Автореферат и диссертация по медицине (14.00.17) на тему:Биоритмические закономерности формирования компенсаторно-приспособительных реакций в условиях клинической модели стресса

На правах рукописи

АГУЛОВА ЛЮДМИЛА ПЕТРОВНА

БИОРИТМОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ МПЕНСАТОРНО - ПРИСПОСОБИТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЙ В УСЛОВИЯХ КЛИНИЧЕСКОЙ МОДЕЛИ СТРЕССА

14. 00. 17 - нормальная физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Томск -1999

Работа выполнена в НИИ кардиологии и НИИ фармакологии ,. - Томского научного центра СО РАМН

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор. Удут В.В;,, доктор физико - математических наук Сарычев В.Т.

Официальные оппоненты:

Доктор биологических наук, профессор Плеханов Г.Ф.; Доктор биологических наук, профессор Замощина ТА; Доктор биологических наук, профессор Карташев А. Г. .

Ведущая организация: НИИ физиологии СО РАМН ( г. Новосибирск).

■г* I ■ , '

Защита состоится ^апреля 1999г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 084.28.02 Сибирского государственного медицинского университета (634050, г. Томск, Московский тракт С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Сибирского государственного медицинского университета (г. Томск, пр-кт Ленина 10"

Автореферат разослан "27" февраля 1999г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор / / / Бражникова Н

/Л/'

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Вопрос о роли временной организации физиологических систем организма в общем комплексе физиологических процессов, обеспечивающих здоровье, работоспособность и резистентность организма к различным неблагоприятным воздействиям среды является одним из ключевых вопросов современной биологии и медицины (НаШегд Б., 1964 - 1997; Романов Ю.А. и др., 1980; Алякринский Б.С.,1981; Ашофф Ю.,1984; Деряпа Н.Р. и др.,1985; Степанова С.И.,1986 Заславская Р.М.,1991; УинфриА.,1991 и др.).

Вместе с тем на сегодня из широкого спектра биологических колебаний, охватывающего диапазон от долей секунд до десятков лег (На1Ье^ Б, 1969; Моисеева Н.И., Сысуев В .М.,1981; Р1Пепс1пс11,1984; Ашофф ЮД984; Бродский В.Я., Нечаева Н.В.,1988), кроме некоторых высокочастотных, изучены свойства и закономерности лишь одного единственного околосуточного ритма и отчасти сезонных и приливных лунных ритмов. Отсутствует четкая идентификация биоритмологических закономерностей с теми или иными проявлениями жизнедеятельности организмов.

Эндогенные механизмы регуляции биологических осцилляторов коррегиру-ются внешними воздействиями и, прежде всего, ритмическими космическими и геофизическими факторами. Конкретная роль этих факторов в регуляции биологических осцилляторов до сих пор не ясна, несмотря на сотни работ убедительно показавших их влияние на биосферные процессы, а также сходство биологических и космических ритмов (обзор: Владимирский Б.М. и др.,1995).

В связи с этим перед биоритмологией стоят две важные задачи: первая - изучение спектральной структуры, закономерностей и физиологической значимости биологических ритмов с периодами отличными от суточного и вторая - формирование концепции, связывающей биоритмологические закономерности с механизмами сохранения гомеостаза.Теоретические и прикладные задачи, связанные с проблемами приспособления, целесообразно решать, изучая организм в чрезвычайной для него ситуации, вследствие яркой выраженности и разнообразия приспособительных реакций в состоянии стресса. Естественной и, возможно, оптимальной моделью хронического стресса

является гипертоническая болезнь (ГБ). Для ГБ характерно пролонгирование напряжение системы кровообращения и гипоталамо - гипофизарно - надпочечниково) системы. При этом пролонгированное напряжение сочетается с периодичесю повторяющимися острыми моментами (гипертонические кризы) мобилизации сердечт - сосудистой и нейро — гуморальной систем в ответ на внутренние и внешние стимулы Анализ такого сочетания с позиций временной организации позволит на наш взгля; выявить особенности работы компенсаторно - приспособительных механизмов по мер| углубления стресса, приблизиться к пониманию таких трудноразрешимых с точки зре ния традиционной методологии задач как фазность течения хронических болезней причины обострений заболеваний, а также причины цикличности обострений. Меха низмы этих явлений должны быть универсальны для различных заболеваний и связань с адаптационным резервом, особенностями динамики функциональных показателей I синхронизации ритмов. В то же время закономерности, выявленные при изучении бо лезни, будут иметь и общебиологическое значение. Ибо не существует приспособи тельных и компенсаторных реакций, которые возникали бы исключительно при то{ или иной болезни и не использовались организмом частично или полностью в норме (Бернар К.,1937; Анохин П.К.,1975; Давыдовский И.В.,1962, 1969; Меерсон Ф.3.,1981).

Цель работы. Выявление биоритмологических закономерностей формирова ния компенсаторно - приспособительных реакций в условиях клинической модсл! стресса по данным многодневного мониторинга сердечно - сосудистой и нервной систем у больных ГБ.

Задачи исследования.

1. Изучить особенности многодневной динамики (1сут. < Т< 1месяц) основных пока зателей центральной и мозговой гемоциркуляции, вегетативной и центрально! нервной системы у больных ГБ.

2. Изучить особенности связей между собой и с космогеофизическими факторам) многодневных временных рядов физиологических показателей у больных ГБ.

3. Изучить на примере кардиоритма закономерности и физиологическую значимост внутренней упорядоченности (количество информации) биологических процессов.

Научная новизна

1. В итоге выполненных исследований выявлена биоритмологическая схема развития фонического стресса. Она отвечает представлениям о фазности процесса адаптации, разности течения хронических болезней, и вносит коррективы в традиционное представление о болезни как о десинхронозе.

I. При изучении клинической модели стресса с биоритмологических позиций обнаружены три принципа функциональной адаптации: 1). постепенное усложнение функцио-1алы1ых комплексов по мере усиления адаптационной нагрузки (болезни), реализуемое тутем усиления частотной и фазовой синхронизации отдельных подсистем организма; I). дискретность состояний организма человека и скачкообразные переходы, совершаемые организмом между уровнями функционального состояния по мере изменения щаптационной нагрузки; 3). периодическая попеременная смена активности функций, гаходящихся в реципрокных отношениях (парасимпатическая - симпатическая актив-гость вегетативной нервной системы, биоэлектрическая и гемодинамическая актив-юсть правого и левого полушарий мозга).

¡. Показано, посредством оценки информации Кульбака в спектрах кардиоингервалов, гто динамика ритма сердечных сокращений (КВ.) представляет собой квазипериодиче-жую смену состояний с большей и меньшей упорядоченностью. Выявленный тип (сце-гарий) поведения - перемежаемость беспорядка и порядка - отмечается как на коротких штервалах (минуты), так и на интервалах длиною в месяц.

■. Предложена резонансная гипотеза возникновения гипертонических кризов. В качест-е маркера риска возникновения кризов обоснована перспективность оценки информа-рш Кульбака (показатель упорядоченности сигнала) в спектрах кардиоритмограмм в [иапазоне высокочастотных и среднечастотных колебаний (0.05 - 0.5Гц).

Практическая значимость

Предложен метод оценки синхронизации ритмов посредством сравнения самых длинных периодов в спектрах измеряемых показателей с последующим вычислением коэффициента синхронизации. . Предложен метод оценки функционального состояния организма, учитывающий одновременно синхронизацию и средний уровень измеряемых показателей. Сущест-

вующие методы оценки учитывают либо связанность параметров, либо средние уровни, следовательно, не вполне адекватно отражают состояние организма.

3. Наличие многодневных колебаний функциональных показателей должно учитываться при использовании в диагностических или прогностических целях результатов однократных измерений или суточного мониторирования функций, вследствие значительного изменения в разных фазах многодневного ритма большинства параметров организма.

4. Выявленная зависимость степени синхронизации гемодинамических и вегетативной функций организма космогеофизическими факторами от степени синхронизации этих функций между собой является принципиально новой и реальной основой для разработки методических подходов индивидуальной профилактики " метеочувствигельно-сти"

5. Результаты, указывающие на прогностическую значимость оценки информа-цииКульбака в спектральном диапазоне кардиоритма 0.05 - 0.5 Гц, могут бьггь приняты во внимание для разработки маркеров риска возникновения гипертонических кризов, ввиду отсутствия таких маркеров.

Положения, вьшосимые на защиту.

1. Многодневная динамика функциональных показателей представляет собой колебательные процессы с преобладанием в спектральном составе околонедельных и кратных (околополунедельных и околодвухнедельных) ритмов. Биологические ритмы в этом диапазоне синхронизируются космогеофизическими ритмами и социальной неделей.

2. Состояние хронического стресса характеризуется тремя типами межфункциональной синхронизации: асинхронным, синхронным и гиперсинхронным. Степень межфункциональной синхронизации определяет реакцию организма на факторы среды. Степень межфункциональной синхронизации адекватно отражает функциональное состояние системы лишь в том случае, если учитывается уровень функционального состояния.

3. Маркером синхронных переходных процессов в вегетативной и ценралыюй нервной системе, потенциально опасных для обострений артериальной гипертензии, может

ыть, информация Кульбака, оцененная в спектрах кардиоингервалов в диапазоне 0.05 0.5 Гц, при условии снижения уровня информации до < 4,6.

Апробация работы

Основные результаты диссертации были представлены и обсуждены на Yternational Workshop "Moon and Living Matter. (Slovakia. 1993); I Конгрессе кардиоло-ов Центральной Азии (Бишкек, 1993); П и IV Международных симпозиумах «Корре-яции биологических и физико- химических процессов с солнечной активностью и ругими факторами окружающей среды» (Пущино, 1993, 1996 гг.); I Международном онгрессе по электромагнитному загрязнению среды (Санкт - Петербург,1993); на Ре-иональных конференциях «Актуальные проблемы клинической кардиологии» (Томск, 990, 1994, 1997 гг.); Международной конференции по физике Солнечно - земных связи (Алматы, 1994); IV Международной конференции « Циклы природы и общества» 1!тавропольД996); Международном симпозиуме Nonlinear Dynamics and Chaos, pplications in Physics, Biology and Medicine. (Saratov, Russia, July 8-14,1996); на 14-th iternational Congress of Biometeorology (Ljublana, Slovenia, 1996); на Д - ом Сибирском энгрессе по прикладной и индустриальной математике (Новосибирск, 1996); на Научай конференции по использованию результатов конверсии в подразделениях высшей колы для международного сотрудничества (Sibconvers'95) (Томск, 1995); I Междуна-эдном конгрессе "Слабые и сверхслабые поля и излучения в биологии и медицине" Earner - Петербург, 1997); Ш Международной конференции "Теоретические и клини-гские аспекты применения адаптивной биорезонансной терапии" (Москва,1997); П [еждународном крымском семинаре" Космическая экология и Ноосфера" (Крым, )97); I Международном симпозиуме "Фундаментальные науки и альтернативная ме-*цина" (Пущино, 1997); 17,h Scientific Meeting of the International Society of Hyperten-on, June 7 - 11, 1998 ( Amsterdam, 1998); Thirteenth Scientific meeting The American sciety of Hypertension, May 13 -16, 1998 (New York, 1998); V Международной конфе-:нции «Компьютерный анализ данных и моделирование», Минск,1988.

Публикации. По материалам диссертации опубликована 41 работа.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 236 страницах маши->писного текста, иллюстрирована 42 рисунками, содержит 31' таблицу Состоит из вве-

дения, обзора литературы, описания объекта, методов исследования и обработки результатов, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов, списка лигера-туры, включающего 215 отечественных и 118 зарубежных источников.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Проведено две основные серии исследований: 1). Исследование ритмов кардиоинтервалов (секундные ритмы), 2). исследование многодневных ритмов гемодина-мической и вегетативной функций, биоэлектрической активности мозга. Представление об объеме выполненных исследований и использованных методах дает Табл. 1. 1. Ритмы кардиоинтервалов. Исследовано 15 здоровых (8 мужчин, средний возраст42 ± 2.13г.; и 7 женщин, средний возраст 46 ± 2.77г.) и 72 больных ГБ, из них мужчин 32, средний возраст 44.5 + 1.6г, давность гипертонии 9.88 ± 1.61 г.;. женщин - 40, средний возраст 45.1 + 1.44г, давность ГБ - 13.3 ± 1.4г. У 84.8% мужчин и 89% женщин отмечена отягощенная в отношении артериальной гипертензии наследственность. Исследования проводили у всех однократно до начала лечения в одно и то же время суток (8 -9.30 час. утра) в условиях основного обмена. После 10 минутной адаптации в положении лежа на спине у пациентов регистрировали: систолическое (АДС) и диастоличе-ское (АДЦ) артериальное давление на правой руке стрелочным сфишоманометром с точностью ± 2 мм рт. ст. и записывали 200 кардиоинтервалов. Затем пациенту предлагали встать и сразу после вставания вновь измеряли АД и записывали 200 кардиоинтервалов. По статистическим распределениям кардиориша вычисляли 7 показателей вегетативного тонуса (с дальнейшем- вегетатика) сердечно - сосудистой системы по P.M. Баевскому (1979). У этих же пациентов проводили спектральные оценки кардиоритмограмм, регистрировали показатели центральной гемодинамики (ударный (УО) и минутный (МО) объем, периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС)) методом тетраполярной грудной реографии по Ю.Т. Пушкарю с соавт. (1977); показатели мозговой гемодинамики (пульсовое кровенаполнение мозга (РИ), тонус артериальных (ДКИ; а/Г;) и венозных (ДСИ) сосудов) методом реоэнцефалографии. Биоэлектрическую активность мозга (БАМ) регистрировали на 16-каналыюм электроэнцефалографе " Орион" (Венгрия) в экранированной камере. После завершения инструментального обследования обслеццуемый заполнял две таблицы: психологический

тест на выявление реактивной тревожности по шкале самооценки Ч.Д. Спилбергера, Ю.Л. Ханина (1976) и тест на выявление устойчивости внимания и способности к его концентрации по цифровым корректурным пробам. (Баскакова ИЛ,1968; Блейхер В.М.Д976 ).

Таблица 1.

Объем исследований (количество измерений), выполненный в различных сериях

методы исследования многодневные ритмы: N* x24d секундные ритмы (однократные измерения)

адс,адц 744 87п 87н

Реоэнцефалография 744 87

Тетраполярная грудная рео-графия 744 87

Вариационная пульсометрия 744 87п 87н

Спектральный анализ кар-диоритмограмм 168п 168н 87п 87н

Электроэнцефалография 192п 192н 53п 53н

Индивидуальная минута 600

Температура тела 744

Психологическое тестирование 264 68

Корректурная проба 264 67

Конституция 31 однократно 55

Примечание. К* - количество пациентов, (1 - количество дней измерений П, Н - из-

[ерения в покое и при нагрузке соответственно.

Исследование многодневной динамики функциональных показателей проведено в олыпинсгве случаев на фоне гипотензивной терапии, с учетом имеющихся в лигера-/ре данных об устойчивости периода биологических колебаний к воздействию

большинства химических соединений (Гастингс, 1964; Кулаева О.Н., Клячю Н.Л.,1967), в том числе к основным группам гипотензивных препаратов (Ма1егеоп В.1.е а1,1991).

Обследовано 28 человек ( 25 мужчин и 3 женщины) в возрасте 20 - 50 лет средний возраст 40.2 ±1.6 г., находившихся на стационарном обследовании и леченш по поводу ГБ, три человека исследовано повторно через год. У 4- х мужчин в результа те многодневного и двукратного суточного мониторирования АД артериальной гипер тензии выявлено не было. Так как клиническое обследование не выявило у них какой -либо другой патологии, при анализе данных из них была сформирована хорошо обследованная группа здоровых. При этом режим здоровых был точно таким же, как режш» больных, что очень важно для биоритмологических исследований.

Через 2 дня после поступления в стационар у обследуемого пациента измеряли конституциональные характеристики (соматотип и показатель соматической половой дифференциации (Корнетов Н.А.,1986) ) и знакомили его с целью и особенностями предстоящих многодневных исследований. Затем, в течение 3,5 недель один раз в сутки в одно и тоже время (8 - 9.30 час утра) в условиях основного обмена, у пациентов регистрировали: АДС и АДД; перечисленные выше показатели центральной и мозговой гемодинамики, вегетативного тонуса сердечно - сосудистой системы, БАМ, проводили психологическое тестирование. С целью изучения течения индивидуального времени была исследована длительность индивидуальной минуты (Моисеева Н.И., Сысуев В.М.,1981).

Характеристика космогефизической среды. Изучение закономерностей влияния внешних ритмических факторов на биологические ритмы осуществляли с использованием следующих 8 индексов, отражающих различные проявления солнечной и геомагнитной активности, приливных вариаций сил тяжести: числа Вольфа(\У), плотность потока радиоизлучения Солнца на частоте 2800 мГц (Д), интенсивность нейтронной компоненты космических лучей, нормированную на атмосферно давление (КЛ), суточный индекс геомагшггной активности, вычисленный из 3-х часовых (Кс), планетарный индекс геомагнитной активности Ар, критическую частоту ионосферного слоя ¥2 (Г0Р2), скорость движения Луны по геоцентрической орбите (V), среднесуточные значения приливных вариаций сил тяжести для координат Томска - в. Индексы в, КЛ,

Ар зарегистрированы обсерваторией Новосибирска. Индкс {<¡¥2 - ионосферной гганцией Томска.

Методы анализа данных. Многодневную периодичность в биологических и сосмогеофизических процессах выявляли резонансно - поисковым методом (Чернышёв Л.К.Д976). Амплитуду, период и фазу колебаний определяли с точностью 2,5%. взаимосвязи процессов (синхронизацию) при сравнении спектров с разным частотным .оставом оценивали путем сравнения самых длинных периодов (модулирующих час-от) в спектрах регистрируемых показателей. Имея в виду сходство частот связанных фоцессов при наличии синхронизации, коэффициент синхронизации рассчитывали ледующим образом: БГ = 1/У, где V - коэффициент вариабельности отношения моду-мрукнцих частот Т1/Т2, где Т - длина наибольшего периода в спектре. Чем меньше арьируют частоты, тем меньше величина V и, следовательно, тем выше степень син-:ронизации. Были рассчитаны коэффициенты взаимной синхронизации показателей егетатики и мозговой гемодинамики (В - М), вегетатики и центральной гемодинамики В - Ц), центральной и мозговой гемодинамики (Ц - М) и общий коэффициент синхро-изации этих функциональных подсистем для каждого из пациентов. Параллельно с ценкой коэффициентов синхронизации осуществляли и обычный корреляционный нализ. Взаимосвязь параметров между отдельными подсистемами оценивали с помо-дао вычисления веса корреляционного графа: в = 2|гу|, где |гу| < 0.05 между 1- м и]- м указателями (Разжевайкин В. Н., Шпитонков М.И.,1995). Наряду с синхронизацией, ценивали уровень, на котором развертываются реакции организма в момент исследо-ания (уровень функционального состояния - УФС) как среднее арифметическое из сех измеренных показателей: УФС = £(Х1/Хп)/п х100%, где XI - текущее значе-ие показателя, Хп- среднее за период исследования значение измеряемого параметра ля всех пациентов, п - количество усредняемых показателей.

Метод спектрального анализа БАМ основывался на быстром преобразовании >урье, спектральная плотность мощности (МкВ/(Гц)1/2) оценивалась в 6 частотных иапазонах.

При оценке мощности вариаций кардиоритма и спектрального состава ардиоритмограмм спектральный анализ проводили методом инвариантных подпро-гранств (В.Т. Сарычев,1994). Спектральное оценивание проводили на отрезках

кардиоритмограмм, соответствующим первым 60 отсчетам и преобразованных ( помощью линейной интерполяции в эквидистантные. Спектр мощности вычислялся i диапазоне от 0 до 1Гц с шагом 0,002Гц. Спектр, полученный таким образом, бьи разделен на 9 диапазонов: Т1 (2 - 6с), Т2 (6 - 14с), ТЗ (14 - 20с), Т4 (20 - 28с), Т5 (30 -37с), Т6 (40 - 45с), Т7 (50 - 55с), Т8 (62 - 71с), Т9 (>83с). Оценивали общую мощности вариаций кардиоингервалов и спектральную плотность мощности в каждом из диапазонов в покое и при активном ортостазе.

При оценке информации Кульбака (Кульбак С.,1967) в спектрах (In), спектральный анализ осуществляли методом максимальной энтропии (В.Т. Сарычев,1997). ¡Информация по Кульбаку указывает на степень отличия сигнала от белого шума. Она равна нулю для белого шума и растёт по мере появления детерминированной компоненты сигнала. Информацию оценивали в спектральном диапазоне 0.05 - 0.5 Гц. Этот диапазон контролируется по современным представлениям вагальными влияниями в диапазоне (2 - 6с) и барорефлекгорно модулируемым механизмом регуляции кровообращения и стволовым кардиоваскулярным осциллятором в интервале (6 - 20с).

Изучение зависимости пульсового кровенаполнения мозга от параметров центральной гемодинамики и артериального давления осуществляли с помощью регрессионного анализа (приближение функций по методу наименьших квадратов). Для оценки приближения было выбрано пять зависимостей: 1) полиномиальная, с максимальной степенью полинома - 8, 2) степенная, 3) показательная, 4) экспоненциальная, 5) логарифмическая. Наиболее точным считали приближение с минимальной дисперсией.

Кроме перечисленных методов, для анализа данных использовали также традиционные методы вариационной статистики: гипотезу о различиях средних проверяли с помощью критерия Стъюдента, о различиях дисперсий - с помощью критерия Фишера, использовали непараметрический критерий знаков Z для оценки достоверности совпадений событий, критерий Пирсона (х2) для оценки различия двух эмпирических распределений.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 3. Многодневпые ритмы гемодинамической и вегетативной функций у больных гипертонической болезнью.

Спектральный состав многодневных ритмов гемодинамической и вегетативной функций. Многодневная динамика 15 показателей гемодинамической и вегетативной функций представляет собой колебательные процессы с неустойчивыми во времени параметрами. При этом характер колебаний подтверждает мультиосцилля-торный принцип устройства временной организации биосистем. Спектры колебаний, зарегистрированных одномоментно функциональных показателей, индивидуальны для каждого показателя и для каждого пациента. У одних и тех же пациентов с течением времени происходит изменение спектров. Наряду с вариациями, спектральный состав всех показателей имеет общую черту - преобладают околонедельные и кратные им околополунедельные и околодвухнедельные ритмы. При этом спектры колебаний функциональных показателей имеют большое сходство со спектрами частоты гипертонических кризов и спектрами колебаний космогеофизических индексов. (Рис.1).

Выявлено периодическое чередование активности функций, находящихся в реципрокных отношениях. Регуляция сердечного ритма осуществляется в режиме периодической смены активности симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы. Периодически чередуются между правым и левым полушариями величины пульсового кровенаполнения, тонуса артериальных и венозных сосудов мозга.

Синхронизация ритмов гемодинамической и вегетативной функций. Целостность организма поддерживается взаимосвязями отдельных его функций. Оценка у больных и здоровых коэффициентов синхронизации ритмов центральной и мозговой гемодинамики, гемодинамики и вегетатики и общего коэффициента синхронизации (8^ показателей перечисленных функций показала, что по величине общего коэффициента синхронизации обследованный контингент делится на три группы:: гиперсинхронную -ГС с коэффициентами синхронизации (8£>3.5), синхронную - СХ (3.5>8£>3), асинхронную - АС (ЯМ) (Рис.2.). По возрастному составу эти группы значимо не отличались: ГС = 38.08 ± 2.5; СХ = 39.3 ± 2.9; АС = 37.4 ± 2.4г. Здоровые пациенты распределились по всем трем группам.

показатели мозговой гемодинамики

1,6 3,5 5,5 7,6 9,6 11,5 13,6 15,5

показатели центральной гемодинамики (1) и температура тела (2)

частота гипертонических кризов

1-1-15,5 7,5 9,5 11,5 13,5 15,5

биоэлектрическая активность мозга

1,5 3,5 5,5 7,5 9,5 11,5 13,5 15,5

перид колебаний, дни

18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 6 1,5

3,5 6,5 7,5 9,5 11,5 13,6 15,5

период колебаний, дни

Рис.1. Спектры многодневных ритмов различных физиологических функций, частоты возникновения гипертонических кризов и космогеофизическкх индексов. По оси ординат вероятность (Р%).

Рис.2. Типы синхронизации показатели гемодинамической и вегетативной функций между собой у больных ГБ. ГС - гиперсинхронизация функций; СХ - умеренная синхронизация; АС - асинхронные отношения между функциями. Коэффициенты синхронизации у здоровых пациентов отмечены крестообразными маркерами.

Жесткая связь показателей в группе ГС подтверждается близостью распределения фаз трех функциональных подсистем. Сравнение статистических распределений фаз (Ц - М), (Ц-В)и(М-В)с помощью критерия Пирсона не выявило между ними различий. Значения были равны соответственно: 4,3; 5,5; 5,9 при у2 005 = 9,5. Таким образом, при высокой межфункциональной синхронизации организм находится в довольно узких частотных и фазовых коридорах, ограничивающих выбор вариантов реагирования. В отличие от гиперсинхронной группы у пациентов с десинхронизацией функций фазы модулирующих ритмов были более рассогласованы. Значения %2 при сравнении статистических распределений фаз (Ц - М), ( Ц - В) и (М - В) равнялись соответственно 7,6; 9,1; 7,3 при %2 0 05 = 9,5.

Степень межфункциональной синхронизации отражает адаптационные возможности организма. Это проявляется при изучении влияния внешних факторов на организм

Синхронизация биологических ритмов космогеофизическими. Оказалось, что существует соответствие между степенью синхронизации функций между собой и синхронизацией этих функций факторами среды. У пациентов с гиперсинхронными межфункциональными связями отмечалась гиперсинхронизация физиологических колебаний космогеофизическими; у пациентов с асинхронными межфункциональными связями

7

1 I I I I I I I I I I II[I I I I [ Н-НI I I [ [III 1 5 9 13 17 21 25 29 пациенты

наблюдались асинхронные отношения скими ритмами (Рис.3.).

ГНЛ2Н1Ы

физиологическими и космогеофизич

Рис.3 Коэффициенты синхронизации гемодинамических и вегетативных показателей космогеофизич сскими

факторами (пунктир) и

межфункциональные коэффициенты синхронюации (сплошная линия).

г - коэффициент линейной корреляции.

На жесткость связи биологических ритмов ¡с космическими у ГС пациентов указывают и распределения разницы фаз между биологическим v космогеофизическими ритмами. У ГС пациентов асимметрия распределений разницы фаз (Дф) между ритмами показателей центральной гемодинамики, мозговой гемодинамики, вегетатики и космогеофизическими ритмами составляла (28%, 24% и 30% соответственно) и в 2 - 3 раза превышала величину асимметрии у АС пациентов (8%, 14% и 10% соответственно). У пациентов из группы АС распределения (Дф) были почти симметричны, связи биологических ритмов с факторами среды носили более случайный характер по сравнению с гиперсинхронными пациентами.

Жесткую синхронизацию биологических ритмов космогеофизическими у гиперсинхронных пациентов можно трактовать как увличение открытости организма для внешних воздействий вследствие ослабления ауторегуляцинных механизмов у этой группы больных по сравнению с асинхроными. На ослабление автономи и увеличение централизации управления указывает достоверное (Р<0.05) увеличение у ГС пациентов индекса вегетативного напряжения, отражающего степень централизации управления сердечным ритмом. Индекс напряжения у ГС пациентов равен 158,7.8 ± 23.8; у. АС -111.8±15.4.С учетом величины индекса и возраста, состояние асинхронных пациентов расценивается как удовлетворительное, а гиперсинхронных - как неудовлетворительное (Баевский P.M. и др.,1984).

В целом факторы среды наиболее тесно связаны с вегетативной нервной системой и с параметрами центральной гемодинамики. Коэффициенты синхронизации >3 выявлены с вегетативными индексами в 39% случаев, с индексами центральной гемодинамики - в 31% случаев и с индексами мозговой гемодинамики - в 17% случаев. Неизменно высокие коэффициенты синхронизации отмечены между ритмами приливных вариаций сил тяжести и ритмами гемодинамических и вегетативных показателей.

Следует отметить высокий статистический вес каждой точки, приведенной на графиках. Каждый из 18 коэффициентов синхронизации биологических ритмов космическими был получен на основании вычисления коэффициентов синхронизации из ряда с числом значений п= 120; каждый из коэффициентов межфункциональной синхронизации -из ряда п = 210.

Социальная неделя как фактор - синхронизатор околонедельных физиологических ритмов. Наряду с космическими и геофизическими ритмами, фактором - синхронизатором биологических ритмов является социальная неделя. Изучение распределения! по дням недели экстремальных значений таких показателей как АД, УО, ОПСС, РИ, ИНБ показало, что максимумы всех исследованных показателей, кроме РИ, чаще всего этмечались в начале (понедельник, вторник) и в конце недели (пятница). Минимумы - в :ередине недели и в воскресенье. Максимум кровенаполнения мозга чаще отмечался в средине недели, минимум - в конце недели (пятница). Таким образом, экстремальные значения физиологических переменных в многодневной динамике вполне закономерно распределены в пределах недели: они приурочены к моментам перехода от покоя к активности и от активности к покою, так же как и многие показатели в суточном ритме.

Степень синхронизации функций и уровень функционального состояния. V пациентов с разной степенью межфункциональной синхронизации выявлены достоверные отличия по средним значениям большинства показателей гемодинамической и вегетативной функций. Причем для гиперсинхронных пациентов по сравнению с асинхронными были характерны более высокие цифры АД, периферического сосудистого »противления, более низкие значения ударного и минутного объема и пульсового кро-зенаполнения мозга. В то же время в каждой из групп были исключения из правила. Поэтому для улучшения качества оценки состояния пациентов была введена дополнительная величина - уровень функционального состояни (УФС), характеризующая сред-

ний уровень всех измеренных функциональных показателей пациента. Необходимость введения дополнительного параметра для оценки состояния пациентов была обусловлена также тем, что гиперсинхронизация физиологических показателей была отмечена у здоровых. Зависимость степени синхронизации от УФС приведена на Рис.4. Видно, что она имеет волнообразный нелинейный характер с основным максимумом при значении УФС= 101,5%. При этом значении отмечается резкий скачок вверх в новое квазистационарное сотояние, затем, при дальнейшем уменьшении УФС, происходит постепенный распад связей. Пациенты с УФС < 101,5% имеют в среднем более высокие (4,08 ± 0,24) коэффициенты синхронизации, чем пациенты с УФС > 101,5%, (2,81 + 0,18). Переход организма на новый уровень регуляции с низкими уровнями УФС и с более высокими в среднем межфункциональными связями осуществляется, по -видимому, благодаря мобилизации симпатоадреналового звена гомеостатических механизмов: уровни функционального состояния достоверно и отрицательно( п = 31; г = - 0.5; Р< 0.01) коррелировали с индексом вегетативного напряжения сердечно -сосудистой системы.

г 7 т: о - & и ■&

" ь с ■43 | ? о - ч £ 1

4 ? х ■о 2 I ы &>

" 1 5 - 0 ),9

115 113 111 109 107 105 103 100 98,3 96,2 94,1 92 8£ уровень функционального состояния, %

Рис. 4. Зависимость степени межфункциональной синхронизации от уровня функционального состояния у больных гипертонической болезнью. Крестообразными маркерами отмечены значения УФС и коэффициенты синхронизации у здоровых пациентов.

Из рисунка видно, что здоровые отличаются от больных ГБ не по степени синхронизации параметров , а по уровням функционального состояния: ни один из них не попал в группу с УФС < 101,5 %. В то же время уровни здоровых не отличались от УФС больных в начальной стадии болезни.

Зависимость имеет разрывы, т.е. имеются значения УФС несвойственные исследованным пациентам - запрещенные зоны. При этом шкала УФС равномерная, шаг - 0.1. Запрещенные зоны чередуются с разрешенными зонами - значениями УФС в пределах которых сосредоточены группы пациентов. В каждой из разрешенных зон есть пациенты как с сильной, так и со слабой относительно данной зоны синхронизацией. Вследствие разрывности функции, переход из одной разрешенной зоны в другую может совершаться только скачками. Это подтвердилось при повторных исследованиях пациентов. Выявленная зависимость вряд ли случайна, учитывая высокий статистический вес каждой точки: каждый из коэффициентов синхронизации рассчитывался из ряда в 210 значений, каждый из уровней - из ряда в 300 значений. Она аналогична известным из литературы зависимостям, реакций объектов различной природы на химические и физические воздействия малой и средней величины. Характерными чертами этих зависимостей являются полимодальный, многофазный характер зависимостей от амплитуды и частоты воздействия,а также разрывы, которые называют амплитудно -частотными окнами, зонами ареактивности (Гаркави Л.Х.и др.,1979; Макеев В.Б. и пр.,1981,1982; Классен В.И.,1982; Опалинская А.М., Агулова Л.П.,1984; Агулова Л.П., 1995; Узденский А.Б., Кутько О.Ю.,1997). Дискретность состояний измеряемых величин различных процессов была обнаружена в работах С.Э. Шноля с соавт. (1958 -1999) По - видимому выявленная зависимость отражает общую природную закономерность. Возможно, что на ее основе может быть построена универсальная шкала эценки функционального состояния человека.

Полученные результаты могут рассматриваться как биоритмологическая схе-иа эволюции хронического стресса. В настоящее время принято считать, по аналогии ;о стадиями стресса Г.Селье, что в течение хронических болезней существуют три основные фазы 1) фаза становления компенсации, 2) фаза устойчивой компенсации и 3) })аза декомпенсации или истощения. (Струков А.И., 1975;. Саркисов Д.С., 1987). <омментируя эту схему с биоритмологических позиций, можно добавить следующее:

течение ГБ, как .вероятно, любой другой хронической болезни, сопровождается скачкообразным переходом от разнообразия приспособительных реакций и высоких уровней функционального состояния у больных в начальной стадии болезни (фаза становления компенсации) к жестким стереотипам (фаза устойчивой компенсации - максимальные значения коэффициентов синхронизации), затем постепенно осуществляется переход в фазу декомпенсации или истощения, для которой характере-ны низкие уровни функционального состояния и рассинхронизация функций.

Выявленная последовательность изменения уровней функционального состояния и межфункциональной синхронизации по мере углубления стресса отвечает представлениям о волнообразное™, (фазности) адаптационных реакций и вносит коррективы в традиционные представления о болезни как о состоянии, связанном исключительно с рассинхронизацией функций.

Оценка хронического стресса с биоритмологических позиций позволяет внести уточнение в понятие «неспецифические реакции», являющееся ключевым в определении стресса. В свое время определение стресса, данное Г.Селье (1956), подверглось серьезной и справедливой критике (Mason J.W.,1976; EverlyG.S.,1978; Горизонтов П.Д., 1981) и больше всего вследствие неопределенности понятия «неспецифические реакции», которое даже предлагалось (Горизонтов П.Д., 1981) исключить из определения стресса Попытки классифицировать неспецифические реакции ни к чему не привели. Неспецифические реакции оказались тем камнем преткновения из-за которого до сих пор не существует общепринятого понятия стресса. Тем не менее^Ганс Селье был прав: неспецифичность ответа является обязательным компонентом реакции организма на любое требование извне. Однако, с нашей точки зрения, существует не множество разнообразных, а одна единственная неспецифическая реакция - изменение межфункциональной синхронизации, которая проявляет себя появлением и усилением множества разнообразных симптомов в зависимости от конкретной ситуации. Возрастание уровня корреляции (синхронизации) между параметрами различных систем при повышении любой адаптационной нагрузки, в том числе при развитии патологии, в настоящее время установлено на большом фактическом материале (Степанова С.И.Д986; Гедымин М.Ю. и др. 1986; Щукин А.И.,1989; Лебедев К.А. и др.,1989; Моисеева Н.И., 1990; Удуг В .В.,1994; Наумов С.А.,1995 ; Белишева Н.К., Попов А.Н.,1995; Карманова И.В.и др.,

996). При этом изменение ассоциативности при любом воздействии на систему имеет есто на всех уровнях биологической организации от клеточных элементов (Амченкова и др., 1986; Процента Д,Д, и др., 1995) до популяций (Щербиновский Н.С.,1964). ероятно, это свойство досталось живым организмам в наследство от физико - хими-еских коллоидных систем.

4. Многодневные ритмы биоэлектрической активности мозга.

Многодневная динамика спектральной мощности биоэлектрической ак-гивности мозга (БАМ) в 6 частотных диапазонах исследована у одного здорового и 7 ольиых ГБ. Многодневные вариации БАМ всех исследованных частотных диапазонов меют колебательный характер. При этом между свойствами колебаний БАМ и других ункций организма не вывлено принципиальных отличий.

у Активность правого и левого полушарий мозга не отличалась по мощности тектров ни в покое, ни при нагрузке (счет), в то же время отмечены различия в спек-эальпом составе многодневных ритмов. При выполнении функциональной нагрузки :чет в уме) происходит сдвиг спектров в сторону более высоких частот (повышение □исковой активности), особенно заметный и четко выраженный в правом полушарии. о мнению В.В. Колышкина (1984) любое изменение привычного для организма ком-пекса раздражителей активирует, прежде всего, эволюционно более древнее правое олушарие, превращая его в основной пункт селекции вновь поступающей информа-ни.

Долгое время считалось, а большинство исследователей считают и тоньше, го а - ритм подавляется при нагрузке. В то же время накоплены многочисленные фак->1 противоречащие этой точке зрения и свидетельствующие о том, что в ответ на на->узку а - ритм может как подавляться, так и активироваться. Наши результаты показал, что направленность реакции а - ритма зависит исключительно от фазы многодневно ритма: в фазах максимума (п = 74) преобладало снижение спектральной мощности г нагрузку, в фазах минимума (п = 74) - повышение.Этот результат очень четко про-гатривался у всех 8 пациентов без какого - либо исключения.

Цикличность полушарной асимметрии БАМ. Выявлена цикличность полпарной асимметрии БАМ с попеременным доминированием то левого, то правого шушарий. Колебания коэффициента асимметрии происходят периодически с основ-

ными периодами 2-3 сут., 6 - 7еуг. и 9 - 11сут. При счете в спектрах усиливается ок< лонедельная компонента. Цикличность полушарной асимметрии свидетельствует поочередности активизации работы полушарий мозга.

Корреляция многодневной динамики БАМ с гемодинамическими и вегепн ¡пивными показателями. Многодневные колебания БАМ коррелировали с колебанш ми показателей, отражающих состояние центральной, мозговой гемодинамики, вегетс тивного тонуса сердечно- сосудистой системы. Отмечалась частотная избирательное! корреляций различных функциональных подсистем с ритмами биоэлектрическо активности мозга.

Среди особенностей корреляций БАМ с гемодинамическими и вегетативным показателями можно отметить сравнительно высокую частоту корреляций вегетатш ных показателей (44 случая из 101, 43,6%) и показателей мозговой гемодинамики (лс вое полушарие - в 33 случая га 78,42.3,%; правое - в 22 случаях из 68, 32,4%) с коэффк циенгами межполушарной асимметрии мозга. Возможно, что высокая частота корреля ции межполушарной асимметрии с показателями мозговой гемодинамики и вегетатик обусловлена тем, что последние также работают в режиме переключений.

Корреляция многодневных колебаний биоэлектрической активности мозг, и космогеофизических факторов. Обнаружена корреляция биоэлектрическо) активности мозга с космогеофизическими факторами. При функциональной нагрузк мозга (счет) число корреляционных связей выше, чем в покое (60,3%, 88 случаев и 146) Число достоверных связей с показателями биоэлектрической активности левого ] правого полушарий одинаково - по 46 случаев (31,5%). Чаще всего корреляци встречается с коэффициентом межполушарной асимметрии (54 случая, 37%). И частотных диапазонов БАМ наибольшую " чувствительность" к космогеофизическш факторами проявляют Д - диапазон (35 связей, 24%), а также [И (25 связей,17,1%),и (5' (28 связей, 19,2%). Многодневные колебания а1 - ритма и ей - ритма в меньше! степени связаны с вариациями космогеофизических факторов: число достоверньс связей с этими ритмами равно 11,6 и 14,4% соответственно.

Из исследованных геофизических индексов наибольшей биологическо! значимостью обладают индексы, характеризующие солнечную активность: числ: Вольфа (22,6%, 33 случая из 146) и радиоизлучение Солнца на частотах ЗОООи 240 МП

:ло связей 28 и 21 соответственно). Близость спектрального состава ритмов электрической активности мозга и космогеофизических факторов позволяет цполагать синхронизирующую роль этих факторов. Космогеофизические факторы, собствуют, вероятно, переключению межполушарной активности, поскольку чаще ■о корреляция космофизических факторов встречается с коэффициентом шолушарной асимметрии.

Наряду с космогеофизическими факторами, БАМ синхронизируется и иальной неделей. Об этом свидетельствует повышенная частота встречаемости симальной активности БАМ в начале и (или) середине недели.

5. Многодневная динамика мощности вариаций кардиоинтервалов Многодневная динамика мощности вариаций кардиоинтервалов (ЛИ) цставляет собой колебательный процесс в фазах максимума и минимума которого 'ляция сердечного ритма осуществляется принципиально разными механизмами: в IX максимума преобладает парасимпатическая регуляция, в фазах минимума -патическая. Отличия в фазах максимума и минимума всех вегетативных индексов говерны с уровнем значимости не ниже 95%.

Многодневная динамика показателей центральной и мозговой >циркуляции, биоэлектрической активности мозга избирательно связана с годневной динамикой спектральной плотности мощности отдельных частотных газонов кардиоинтервалов. Наибольший вес составляют связи с ¡рефлекторными и околоминутными волнами Ш1 (Табл.2.).

Результаты, представленные в таблице, свидетельствуют о координирующей I вариаций сердечного ритма в межфункциональных связях. У всех трех функцио-.ных подсистем корреляционные максимумы (наибольшая частота встречаемости говерных корреляционных связей) приходится на одни и те же или близкие диапа-.1. Ответить на вопрос, как конкретно реализуется эта координация, какие события исходят на каждом уровне в настоящее время невозможно. Тем не менее^ можно щолагать, что межфункциональная координация осуществляется посредством син-шзации.

Из таблицы видно, что корреляционные максимумы космогеофизических ¡торов приходятся на те же диапазоны, что и максимумы межсистемных связей. Ве -

роятно основным синхронизатором биологических ритмов в указанных диапазона являются космогеофизические факторы, а вариации сердечного ритма выполняют лит передаточную, посредническую функцию.

Таблица 1

Процентное соотношение числа достоверных корреляционных связей многодневной динамики показателей центрального и мозгового кровообращения, биоэлектрической активности мозга с динамикой спектральной плотности мощности различных частот-

ных диапазонов спектра кардиоинтервалов.

Диапазоны колебаний кардиоригма, с

Т1 2-6 Т2 6-14 ТЗ 1420 Т4 2028 Т5 3037 Т6 40-45 Т7 50-55 Т8 62-71 Т9 >83

Дентральная гемодинамика

2,3% 9,1% 11,4% 18,2% 15,9% 4,6% 11,3% 15,9% 11,4%

Мозговая гемодинамика (л. п.).

8,8% У),6% 5,9% 11,8%| 8,8% 17,6% 11,8% 11,8% 2,9%

Мозговая гемодинамика (п. п.)

12% 20% 4% 4% 16% [20% 12% 8% 4%

БАМ (л. п.).

8,8% 8,8% 11,8% 5,6% 2,9% 11,8% 17,6% 20,6% 11,8%

БАМ (п. п.)

4,1% 14,3% 16,3%| 10,2% 12,2% 16,3% 6,1% 10,2% 10,2%

Асимметрия БАМ

10,8% 11,8% 13,5% 6,3% 6,1% 11,4% 13,0% 15,9% 14,0%

Космогео- >изические факторы

8,9% 8,9% 15,4%| 7,7% 12,8% 15,4%| 14,1% 12,8% 3,8%

При анализе корреляционных связей обратила на себя внимание высокая ча( тота корреляций спектральных характеристик кардиоригма с коэффициентом межга лушарной асимметрии - 52 случая из 149 (35%). Напрашивается предположение о свяэ вегетативных и межполушарных переключений. Такая связь вполне возможна с учето того, что биоэлектрическая активность мозга также претерпевает в процессе мног< дневной динамики переключения: правое «-»левое полушария.

Связь вегетативных и межполушарных переключений. С целью проверк этой гипотезы мы посчитали общее количество межполушарных переключений био-

электрической активности мозга в 6 частотных диапазонах у каждого из 8 человек для которых была исследована многодневная динамика биоэлектрической активности мозга в течение трех недель. У этих же пациентов за этот же период были отмечены моменты вегетативных переключений. Затем провели сопоставление дат вегетативных юреключений с датами межполушарных переключений в каждом из частотных диапа-;онов БАМ. Результаты сопоставления выявили связь этих двух переходных процессов. 1з 293 возможных совпадений реально совпало 223 перехода, что составляет 78%, т.е. ероятность случайности таких совпадений Р<0.001.

6. Оценка информации в спектрах кардиоингсрвалов.

С точки зрения временной организации состояние организма зависит не олько от определенного порядка взаимодействия биологических процессов между эбой, но и от внутренней временной структуры каждого из них. В связи с этим редставляло интерес оценить, отличаются ли по параметру порядка больные от юровых; как меняется упорядоченность процессов с течением времени, что эоисходиг с этим показателем при нагрузке. Обобщенной характеристикой упорядо-:нности сигнала может служить информация Кульбака, 1п (Кульбак С.,1967). сследована индивидуальная многодневная динамика этого показателя у 7 человек >льных ГБ и проведена оценка 1п по результатам однократных измерений рдиоригма в группах здоровых (15 человек) и у больных ГБ (72 человека).

Результаты показали, что статистическое распределение этого показателя у льных ГБ по сравнению со здоровыми смещено в сторону более низких значений, зличия распределений 1п по критерию Пирсона достоверны с уровнем значимости Р 3.01. У здоровых пациентов диапазон колебаний 1п находится в пределах от 4.8 до >1 в покое и от 4.8 до 7.5 при нагрузке. У пациентов с ГБ пределы колебаний инфор-ции шире, чем у здоровых, причем за счет снижения уровня информации. Значения формации изменяются у больных ГБ от 2,7 до 6,5 в покое и от 3.14 до 7.44 при на-■зке.

Динамика информации имеет колебательный характер. Происходит чередова-! состояний с большей и меньшей упорядоченностью с периодичностью от 2 до 14 ок. При повторных исследованиях пациентов ритм чередования порядка и порядка, как правило, меняется. Процесс чередования упорядоченных и

неупорядоченных состояний синхронизируется космогеофизическими фактора! Результаты анализа методом наложенных эпох показали, что 1п в покое нарастает мере приближения к дню смены лунных фаз и в день смены достигает максиму! Максимальные изменения 1п на ортостаз отмечались за сутки до смены лунных ф Достоверная корреляция информации с такими космогеофизическими факторами I Л, Ар, КЛ выявлена только в переходный период, при активном переходе из клин< в ортостаз. В разных фазах многодневного ритма реакция на ортостаз существен отличалась. В фазах минимума, как правило, отмечался прирост информации на ] грузку, переход из неупорядоченного к более упорядоченному состоянию. В фа: максимума - как уменьшение, так и увеличение информации с преобладанием снил ния 1п. Изменения 1п на ортостаз в фазах минимума по модулю ( п=22, | А1п | =1. +0.14 ) в среднем в три раза превышали изменения в фазах максимума ( 11=27, | Д1 =0.31 ±0.04).

Обнаружено, что определенные значения информации, а именно 1п < 4 могут служить маркерами синхронных переходов в вегетативной и центральк нервной системе. Это выявлено при сопоставлении за один и тот же период многодн ной динамики 1п с многодневной динамикой индекса Вейна, характеризующе вегетативный тонус сердечно - сосудистой системы, а также с динамик межполушарной асимметрии БАМ в шести частотных диапазонах. Из 23 случаев « жения информации до 1п < 4.6 в 20 случаях (87%) отмечалось совпадение 1п < 4,< вегетативными переходами. Вероятность случайности таких совпадений Р < 0,01. Ве тативное переключение при этом могло быть разной направленности. Главное, 1 имел место преходный процесс. При сопоставлении значений информации с межпо тарными переходами из 144 возможных случаев совпадение 1п < 4,6 и межполушарн переходов БАМ произошло в 105 (73%). Вероятность случайности таких совладей составляет Р < 0.001.

Синхронные переходные процессы в различных функциональных подсис мах могут представлять угрозу для возникновения обострения заболеваний в силу ■ ких свойств переходных процессов как кооперативность, высокая чувствигельносп воздействиям малой величины, нелинейные ответы на входной сигнал. Переходы ча( совершаются скачком, в связи с этим происходит резкое синхронное в различных

тсциональных подсистемах изменение амплитуды процессов. Это изменение будет [ больше, чем больше синхронизирована система, совершающая переход.

Исходя из этих теоретических предпосылок, а также учитывая полученные ш данные о возможности только скачкообразных переходов между уровнями функ-шального состояния, можно предполагать, что гипертоническая болезнь будет про-ать с кризами у пациентов с синхронными переходными процессами маркером ко->ых может служить 1п< 4.6. Сопоставление значений информации у больных ГБ с ультатами клинических и инструментальных исследований отчасти подтвердило это :дположение. Из 72 человек с артериальной гипертензией значения информации 1п< было выявлено в спектрах кардиоинтервалов у 20 человек. Из них у 18 в анамнезе чились кризы. Частота встречаемости клинических симптомов, указывающих на ушение мозгового кровообращения (дисциркуляторная энцефалопатия, псопальные состояния), у пациентов с кризами в анамнезе в 2 - 3 раза превышала овую у пациентов с некризовым течением болезни, что является типичным для вового течения болезни признаком. У пациентов с кризами и с низкими значениями Ьормации чаще, чем в других группах, отмечалась гиперкомпенсаторные (>30% осительно покоя) изменения информации на нагрузку (активный ортостаз). Гипер-[пенсаторные реакции в этой группе отмечены у 8 из 18 человек (44,4%), у некризо-с у 1 из 36 ( 2.7%), в группе здоровых - у 2 человек (13.3%). Гиперкомпенсаторные кции являются отличительной чертой больных с кризовым течением болезни (Эрина .и др.,1980).

Результаты сравнения мощности спектров вариаций кардиоинтервалов у ъных с кризами и без кризов в течение болезни показали, что достоверные (Р<0.05) ичия мощности в покое отмечаются только в 2-х частотных диапазонах:Т2 (6 - 14с) яапазон, контролируемый барорефлекторной активностью и Т9 (>83 с) - метаболиче-е волны (Табл.3).

Таблица 3.

Средние значения спектральной плотности мощности кардиоинтервалов в

Iх спектральных диапазонах у больных с кризовым и некризовым течением болезни.

Т2 ( 6 - 14с) Т9 ( >83с )

Стабильная АГ 81334,98 ± 15527,17 136131,3+49095,75

Кризы, 1п<4.6 143854,5 ±24666,85 48006,91 ±2457,9

Полученные результаты дают основание предполагать, что возможный ме: низм возникновения кризов связан с изменениями барорефлекторного механизма ре ляции АД, 'по крайней мере, у какой - то части больных. В связи с этим был провед подробный анализ спектров кардиоингервалов в диапазоне 0.05 - 0.5 Гц. в покое у з, ровых и у больных.

Выявлено две основные особенности спектров резонансных частот в эп диапазонах у больных ГБ по сравнению со здоровыми. Резонансными стегали часто (периоды) с максимальной амплитудой в спектре. Первая особенность заключалаа том, что у больных ГБ, независимо от наличия или отсутствия кризов в анамнезе, сп тры в покое были смещены в область высоких частот по сравнению со здоровь (Рис.5). У больных ГБ в покое в спектрах преобладали частоты, характерные для здо] вых при нагрузке. По этому параметру покой для больных ГБ был равносилен натру, (ортостаз) для здоровых. Вторая особенность касалась структуры спектров. У больн с кризами в анамнезе и низкими значениями информации (1п<4.5) спектр резонансн частот в диапазоне 0,07- 0,17Гц в покое был выражение дискретным, тогда как у

Рис.5. Спектры "резонансных" частот у здоровых и больных гипертоническ болезнью с кризами и без кризов в анамнезе. Р% - вероятность. Сплошная лини пациент лежал, пунктир - стоял.

ольных со стабильным течением болезни вероятность резонансных частот в этом яапазоне была примерно одинакова, структура спектра не отличалась (за исключени-t смещения) от спектра здоровых.

Резко дискретный спектр у больных с кризами в анамнезе и низкими значе-мми информации свидетельствует о «выпадении» некоторых частот из спектра резо-шсных частот у этих больных, что может свидетельствовать о неполноценности баро-;флекторной регуляции. Барорефлекс, возможно, играет важную роль в возникнове-ш гипертонических кризов, так же как и при таких сердечно - сосудистых осложне-wx, как фибрилляция желудочка и внезапная сердечная смерть (Billman G.E et al., '82; La Rovere M.T.et al., 1986).

Учитывая все перечисленные особенности, можно полагать, что оценка ин->рмации Кульбака в спектрах кардиоинтервалов в диапазоне 0.05 - 0.5Гц, является рспективной при поиске маркеров риска возникновения гипертонических кризов.

7. Зависимость кровенаполнения мозга от параметров центральной гемодинамики.

Одним из следствий колебательной динамики биологических процессов могут ггь сложные зависимости одних функций от других. По характеру зависимости мож-судить о состоянии системы ауторегуляции, в конкретном случае - мозгового крово-ращения. По характеру зависимостей многодневной динамики РИ от параметров игральной гемодинамики(АДС, АДД, УО, МО, ОПСС),с учетом уровня АД(пациенты ¡делились на 3 1руппы. Количество пациентов и средний возраст в группах I - Ш ли следующими: гр. I (п=8) - 31.1 ± 2.0г.;. гр. П (п= 10) - 39.3 ± 2.6г.; гр. Ш (п= 6) -,7 + 3.6г. Средние значения и пределы вариаций АД, мм рт. ст.в группах I - Ш ¡нялись соответственно: АДС = 132 ± 3.2 (120 - 144), АДД = 85.6 ± 2.6 (76 - 97); [С = 145.3 ± 3.04 (130 - 162), АДД = 98.3 + 2.4 (87 -110) и АДС = 168 + 13 (148 - 188), [Д.=102±5.7 (89-112).

У пациентов группы (I) отмечались нелинейные зависимости многодневной 1амики пульсового кровенаполнения мозга от параметров центральной гемодинами-и АД.. Причем в 75% случаев (30 из 40) нелинейность выражалась полиномом высо-: степеней (>5)# Наиболее часто отклонения (гладкие нелинейные зависимости) от цей картины обнаруживала зависимость РИ от минутного объема.

У пациентов второй группы зависимости РИ от параметров центральной модинамики были линейными - аппроксимировали;! полиномом 1-ой степени. ^ этой группы в наибольшей степени характерно нарушение ауторегуляции, так как кр венаполнение мозга следует за параметрами центральной гемодинамики.

У пациентов третьей группы зависимости многодневной динамики РИ от I раметров центральной гемодинамики были нелинейны, однако, в отличие от перв группы высокая нелинейность встречалась только в 46.7% (14 из 30) случаев, в 4С зависимости были гладкими нелинейными (логарифмические, степенные, экспонени альные). Причем, как и в гр.1, наиболее часто гладкие нелинейные зависимости отме* лись между РИ и минутным объемом, кроме того, - между РИ и периферическим со дистъш сопротивлением.

Тип зависимости - динамическая величина. Об этом свидетельствует измет ние типа зависимостей у повторно через год исследованных пациентов.

Таким образом, установлено, при изучении зависимостей пульсового кро! наполнения мозга от параметров центральной гемодинамики, что система медлевн ауториуляции мозгового кровообращения реагирует двояко (линейно и нелинейно) изменение этих параметров.

Взаимодействие колебательных процессов осуществляется посредством резона са и синхронизации. Сравнение модулирующих периодов из спектров показателя кр венаполнения мозга с аналогичными периодами из спекфов показателей, характер зующих центральную гемодинамику у пациентов из групп I и П выявило, что спектр (гистограмма) соотношений периодов в гр. П был более дискретен и имел менып набор мод, чем в гр.1. Моды частотных отношений (наиболее часто встречающие соотношения) в группе П имели значения: 0.6,1.2,1.8,3.0, т.е. каждая следующая мо, была в 2; 3; 5 раз больше первой. В группе I значения мод равнялись 0.2, 0.6, 0.9, 1. 1.5, 2.1, 2.7 Соотношение периодов РИ и АД имело те же черты: более дискретш спектр с меньшим набором мод в гр.П, по сравнению с гр.1. Такое соотношение г риодов может указывать на существование синхронизации между ритмами централ ной и мозговой гемодинамики. У пациентов с нелинейными ответами синхрониз ция наблюдалась в более широком диапазоне периодов, чем у пациентов с линейной

ависимостью, что вполне соответствует теоретическим представлениям (Мигулип .В. идр.,1988).

ЗАЮПОЧЕШ1Е

Работа посвящена поиску закономерностей, расширяющих представления о эемегаюй организации биологических ситем и перспективных для разработки торигмологических оценок состояния организма. В итоге поиска получено три ;новных результата.

Обнаружено, что многодневная динамика всех без исключения измеренных жазателей имеет колебательный характер с преобладанием в частотных спектрах щебаний близким к неделе, двум неделям и половине недели. При этом спектры фи-ологических индексов совпадали со спектрами многодневных колебаний космиче-их и геофизических характеристик и спектрами частоты возникновения гипертониче-их кризов. Эхо совпадение не было случайным и указывало на связь всех трех явле-й. Многодневные ритмы физиологических функций в исследованном диапазоне 1еют эндогенное происхождение и синхронизируются космическими, геофизически-[ ритмами и социальной неделей. Выявлен ряд следствий колебательной динамики ологических процессов. Среди них: линейные и нелинейные зависимости кровена-лнения мозга от параметров центральной гемодинамики, чередование упорядочен-[х и разупорядоченных состояний в динамике кардиоригма, периодическая попере-нная смена активности функций, находящихся в реципрокных отношениях, работа алогических осцилляторов в режиме «качания частоты», зависимость от фазы мно-щевного ритма параметров ритмов с более короткими периодами и др.

В настоящее время болезнь ассоциируется исключительно с десинхронозом. При 1М выводы о десинхронизации ритмов вытекают не из количественной оценки син->низации, а га изучения смещения акрофаз при каком либо воздействии по отноше-о к начальному состоянию, к внешним датчикам времени или по отношению к груп-здоровых. В этом случае любая перестройка положения акрофаз относительно нор-или начального состояния может расцениваться как десинхронизация. Если же на-у с положением акрофаз оценивается корреляция измеряемых параметров, неизбеж-появляются противоречия. Анализ литературы и результаты наптих исследова-

шш показали, что болезнь является гетерогенным в отношении синхронизации сос нием. Выявлена биоритмологическая схема развития хронического стресса, кот< укладывается в известную (Струков А.И., I960; Меерсон Ф.З., 1968; Серов В.В.,1: Саркисов Д.С.,1987) трехфазную схему течения хронической болезни.

Исследование взаимосвязей многодневных биологических ритмов между бой и с факторами - синхронизаторами, изучение внутренней упорядоченности би< гических процессов позволило сформулировать резонансную гипотезу возникнове гипертонических кризов. Гипотеза основана на том, что криз - это стохастический зонанс, попытка организма выйти на новый уровень функционирования с мены уровнем шума в биологических сигналах. Предпосылками для развития кризов мо быть высокая межсистемная синхронизация в сочетании с низкой внутрисистем: упорядоченностью.

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ

1. Изменение во времени комплекса физиологических переменных, характериз щих с разных сторон систему гемодинамики и систему её регуляции (вегетатив; и центральная нервная система), представляет собой колебательные процесс! неустойчивыми во времени параметрами. Наряду с вариациями, спектральный став всех исследованных показателей имеет общую черту: преобладают колеба! с околонеделыюй и кратной ~ неделе периодичностью.

2. Биологические ритмы в диапазоне околонедельных и кратных неделе рига синхронизируются космическими и геофизическими ритмами и социальной не, лей.

3. Три типа межфункциональных связей характерны для хронического стресса: aci хронный, синхронный и гиперсинхронный. Синхронизация отдельных подсист организма по мере усиления адаптационной нагрузки (болезни) происходит не с новременно. Отмечено постепенное вовлечение отдельных подсистем в компеш торный процесс, усложнение функциональных комплексов, осуществляемое г средством частотной и фазовой синхронизаци.

4. Выявлена нелинейная зависимость степени синхронизации гемодинамической вегетативной функций от уровня функционального состояния. Обнаруженная бш

гологическими методами зависимость подтверждает известные положения о фазно-i многоуровневости адаптационного процесса, вносит коррективы в традиционное ставление о болезни как о десинхронозе.

уществует соответствие между степенью межфункционалыюй синхронизации и ронизацией этих функций факторами среды. У пациентов с гиперсинхронными функциональными связями отмечалась гиперсинхронпзация физиологических рит-космическими; у пациентов с асинхронньши межфункциональными связями на-(ались асинхронные отношения между физиологическими и космическими ригма-

Троцесс вегетативной регуляции кардиоритма осуществляется в режиме одических переключений вегетативного тонуса от ваготонии к симпатикотонии и но. Частота переключений соответствует частоте колебаний мощности спектра юритма.

казано, посредством оценки информации Кульбака в спектрах кардиоингервалов в зоне 0.05 - 0.5 Щ, что динамика ритма сердечных сокращений (RR) представляет i квазипериодическую смену состояний с большей и меньшей упорядоченностью. 1ежаемостъ беспорядка и порядка отмечается как на коротких интервалах (мину--ак и на интервалах длиною в месяц. Процесс чередования упорядоченных и рядоченных состояний синхронизируется космическими и геофизическими рами

наружено, что определенные значения информации, а именно In < 4,6, могут ть маркерами синхронных переходов в вегетативной и центральной нервной ie.

Список работ, опубликованых по теме диссертации

гулова Л.П., Олалинская A.M. Кирьянов B.C. Характерные особенности реакций j >ъектов различной природы, чувствительных к изменению космофизических исгоров и действию искусствешшх слабых электромагнитных шлей. Возможная щь естественных электромагнитных полей в биосфере. // Проблемы смической биологии. - Л.гНаука, 1989. -Т. 65. - С. 160 -181.

2. Агулова Л.П. Периодичность в появлении гипертонических кризов. // Актуальные проблемы клинической кардиологии. Тезисы докладов региональной конференции Томск, 1990. - С. 268.

3. Агулова Л.П., Стуке И.Ю., Тимошенко В.И., Байко И.Ю. Многодневные ритмы артериального давления у больных артериальными гипертониями. Связь биологически ритмов с космическими.// Актуальные вопросы кардиологии. - Томск, 1991. - С.8 -1

4. Агулова Л.П. Проблемы и перспективы изучения космо - биосферных связей. // Биофизика, 1992. - Т. 33. - вып. 3. С. -407 - 413.

5. Agulova L.P., Naumova A.G., Stuks I. Yu. Baiko I. Yu. The moon cycles effects on the i'reguency hypertonic crisis developments. // International Workshop "Moon and Living Matter.». Book of abstracts - Slovakia. 1993. - P. 32.

6. Агулова Л.П. Связь многодневных ритмов артериального давления у больных гипертонической болезнью с космогеофизическими ритмами. // Тезисы докладов 1-конгресса кардиологов Центральной Азии. - Бишкек., 1993. - С. 322.

7. Агулова Л.П. Основные принципы адаптации организмов к космогеофизическим факторам. // Тезисы докладов международного симпозиума "Корреляции биоло -гических и физико- химических процессов с солнечной активностью и другими факторами окружающей среды. - Пущино, 1993.- С. 3 - 4.

8. Агулова Л.П.,Опалинская А.М. Ясна ли роль космических лучей в биосфере? // Тез] сы докладов международного симпозиума "Корреляции биологических и физико-химических процессов с солнечной активностью и другими факторами окружающе: среды. - Пущино, 1993. - С. 5.

9. Агулова Л.П. Особенности влияния монохроматических электромагнитных полей к биологические системы и их модели // Тезисы докладов 1-ого международного конгресса по электромагнитному загрязнению среды. - С. - П.,1993. - С.35.

10. Стуке И.Ю., Коняева Е.Б., Агулова Л.П., Семке Г.В. О влиянии нового антигипо-ксанта на больных артериальной гипертензией. // Актуальные проблемы реабилиг; ции больных с сердечно - сосудистыми заболеваниями. Тезисы докл. симп. 18-20 мая 1994г. - Красноярск, 1994. - С. 99.

\гулова Л.П., Связь многодневных ритмов системной и мозговой гемодинамики, ардиоваскулярного вегетативного тонуса с космофизическими ритмами у больных лпертонической болезнью. // Международная конференция по физике Солнечно -гмных связей. Тезисы докладов. - Алматы, 1994. - С.68 - 69. Дулова Л.П.,Семке Г.В. Конституциональный аспект межсистемных отношений гмодинамической и вегетативной функций у больных гипертонической болезнью. // .ктуальные проблемы кардиологии. Тезисы докладов отчётной научной сессии. -омск,1994. - 4.1. - С.З - 4.

\ гулов а Л.П. Синхронизирующая роль электромагнитных полей в биосфере, аргу-1енты "против".// Биофизика, 1995. - Т. 40. - N 4. - С. 929 - 937. *1гулова Л.П., Голованова И.С.,Байко И.Ю. Связь многодневных ритмов некоторых юказателей центральной и мозговой гемодинамики и вегетатики с хосмофизич-:скими ритмами у пациентов с эссенциалыюй гипертензией. // Биофизика, 1995. - Т. 0,-N4.-С. 839-847.

Дулова Л.П., Наумова А.Г., Стуке И.Ю., Цыплухин К.А. Гипертонические кризы в ^ве: околосуточная, многодневная, сезо!шая, многолетняя периодичность инамики. // Кардиология, 1995. - N12. - С.66 - 68.

^гулова Л.П., Кривоногое Н.Г., Пекарский С.Е., Мордовии В.Ф. Колебания радио-наивности радиофармпрепаратов, наблюдаемые при исследовании мозгового фовообращения методом динамической сцинтиграфии. // Циклы природы и обще-ггва. Материалы IV международной конференции. - Ставрополь,1996. - Часть I. - С. 528 - 329

Чгулова Л.П., Семке Г.В. Околонедельные колебания биоэлектрической активности озга у больных гипертонической болезнью. Циклы природы и общества. Материа-ы IV международной конференщш. - Ставрополь,1996. - Часть I. - С.326 - 328. \гулова Л.П., Семке Г.В. Многодневная циклическая динамика биоэлектрической ктивности мозга. // Циклы природы и общества. Материалы IV международной кон-еренции. - Ставрополь,1996. - Часть II - С.142 -143.

\гулова Л.П., Коняева Е.Б., Ожигова Т.В. Внутрисуточная динамика артериального явления у больных гипертонической болезнью с точки зрения меридианальной

диагностики. // Циклы природы и общества. Материалы IV международной конференции. - Ставрополь, 1996. - Часть П - С.140 - 141.

20. Agulova L.P., Sarychev V.T., Tsiplukhin К. A. Hie dynamics of chaotic states of cardi; rhythm. // Nonlinear Dynamics and Chaos. Applications in Physics, Biology and Medicine. Saratov, Russia, July 8-14,1996. // Book of Abstracts. - Saratov, 1996. - P. 4.

21. Agulova L.P., Baiko I.Yu. Hemodynamics "Paradoxes" in Arterial Hypertension patier as the result of interfimctional ties nonlinearity. // Nonlinear Dynamics and Chaos. Applications in Physics, Biology and Medicine. Saratov, Russia, July 8 - 14,1996. // B( of Abstracts. - Saratov, 1996. - P. 3.

22. Agulova L.P. Biorhythmological adaptation mechanism in patiens with essential hypertension to cosmogeophysical rhythmical factors. // 14-th International Congress ol Biometeorology. Ljublana, Slovenia,1996. // Book of Abstracts, 1996. - C.92.

23. Агулова JI.IL, Рузанова А.И., Сарычев B.T. Некоторые закономерности спектрал ных оценок максимума энтропии. // Второй Сибирский конгресс по прикладной и дустриальной математике. Тезисы докладов. - Новосибирск, 1996. - С.172.

24. Агулова ПЛ., Гольдштсйн Е.И., Лаптев Б.И., Сарычев В.Т., Семёнов А.В. Приме использования спектрального оценивания в различных областях народного хозяйства. // Научная конференция по использованию результатов конверсии в подразделениях высшей школы для международного сотрудничества (Sibconvers'95). Тезисы докладов. - Томск, 1996. - С. 51.

25. Агулова Л.П., Коняева Е.Б. Типы синхронизации гемодинамической и вегетатив ной функций у больных гипертонической болезнью. // Корреляции биологически) физико- химических процессов с космическими и гелиогеофизическими факторад езисы докладов. - Пущино, 1996. - С.14 -15.

26. Агулова Л.П. Резонансная гипотеза гипертонических кризов. // Корреляции биол гических и физико- химических процессов с космическими и гелио - геофизическими факторами. Тезисы докладов. - Пущино, 1996. - С.15 -16.

27. Коняева Е.Б., Агулова Л.П.,Ожигова Т.В.,Есыш С.А.,Михайлов Н.А. Характер цикличности гипертонических кризов в разных географических областях. // Псрв Международный кошресс "Слабые и сверхслабые поля и излучения в биологии v медицине".- Санкт - Петербург, 1997. - С. 286 - 287.

. Ожигова Т.В., Коняева Е.Б., Агулова Л.П. Опыт лечения больных с тяжёлой артериальной гипертегоией биорезонансным методом в комплексе с гомеопатическими препаратами. Ш Международная конференция "Теоретические и клинические ас пекты применения адаптивной биорезонансной терапии". - Москва,1997. - С. 142 -143.

, Агулова Л.П., Сарычев В.Т., Коняева Е.Б., Цыплухин К.А. Оценка информации Кульбака в спектрах кардиоинтервалов у больных артериальной гипертензией. Международный крымский семинар" Космическая экология и Ноосфера". - Крым, 1997. С. 17.

Коняева Е.Б., Агулова Л.П., Ожигова Т.В. Оценка вегетативной регуляции сердечно - сосудистой системы, энтропии и информации Кульбака у больных артериальной гипертензией при применениии биорезонансной терапии. 1-й международный симпозиум "Фундаментальные науки и альтернативная медицина". - Пущино, 1997. -С. 123.

Агулова Л.П. Многодневные и внутрисуточные вариации артериального давления у больных артериальной гипертензией. // Актуальные проблемы кардиологии. Тезисы докладов. - Томск,1997. - С. 87 - 89.

Агулова Л.П., Сарычев В.Т., Коняева Е.Б., Цыплухин К.А. Оценка информации Кульбака в спектрах кардиоинтервалов у больных артериальной гипертегоией // Актуальные проблемы кардиологии. Тезисы докладов. - Томск, 1997. - С.89 - 91. Коняева Е.Б., Агулова Л.П., Ескин С.А., Михайлов H.A. Гипертонические кризы. Закономерности их появления. //Актуальные проблемы кардиологии. Тезисы докладов. - Томск,1997. - С.95 - 97.

Агулова Л.П. Основные принципы адаптации организма к космогеофизическим факторам. // Биофизика, 1998. - Т. 43. - Вып.4. - С.571 - 575. Агулова, Л.П., Сарычев В.Т., Коняева Е.Б., Цыплухин К.А. Оценка отношения сигнал - шум в спектрах кардиоинтервалов у больных артериальной гипертензией. И Биофизика, 1998. - Т. 43. - Вып.4. - С.659 - 666. Агулова Л.П., Сарычев В.Т., Коняева Е.Б. Информация Кульбака в спектрах карди-штервалов как возможный предиктор гипертонических кризов. // Компьютер-

ный анализ данных и моделирование. Материалы 5-ой международной конф ции. - Минск,1988. 8- 12 сентября. - Ч. Ш. - С. 32 - 37.

37. Agulova L.P. Konyaeva Е.В., Sarychev V.T. Evaluation of the information after К

in spectrum of cardiovascular as a marker of hypertensive crisis risk. // Journal о pertension,1998. - Vol. 16,- Suppl. 2. - P. 302. Abstract presented a the 17th Scie Meeting of the International Society of Hypertension, June 7-11, Amsterdam, 1991

38. Agulova L.P. Konyaeva E.B., Sarychev V.T. Frequency analysis of heart rate flucti

in patients with different course of arterial hypertension. // Journal of Hypertension,

- Vol. 16,- Suppl. 2. - P. 302. Abstract presented a the 17th Scientific Meeting of tl temational Society of Hypertension, June 7—11, Amsterdam, 1998.

39. Agulova L.P. Konyaeva E.B., Sarychev V.T. Are There any Predictors of Hypertc

Crisis? // American Journal of Hypertension,1998. - Vol. 35,- Suppl. 1. - P. 204 stract presented at the Thirteenth Scientific meeting The American Society of Hyp sion, May 13 -16, 1998. - New York, 1998.

40. Agulova L.P. Konyaeva E.B. Many - days ciclicity and mutual sinchronization of 1

dynamic and vegetative functions in patients with essential hypertension. // Ami Journal of Hypertension, 1998. - Vol. 35.- Suppl. 1. - P. 204. Abstract presented Thirteenth Scientific meeting The American Society of Hypertension, May 13 -16,

- New York, 1998.

41. Агулова Л.П., Коняева Е.Б. Цикличность гипертонических кризов. // Атлас вра ных вариаций природных процессов. М., 1999. - Т.П.- С.349 - 352.

г.Томск, пер. Ванцетги,25. ИТЦ "Экспресс".Сертификат №00031824.