 4,00 %). Показатели распространенности диссомнического варианта были близки в процентном выражении, однако для БЦТ этот вариант являлся наименее характерным (БАР без БЦТ - 4,89 % и БЦТ БАР - 5,56 %). Для БАР с отсутствием континуального течения наименее свойствен диспептиче-ский тип (2,22 %), достаточно широко представленный при БЦТ БАР (7,41%). Таким образом, полученные данные о вариантах инициального периода аффективного эпизода при наличии и отсутствии бы-строциклического течения БАР свидетельствуют о наличии ряда характерных особенностей в исследуемых группах.

Нами были выделены 4 варианта характера начала расстройства настроения (табл.14).

Таблица 14 Распределение длительности инициальных проявлений аффективного эпизода при наличии и отсутствии БЦТ БАР

Характер начала заболевания БАР без БЦТ БЦТ БАР

абс. % абс. %

Внезапное 47 20,89 21 38,89

Острое 131 58,22 20 37,04

Подострое 46 20,45 9 16,66

Постепенное 1 0,44 4 7,41

Всего 225 100,0 54 100,0

Установлены отличия в распределении длительности инициальных проявлений в зависимости от наличия или отсутствия континуального течения БАР. Так, острое начало составляло более половины всех случаев у пациентов с отсутствием частой смены фаз (58,22 %), частота встречаемости внезапного и подострого начала инициального периода распределилась примерно в равной степени (20,89 и 20,45 %), а постепенное начало заболевания было практически не характерно (0,44 %). При БЦТ БАР зафиксированы близкие значения распространенности внезапного и острого начала заболевания (38,89 и 37,04 % соответственно). Постепенное начало отмечалось чаще (7,41 %), чем у больных с отсутствием быстрых циклов. Менее характерными для пациентов оказались течение БАР быстрыми циклами и подострое начало расстройства (16,66 %).

Варианты первого аффективного эпизода были выделены в соответствии с 12 ведущими в клинической картине синдромами. Остановимся на наиболее обобщенных и характерных их проявлениях в зависимости от наличия или отсутствия континуального течения биполярного аффективного расстройства (табл. 15).

Таблица 15

Синдромальные варианты первого аффективного эпизода при наличии и отсутствии БЦТБАР

Синдромальный вариант первого аффективного эпизода БАР без БЦТ БЦТ БАР

абс. % абс. %

Простая депрессия 14 6,22 3 5,56

^динамическая депрессия 35 15,56 9 16,67

Анестетическая депрессия 12 5,33 3 5,56

Ананкастическая депрессия 9 4,00 2 3,70

Ипохондрическая депрессия 16 7,11 4 7,41

Тревожная депрессия 20 8,88 5 9,26

Цисфориоподобная депрессия 9 4,00 7 12,96

Бредовая депрессия 11 4,88 3 5,56

Смешанная депрессия/мания 23 10,27 5 9,26

Простая мания 28 12,43 4 7,41

Бредовая мания 28 12,43 3 5,56

Атипичная депрессия 13 5,78 4 7,41

Атипичная мания 7 3,11 2 3,70

Всего 225 100,0 54 100,0

Как при быстроциклическом течении БАР, так и при отсутствии быстрых циклов первый аффективный эпизод чаще всего оформлялся в виде адинамической депрессии (16,67 и 15,56 %). Дисфо-риоподобная депрессия, которая занимала второе место по частоте встречаемости при БАР с частой сменой фаз (12,96 %), была малохарактерна для БАР с отсутствием континуального течения (4,0 %),

Как показано в таблице 15, распространенность первого аффективного эпизода в виде простой, анестетической, ананкастической, ипохондрической, тревожной и бредовой депрессии, а также смешанной депрессии/мании и атипичной мании незначительно отличалась в исследуемых группах пациентов.

Атипичная депрессия чаще встречалась у больных с наличием БЦТ (7,41 %), нежели с отсутствием такового (5,78 %). В то время как оформление первого аффективного эпизода в виде простой или бредовой мании было начительно более свойственно пациентам с отсутствием быстроциклического характера аффективного расстройства (по 12,43 %), чем больным с континуальным течением данного заболевания (7,41 и 5,56 %).

По результатам факторного анализа качественных признаков были выявлены следующие факторы прогноза формирования быстроциклического течения БАР. Группа 1 включала следующие аспект-признаки: синдромальный вариант первого аффективного эпизода (0,747921), вариант инициального периода (0,737863), возраст начала заболевания (-0,719857). В группу 2 вошли следующие аспект-признаки: длительность заболевания (-0,749677), возраст на мо-

мент обследования (-0,637222), пол (-0,547675), наследственная отягощенность (-0,521627). Группа 3 включала следующие аспект-признаки: наличие особенностей личности в преморбиде (0,661133), вариант преморбидных личностных особенностей (0,647608) (табл. 16).

Таблица 16 Факторы прогноза формирования БАР с быстроциклическим течением

Аспект-признаки Факторные нагрузки

Группа 1 Группа 2 Группа 3

Пол 0,011717 -0,547675 -0,413811

Длительность заболевания 0,203914 -0,749677 0,172579

Возраст на момент обследования 0,032520 -0,637222 -0,041314

Возраст начала заболевания -0,719857 -0,325282 0,068070

Вариант преморбидных особенностей личности 0,574263 -0,281232 0,647608

Наличие личностных особенностей 0,494861 -0,073376 0,661133

Вариант инициального периода 0,737863 -0,144904 -0,316435

Длительность инициального периода -0,594285 -0,330747 0,370547

Синдромальный вариант первого аффективного эпизода 0,747921 0,031202 -0,165644

Наследственная отягощенность 0,195361 -0,521627 -0,422096

С целью углубленного исследования взаимозависимостей конституционально-биологических характеристик нами было проведено их изучение с помощью кластерного анализа, позволяющего выделить подклассы признаков, корреляции внутри которых больше, чем между самими подклассами (кластерами). В корреляционной матрице, вычисленной для группы больных БАР с континуальным течением, происходит перераспределение показателей по разным кластерам, где отчетливо выделяются два. Проведенный анализ кластеров показывает, что данные корреляционной матрицы конституционально-биологических характеристик в группе больных БАР с быстроциклическим течением отражают реально существующие взаимосвязи между различными клиническими характеристиками данной группы больных. В целом результаты кластерного анализа согласуются сданными факторного анализа и дополняют их.

С целью создания комплексной диагностической модели прогнозирования течения БАР быстрыми циклами нами были проанализированы и сгруппированы клинико-психолатологические, кпинико-динамические и конституционально-биологические факторы, играющие основную роль в формировании данной аффективной патологии (табл. 17).

Таблица 17 Клиника-биологические факторы, значимые для прогнозирования БЦТ БАР

Кпинико-эиоло-гические факторы Параметры факторов, свидетельствующие в пользу большей вероятности диагноза БЦТ БАР

Пол Наиболее выраженное превалирование женщин над мужчинами - 77,78 и 22,22 % (р<0,001)

Возраст на момент обращения Средний возраст на момент обследования -40,32+1,58 года, /женщин-38,60+1,52 года; у мужчин -46,33±4,44 года

Отягощение наследственности Наличие отягощения наследственности (психическое расстройство, онкологическое заболевание или патология сердечно-сосудистой системы у родственника пробанда первой степени родства) -70,37 %. Наиболее вероятные варианты: алкогольная зависимость-16,67 %; БАР -14,82 %; шизофрения - 12,96 %; депрессивные расстройства -12,96 %; тревожные расстройства - 9,26 %

Преморбид-г!ые особенности личности Выраженное наличие особенностей личности в преморбиде (81,48 %, р<0,001). Наиболее распространенные варианты: эмоционально неустойчивый (33,34 %) с преобладанием импульсивного типа - 25,93 %. В зависимости от пола превалировали: импульсивный тип - у женщин (30,95 %), пограничный тип - у мужчин (16,67 %). Смешанный (всего 12,95 %) - чаще у женщин (14,29 %). Шизоидный (всего 9,26 %), чаще у мужчин (16,67 %). Тревожный (всего 7,41 %) - только у женщин (7,15 %). Истерический (всего 5,56 %) - только у женщин (9,52 %). Циссоциальный (всего 5,56 %) - только у женщин (4,76 %). Ананкаст-ный (всего 3,70 %) - чаще у мужчин (16,67 %)

Возраст нача-па заболевания Средний возраст на момент начала заболевания 26,48±0,99 года, у женщин-25,64±1,12 года, у мужчин 29,42+1,95 года. Вероятность увеличивается при сочетании раннего возраста на момент начала заболевания и отягощения наследственности психическим расстройством или соматическим заболеванием родственника пациента первой степени родства (в среднем 26,06±1,13 года): шизофрения -17,50±1,50 года; соматическая патология - 23,00+1,73 года; тревожные расстройства 24,50±1,67 года; БАР - 25,32±2,22 года; алкогольная зависимость - 27,22±1,97; депрессивные расстройства -28,36±3,19 года

Вариант инициального периода Более характерны для БЦТ БАР: энергический - 14,81 %; аддиктив-ный-14,81 %; полипрагматический-11,11 %; гипергедонический -11,11 %; аффективный - 9,26 %; алгический - 9,26 %; гипогедониче-ский - 9,26 %

Характер начала заболевания В большей степени свойственны: внезапное начало - 38,89 %; □строе начало - 37,04 %

Синдромаль-чый вариант первого аффективного эпизода Преобладающие варианты: адинамическая депрессия -16,67 %; чисфориоподобная депрессия - 12,96 %; тревожная депрессия -9,26 %; смешанная депрессия/мания - 9,26 %; простая мания -7,41 %; атипичная мания-7,41 %; ипохондрическая депрессия-7,41 %

Таким образом, комплексный анализ клинико-биологических характеристик с учетом данных факторного анализа и результатов кластерного анализа позволил выделить факторы прогноза формирования биполярного типа течения аффективного расстройства и его быстроциклического варианта течения.

В связи с тем, что на современном этапе СИОЗС наиболее часто назначают как лекарственные средства первой линии для лечения депрессивных состояний, а также широкий круг синдромов, при которых доказана их клиническая эффективность (депрессивные расстройства различного генеза, обсессивно-компульсивные расстройства, алкоголизм, панические состояния, хронический болевой синдром и т. д.), нами было проведено открытое клиническое исследование основных представителей этой группы с отображением результатов терапии однократных, рекуррентных и биполярных депрессий умеренной и тяжелой степени. Исследование проводилось в 2005— 2008 гг. на базе отделения аффективных состояний НИИПЗ СО РАМН. В течение 2005—2009 гг. было обследовано 540 человек (225 больных БАР и 315 пациентов контрольной группы: 189 - с РДР, 126 -с ДЭ), страдавших расстройствами настроения и получавших терапию СИОЗС (выбор осуществлялся случайным образом).

Критерии включения больных в исследование: состояние пациента отвечало критериям текущего депрессивного эпизода умеренной или тяжелой степени тяжести по МКБ-10 (что имело значение в клиническом, лечебном и социально-реабилитационном подходах); согласие пациента на соблюдение протокола: обязательное обследование в установленном порядке в течение всего периода исследования; прием препарата по строго установленной схеме.

Критерии исключения больных из исследования: быстроцикли-ческое и ультрабыстроциклическое течение БАР; маниакальная фаза на момент исследования; органическое расстройство ЦНС; шизофрения и бредовые психозы; зависимость от ПАВ; нарушения функции почек и печени, а также другие нарушения, влияющие на всасывание, распределение, метаболизм и выведение препарата; беременность; выраженные отклонения в результатах лабораторных тестов; повышенный риск суицида; резистентность к проводившейся ранее терапии (прием антидепрессантов в течение 8 и более недель в адекватной терапевтической дозе).

Перед началом терапии проводилась 2-недельная отмена всех психотропных средств. Среди обследованных было 344 (63,70 %) женщины и 196 (36,30 %) мужчин. Средний возраст ко времени начала лечения составил 33,23±0,51 года. Клиническая характеристика пациентов была представлена следующим образом: однократный ДЭ умеренной или тяжелой степени - 23,33 %, РДР, текущий де-

прессивный эпизод умеренной или тяжелой степени -35,00 %, БАР, текущий эпизод умеренной или тяжелой степени - 41,67 %. На основании диагностических критериев и значений показателей суммарного исходного балла HDRS-17 у 40,00 % больных отмечались депрессии тяжелой степени (суммарный балл превышал 24), у 60,00 % пациентов - средней степени (от 17 до 24 баллов). Средняя длительность расстройства составила 9,24+0,37 месяца.

Группу для клинического испытания циталопрама составили 94 (17,41 %) пациента, сертралина - 101 (18,70 %), флувоксамина -118 (21,85 %), флуоксетина - 128 (23,70 %), пароксетина - 99 (18,33 %) больных, отвечающих критериям рандомизации.

В процессе исследования анализировались следующие показатели: выраженность общего терапевтического эффекта (количество респондеров по шкале общеклинического впечатления эффективности терапии (CGI); степень редукции симптомов депрессии по шкале депрессии Гамильтона (HDRS-17); сроки наступления положительного терапевтического эффекта; общая частота и выраженность побочных явлений, наиболее часто регистрируемые побочные явления по шкале оценки побочных явлений (UKU). Перед началом терапии (0-й день), в ходе ее (3-й, 7-й, 14-й, 21-й, 28-й, 35-й дни) и в период окончания (42-й день) степень выраженности депрессивных расстройств оценивали по HDRS-17 и CGI. Критериями эффективности терапии служили: снижение исходного балла HDRS-17 между 4-й и 6-й неделями более чем на 50 % от первоначального значения; значения этого показателя менее 8 баллов на момент окончания курса лечения; баллы шкалы общего клинического впечатления (CGI) по пункту CGI-тяжесть, соответствующие диапазону «отсутствие психических нарушений - слабо выраженные психические нарушения», по пункту CGI-улучшение - «значительное улучшение» или «существенное улучшение». Такие пациенты были отнесены к «респондерам». И наоборот, к «нонреспондерам» причислялись больные со снижением первоначального рейтинга по HDRS-17 менее чем на 50 % и отсутствием динамики в сторону снижения исходного балла по пунктам CGI-тяжесть и CGI-улучшение.

Побочные эффекты препаратов оценивались по шкале оценки побочных явлений (UKU), включающей 22 пункта. Все побочные эффекты, исходные показатели которых повышались в период терапии, отмечались с градациями их степени выраженности от 0 до 3 («отсутствуют» - «значительно выражены»). Слабо выраженные симптомы рассматривались в рамках эффектов, отражающих индивидуальную адаптацию пациента к препарату. Такие особенности действия препаратов имеют общую картину, характерную для спектра психотропной активности СИОЗС в целом.

В таблице 18 отражены основные характеристики пациентов, получавших терапию флуоксетином.

Таблица 18 Клинико-демографическая характеристика пациентов, получавших терапию флуоксетином (п=128)

Характеристика Показатель

Возраст (лет, средний) 42,91±0,76

Возраст (лет, границы) 22-58

Цлительность текущего расстройства (мес., средняя) 17,33±1,89

Женщины 90 (70,31 %)

Мужчины 38 (29,69 %)

Депрессивный эпизод 33 (25,78 %)

Рекуррентное депрессивное расстройство 53 (41,41 %)

Биполярное аффективное расстройство 42 (32,81 %)

Доза (мг/сут., средняя) 27,81±1,05

Доза (мг/сут., границы) 20-60

В группе больных, принимавших флуоксетин, уровень депрессии до лечения в среднем составлял: при ДЭ и РДР - 21,93±0,30 балла, при БАР - 24,55±0,38. Было установлено статистически значимое снижение уровня депрессии: по окончании лечения количество баллов достигло 6,57±0,40 и 14,50±0,58 (р<0,001). Также клинически и прогностически важными являлись достоверные изменения между показателями шкал СС1-3 и СвМ (ге—О.б; р<0,001 и гэ=—0,5; р<0,001) у пациентов с текущим эпизодом депрессии, отражающие патогенетические различия в терапевтическом ответе на препарат с серотонинергическим действием.

Была выявлена положительная корреляционная связь между динамикой редукции депрессивного аффекта и изменением степени выраженности когнитивных нарушений (гэ—О.б; р<0,001). В данной группе когнитивные нарушения отсутствовали у 29 пациентов (22,66 %), спабовыраженные были обнаружены у 64 (50,00 %), выраженные когнитивные симптомы - у 35 (27,34 %). По Шкале общего клинического впечатления к моменту завершения исследования у пациентов с ДЭ и РДР был зарегистрирован показатель 1,55±0,07 балла, а у больных БАР - 2,52+0,08.

В группе пациентов с ДЭ и РДР в 56 (65,12 %) случаях было выявлено «значительное» улучшение, «существенное» улучшение - в 18 (20,93 %), «незначительное» и состояние без перемены - у 12 (13,95 %) человек. У 15 (35,71 %) больных БАР было зафиксировано «значительное» улучшение; «незначительное» и состояние без перемены имело место у 27 (64,29 %) пациентов.

Эффективность лечения незначительно зависела от тяжести депрессии - была обнаружена статистическая значимость при низком корреляционном уровне (гз=0,2; р<0,01). Эффективность терапии и

35

динамика редукции депрессивных симптомов обратно пропорционально зависели от повторности депрессивных эпизодов (гэ=-0,6; р<0,001), что свидетельствовало в пользу более вероятной диагностики биполярного расстройства. Побочные эффекты в течение 6 недель терапии носило типичный для СИОЗС характер с максимальным количеством в течение 1-2-й недели в группе пациентов с ДЭ и РДР, а также у больных БАР (2,4±0,04 и 2,5+0,1 балла) и с понижением к 42-му дню терапии (0,6±0,05 и 0,7+0,1 балла) со статистически значимой разницей (р<0,001). Наиболее часто регистрируемые побочные явления и их выраженность не зависели от возраста пациентов (г=0,02, р>0,05). Особенностью клинической динамики на фоне терапии флуоксетином являлось ослабление витальных симптомов депрессии, и прежде всего астеноанергического компонента депрессии во всех возрастных группах.

В таблице 19 отражены основные характеристики пациентов, получавших терапию флувоксамином.

Таблица 19 Клинико-демографическая характеристика пациентов, получавших терапию флувоксамином (п=118)

Характеристика Показатель

Возраст (лет, средний) 43,92±1,01

Возраст (пет, границы) 19—61

Длительность текущего расстройства (мес., средняя) 13,59±1,91

Женщины 79 (66,95 %)

Мужчины 39 (33,05 %)

Депрессивный эпизод 19(16,10%)

Рекуррентное депрессивное расстройство 48 (40,68 %)

Биполярное аффективное расстройство 51 (43,22 %)

Доза (мг/сут., средняя) 127,12+6,13

Доза (мг/сут., границы) 50—300

В данной группе уровень депрессии до лечения в среднем составлял: у пациентов с ДЭ и РДР - 22,02±0,41 балла, с БАР -26,28±0,34 балла. Было выявлено статистически значимое снижение уровня депрессии: по окончании лечения количество баллов достигло 7,25±0,43 и 17,37+0,42 (р<0,001). При рассмотрении терапевтического действия флувоксамина на когнитивную сферу была обнаружена положительная корреляция между степенью редукции депрессивного аффекта и ассоциативными нарушениями (гв=0,62; р<0,01). Выраженность и частота встречаемости нарушения когнитивных функций имели статистически значимую и выраженную связь с тяжестью текущего депрессивного эпизода (г=0,83; р<0,001). Когнитивные симптомы отсутствовали у 19 пациентов (16,10 %), слабовыраженные были зарегистрированы у 49 (41,53 %), выраженные - у 50 (42,37 %), что связано с относительно большим удель-

ным весом биполярных пациентов. По шкале общего клинического впечатления к моменту завершения исследования в группе пациентов с ДЭ или РДР было зарегистрировано 1,55+0,13 балла, а у больных БАР - 2,86+0,08 балла.

В группе сравнения в 49 (73,13 %) случаях «значительное» улучшение, «существенное» улучшение было выявлено у 9 больных (13,43 %), «незначительное» и состояние без перемены - у 9 (13,43 %) пациентов. В основной группе «существенное» улучшение определялось у 11 человек (21,57 %), «незначительное» и состояние без перемены - у 40 (78,43 %).Эффективность лечения не зависела от тяжести депрессии: при умеренных и тяжелых депрессиях не обнаружена статистически значимая взаимосвязь (ге=0,2; р>0,05).

Процент ответивших на терапию и быстрота наступления терапевтического ответа существенно зависели от полярности и повтор-ности текущих эпизодов депрессии (гз=-0,55 и ге=0,93 соответственно; р<0,001). Кривая на графике количества побочных эффектов в исследуемый период терапии носила «пологий» характер с максимумом в течение первых 3 недель как в основной, так и в контрольной группах (2,94±0,02 и 2,33±0,04 балла) и с понижением к 42-му дню терапии (1,29±0,05 и 0,45±0,05 балла), отличия достоверны (р<0,001). Частота выявленных нежелательных явлений, их выраженность и продолжительность обратно пропорционально зависели от возраста (г=—0,27, р<0,05).

В таблице 20 приведены основные характеристики пациентов, получавших терапию циталопрамом.

Таблица 20 Клинико-демографическая характеристика пациентов, получавших терапию циталопрамом (п=94)

Характеристика Показатель

Возраст (лет, средний) 38,63±0,92

Возраст (лет, границы) 24-50

Длительность текущего расстройства (мес., средняя) 10,17±0,86

Женщины 66 (70,21 %)

Мужчины 28 (29,79 %)

Депрессивный эпизод 22 (23,40 %)

Рекуррентное депрессивное расстройство 29 (30,85 %)

Биполярное аффективное расстройство 43 (45,75 %)

Доза (мг/сут., средняя) 26,70±0,85

Доза (мг/сут., границы) 20-40

В группе больных, получавших циталопрам, уровень депрессии до лечения в среднем составлял: при ДЭ и РДР - 22,47±0,23 балла, при БАР - 26,42±0,57 балла. Определялось статистически значимое

снижение уровня депрессии: по окончании лечения количество баллов достигло 4,00+0,37 и 17,09+0,72 балла (р<0,001). Степень выраженности и частота встречаемости нарушения когнитивных функций имели статистически значимую и выраженную связь с тяжестью текущего депрессивного эпизода (г=0,6; р<0,001). Выраженные когнитивные симптомы были обнаружены у 25 пациентов (26,60 %), слабовыраженные - у 62 (66,00 %), отсутствовали - у 7 (7,40 %). По Шкале общего клинического впечатления к моменту завершения исследования в группе пациентов с ДЭ и РДР было зарегистрировано 1,16±0,05 балла, а у больных БАР - 2,81±0,06. В группе пациентов с ДЭ и РДР в 47 (92,16 %) случаях было выявлено «значительное» улучшение, «существенное» улучшение - в 4 (7,84 %), «незначительное» и состояние без перемены не были зафиксированы (0,00 %). В группе больных БАР «существенное» улучшение определялось у 9 человек (20,93 %), «незначительное» и состояние без перемены - у 34 (79,07 %). Эффективность лечения зависела от тяжести депрессии: при умеренно тяжелых депрессиях обнаружена статистическая значимость (гз=0,6; р<0,001). Эффективность терапии и динамика редукции депрессивных симптомов существенно зависели от повторности депрессивных эпизодов (ге=0,5; р<0,001). Графическое изображение выраженности побочных эффектов в течение 6 недель терапии носило «пологий» характер с максимальным количеством в течение первой недели как в группе пациентов с ДЭ и РДР, а так и у больных БАР (2,03±0,07 и 2,84±0,02 балла) и с понижением к 42-му дню терапии (0,26±0,07 и 1,23±0,02 балла) со статистически значимой разницей (р<0,001). Наиболее часто регистрируемые побочные явления и их выраженность обратно пропорционально зависели от возраста (г=-0,35, р<0,01).

В таблице 21 отражены основные характеристики пациентов, получавших терапию пароксетином.

Таблица 21 Клинико-демографическая характеристика пациентов, получавших терапию пароксетином (п=99)

Характеристика Показатель

Возраст (лет, средний) 38,63±0,92

Возраст (пет, границы) 20-59

Длительность текущего расстройства (мес., средняя) 11,32±1,73

Женщины 42 (42,42 %)

Мужчины 57 (57,58 %)

Депрессивный эпизод 26 (26,26 %)

Рекуррентное депрессивное расстройство 23 (23,23 %)

Биполярное аффективное расстройство 50 (50,51 %)

Доза (мг/сут., средняя) 26,70+0,85

Доза (мг/сут., границы) 20-50

В группе больных, принимавших пароксетин, уровень депрессии до лечения в среднем составлял: при ДЭ и РДР - 24,63+0,67 балла, при БАР - 24,28+0,67 балла. Было установлено статистически значимое снижение уровня депрессии - по окончании лечения количество баллов достигло значений 4,69±0,40 и 15,98±0,67 балла (р<0,001). Выраженность и частота встречаемости нарушения когнитивных функций имели явную статистически значимую связь с тяжестью текущего депрессивного эпизода (г=0,73; р<0,001). Выраженные когнитивные симптомы были обнаружены у 42 человек (42,42 %), слабо-выраженные - у 40 (40,41 %), отсутствовали - у 17 (17,17 %). По Шкале общего клинического впечатления к моменту завершения исследования в группе пациентов с ДЭ и РДР было зарегистрировано 1,16±0,05 балла, а у больных БАР - 3,10+0,12. В группе пациентов с ДЭ и РДР в 41 случае (83,67 %) выявлялось «значительное» улучшение, «существенное» улучшение - в 7 (14,29 %), «незначительное» и состояние без перемены - у 1 пациента (2,04 %). У больных БАР «значительное» улучшение определялось у 6 пациентов (12,00 %), «существенное» улучшение - у 2 больных (4,00 %), «незначительное» и состояние без перемены - у 42 (84,00 %). Эффективность лечения не зависела от тяжести депрессии: при умеренно тяжелых депрессиях статистической значимости не обнаружено (гз=0,2; р>0,05). Эффективность терапии и динамика редукции депрессивных симптомов существенно зависели от повторное™ депрессивных эпизодов (г5=0,6; р<0,001). Кривая графика наличия выраженности побочных эффектов в течение 6 недель терапии имела «пологий» характер с максимальным количеством в течение 1-2-й недель как в контрольной, так и в основной группе (пациенты с ДЭ и РДР - 2,00+0,07; БАР -2,85±0,04 балла), к 42-му дню терапии происходило снижение (0,70+0,10 и 1,22+0,08 балла) со статистически значимой разницей (Р<0,001).

Таблица 22 Клинико-демографическая характеристика пациентов, получавших терапию сертралином (п=101)

Характеристика Показатель

Возраст (лет, средний) 41,41+0,79

Возраст (лет, границы) 24-57

Длительность текущего расстройства (мес., средняя) 9,19±1,53

Женщины 67 (66,34 %)

Мужчины 34 (33,66 %)

Депрессивный эпизод 26 (25,74 %)

Рекуррентное депрессивное расстройство 36 (35,64 %)

Биполярное аффективное расстройство 39 (38,62 %)

Доза (мг/сут., средняя) 75,74±3,83

Доза (мг/сут., границы) 50-200

В таблице 22 отражены основные характеристики пациентов, получавших терапию сертралином.

В группе больных, принимавших сертралин, уровень депрессии до лечения в среднем составлял: при ДЭ и РДР - 24,40+0,66 балла, при БАР - 27,10±0,21 балла. Выявлялось статистически значимое снижение уровня депрессии - по окончании лечения количество баллов достигло 5,81+0,48 и 16,54+0,59 (р<0,001). Выраженность и частота встречаемости нарушений когнитивных функций имели статистически значимую и выраженную связь с тяжестью текущего депрессивного эпизода (г=0,84; р<0,001). Выраженные когнитивные симптомы были обнаружены у 64 пациентов (63,36 %), слабовыра-женные - у 28 (27,72 %), отсутствовали - у 9 (8,91 %).

По Шкале общего клинического впечатления к моменту завершения исследования в группе пациентов с ДЭ и РДР было зафиксировано 1,27±0,06 балла, а у больных БАР - 2,62±0,50 балла. В группе пациентов с ДЭ и РДР в 45 (72,58 %) случаях наблюдалось «значительное» улучшение, «существенное» улучшение - в 17 (27,42 %). В группе БАР «существенное» улучшение имело место у 10 больных (25,64 %), «незначительное» и состояние без перемены - у 29 (74,36 %). Эффективность лечения зависела от тяжести депрессии: при умеренно тяжелых депрессиях обнаружена статистическая значимость (ге=0,3; р<0,01). Эффективность терапии и динамика редукции депрессивных симптомов существенно зависели от повтор-ности депрессивных эпизодов (гз=0,5; р<0,001). Кривая количества побочных эффектов в течение 6 недель терапии носила «пологий» характер с максимальным количеством в течение 1-2-й недель в группах пациентов с ДЭ и РДР, а также у больных БАР (2,03±0,07 и 2,77±0,06 балла) и с понижением к 42-му дню терапии (0,15±0,03 и 1,21±0,09 балла) со статистически значимой разницей (р<0,001).

Подытоживая результаты клинического исследования сравнительной эффективности терапии аффективных расстройств основными представителями СИОЗС, необходимо остановиться на следующем. Применение максимальных доз антидепрессанта является оправданным при тяжелых биполярных депрессиях, требуя при этом более тщательного клинического контроля. Особенностью клинической динамики на фоне терапии селективным ингибитором обратного захвата серотонина является ослабление общих соматических симптомов, и прежде всего, вегетативных нарушений во всех возрастных группах. При тяжелых расстройствах настроения антидепрессант проявляет более мощный антидепрессивный эффект при рекуррентных депрессиях, нежели при биполярной основе текущего эпизода депрессии, что требует дальнейшей терапевтической коррекции с присоединением препаратов из группы нормоти-мического действия. 40

В стратегию терапии депрессии при БАР входит задача восстановления нейромедиаторного баланса при текущем эпизоде депрессии и учет влияния антидепрессивной терапии на последующее течение основного заболевания. Тактика применения антидепрессантов при БАР имеет свои особенности и ограничения по сравнению с нормативами их назначения при депрессиях в рамках других нозологических форм. Поэтому стратегической целью явилось создание надежных терапевтических алгоритмов для решения вопросов, касающихся прогноза и ресоциализации больных БАР, включая быстроциклическое течение.

Основой разработанных терапевтических алгоритмов послужили выявленные в ходе диссертационного исследования особенности преморбидного склада личности, вариантов и длительности инициального периода, синдромальных вариантов первого аффективного эпизода у больных БАР с наличием и отсутствием континуального течения. Алгоритмы включают несколько уровней пошаговой терапии в зависимости от варианта сочетания у пациента определенных преморбидных личностных особенностей с длительностью и вариантом инициального периода и синдромальным вариантом текущего аффективного эпизода. Подобный комплексный подход с учетом как основных, наиболее распространенных сочетаний, так и более редких позволяет назначить адекватную терапию на самых ранних этапах диагностики с учетом индивидуальных особенностей пациента в каждом конкретном случае.

На первом этапе в зависимости от сочетания вышеизложенных вариантов предлагается назначение нормотимика в сочетании с антидепрессантом или в виде монотерапии. Варианты второго этапа включают присоединение второго препарата нормотимиче-ского действия либо замену имеющегося. В зависимости от синдро-мального варианта текущего аффективного эпизода и регистра, выявленных на данном временном отрезке психических расстройств, возможно добавление антипсихотического препарата (из группы атипичных антипсихотиков). При переходе с первого этапа на второй рекомендуется тактика перекрывания и постепенного снижения/увеличения дозы соответствующих препаратов. Третий этап терапии включает сочетание любых двух, максимум трех, из названных препаратов, постепенное снижение суточной дозы антидепрессанта с последующей полной отменой препарата этой группы. Такие комбинации имеют относительно низкий риск провокации мании или ускорения смены фаз и отражают такую тактику терапии текущего эпизода, которая может быть эффективной и при длительной терапии. Четвертый этап включает ряд других вариантов терапии, в зависимости от успешности предыдущих действий. При

достижении стойкого, длительного положительного эффекта терапии показано постепенное снижение суточной дозы антипсихотического препарата при сохранении режима дозирования нормотиче-ского. При отсутствии положительной динамики либо ухудшении состояния рекомендуются различные комбинации, состоящие из вариантов сочетаний нормотимических препаратов с атипичными антипсихотиками, антидепрессантами, транквилизаторами. Пятый этап предлагает ряд вариантов терапии с ограниченными практическими доказательствами в пользу ее назначения, ЭСТ, эффективность которой особенно показана в случаях наличия быстрой смены фаз у больных БАР, включая резистентную к терапии форму (Ciapparelli А. et а!., 2001; Grunhaus L. et al., 2002). В этот последний этап алгоритма включены трициклические антидепрессанты благодаря доказательствам их определенной эффективности при БАР (Shuji S. et al., 1999). Другими препаратами являются прочие атипичные антипсихотики, не включенные в алгоритм ранее, и ряд типичных антипсихотических препаратов. Остальные варианты включают применение новых комбинаций препаратов, включенных в данный алгоритм, а также назначение акатинола мемантина (Yamamoto В. К. et al., 2006), пирацетама (Dimov S. et al., 1983), ле-вотироксина (Bauer M. S. et al., 1990). Имеющиеся ограниченные данные позволяют предполагать, что риск провокации мании при лечении агомелатином может быть ниже, чем при приеме СИОЗС (Stahl S. М., 2008), с которым проведено небольшое открытое исследование по дополнительной терапии биполярной депрессии, давшее положительный результат: 81,0 % пациентов отметили выраженный результат, а 47,6 % больных ответили на терапию в течение первой недели.

В результате проведенного диссертационного исследования предложены модели диагностики биполярного аффективного расстройства и его быстроциклического варианта течения, основывающиеся на выявленных конституционально-биологических, клинико-психопатологических и клинико-динамических закономерностях. Модель построена в соответствии со стандартной схемой истории заболевания, что делает ее удобной для использования специалистами в повседневной практической деятельности. Каждый шаг модели соответствует последовательности действий врача при опросе пациента и заполнении медицинской карты. Пол больного является основой для выделения первого шага нашей диагностической модели. Вторым является такой важный конституционально-биологический фактор, как возраст на момент обследования, далее - возраст на момент начала заболевания, отличия в этих показателях отражают общую длительность заболевания. Для больных БАР характерен наиболее ранний возраст на момент начала аффектив-42

ного расстройства и на момент обследования по сравнению с другими АР. Выяснение наличия или отсутствия отягощения семейного анамнеза по психическому и соматическому заболеванию позволяет проводить дальнейшую корректировку диагноза, особенно если при этом учитываются нозологическая принадлежность заболевания, которым отягощен семейный анамнез, возраст ко времени начала заболевания и пол пациента. Следующим этапом является определение преморбидных особенностей личности больного, взаимосвязанных с типом АР. Важными прогностическими факторами являются длительность инициальных проявлений и вариант инициального периода, которые служат основой подразделения на следующих двух уровнях. Дальнейшее продвижение к установлению окончательного диагноза осуществляется при переходе на этап выделения синдромального варианта первого аффективного эпизода. После чего следует определение прогредиентности течения расстройства настроения у данного пациента и последний уровень - оценка эффективности терапии, проводившейся ранее (если таковая имела место).

Положительная динамика при антидепрессивной терапии более характерна для больных ДЭ и РДР. У больных БАР в целом эффект от лечения антидепрессантами не столь значителен и часто сопровождается выраженными побочными эффектами. В противоположность этому стабилизация аффективного состояния при терапии нормотимическими препаратами свойственна больным БАР и БЦТ БАР. При применении типичных нейролептиков у больных БАР также значительно более выражены побочные эффекты, чаще развиваются осложнения. В противоположность этому применение атипичных нейролептиков часто дает выраженный положительный эффект как при терапии острых состояний, так и на этапе длительной поддерживающей психофармакотерапии.

выводы

1. Определена высокая частота встречаемости БАР в выборочной популяции пациентов с аффективными расстройствами специализированного психиатрического стационара: из 1860 больных с верифицированными диагнозами расстройства настроения БАР выявлено у 279 (15 %), включая быстроциклический вариант течения у 54 (2,9 %) пациентов.

2. В результате исследования конституционально-биологических (пол, отягощение наследственности психической или соматической патологией у родственника пробанда первой степени родства; наличие преморбидных особенностей личности, возраст на момент начала заболевания), клинико-психопатологических (вариант преморбидных особенностей личности, вариант инициального периода, синдромальный вариант первого аффективного эпизода) и клинико-динамических (возраст на момент обращения, длительность инициальных проявлений, тип прогредиентности течения, длительность заболевания) характеристик больных аффективными расстройствами получены данные, значимые для ранней диагностики типа аффективного расстройства, прогноза течения заболевания и разработки подходов к терапии.

2.1. Установлено, что возраст на момент начала АР определяется типом расстройства настроения, наличием отягощения наследственности по психическому расстройству или соматическому заболеванию и нозологической принадлежностью патологии у родственника пробанда первой степени родства.

2.2. Выявлено, что при наличии отягощенного семейного анамнеза психическими расстройствами или соматическими заболеваниями родственников пробанда первой степени родства возраст ко времени начала АР при всех его типах, за исключением ДЭ, был достоверно ниже, чем при отсутствии наследственной отягощенно-сти: БАР - 23,11 ±0,40 года и 25,02±0,74 года; РДР - 35,9510,87 и 43,9610,44 года; ХАР - 32,62+0,50 и 37,01+0,81 года; ДЭ -44,5910,84 и 42,19+1,09 года соответственно. При этом БАР начиналось в наиболее раннем возрасте (р<0,001) по сравнению с другими аффективными расстройствами как при отягощенной, так и при не-отягощенной наследственности. Наиболее ранний возраст на момент начала заболевания у этих пациентов был при наследственности, отягощенной шизофренией (18,0011,00 года), соматической патологией (21,1711,70 года), тревожными (21,5510,58 года) и депрессивными (22,6410,61 года) расстройствами. Модифицирующее влияние нозологической формы, отягощающей наследственность, на возраст начала заболевания было также выявлено и при других типах аффективных расстройств основной и контрольной групп.

3. Установлено, что БАР с высокой степенью достоверности (р<0,001) характеризуется следующим комплексом взаимосвязанных показателей:

- высокой частотой отягощения наследственности, представленной в основном психическими расстройствами у родственников про-банда первой степени родства (83,51 %) с преобладанием депрессивных расстройств (37,28 %), тревожных расстройств и алкогольной зависимости (по 13,26 %);

- выраженным доминированием определенных вариантов пре-морбидных особенностей личности: эмоционально неустойчивого -32,62 % (пограничный - 16,49 %; импульсивный - 16,13 %), смешанного (16,84 %) и тревожного (11,83 %);

- предпочтительными вариантами инициального периода: энергическим, аддиктивным (20,79 и 13,26 %) и эффективным (13,98 %); гипергедонический и полипрагматический варианты инициального периода выявляются реже (9,32 % и 10,75 %), но они характерны только для больных БАР;

- длительностью инициального периода: при БАР наиболее часто инициальный период начинается остро (54,12 %), реже - внезапно (24,37 %); в то время как для ДЭ характерно постепенное (49,44 %) и подострое (39,22 %) начало, а для РДР - подострое (49,74 %) и острое (35,45 %) развитие инициальных проявлений;

- превалирующими синдромальными вариантами первого аффективного эпизода: в виде адинамической депрессии (15,77 %), а также простой мании (11,47 %), бредовой мании (11,10 %), смешанной депрессии/мании (10,04 %), которые наряду с атипичной манией (3,23 %) характерны только для БАР;

- преобладанием при БАР прогредиентного типа течения по сравнению с РДР (58,67 и 38,09 %, р<0,001 г-преобразование Фишера);

- более ранним возрастом на момент начала заболевания по сравнению с другими аффективными расстройствами (средний возраст ко времени начала расстройства при ДЭ среди женщин составил 43,60+0,59 года, для мужчин - 46,03±1,03 года; для РДР соответствующие показатели составили 42,44±0,41 и 26,49±0,49 года, а для БАР - 22,65±0,55 и 24,72±0,93 года);

- более ранним возрастом на момент клинического обследования (БАР 36,43±0,59 года, ДЭ - 45,13±0,67 года, РДР - 47,91±0,57 года, ХАР - 46,79±0,44 года);

- большей длительностью заболевания на момент обследования (средняя длительность заболевания составила у больных с текущим однократным ДЭ - 1,17±0,04 года, у больных с РДР - 9,33±0,60 года, у больных с БАР - 13,71 ±0,55 года, у больных хроническими аффективными расстройствами - 6,05±0,43 года) (р<0,001).

4. Установлено, что быстроцикпическое течение БАР с высокой степенью достоверности определяется:

- преобладанием наследственной отягощенности алкогольной зависимостью - 16,67 %; БАР - 14,82 %; шизофренией - 12,96 % и депрессивными расстройствами - 12,96 % среди родственников пробанда первой степени родства;

- предпочтительным вариантом преморбидных личностных особенностей: эмоционально неустойчивым (33,34 %), импульсивным (25,93 %);

- превалирующими вариантами инициального периода: энергическим (14,81 %), аддиктивным (14,81 %), гипергедоническим (11,11 %), полипрагматическим (11,11 %);

- характерными синдромальными вариантами первого аффективного эпизода в виде адинамической депрессии (16,67 %), дисфо-риоподобной депрессии (12,96 %), тревожной депрессии (9,26 %) и смешанной депрессии/мании (9,26 %).

4.1. Возраст от 20 до 29 лет (р<0,01) является наиболее характерным для больных БАР с быстроциклическим течением (55,5 %) как у мужчин (50,00 %), так и у женщин (57,14 %). При сравнении среднего возраста к началу заболевания у женщин, страдающих БАР с быстроциклическим течением (25,64+1,12), и в группе с отсутствием быстроциклического течения (36,20+0,60) наблюдаются статистически значимые различия (р<0,001). Наличие наследственной отягощенности шизофренией у родственников пробандов первой степени родства выявляется статистически значимый наиболее ранний возраст (17,50±1,50 года; р<0,05) ко времени начала БАР с быстроциклическим течением по сравнению с пациентами, имеющими отягощенные другие психические расстройства.

4.2. У больных БАР с быстроциклическим течением и наследственностью, отягощенной эпилепсией, наблюдается наиболее поздний возраст ко времени начала заболевания (36,00+0,00 года) в группе больных с наследственной отягощенностью, но значительно более ранний, чем у больных БАР с отсутствием континуального течения при наличии отягощения семейного анамнеза эпилепсией (41,59±1,10 года).

5. По результатам факторного анализа качественных признаков выявлены значимые взаимосвязи конституционально-биологических, клинико-психопатологических и клинико-динамических характеристик БАР, на основании которых выделено три группы аспект-признаков, позволяющих прогнозировать формирование БАР. Группа аспект-признаков 1: длительность инициального периода (-0,741543); вариант инициального периода (0,717570); возраст на момент начала заболевания (—0,633610); наличие преморбидных личностных осо-

бенностей (0,547701); терапевтический ответ на СИОЗС (0,537261). Группа аспект-признаков 2: возраст на момент обследования (0,701392); тип прогредиентности (0,680721); вариант преморбидных особенностей личности (0,590281); пол (0,575526). Группа аспект-признаков 3: длительность заболевания (0,568234), отягощенная наследственность (-0,518323).

6. Факторами прогноза формирования БАР с быстроциклическим течением являются следующие. Группа аспект-признаков 1: син-дромальный вариант первого аффективного эпизода (0,747921); вариант инициального периода (0,737863); возраст начала заболевания (-0,719857). Группа аспект-признаков 2: длительность заболевания (-0,749677); возраст на момент обследования (-0,637222); пол (-0,547675); наследственная отягощенность (-0,521627). Группа аспект-признаков 3: наличие особенностей личности в преморбиде (0,661133); вариант преморбидных личностных особенностей (0,647608).

7. При оценке эффективности терапии СИОЗС выявлены следующие кпинико-фармакологические закономерности. В группе пациентов БАР установлено более медленное снижение уровня депрессии (р<0,001) с корреляционной связью между динамикой улучшения депрессивного аффекта и степенью когнитивных нарушений (ге—О.б; р<0,001). Максимальная выраженность побочных эффектов отмечена в течение первых 3 недель терапии. По результатам факторного анализа качественных признаков выявлены значимые взаимосвязи следующих факторов прогноза положительного терапевтического ответа у больных БАР с текущим эпизодом депрессии умеренной и тяжелой степени при терапии СИОЗС: группа аспект-признаков 1: длительность заболевания (0,600), возраст на момент обследования (0,774), возраст начала заболевания (0,654), вариант течения заболевания (-0,730), длительность инициального периода (0,659); группа аспект-признаков 2: пол (0,754), вариант инициального периода (0,520), наличие наследственной отягощенное™ (0,700).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При научно обоснованной диагностики БАР, включая его быст-роциклический вариант течения, в выборочной популяции пациентов с аффективными расстройствами следует учитывать не только формальный диагноз в соответствии с критериями МКБ-10 и ОБМ-1\/-ТК но и весь спектр конституционально-биологических, клинико-психопатологических и клинико-динамических характеристик больных с помощью разработанных нами моделей диагностики БАР и его континуального варианта течения.

2. Помимо комплексной клинико-динамической оценки БАР, в выборочной популяции пациентов с аффективными расстройствами необходимы более полное исследование вариантов личностных особенностей, конституционально-биологических факторов, а также структурированная оценка когнитивных функций и контроль эффектов психофармакологического лечения.

3. Выявленная высокая частота встречаемости БАР, включая течение быстрыми циклами, актуализирует необходимость повышения квалификации как специалистов психиатрического профиля, так и врачей общемедицинской сети по вопросам ранней диагностики, квалификации и лечения БАР и его континуального варианта течения.

4. Психофармакологическое лечение аффективных расстройств целесообразно проводить с учетом факторов прогноза формирования БАР и его быстроциклического варианта течения. Выбор конкретных препаратов определяется психопатологическими, клинико-динамическими и конституционально-биологическими факторами, исходя из актуальной клинической ситуации. У больных БАР отчетливо выделяются 2 кластера. Первый кластер группирует возраст ко времени начала заболевания, наличие личностных особенностей, длительность инициального периода и тип течения аффективного расстройства; второй кластер определяется особенностями личности в преморбиде, различными вариантами инициального периода и синдромапьными вариантами первого аффективного эпизода. У больных БАР с быстроциклическим течением в первый кластер вошли: пол, возраст ко времени начала заболевания, длительность инициального периода, наличие или отсутствие особенностей личности в преморбиде и тип прогредиентности течения заболевания; во второй кластер - преморбидные особенности личности, варианты инициального периода и синдромальные варианты первого аффективного эпизода.

5. Использование дифференцированных терапевтических алгоритмов, созданных на основе современных диагностических критериев, способствует решению теоретических и практически вопросов, касающихся прогноза и ресоциализации больных БАР, включая бы-строцикпическое течение. Данные алгоритмы определяются эффективностью - в виде положительной динамики симптомов, переносимостью - максимальное снижение выраженности и частоты побочных эффектов, безопасностью - отсутствие отклонений со стороны внутренних органов и сывороточных концентраций (если контроль возможен в конкретных условиях). Своевременное применение алгоритмов терапии БАР и его быстроциклического варианта течения позволяют достичь ремиссии симптомов с полным восстановлением психосоциального функционирования и предотвращением рецидивов и обострений.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Зражевская, И. А. Нозология депрессий у больных соматическими заболеваниями / И. А. Зражевская II Сибирский вестник психиатрии и наркологии. -2006. - Приложение (41). - Тезисы докладов научно-практической конференции с международным участием, посвященной 25-летию ГУ НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН «Психическое здоровье населения Сибири и Дальнего Востока» (Томск, 11—12 сентября 2006 г.). - С. 94.

2. Зражевская, И. А. Использование классификационно - прогностических моделей в диагностике и лечении психосоматических расстройств у лиц старших возрастных групп / И. А. Зражевская II Психосоматические и сома-тоформные расстройства в клинической практике: сб. материалов III Байкальской межрегион, конф. (Иркутск 27—28 сентября 2007 г.). - Иркутск ИГМУ, 2007. - С. 85—86.

3. Зражевская, И. А. Анализ и алгоритм диагностики депрессии у лиц пожилого возраста в общемедицинской практике / И. А. Зражевская II Омский научный вестник. - 2007. - № 9 (47). - Приложение. - С. 11—13.

4. Зражевская, И. А. Аффективные расстройства в общепсихиатрической практике / И. А. Зражевская, Я. В. Мохначева II Акт. вопр. психиатрии и наркологии в XXI в.; тез. докл. межрегион, научно-практ. конф. (Новосибирск, 28 мая 2008 г.) / под ред. проф. В. Л. Дресвянникова. - Новосибирск: Сибмедиздат НГМУ, 2008. - С. 48—49.

5. Зражевская, И. А. Оптимизация работы психиатрического стационара / И. А. Зражевская, Я. В. Мохначева II Реализация подпрограммы «Психические расстройства» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально-значимыми заболеваниями (2007—2011 гг.)». О классификации психических и поведенческих расстройств. Участие российских психиатров в подготовке МКБ-11: материалы общероссийской конференции (Москва, 28—30 октября 2008 г.). - М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2008. -С. 506—507.

6. Зражевская, И. А. К проблеме аффективных расстройств / И. А. Зражевская

II Акт. вопр. психиатрии и наркологии: тез. докл. XIV науч. отчет, сес. НИИ ПЗ СО РАМН (Томск, 7 октября 2009 г.) / под ред. В. Я. Семке. - Томск: Изд-во «Иван Федоров», 2009.-Вып. 14.-С. 113—115.

7. Зражевская, И. А. Клиническая эффективность терапии пароксетином умеренно тяжелых депрессивных расстройств / И. А. Зражевская II Сибирский вестник психиатрии и наркологии. -2009. - № 1 (52). - С. 116—118.

8. Зражевская, И. А. Современные подходы к выявлению и реабилитации пациентов с биполярным аффективным расстройством (Обзор проблемы) / И. А. Зражевская // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2009. - № 2 (53).-С. 109—114.

9. Зражевская, И. А. Клиническая эффективность терапии сертралином рекуррентных и биполярных депрессий умеренной и тяжелой степени I И. А. Зражевская // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В. М. Бехтерева. - 2009. - № 2. - С. 72—75.

10. Зражевская, И. А. Современные аспекты фармакотерапии аффективных расстройств / И. А. Зражевская // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В. М. Бехтерева. - 2009. - № 3. - С. 70—72.

11. Зражевская, И. А. Современные терапевтические стратегии пациентов с биполярным аффективным расстройством (Обзор проблемы) / И. А. Зражевская // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2009. - № 4 (55). -С. 76—82.

12. Зражевская, И. А. Актуальные аспекты терапии различного спектра рекуррентных и биполярных депрессий / И. А. Зражевская II Российский психиатрический журнал. - 2009. - № 3. - С. 81—85.

13. Зражевская, И. А. Некоторые аспекты лечения рекуррентных и биполярных расстройств / И. А. Зражевская II Психическое здоровье. - 2009. - № 7 (38). -С. 43-47.

14. Зражевская, И. А. Применение инновационного антидепрессанта вальдок-сана (агомелатин) при лечении пациента с быстроциклическим течением биполярного аффективного расстройства (клинический случай) / Е. Д. Сча-стный, И. А. Зражевская II Психиатрия и психофармакотерапия. - 2009. -Т. 11, №5.-С. 22—25.

15. Зражевская, И. А. Особенности инициального периода и синдромапьные варианты первого аффективного эпизода / И. А. Зражевская // Психиатрия, психотерапия жэне наркология. - 2009. - № 3 (20). - Выпуск по материалам

III съезда психиатров, психотерапевтов, наркологов и медицинских психологов Республики Казахстан (Алматы, 10—11 сентября 2009 г.). - С. 27—29.

16. Зражевская, И. А. Прогноз типа течения аффективных расстройств в зависимости от возраста пациентов ко времени начала заболевания / И. А. Зражевская II Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2010. - № 1 (58). -С. 13—15.

17. Зражевская, И. А. Значимые предикторы формирования быстроциклическо-го течения биполярного аффективного расстройства / И. А. Зражевская II Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2010. - № 2 (59). - С. 23—26.

Подписано к печати 16.03.2010 г. Формат 60x84i/i6. Печать офсетная. Бумага офсетная № 1. Гарнитура «Arial». Тираж 100 экз. Заказ № 405.

Тираж отпечатан в типографии «Иван Фёдоров»

634009, г. Томск, Октябрьский взвоз, 1 Тел. (382-2)-51 -32-95, тел./факс (382-2)-51-24-20 E-mail: mail@if.tomsk.ru

Состояние вопроса и актуальность проблемы. Особую актуальность в последние десятилетия приобрело изучение проблем психического здоровья (Краснов В. Н., 2000; Смулевич А. Б., 2003; Александровский Ю. А., 2006; Незнанов Н. Г., 2006; Дмитриева Т. Б., 2008; Семке В. Я., 2009; Wittchen H.-U., 2000, 2005; Fisher L, 2002; Michel-sen H., 2003; Santana V., 2005; Metzger J. et al., 2008). Это диктуется экономической стороной психических и поведенческих расстройств. Прямые затраты на диагностику и лечение занимают меньшую часть, а основную - косвенные расходы, включающие снижение трудоспособности, обеспечение психосоциальной поддержки и т. п. По данным ВОЗ (WHO, 2001), 5 из 10 основных причин нетрудоспособности относятся к психическим и поведенческим расстройствам. Во всем мире снижение трудоспособности и возможностей социального функционирования в 12 %, а в странах с высоким уровнем доходов населения в 23% случаев, связано с расстройствами психической сферы.10% экономических затрат, которые несет общество в связи с различными болезнями, обусловлено психическими заболеваниями и их последствиями (Bruntland G. Н., 2000).

Реальная распространенность психических и поведенческих расстройств значительно превышает цифры официальной статистики (Чуркин А. А., Положий Б. С.и др., 2009). Так, только за последние десятилетия показатель общей заболеваемости психическими расстройствами вырос на 25 %, при этом увеличение количества больных произошло за счет лиц с психическими расстройствами непсихотического характера (Положий Б. С., 2001; Подкорытов В. С. и др., 2003). В. С. Ястребов (2001) приводит данные эпидемиологических исследований, которые свидетельствуют, что примерно 14 % населения России требуют оказания психиатрической помощи. Это количество обозначается им как «актуальная численность лиц с психическими расстройствами».

По данным Всемирной организации здравоохранения (WHO, 2001), к началу XXI века удельный вес депрессивных и тревожных расстройств составил более 40 % в общей структуре зарегистрированной в мире психической патологии. Проведенные в 2002 году эпидемиологические исследования, выполненные в медицинских учреждениях различного типа (поликлиники, больницы и госпитали, городские, областные и республиканские диспансеры, клинические отделения научно-исследовательских центров) свидетельствуют, что депрессивные состояния наблюдаются у 23,8 % обследованных больных (Оганов Р. Г., Ольбинская Л. И., Смулевич А. Б. и др., 2004). В России реальное число лиц, страдающих депрессией, приближается к 9 миллионам (Дмитриева Т. Б., 2008).

В настоящее время наблюдается тенденция к дальнейшему росту этих расстройств (Ротштейн, В. Г. и др., 2005; Незнанов Н.Г., 2006; Fava М., 2008). Особенно она выражена среди лиц старших возрастных групп (Иванец Н. Н. и др., 2002; Семке В. Я., Цыганков Б. Д., Одарченко С. С., 2006; Незнанов Н. Г. и др., 2008). Демографическая ситуация привела к заметному росту контингента пожилых людей, что определяет состояние психического здоровья населения (Зозуля Т. В., Ястребова М. В., 1998; Положий Б. С., 2001; Дмитриева Т. Б. 2008; Hodges J. R., 2003; Kramer J. H. et al., 2002; Bowler J. V., 2005; Ceccal-di M., 2006 ). В последние годы распространенность депрессий среди людей в возрасте 60 лет и старше составляет уже более 25 % (Семке В. Я., 2009; Lenze Е. J., 2000). Повторные эпизоды депрессии возникают примерно у 60 % депрессивных больных, до 15-18 % из которых совершают суицидальные попытки (М. А. Морозова и др., 2001; Степанов И. Л., 2002). Показатель смертности от суицидов в настоящее время лишь немного уступает аналогичному показателю при сердечно-сосудистых и онкологических заболеваниях (WHO, 2005).

К началу 60-х гг. распространенность аффективных расстройств в развитых странах Европы и США составила 0,4—0,8 %, в 90-е гг. -5—10 % (Üstün Т. В. et al., 1995). Тенденция к росту продолжает сохраняться и на современном этапе: распространенность расстройств настроения в течение жизни достигла 14,0 % в Европе (Alonso J. et al., 2004) и 20,8 % в США (Kessler R.C. et al., 2005, 2007), что выдвинуло патологию аффективной сферы в число глобальных проблем человечества XXI в. (АРА, 2005). В этой связи актуализировалась проблема изучения депрессивных расстройств, а соответственно и не выявленных среди них БАР.

В середине прошлого столетия биполярное аффективное расстройство считалось легко, но редко диагностируемым заболеванием (0,5 % в популяции), хорошо поддающимся терапии, с классической клинической картиной и благоприятным прогнозом (Angst J. et al., 2001). По современным данным, распространенность БАР в популяции колеблется в широких пределах - от 0,07 до 7 %, что объясняется разными подходами к определению этой нозологической формы (Малин Д. И., 2004; Merikangas К. R. Akiskal Н. S., Angst J., et al., 2007). По мнению J. Angst (2007), прирост биполярного аффективного расстройства составляет 1,25 % за год наблюдения. Медицинские и социальные осложнения БАР связаны с тем, что от момента начала заболевания до установления правильного диагноза проходит около 10 лет, так как чаще всего БАР оценивается как другое психическое расстройство и адекватная терапия не назначается (Angst J., et al., 2003; Altshuler L.L. et al., 2006). По данным K.R. Merikangas et al. (2007) y 10,7—27,4 % пациентов на начальных этапах заболевания БАР не распознается и принимается за рекуррентное депрессивное расстройство. Уровень достоверности диагностики БАР повышается при проведении скрининга всех пациентов с рекуррентной депрессией и женщин в послеродовом периоде (Phelps J.R., Ghaemi S.N., 2006). Выявление эпизода гипомании позволяет избежать ошибок при дифференциации и лечении, так как монотерапия антидепрессантами достаточно часто приводит к резистентному течению заболевания у данных пациентов (Yatham L. N. et al., 2007).

Широкое, диагностически неправомерное применение тимоана-лептиков является, по мнению большинства авторов, одной из причин лекарственного патоморфоза психических расстройств и, в том числе, увеличения количества случаев быстроциклического течения БАР. С. Н. Мосолов (2008) указывает, что континуальное - наиболее неблагоприятное (злокачественное) течение, отличается резистентностью к проводимой терапии и встречается примерно у 1 из 4 больных БАР, а по данным последних эпидемиологических исследований, еще чаще -около 40 %. Реальная частота встречаемости БАР у психически больных значительно выше, чем это предполагалось ранее, что требует изменения отношения специалистов к данной проблеме. Необходимо учитывать, что пациенты и их родственники, акцентируя внимание на симптомах депрессии, практически никогда не сообщают об эпизодах повышенного настроения, чрезмерной активности или раздражительности, воспринимая их как особенности характера больного или последствия перенесенных стрессовых ситуаций (NDMDA, 1993). М. Maj et al. (2002) отмечают, что более 60 % пациентов БАР не получают лечения вообще, либо терапия, которая им назначается неправильная (нейролептики вместо стабилизаторов настроения, низкие дозы стабилизаторов настроения и т. п.). Из-за недостаточной информированности пациентов относительно хронического характера болезни и несоблюдения схемы приема нормотимических препаратов, рецидивы составляют примерно половину случаев в течение года. Социально-экономическим последствием роста распространенности БАР является увеличение финансовой нагрузки на здравоохранение и семейно-личностной дестабилизации, связанное с инвалидизацией больных, частыми эпизодами их антисоциального поведения и повышенным (15—18 %) суицидальным риском (Calabrese J.R. et al., 2003; Cavazzoni P. et al., 2007). Проведению полноценных реабилитационных мероприятий препятствует и драматическая частота парасуици-дов, достигающая 25—50 %, особенно при смешанных, психотических и депрессивных эпизодах (Young L. et al., 2001). Социально-экономический ущерб от депрессивных эпизодов БАР значительно выше, чем от маниакальных, так как первые вызывают больше деструктивных изменений, как в профессиональной сфере, так и в личных взаимоотношениях, резко снижая уровень качества жизни больного (Bowden С. L., 2005).

Незначительное количество исследований, посвященных оценке распространенности БАР и его неблагоприятных форм в нашей стране, неразработанность проблемы эффективной терапии на всех этапах заболевания, определяют актуальность данного исследования. В качестве одной из наиболее существенных, не получивших на сегодняшний день окончательного разрешения, выступает проблема объединительного изучения клинико-социального значения совокупности конституционально-биологических факторов с целью многосторонней оценки распространенности, взаимосвязи клинико-динамических, кли-нико-прогностических и терапевтических аспектов.

Работа выполнена по основному плану НИР НИИ психического здоровья СО РАМН (г. Томск) в рамках комплексной темы «Клинико-патогенетические, социально-эпидемиологические факторы онтогенеза аффективных расстройств (аспекты ранней диагностики и превенции)»

Номер государственной регистрации темы ГР 0120.0 604315. УДК 616.895:616.89-008.441.44:616-036.2:616-06:616-071:616-056.4:613. «32»).

Целью настоящего исследования являлось изучение конституционально-биологических, клинико-психопатологических и клинико-динамических особенностей биполярного аффективного расстройства, включая быстроциклическое течение, у больных специализированного психиатрического стационара с разработкой моделей диагностики и алгоритмов терапии.

В связи с поставленной целью определены следующие задачи:

1. Определить частоту встречаемости БАР и его континуального варианта течения в выборочной популяции больных аффективными расстройствами специализированного психиатрического стационара.

2. Выявить особенности отягощения наследственности (наличие психических расстройств или соматических заболеваний у родственников пробанда первой степени родства) и преморбидного склада личности больных БАР, включая быстроциклическое течение, в зависимости от пола.

3. Изучить взаимосвязи конституционально-биологических (пол; отягощение наследственности психическими расстройствами или соматической патологией у родственников пробанда первой степени родства; наличие преморбидных особенностей личности; возраст на момент начала заболевания; наличие терапевтического ответа и профиль побочных эффектов при лечении селективными ингибиторами обратного захвата серотонина), клинико-психопатологических (вариант преморбидных личностных особенностей; вариант инициального периода; синдромальный вариант первого аффективного эпизода) и клинико-динамических (возраст на момент обращения; длительность инициального периода; тип прогредиентности; продолжительность заболевания; быстрота редукции депрессивной симптоматики при применении селективных серотонинергических антидепрессантов) характеристик у больных БАР с наличием и отсутствием континуального течения.

4. Выделить группы клинико-биологических факторов, значимые для прогнозирования типа течения, определения терапевтических подходов и разработки своевременных профилактических мероприятий.

5. Установить клинические особенности действия селективных ингибиторов обратного захвата серотонина у больных текущим эпизодом депрессии умеренной и тяжелой степени выраженности в зависимости от типа течения аффективного расстройства.

6. Разработать модели диагностики БАР и его быстроцикличе-ского варианта течения на основании выявленных конституционально-биологических, клинико-психопатологических и клинико-динамических закономерностей.

7. Создать алгоритмы выбора оптимальной тактики лечения больных БАР и его континуального варианта течения.

Объект исследования: биполярное аффективное расстройство, включая быстроциклическое течение, у пациентов специализированного психиатрического отделения стационарного типа.

Предмет исследования: клинико-психопатологическая структура, клинико-динамические, клинико-прогностические закономерности и аспекты психофармакотерапии биполярного аффективного расстройства, включая континуальный вариант течения, формализация моделей оказания помощи пациентам с аффективными расстройствами.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В выборочной популяции пациентов с аффективными расстройствами специализированного психиатрического стационара отмечается высокая частота встречаемости БАР, включая быстроциклическое течение.

2. Отягощенная наследственность (психическое расстройство, онкологическое заболевание или патология сердечно-сосудистой системы у родственника пробанда первой степени родства), наличие и вариант преморбидных особенностей личности влияют на типообра-зование и возраст на момент начала аффективного расстройства.

3. Комплекс конституционально-биологических (отягощение наследственности психическими расстройствами или соматической патологией у родственников пробанда первой степени родства; возраст на момент начала заболевания; наличие преморбидных особенностей личности; наличие терапевтического ответа и профиль побочных эффектов при лечении селективными ингибиторами обратного захвата серотонина), клинико-психопатологических (вариант преморбидных личностных особенностей; вариант инициального периода; синдро-мальный вариант первого аффективного эпизода) и клинико-динамических (длительность инициального периода; тип прогредиент-ности; продолжительность заболевания; быстрота редукции депрессивной симптоматики при применении селективных серотонинергиче-ских антидепрессантов) характеристик позволяет выявить биполярный тип течения аффективного расстройства на ранних этапах диагностики.

4. Взаимосвязь конституционально-биологических (наследственность, отягощенная психическими расстройствами или соматическими заболеваниями родственников больного первой степени родства), клинико-психопатологических (вариант инициального периода) и кли-нико-динамических (длительность инициального периода) особенностей определяет тип прогредиентности течения аффективного расстройства.

5. Клинический вариант текущего аффективного эпизода и конституционально-биологические особенности больных (пол, возраст на момент обследования) обуславливают быстроту терапевтической реакции, эффективность и профиль побочных эффектов селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.

6. Степень редукции депрессивной симптоматики и когнитивных нарушений, а также выраженность побочных эффектов при терапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина умеренно выраженных и тяжелых депрессий имеют существенные отличия у пациентов с биполярным и рекуррентным типами течения аффективных расстройств.

7. Выявленные закономерности взаимосвязей конституционально-биологических, клинико-психопатологических и клинико-динамических характеристик позволяют разработать модели диагностики и алгоритмы терапии БАР и его континуального варианта течения.

Научная новизна исследования определяется разработкой новых подходов к выявлению БАР, основанных на комплексном анализе клинических и конституционально-биологических показателей, степени влияния отягощающих факторов и клинико-динамических особенностей психических нарушений. В результате проведенного исследования уточнена частота встречаемости БАР и его быстроциклического варианта течения в выборочной популяции пациентов с аффективными расстройствами специализированного психиатрического отделения стационарного типа.

Впервые определена роль отягощения наследственности психическим расстройством или соматическим заболеванием родственников больного первой степени родства и выявлено модифицирующее влияние нозологической принадлежности данной патологии на типо-образование и прогредиентность течения аффективного расстройства.

Впервые установлена зависимость возраста на момент начала аффективного расстройства от наличия отягощенной наследственности, нозологической принадлежности патологии у родственника про-банда первой степени родства, типа течения аффективного расстройства, половой принадлежности и преморбидных особенностей личности у данной категории больных.

Впервые выделены наиболее характерные и прогностически значимые варианты инициального периода, синдромальные варианты первого аффективного эпизода как для биполярного, так и для рекуррентного типов течения аффективного расстройства.

Впервые научно обоснованы и верифицированы статистическим анализом комплексы клинико-биологических факторов, определяющие формирование БАР и его варианта течения быстрыми циклами.

Впервые выявлена зависимость типа прогредиентности течения аффективного расстройства от групп взаимосвязанных показателей конституционально-биологических, клинико-психопатологических и кпинико-динамических характеристик.

Впервые установлено, что объем редукции депрессивной симптоматики и нарушений когнитивной сферы, степень выраженности и характер побочных эффектов при терапии умеренно выраженных и тяжелых депрессий селективными ингибиторами обратного захвата серотонина имеют существенные отличия при биполярном и рекуррентном типах течения.

Впервые выявлены закономерности терапевтического ответа при применении СИОЗС у больных БАР, а также взаимосвязь между скоростью редукции депрессивной симптоматики, степенью восстановления когнитивных нарушений и выраженностью побочных эффектов во время лечения.

Результаты исследования позволили дополнить конституционально-биологические, клинико-психопатологические и клинико-динамические характеристики больных с аффективными расстройствами, расширить представления о клинико-биологических особенностях БАР и его варианта течения с частой сменой фаз, что нашло свое отражение в предложенных моделях диагностики и терапевтических алгоритмах БАР (с наличием и отсутствием континуального течения), разработанных на основе выделенных комплексов клинически значимых факторов.

Практическая значимость работы. Результаты исследования существенно восполнят недостаток сведений о частоте встречаемости, особенностях формирования и клинических проявлениях различных типов аффективной патологии. Данные об установленных корреляциях между конституционально-биологическими, клинико-психопатологическими и клинико-динамическими характеристиками аффективных расстройств позволят оптимизировать как диагностический, так и лечебный процессы: на ранних этапах определять тип течения расстройства настроения, своевременно назначать адекватную терапию и разрабатывать профилактические мероприятия.

Новые подходы к диагностике БАР и его быстроциклического варианта течения дадут возможность эпидемиологам получать более полную информацию об эпидемиологической ситуации в отношении распространенности данной нозологической формы в различных популяциях.

Выделенные группы взаимосвязанных показателей конституционально-биологических, клинико-психопатологических и клинико-динамических характеристик позволят специалистам в области психиатрии своевременно определять тип прогредиентности течения аффективного расстройства, что будет способствовать повышению качества терапевтических мероприятий в целом.

Данные, полученные в ходе диссертационного исследования, могут быть использованы в клинической и социальной психиатрии при планировании и разработке профилактических мероприятий, направленных на раннее выявление аффективной патологии в различных социальных группах с целью снижения экономического бремени на здравоохранение, предотвращения суицидов и парасуицидов, характерных для больных БАР, а также для практической реализации в региональных лечебно-профилактических учреждениях.

Применение результатов комплексного изучения БАР и его континуального варианта течения с использованием совокупности клинико-диагностических, клинико-динамических, клинико-катамнестических исследований больных и статистических методов будет способствовать усовершенствованию методов и информативных критериев диагностики, прогнозированию и прогностическому проспективному наблюдению.

Разработанные диагностические модели позволят повысить уровень диагностики биполярного аффективного расстройства и его континуального варианта течения, с адекватным назначением комплексной терапии, учитывающей индивидуальные личностные особенности больных и психофармакологические предикторы терапевтического ответа.

Выявленные существенные отличия в объеме редукции депрессивной симптоматики и нарушений когнитивной сферы, степени выраженности и характере побочных эффектов при терапии умеренно выраженных и тяжелых депрессий СИОЗС, а также закономерности терапевтического ответа при применении препаратов данной группы, будут способствовать дифференцированному подбору терапии у больных БАР.

Разработанные алгоритмы психофармакотерапии биполярного аффективного расстройства и его быстроциклического варианта течения дадут возможность повысить своевременность, эффективность и качество лечебных мероприятий на ранних этапах заболевания.

Внедрение результатов в практику. Основные положения, разработанные в диссертационном исследовании, применяются в учебно-методическом и лечебно-диагностическом процессах Научно-исследовательского института психического здоровья СО РАМН, ГОУ ВПО Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава, ГОУ ВПО Сибирского государственного медицинского университета Росздрава, ГОУ ВПО Иркутского государственного медицинского университета Росздрава. Полученные в ходе настоящего исследования данные включены в программу обучения врачей-интернов и ординаторов по специальности «психиатрия» используются в программах последипломного образования по психиатрии для практикующих врачей-психиатров, в научных работах сотрудников НИИПЗ СО РАМН, ГОУ ВПО НГМУ Росздрава, ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава и ГОУ ВПО ИГМУ Росздрава. Результаты работы внедрены в клиническую практику государственного профильного ЛПУ ОГУЗ Томской клинической психиатрической больницы, ГУЗ Кемеровской областной клинической психиатрической больницы, ГБУЗ НСО Новосибирского областного наркологического диспансера.

Апробация работы. Основные положения диссертации были представлены и обсуждены на межрегиональной научно-практической конференции «Агрессия и психическое здоровье населения Сибири» (г. Новосибирск, 7—9 декабря 2006 г.); научно-практической конференции с международным участием, посвященной 25-летию ГУ НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН «Психическое здоровье населения Сибири и Дальнего Востока» (г. Томск, 11—12 сентября 2006 г.); юбилейной научной сессии «Психоневрология в современном мире» (г. Санкт-Петербург, 2007); Региональной научно-практической конференции, посвященной 70-летию Новосибирской области «Психотерапия и качество жизни» (г. Новосибирск, 2007); межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы психиатрии и наркологии в XXI веке» (г. Новосибирск, 28 мая 2008 г.); XIV научной отчетной сессии НИИ психического здоровья СО РАМН «Актуальные вопросы психиатрии и наркологии» (г. Томск, 7 октября 2009 г.).

Апробация диссертации состоялась на заседании Апробацион-ного совета при НИИПЗ СО РАМН 9 октября 2009 г. (г. Томск).

Публикации. Основные материалы и положения работы были изложены в 17 печатных работах, в том числе 9 в реферируемых изданиях, включенных в перечень ВАК РФ для публикации результатов диссертационных исследований на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности «психиатрия».

265 ВЫВОДЫ

1. Определена высокая частота встречаемости БАР в выборочной популяции пациентов с аффективными расстройствами специализированного психиатрического стационара: из 1860 больных с верифицированными диагнозами расстройства настроения, БАР выявлено у 279 (15 %), включая быстроциклический вариант течения у 54 (2,9 %) пациентов.

2. В результате исследования конституционально-биологических (пол, отягощение наследственности психической или соматической патологией у родственника пробанда первой степени родства; наличие преморбидных особенностей личности, возраст на момент начала заболевания), клинико-психопатологических (вариант преморбидных особенностей личности, вариант инициального периода, синдромаль-ный вариант первого аффективного эпизода) и клинико-динамических (возраст на момент обращения, длительность инициальных проявлений, тип прогредиентности течения, длительность заболевания) характеристик больных аффективными расстройствами получены данные, значимые для ранней диагностики типа аффективного расстройства, прогноза течения заболевания и разработки подходов к терапии:

2.1. Установлено, что возраст на момент начала АР определяется типом расстройства настроения, наличием отягощения наследственности по психическому расстройству или соматическому заболеванию и нозологической принадлежностью патологии у родственника пробанда первой степени родства.

2.2. Выявлено, что при наличии отягощенного семейного анамнеза психическими расстройствами или соматическими заболеваниями родственников пробанда первой степени родства, возраст ко времени начала АР при всех его типах, за исключением ДЭ, был достоверно ниже, чем при отсутствии наследственной отягощенности: БАР

- 23,11 ±0,40 года и 25,02±0,74 года; РДР - 35,95±0,87 и 43,96±0,44 года; ХАР - 32,62±0,50 и 37,01±0,81 года; ДЭ - 44,59±0,84 и 42,19±1,09 года соответственно. При этом БАР начиналось в наиболее раннем возрасте (р<0,001) по сравнению с другими аффективными расстройствами как при отягощенной, так и при неотягощенной наследственности. Наиболее ранний возраст на момент начала заболевания у этих пациентов был при наследственности, отягощенной шизофренией (18,00±1,00 года), соматической патологией (21,17±1,70 года), тревожными (21,55±0,58 года) и депрессивными (22,64±0,61 года) расстройствами. Модифицирующее влияние нозологической формы, отягощающей наследственность, на возраст начала заболевания было также выявлено и при других типах аффективных расстройств основной и контрольной групп.

3. Установлено, что БАР с высокой степенью достоверности (р<0,001) характеризуется следующим комплексом взаимосвязанных показателей:

- высокой частотой отягощения наследственности, представленной в основном психическими расстройствами у родственников про-банда первой степени родства (83,51 %), с преобладанием депрессивных расстройств (37,28 %), тревожных расстройств и алкогольной зависимости (по 13,26 %);

- выраженным доминированием определенных вариантов пре-морбидных особенностей личности: эмоционально неустойчивого -32,62 % (пограничный - 16,49 %; импульсивный - 16,13 %), смешанного (16,84 %) и тревожного (11,83 %);

- предпочтительными вариантами инициального периода: энергическим, аддиктивным (20,79 и 13,26 %) и аффективным (13,98 %); гипергедонический и полипрагматический варианты инициального периода выявляются реже (9,32% и 10,75 %), но они характерны только для больных БАР;

- длительностью инициального периода: при БАР наиболее часто инициальный период начинается остро (54,12 %), реже - внезапно (24,37 %); в то время как для ДЭ характерно постепенное (49,44 %) и подострое (39,22 %) начало, а для РДР - подострое (49,74 %) и острое (35,45 %) развитие инициальных проявлений;

- превалирующими синдромальными вариантами первого аффективного эпизода: в виде адинамической депрессии (15,77 %), а также простой мании (11,47 %), бредовой мании (11,10 %), смешанной депрессии/мании (10,04 %), которые наряду с атипичной манией (3,23 %) характерны только для БАР;

- преобладанием при БАР прогредиентного типа течения по сравнению с РДР (58,67 % и 38,09 %, р<0,001 г-преобразование Фишера);

- более ранним возрастом на момент начала заболевания по сравнению с другими аффективными расстройствами (средний возраст ко времени начала расстройства при ДЭ среди женщин составил 43,60±0,59 года, для мужчин - 46,03±1,03 года для РДР соответствующие показатели составили 42,44±0,41 и 26,49±0,49 года, а для БАР - 22,65±0,55 и 24,72±0,93 года);

- более ранним возрастом на момент клинического обследования (БАР 36,43±0,59 года, ДЭ - 45,13±0,67 года, РДР - 47,91 ±0,57 года, ХАР - 46,79±0,44 года);

- большей длительностью заболевания на момент обследования (средняя длительность заболевания составила у больных с текущим однократным ДЭ - 1,17±0,04 года, у больных с РДР - 9,33±0,60 года, у больных с БАР - 13,71 ±0,55 года, у больных хроническими аффективными расстройствами - 6,05±0,43 года (р<0,001).

4. Установлено, что быстроциклическое течение БАР с высокой степенью достоверности определяется:

- преобладанием наследственной отягощенности алкогольной зависимостью- 16,67%; БАР - 14,82%; шизофренией - 12,96% и депрессивными расстройствами - 12,96% среди родственников пробан-да первой степени родства;

- предпочтительным вариантом преморбидных личностных особенностей: эмоционально неустойчивый (33,34%), импульсивный тип (25,93 %);

- превалирующими типами вариантами инициального периода: энергическим (14,81%), аддиктивным (14,81 %), гипергедоническим (11,11 %), полипрагматическим (11,11 %);

- характерными синдромальными вариантами первого аффективного эпизода в виде адинамической депрессии (16,67%), дисфо-риоподобной депрессии (12,96 %), тревожной депрессии (9,26 %) и смешанной депрессии/мании (9,26 %).

4.1. Возраст от 20 до 29 года (р<0,01) является наиболее характерным для пациентов БАР с быстроцикпическим течением (55,5 %) как у мужчин (50,00 %), так и у женщин (57,14 %). При сравнении среднего возраста к началу заболевания у женщин, страдающих БАР с быстроцикпическим течением (25,64±1,12), и в группе с отсутствием быстроцикпического течения (36,20±0,60) наблюдаются статистически значимые различия (р<0,001). Наличие наследственной отягощенности шизофренией у родственников пробандов первой степени родства выявляется статистически значимый наиболее ранний возраст (17,50±1,50 года; р<0,05) ко времени начала БАР с быстроцикличе-ским течением по сравнению с пациентами отягощенными другими психическими расстройствами.

4.2. У больных БАР с быстроциклическим течением и наследственностью, отягощенной эпилепсией наблюдается наиболее поздний возраст ко времени начала заболевания (36,0010,00 года) в группе с наследственной отягощенностью, но значительно более ранний, чем у больных БАР с отсутствием континуального течения при наличии отягощения семейного анамнеза эпилепсией (41,59±1,10 года).

5. По результатам факторного анализа качественных признаков выявлены значимые взаимосвязи конституционально-биологических, клинико-психопатологических и клинико-динамических характеристик БАР, на основании которых выделено три группы аспект-признаков, позволяющих прогнозировать формирование БАР. В группу аспект-признаков 1 вошли: длительность инициального периода (-0,741543); вариант инициального периода (0,717570); возраст на момент начала заболевания (-0,633610); наличие преморбидных личностных особенностей (0,547701); терапевтический ответ на СИОЗС (0,537261). Вгруппу 2: возраст на момент обследования (0,701392); тип прогреди-ентности (0,680721); вариант преморбидных особенностей личности (0,590281); пол (0,575526). В группу 3: длительность заболевания (0,568234) и отягощенная наследственность (-0,518323).

6. Факторами прогноза формирования БАР с быстроцикпическим течением являются следующие. Группа аспект-признаков 1 включала: синдромальный вариант первого аффективного эпизода (0,747921); вариант инициального периода (0,737863); возраст начала заболевания (-0,719857). В группу аспект-признаков 2 вошли: длительность заболевания (-0,749677); возраст на момент обследования (-0,637222); пол (-0,547675); наследственная отягощенность (-0,521627). Группа аспект-признаков 3: наличие особенностей личности в преморбиде (0,661133); вариант преморбидных личностных особенностей (0,647608).

7. При оценке эффективности терапии СИОЗС выявлены следующие клинико-фармакологические закономерности. В группе пациентов БАР установлено более медленное снижение уровня депрессии (р<0,001) с корреляционной связью между динамикой улучшения депрессивного аффекта и степенью когнитивных нарушений (гз=-0,5; р<0,001). Максимальная выраженность побочных эффектов отмечена в течение первых трех недель терапии. По результатам факторного анализа качественных признаков выявлены значимые взаимосвязи следующих факторов прогноза положительного терапевтического ответа у больных БАР с текущим эпизодом депрессии умеренной и тяжелой степени при терапии СИОЗС: группа аспект-признаков 1: длительность заболевания (0,600), возраст на момент обследования (0,774), возраст начала заболевания (0,654), вариант течения заболевания (-0,730), длительность инициального периода (0,659); группа аспект-признаков 2: пол (0,754), вариант инициального периода (0,520), наличие наследственной отягощенности (0,700).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При научно обоснованной диагностики БАР, включая его быст-роциклический вариант течения, в выборочной популяции пациентов с аффективными расстройствами следует учитывать не только формальный диагноз в соответствии с критериями МКБ-10 и 08М-1\/-ТР, но и весь спектр конституционально-биологических, клинико-психопатологических и клинико-динамических характеристик больных, с помощью разработанных нами моделей диагностики биполярного аффективного расстройства и его континуального варианта течения.

2. Помимо комплексной кпинико-динамической оценки БАР в выборочной популяции пациентов с аффективными расстройствами необходимо более полное исследование вариантов личностных особенностей, конституционально-биологических факторов, а также структурированная оценка когнитивных функций и контроль эффектов психофармакологического лечения.

3. Выявленная высокая частота встречаемости БАР, включая течение быстрыми циклами, актуализирует необходимость повышения квалификации как специалистов психиатрического профиля, так и врачей общемедицинской сети по вопросам ранней диагностики, квалификации и лечения БАР и его континуального варианта течения.

4. Психофармакологическое лечение аффективных расстройств целесообразно проводить с учетом факторов прогноза формирования БАР и его быстроциклического варианта течения. Выбор конкретных препаратов определяется психопатологическими, клинико-динамическими и конституционально-биологическими факторами, исходя из актуальной клинической ситуации. У больных БАР отчетливо выделяются 2 кластера, первый группирует: возраст ко времени начала заболевания, наличие личностных особенностей, длительность инициального периода и тип течения аффективного расстройства; второй - определяется особенностями личности в преморбиде, различными вариантами инициального периода и синдромальными вариантами первого аффективного эпизода. У больных БАР с быстроцик-лическим течением в первый кластер вошли: пол, возраст ко времени начала заболевания, длительность инициального периода, наличие или отсутствие особенностей личности в преморбиде и тип прогреди-ентности течения заболевания; во второй - преморбидные особенности личности, различные варианты инициального периода и синдро-мальные варианты первого аффективного эпизода.

5. Использование дифференцированных терапевтических алгоритмов, созданных на основе современных диагностических критериев, будет способствовать решению теоретических и практически вопросов, касающихся прогноза и ресоциализации больных БАР, включая быстроциклическое течение. Данные алгоритмы определяются эффективностью - в виде положительной динамики симптомов, переносимостью - максимальное снижение выраженности и частоты побочных эффектов, безопасностью - отсутствие отклонений со стороны внутренних органов и сывороточных концентраций (если контроль возможен в конкретных условиях). Своевременное применение алгоритмов терапии БАР и его быстроцикпического варианта течения позволяют достичь ремиссии симптомов с полным восстановлением психосоциального функционирования и предотвращением рецидивов и обострений.