Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Биомаркеры окислительного стресса в прогнозировании патогенетической антиоксидантотерапии при гинекологических заболеваниях

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ АРМЕНИЯ ЕРЕВАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ им. Мхитара Гераци

РГБ ОД

/ мокадян рипсиме генриковна /4 ()КТ ^333

БИОМАРКЕРЫ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА В ПРОГНОЗИРОВАНИИ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ АНТИОКСИДАНТОТЕРАПИИ ПРИ ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ.

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальностям 14.00.01 — Акушерство и гинекология, 03.00.04 - Биохимия

Ереван - 1999

Тема диссертации утверждена на заседании Научно-координационног Совета НИЦ Ереванского государственного медицинского университет им. М.Гераци 7 мая 1996 года, протокол N3.

Научные консультанты: Доктор медицинских наук, профессор

К.Б. Акунц

Доктор биологических наук, профессор Агаджанов М.И.

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор

Р.А. Абрамян

Ведущая организация: Московский областной НИИ Акушерства и Гинекологии

Защита диссертации состоится 28 июня 1999г. в 15 часов на заседании Специализированного Совета 027 в Ереванском государственном медицинском университете по адресу: 375025 г.Ереван, ул.Корюна 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЕрГМУ. Автореферат разослан 28 мая 1999г.

Доктор медицинских наук, профессор М.М. Варданян

Доктор биологических наук, профессор М.М. Мелконян

Ученый секретарь Специализированного Совета кандидат медицинских наук доце

Р.М.Кургинян.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. В последнее десятилетие в клиническую практику акушерства и гинекологии все более широко внедряются методы изучения активности ПОЛ и АОС как наиболее чувствительные тесты ранней диагностики и анализа динамики патологического процесса, обосновывающие патогенетическую терапию.

ПОЛ — физиологический многоступенчатый процесс, хорошо сбалансированный активностью АОС, происходящий в липидной фазе всех биомембран, регулирующий их структуру и функцию. Дисбаланс между активностью систем, образующих агрессивные формы кислорода, липидные перекиси и систем антиоксидантной защиты реализуется окислительным стрессом (Е.Б. Бурлакова, 1980; Gutterige, 1995; Sen, 1995). Окислительный стресс нарушает структуру и функцию всех тканей, органов и систем в результате деструкции и модификации биополимеров, биомеибран, рецепторов, генов и дисбаланса метаболизма (Camhi et al., 1995; Torreiles et al., 1995). Окислительный стресс характерен для большинства болезней человека и его антиоксидантная коррекция является надежной гарантией устойчивости организма против токсических внутриклеточных реакций индуцированных свободными радикалами. Вклад окислительного стресса в патогенез того или иного заболевания различен: начальные этапы запуска систем генерации агрессивных форм кислорода могут отличаться друг от друга при различных патологиях, но на следующих этапах интенсивность и направленность свободнорадикальных реакций теряют свою специфичность (Е.Б. Бурлакова, 1980; Е.Е. Дубинина, 1998). Причастность окислительного стресса к патогенезу многих заболеваний определяет широкое внедрение природных и синтетических антиоксидантов в клиническую практику.

Трудности успеха антиоксидантотерапии обусловлены выраженной дозозависимостью, существованием токсического клинического синдрома, связанного с использованием высоких доз а-ТФ, a также многоплановостью регуляторных эффектов антиоксидантов, реализуемых каскадом сложно взаимодействующих и тонко регулируемых ответных реакций (Е.Б. Бурлакова, 1993; Р.Е. Григлевски, 1997; Robert et al., 1987).

В литературе имеется ряд сообщений о применении в клинической практике антиоксидантных витаминов в высокой концентрации порядка 5001000 мг/кг в день (Cotter et al., 1995; Hartmann et al., 1995; Singh et al., 1996). В то же время некоторые авторы, с целью предотвращения прооксидантного эффекта высоких доз антиоксидантов, предлагают проводить антиоксидантотерапию в виде пищевых добавок, используя смесь антиоксидантов содержащуюся в фруктах и овощах (Jacob, Burn, 1996). Установлено, что антиоксиданшый или прооксидантный эффекты антиоксиданга зависят не только от его дозы, но и от исходного антиоксидантного фона и активности ПОЛ (Е.Б. Бурлакова, 1998; А.Н. Голощапов и др., 1998). В отдельных случаях при заболеваниях, в патогенез которых вовлечен окислительный стресс, не всегда удается установить понижение содержания эндогенных антиоксидантов, а антиоксидантотерапия оказывается не столь эффективной, в связи с чем ставится вопрос ее целесообразности и месте в алгоритме комплексной терапии различных патологий (А.А. Болдырев, М.Л. Куклей, 1996; Greenwal, 1991; Sadrzadch et al., 1995).

В этом аспекте поиск универсальных биомаркеров окислительного стресса, отражающих антиоксидантную обеспеченность тканей, прогнозирующих необходимость и эффективность антиоксидантотерапии, является актуальным.

На наш взгляд выявление общебиологических закономерностей реализации окислительного стресса при различных заболеваниях, а также изучение егс специфических и неспецифических компонентов позволят установить универсальные биомаркеры окислительного стресса, прогнозирующие антиоксидантотерапию.

Частота выявлений СПКЯ, гиперпролактинемических состояний и урогенитальных инфекций в структуре гинекологической заболеваемости и женского бесплодия, а также патогенетическая причастность структурно-функциональной модификации биомембран, рецепторов, гормон-рецепторного и пострецепторного регулирования к дисбалансу нейротрансмитерного и гормонального контроля гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси и к реализации иммунных и воспалительных реакций определяет актуальность изучения патогенетической роли окислительного стресса при указанных заболеваниях.

Целью настоящего исследования было изучение патогенетической причастности окислительного стресса при различных гинекологических заболеваниях, выявление его универсального биомаркера, отражающего степень выраженности антиоксидантного дефицита, прогнозирующего необходимость и эффективность патогенетической антиоксидантотерапии.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

1. Изучить активность ПОЛ, состояние АОС, структурно-функциональную организацию биомембран по активности мембраносвязанной Na-K-АТФ-азы, по уровню средних молекул в плазме крови и степени выраженности ферментемии при гинекологических заболеваниях: синдроме поликистозных яичников, функциональной и органической гиперпролактинемии, воспалительных заболеваниях женских половых органов, вызванных урогенитальными инфекциями и операционном стрессе в условиях лапароскопического доступа.

2. Провести поиск наиболее информативных биомаркеров антиоксидантной обеспеченности тканей и баланса ПОЛ/АОС при гинекологических заболеваниях путем сравнительного анализа особенностей реализации окислительного стресса и выявления его специфических и неспецифических компонентов.

3. Изучить динамику сдвигов активности ПОЛ/АОС в условиях коррекции бромокриптином функциональной гиперпролактинемии.

4. Изучить взаимоотношения степени выраженности антиоксидантной недостаточности и окислительного стресса с уровнем плазменного пролактина в условиях функциональной гиперпролактинемии.

5. Изучить динамику сдвигов активности ПОЛ/АОС в условиях антиоксидантной коррекции окислительного стресса при гинекологических заболеваниях и операционном стрессе.

6. Уточнить значимость антиоксидантной коррекции окислительного стресса в комплексной терапии гинекологических заболеваний.

Научная новизна

Впервые:

♦ установлены специфический и неспецифический компоненты окислительного стресса при гинекологических заболеваниях. Неспецифический компонент окислительного стресса характеризуется повышением активности реакций свободнорадикального окисления

липидов биомембран с накоплением продуктов ПОЛ в плазме крови и мембранах. Специфический компонент - это индивидуальное сочетание направленности адаптационных сдвигов ферментативных и неферментативных звеньев АОС.

♦ выявлены три тина вовлеченности а-ТФ в адаптационные перестройки при гинекологических заболеваниях

♦ установлена при гинекологических заболеваниях в условиях окислительного стресса общая закономерность адаптационных модификаций антиоксидантных ферментов и Ыа-К-АТФ-азы эритроцитарных мембран, реализуемая специфическим сочетанием понижения или повышения их активности.

♦ установлен универсальный биомаркер окислительного стресса — коэффициент баланса ПОЛ/АОС, прогнозирующий необходимость, продолжительность и эффективность антиоксидантотерапии.

♦ установлено, что терапия функциональной гиперпролактинемии бромокриптином не устраняет антиоксидантного дефицита и окислительного стресса

♦ выявлена патогенетическая причастность окислительного стресса к стресс-индуцированному стимулированию секреции пролактина при операционном стрессе, а также к динамике сдвигов плазменного пролактина при функциональной гиперпролактинемии.

♦ выявлен адаптогенный эффект а-ТФ при операционном стрессе, реализуемый в нивелировании стрессовой гиперпролактинемии, в индуцировании модификаций в активности ПОЛ/АОС соответствующих фазе срочной адаптации.

Практическая значимость

1. Предложен метод диагностики окислительного стресса у гинекологических больных путем определения коэффициента баланса ПОЛ/АОС.

2. При гинекологических заболеваниях обоснована необходимость индивидуально дозозависимой патогенетической антиоксидантотерапии под контролем динамики коэффициента баланса ПОЛ/АОС.

3. Обоснована необходимость антиоксидантной коррекции окислительного стресса при терапии функциональной гиперпролактинемии бромокриптином.

4. Средние молекулы и СПА плазмы крови рекомендованы как биомаркеры, косвенно свидетельствующие об антиоксидантном дефиците и реализации окислительного стресса. Относительная простота лабораторных методов их определения создает возможность контроля за эффективностью антиоксидантотерапии.

5. Составлен алгоритм комплексной терапии с включением антиоксидантной коррекции окислительного стресса, в зависимости от ритма менструального цикла, для больных с СПКЯ и функциональной гиперпролактинемией в сочетании с хроническими воспалительными заболеваниями внутренних половых органов.

6. Рекомендованный режим антиоксидантной коррекции окислительного стресса при гинекологических заболеваниях повышает эффективность этиотропной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При различных гинекологических заболеваниях и операционном стрессе, в результате дисбаланса интенсификации ПОЛ и активности антиоксидантной

защиты, на уровне биополимеров, биомембран, клеток, тканей и организма i целом реализуется окислительный стресс. Повреждающие последствие окислительного стресса вносят определенный вклад в патогенез изученны> заболеваний.

2. Степень выраженности и особенности реализации окислительного стресса > каждой больной зависят от адаптационных возможностей антиоксидантной защиты, от исходного антиоксидантного статуса, что определяет необходимость индивидуально дозозависимой патогенетической антиоксидантотерапии.

3. Ферментативные и неферментативные компоненты АОС взаимосвязано вовлекаются в адаптационные модификации в условиях окислительного стресса. Выявлены три типа вовлеченности а-ТФ и два типа — для антиоксидантных ферментов, которые у каждой больной реализуются уникальным сочетанием разной степени и характера изменения активности отдельных звеньев антиоксидантной защиты, что обосновывает необходимость поиска интегрального биомаркера антиоксидантной обеспеченности организма.

4. Интегральным и универсальным биомаркером окислительного стресса, отражающим степень выраженности антиоксидантного дефицита, прогнозирующим необходимость и эффективность патогенетической антиоксидантотерапии является коэффициент баланса активности двух систем - ПОЛ и АОС.

5. Патогенетическая причастность окислительного стресса к стресс-индуцированному стимулированию секреции пролактина при операционном стрессе, к динамике сдвигов плазменного пролактина при функциональной гиперпролактинемии свидетельствует о многоплановости и сложности взаимодействия их многокомпонентных регуляторных систем, обосновывает необходимость патогенетической антиоксидантотерапии.

6. а-ТФ в дозе 1 мг/кг при частоте приема per os в 3 дня раз в условиях окислительного стресса под контролем коэффициента баланса ПОЛ/АОС реализует адалтогенный эффект путем мобилизации и повышения активности АОС, снижения интенсивности ПОЛ, стабилизации биомембран, коррекции гомеостаза, повышения эффективности этиотропной терапии гинекологических заболеваний.

Внедрение в практику

Способ прогнозирования эффективности антиоксидантотерапии путем определения биомаркеров окислительного стресса, запатентованный как изобретение (A.C. 384 А2 uua5 А61В1/00 (А.М) - N 96312), а также способ диагностики антиоксидантной недостаточности путем определения средних молекул и СПА в плазме крови (рац. предложение N 306 21VI1998) внедрены в клиническую практику в Университетском Центре планирования Семьи и Сексуального здоровья МЗ РА, в гинекологическом и хирургическом отделениях Медицинского центра "Эребуни", в хирургическом отделении III городской клинической больницы г. Еревана. Рекомендован и внедрен в клиническую практику способ антиоксидантной коррекции (рац. предложение N 284 21X111996) окислительного стресса при воспалительных заболеваниях женских половых органов, вызванных урогенитальными инфекциями.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 19 научных работ; имеется одно изобретение и 2 рационализаторских предложения.

Апробация работы. Материалы диссертации обсуждены на республиканских научных конференциях и отчетных научных конфереций ЕрГМУ в 1995-98 гг.; на — 11th Congress of European assotiation of gynaecologists and obstetricians, Budapest 19-22 June 1996, p.-l39; 12th International Medical Sciences Student Congress May 15-18, 1996 Istambul; на X Международной конференции по химии пероксидов, Москва, 1998; V Международной конференции "Биоантиоксидант" Москва, 1998; Научной конференции Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета, 1998. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии N1; N2 и биохимии ЕрГМУ, коллективов Научно-исследовательского Центра охраны Здоровья Матери и Ребенка; Университетского Центра Планирования Семьи и Сексуального Здоровья; родильного дома Медицинского центра "Эребуни"; а также на заседании Армянской Ассоциации акушер-гинекологов.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 339 страницах компьютерного текста, состоит из 4 глав: введения, аналитического обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка цитированной литературы, содержащего 632 источника, из которых 183 — на русском и 449 — на английском языках. Диссертация иллюстрирована 75 таблицами и 47 рисунками.

Содержание работы

Материал и методы исследования. Проведено клиническое обследование 359 женщин репродуктивного возраста от 20 до 30 лет. В контрольную группу вошли 30 соматически здоровых фертильных женщин с нормальным менструальным циклом. Исходя из цели и задач исследования 329 женщин с гинекологическими заболеваниями были условно сгруппированы в 5 основных клинических групп, l.o.r. составили 71 больная с СПКЯ и нормопролактинемией. Во 2.о.г. вошли 114 пациенток с гиперпролактинемией, из них 82 — с СПКЯ и функциональной гиперпролактинемией составили 2. l.o.r.; 22 больные с функциональной (идиопатической) гиперпролактинемией — 2.2.о.г. и 10 — с органической гиперпролактинемией (микропролактинома) — 2.3.о.г. В З.о.г. вошло 47 больных с хроническими воспалительными заболеваниями женских половых органов, вызванных УГИ; 4,о.г. составили 20 женщин с бесплодием смешанного генеза (СПКЯ, функциональная гиперпролактинемия, трубно-леритонеальный фактор), которым проведена оперативная лапароскопия (операционный стресс). У больных вышеуказанных четырех клинических групп была изучена активность ПОЛ, состояние АОС, структурно-функциональная организация биомембран с целью поиска наиболее информативных биомаркеров антиоксидантной обеспеченности тканей и баланса ПОЛ/АОС. В 5.2.О.Г. вошли 12 больных с СПКЯ и функциональной гиперпролактинемией, у которых в условиях коррекции гиперпролактинемии бромокриптином была изучена активность ПОЛ, АОС и структурно-функциональная организация биомембран. 5. l.o.r. составили 20 больных с бесплодием смешанного генеза, у которых антиоксидантотерапия входила в комплекс предоперационной подготовки и послеоперационной реабилитации при оперативной лапароскопии. В 5.З.о.г. вошли 45 больных с сочетанием СПКЯ, функциональной гиперпролактинемии с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза,

вызванными УГИ, у которых антиоксидантотерапия входила в соста!

комплексной консервативной терапии гинекологических заболеваний.

Комплекс обследования больных включал:

■ изучение анамнестических данных, преморбидного фона с учетом заболеваний в детском, пубертантном и репродуктивном возрасте: показателей менструальной функции, динамики нарушения менструального ритма; генеративной функции.

■ объективное обследование:

• общий и гинекологический осмотр; изучение состояния молочных желез пс данным пальпации и маммографии; степени выраженности и распространенности гирсутизма по Ferriman et Gallway (1961); определение массо-ростового коэффициента по Brey (1978)

• улырасонографическое исследование органов малого таза с ультразвуковой биометрией, включающей измерение трех размеров яичников и матки при помощи аппарата ультразвукового сканирования Toshiba SSA-240A с вагинальным (MODEL PVE-582V) и абдоминальным (MODEL PVE-375M) датчиками.

• Рентгенологическое исследование больных с гиперпролактинемией . и галактореей включало боковой снимок черепа и прицельный снимок турецкого седла; достоверность диагноза микроаденомы гипофиза устанавливалась с помощью компьютерной томографии, одновременно изучалось состояние глазного дна и полей зрения. Гистеросальпингографию проводили по закрытой методике посредством канюли Шульца с использованием водорастворимых контрастных веществ.

• Из эндоскопических методов использовали кольпоскопию (простую и расширенную) по общепринятой методике, гистероскопию и лапароскопию. Все эндоскопические вмешательства производились с помощью оборудования фирмы "Karl Storz" (Германия).

• По показаниям проводили инфекционный скрининг; диагностическое выскабливание с последующим гистологическим иследованием соскобов эндометрия.

• Изучение гормонального профиля включало определение содержания в плазме периферической крови пептидных (пролактин, ФСГ, ЛГ) и стероидных (эстрадиол, прогестерон, тестостерон) гормонов. Пептидные и стероидные гормоны определяли на лабораторной базе Медицинского Центр;! "Эребуни" иммуноферментным методом количественного анализа наборами "Syntron" кат. N S-2410 США и DRG США. Часть исследований гормонов проведена радиоиммунологическим методом на базе лаборатории гормональных исследований Института Хирургии им. А. Микаеляна. Суточную экскрецию 17-кетостероидов определяли по методу Креховой М.А. (1965).

• Комплексное биохимическое исследование активности ПОЛ, АОС, структурно-функциональной организации биомембран включало следующие методы: выделение эритроцитарных мембран по Limber (1970); активность аскорбат-зависимого (АЗП) и NADPH-зависимого (НЗП) перекисного окисления липидов колориметрическим методом (Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков, 1972); содержание продуктов ПОЛ в эритроцитарных мембранах и плазме крови — ацилггздроперекисей (АГП), диеновых конъюгатов (ДК) определяли спектрофотометрически (В.В. Гаврилов, М.И. Мишкорудная, 1983; П.П. Голиков и др., 1987); малонового диалвдегида (МДА) —

колориметрически (Yoshioka et al., 1979); Шиффовых оснований (ШО) — флуориметрически (Ф.З. Меерсон и др., 1979). Содержание а-ТФ в плазме крови и эритроцитарных мембранах определяли флуориметрически по Duggan (1954); активность антиоксидантных ферментов суттероксиддисмутазы (СОД) — по Nishikimi et al. (1972), глутатионредуктазы (ГР) — по Pinto, Bartley (1969), глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) - спектрофотометрически по увеличению интенсивности поглощения при 340 нМ — по Glock, McLean (1963). Активность Na-K-ATP-азы эритроцитарных мембран определяли по М.К. Цильмер, У.С. Тарве (1975), содержание белка в пробах по Lowry (1952); суммарную пероксидазную активность (СПА) в плазме крови по A.A. Покровскому (1969), активность гистидазы и уроканиназы в плазме крови — по В.А. Таболину и др. (1977), уровень средних молекул в плазме крови — по A.C. Владыка и др. (1986). Биохимические исследования были проведены на базе кафедры биохимии Ереванского государственного медицинского университета им. М. Гераци. Статистическую обработку полученных результатов проводили методом вариационной статистики по t-тесту Стьюдента. Корреляционный анализ полученных данных проводили, используя CORREL MICROSOFT EXCEL.

Результаты исследования и их обсуждения. Нами установлено, что у больных всех изученных клинических групп (СПКЯ; функциональная и органическая гиперпролактинемия; хронические воспалительные заболевания органов малого таза, вызванные урогенитальными инфекциями; операционный стресс) в эритроцитарных мембранах значительно активируется путь свободнорадикального окисления липидов, причем примерно с одинаковой интенсивностью как неферментативное (АЗП), так и ферментативное (НЗП) его звено (в 1,7-2,6 раза по сравнению с контрольной группой). Интенсификация ПОЛ сопровождается накоплением в эритроцитарных мембранах и плазме крови его агрессивных, токсических продуктов. Содержание начальных продуктов ПОЛ — АГП и ДК в биомембранах и плазме крови больных всех клинических групп возрастает примерно в одних и тех же пределах — в 1,5-2,4 раза по сравнению с показателями контрольной группы. Уровень МДА в эритроцитарных мембранах возрастает на 41-93%, сдвиги в плазме крови менее значительны — в пределах 16-25%. Накопление ШО в плазме крови происходит в пределах на 37-74% и особенно выражено в эритроцитарных мембранах — в 2-8 раз.

Сравнительный анализ активности реакций свободнорадикального окисления липидов у больных всех изученных клинических групп установил, что активирование ПОЛ с накоплением в плазме крови и биомембранах его токсических продуктов — это неспецифический компонент окислительного стресса, так как качественные и количественные характеристики динамики сдвигов указанных показателей при всех патологиях однотипны. Аналогичные результаты были получены Pisarikova et al. (1995) при сравнении уровня МДА и ДК в плазме крови у двух групп больных — с ишемией миокарда, а также при сочетании ишемии миокарда с диабетом.

Адаптационные перестройки в АОС при изученных гинекологических заболеваниях также реализуют общие закономерности. Выявлены три типа вовлеченности а-ТФ в адаптационные перестройки, согласно которым больные каждой клинической группы были разделены на три подгруппы — например: l.l.o.r., 1.2.О.Г., 1.3.0.г. и т.д. При первом типе — на фоне контрольного уровня а-ТФ в биомембранах содержание его в плазме крови значительно повышено. При втором типе адаптационных сдвигов выявлен дефицит а-ТФ в

биомембранах на фоне его высокого уровня в плазме крови. Можнс предположить, что срыв адаптационных связей проявляется нарушение», транспорта <х-ТФ из плазмы крови в биомембраны или большей вовлеченностьк его в элиминирование агрессивных форм кислорода и перекисных радикалов Скрининг уровня а-ТФ в эритроцитарных мембранах в течени< антиоксидантотерапии в дозе 1 мг/кг в три дня раз выявил, что у значительно! части этих больных уже однократный прием антиоксиданта повышает етс содержание в биомембранах примерно на 10-15% по сравнению с исходным Представляется, что экзогенный а-ТФ служит сигналом, восстанавливающи\ нарушенную связь в цепи адаптационных перестроек, корригирующим захва-антиоксиданта биомембранами. Известно, что мобилизация а-ТФ из жировогс депо с ростом его содержания в плазме крови является общей закономерностьк адаптационно-компенсаторных перестроек систем защиты клеток при различны; экстремальных состояниях: при срочной адаптации, холодовом и акустическо\ стрессе, гипоксии, миокардите и т.д. (П.П. Голиков и др., 1987; В.Ю. Куликов \ др., 1988; М.М. Мелконян, 1989).

Адаптационные преобразования третьего типа вовлеченности а-ТФ щ» гинекологических заболеваниях проявляются более выраженны\ антиоксидантным дефицитом, т.к. его уровень значительно понижен как i плазме крови, так и в эритроцитарных мембранах. Антиоксидантные ферменть СОД, ГР и Г-6-ФДГ проявляют два типа вовлеченности в адаптационны« перестройки, реализуемые повышением или понижением их активности.

Три типа адаптационной вовлеченности а-ТФ и два типа антиоксидантных ферментов у каждой больной реализуются уникальнь» сочетанием разной степени и характера сдвигов активности отдельны) компонентов ангиоксидантной защиты. На рис. 1 представлены различны« варианты сочетанных сдвигов компонентов АОС, выявленных у больных с СПКЯ (l.o.r.). Аналогичная закономерность прослеживается у больных все) других клинических групп.

Итак, специфический компонент окислительного стресса — этс индивидуальное сочетание направленности сдвигов ферментативных i неферментативных звеньев АОС.

Неоднозначные сдвиги активности антиоксидантных ферментов прг гинекологических заболеваниях в условиях окислительного стресса, видимо определяются двойственной функцией свободных радикалов в биологически) системах. С одной стороны, продукты ПОЛ и реактивные разновидносп кислорода сами включают антирадикальные механизмы путем экспрессии генов кодирующих синтез антиоксидантных ферментов, а также генов ответа на стрес< (Camhi et al., 1995). С другой стороны, снижение активности антиоксидантны) ферментов может быть связано с окислительной деструкцией и модификащн белков, с образованием аддуктов ферментов с продуктами ПОЛ. Известно, чтс

Н202 ингибирует СОД, a ÜT- каталазу (Е.Е. Дубинина, 1998).

Результаты наших исследований выявили, что только комплексное изученш содержание начальных, промежуточных и конечных продуктов ПОЛ в плазм« крови и эритроцитарных мембранах, а также активности ферментативных i неферментативных компонентов АОС дает полное представление о степеш сбалансированности ПОЛ/АОС, интенсивности окислительного стресса и ег( вклада в патогенез заболеваний. Нами предложен интегральный биомарке! окислительного стресса — коэффициент баланса ПОЛ/АОС.

П=34 П=7 П=8 П=5 п=11 П=1 П=1 П=1

□ а-ТФ плазма @ а-ТФ эрлтроцитарная мембрана И СОД ИГР СЗГ-6-ФДГ

п=19 п-2 п-5 п=1 п-5 п=1 п-1 п=2 п=2

Рисунок 1

Содержание а-ТФ в плазме крови и в эритроцитарных мембранах, активность СОД, ГР, Г-б-ФДГ (в % по отношению к контролю, показатели которого приняты за 100%) у больных с СПКЯ

При его расчете мы исходили из предположения, что в динамическом равновесии этих двух систем, имеет значение не только величина их отдельных показателей, но и относительная в сравнении с контролем. Для характеристики активности ПОЛ учитывали содержание всех его продуктов в плазме крови и в эритроцитарных мембранах; активность АОС отражалась содержанием а-ТФ в плазме крови и эритроцитарных мембранах и активностью антиоксидантных ферментов. У женщин контрольной группы коэффициент баланса ПОЛ/АОС ("К") находится в пределах от 0,9 до 1,1. У больных с гинекологическими заболеваниями величина "К" колеблется в очень больших пределах от 0,65 до 570,0, отражая антиоксидантный статус каждой больной и степень выраженности окислительного стресса. Разная степень выраженности антиоксидантного дефицита свидетельствует о необходимости индивидуально дозозависимой патогенетической антиоксидантотерапии. Значение "К" в пределах от 0,65 до 2,5 в условиях активирования ПОЛ и повышения уровня его продуктов в тканях свидетельствует об устойчивости адаптивных механизмов АОС, когда мобилизация отдельных звеньев антирадикальной защиты предотвращает реализацию окислительного стресса, что исключает необходимость антиоксидантотерапии. Подобный прогноз был невозможен при учете лишь абсолютных показателей ПОЛ/АОС. Более высокое значение "К" свидетельствует о реализации окислительного стресса, степени выраженности антиоксидантного дефицита и прогнозирует необходимость патогенетической антиоксидантотерапии.

Успешное внедрение результатов нашего исследования в клиническую практику Университетского Центра Планирования Семьи и Сексуального Здоровья и хирургического отделения городской больницы N3 подтвердило общебиологическую значимость вскрытых закономерностей и универсальность "К" баланса ПОЛ/АОС, как интегрального показателя антиоксидантной обеспеченности тканей в физиологических и экстремальных условиях. Агаджановой Л.М. (1998) было установлено, что по мере увеличения срока беременности по триместрам, на фоне повышенной активности ПОЛ и в зависимости от степени мобилизации отделеньных компонентов АОС, происходит постепенный рост коэффициента баланса от 0,6 до 2,0. Предложенный нами способ прогнозирования необходимости и эффективности антиоксидантотерапии путем определения "К" баланса ПОЛ/АОС был запатентован Патентным Управлением при правительстве РА как изобретение /АС 384А2Ш11-5 А61В1/00, 1997). Предложенный способ позволяет диагностировать окислительный стресс при различных заболеваниях, способствует своевременной антиоксидантной коррекции его повреждающих последствий, восстановлению гомеостаза и эффективному выздоровлению.

Структурно-функциональную организацию биомембран у больных с гинекологическими заболеваниями в условиях окислительного стресса мы изучали по уровню средних молекул и активности маркерных ферментов в плазме крови. Средние молекулы — это смесь олигопептидов с молекулярной массой в пределах от 500 до 2000 дальтон, основным источником которых является протеолиз плазменных белков и белков биомембран. Уровень средних молекул в плазме крови является интегральным показателем эндотоксикоза (А.С. Владыка и др., 1986). Окислительная деструкция и МДА-модификация белков в условиях окислительного стресса делает их более доступными для протеаз, а также нарушает контроль эндогенного протеолиза в виду модификации антипротеаз (В.П. Шаранов, 1993; Е.Е. Дубинина, 1998; В.И. Морозов, 1998).

Отдельные фракции средних молекул обладают различной биологической активностью: оказывают иммунодепрессивный и цитотоксический эффект, угнетают фагоцитоз и эритропоэз, изменяют мембранный транспорт. О структурно-функциональной полноценности мембран гепатоцитов свидетельствует активность гистидазы и уроканиназы в плазме крови. СПА и активность Г-6-ФДГ в плазме крови являются маркером структурно-функциональной полноценности мембран эритроцитов. Выбор в качестве объекта исследования эритроцитарной мембраны определяется тем, что она является своеобразным "зеркалом" других плазматических мембран, отражающим общие направления обмена их липидной фазы (Ю.М. Лопухин и др., 1983), а также некоторой ее причастностью к транспорту половых стероидных гормонов. Печень играет ведущую роль в метаболизме стероидных гормонов, в ней синтезируются белки, транспортирующие эти гормоны, а также инсулиноподобные факторы роста, вовлеченные в процесс регуляции фолликулогенеза.

При изученных гинекологических заболеваниях в плазме крови женщин значительно (на 25-90%) повышается содержание средних молекул, активность Г-6-ФДГ и гистидазы возрастает по сравнению с контролем в 1,9-2,2 раза. Сдвиги активности СПА и уроканиназы более выражены — они превышают контроль в 6-20 раз.

Положительная корреляционная зависимость сдвигов коэффициента баланса ПОЛ/АОС, уровня средних молекул и СПА в плазме крови ("г" в пределах от 0,3 до 0,9), а также относительная простота лабораторных методов их определения обосновывает возможность их использования как биомаркеров антиоксидантной недостаточности и окислительного стресса.

Способ диагностики антиоксидантного дефицита путем определения в плазме крови средних молекул и СПА оформлен нами как рационализаторское предложение и внедрен в клиническую практику (удостоверение N 306, 1 У1-1998 Ереван).

При гинекологических заболеваниях в условиях окислительного стресса и после курса патогенетической антиоксидантотерапии нами была изучена активность ионтранспортной №-К-АТР-азы эригроцитарных мембран. Выбор этого фермента был предопределен, с одной стороны, его физиологической значимостью в транспорте в клетку ионов, а также важных энергетических и пластических субстратов — глюкозы, аминокислот и причастностью к регуляции транс-мембранного потенциала. С другой стороны, №-К-АТР-аза — мембраносвязанный, липидзависимый фермент, активность которого определяется липид/липидными, липид/белковыми соотношениями, концентрацией свободных радикалов, продуктов ПОЛ и гормональным фоном.

Структурно-функцуональная модификация фермента в условиях окислительного стресса реализуется двумя типами вовлеченности — повышением или понижением его активности. Примечательно, что степень выраженности сдвигов у больных изученных клинических групп однотипна (повышение активности фермента в 1,7-2 раза или ингибирование в пределах 25-35%), что свидетельствует о причастности к этим модификациям общего патогенетического фактора — окислительного стресса. Коррекция активности Иа-К-АТР-азы до контрольного уровня на фоне антиоксидантотерапии окислительного стресса при гинекологических заболеваниях и операционном стрессе подтверждает правильность предположения. Неоднозначность сдвигов активности Ыа-К-АТР-азы свидетельствует о многокомпонентное™ ее контролирующих факторов в условиях окислительного стресса при гинекологических заболеваниях.

Следует также учесть различную чувствительность изоформ Na-K-ATP-азы к перекисной модификации биомембран, что предопределяет фазовые изменения ее активности в зависимости от продолжительности воздействия окислительного стресса и соотношения различных агрессивных форм кислорода (A.A. Болдырев и др., 1996; A.A. Капля, A.B. Кравцов, 1998; Gonzales Flecha et al., 1996).

Итак, окислительный стресс, антиоксидантная недостаточность вносят определенный вклад в патогенез гинекологических заболеваний. Причастность окислительного стресса к дисбалансу эндокринного статуса при СПКЯ и при гиперпролактинемических состояниях возможно реализуется на уровне структурно-функциональной модификации биомембран, рецепторов, дисбаланса гормон-рецепторного взаимодействия и пострецепторного регулирования. Положительная корреляционная зависимость сдвигов уровня плазменного ПРЛ и коэффициента ПОЛ/АОС у больных с функциональной гиперпролактинемией при нарушении менструального цикла по типу олигоменореи демонстрирует причастность окислительного стресса к патогенезу функциональной гиперпролактинемии. Известно, что пероксинитрит — продукт взаимодействия супероксид-анион радикала и N0, избирательно атакует тирозиновые остатки белков и ингибирует их фосфорилирование тирозиновыми киназами, выключая важный механизм трансдукции сигнала и пострецепторного регулирования (A.A. Болдырев, М.Л. Куклей, 1996). В этом аспекте можно предположить, что выявленное Dunaif et al. (1995) у инсулин-резистентных женщин с СПКЯ понижение активности тирозинкиназной реакции инсулинового рецептора с проявлением серинкиназной активности может быть обусловлено окислительным стрессом. Окислительный стресс несомненно усугубляет нарушение стероидогенеза и метаболизма стероидных гормонов, вследствие повышенного потребления NADPH-общего компонента для ПОЛ и реакций синтеза и метаболизма половых стероидов. Ряд авторов предполагает, что овариальный гиперандрогенизм при СПКЯ не столько обусловлен гиперсекрецией ЛГ, сколько внутренней аномалией овариально-тека-интерстициальной клеточной функции в виду нарушения регуляции в яичниках 17-гидроксилазы и 17-20 лиазы (White et al., 1995). Повышение уровня МДА-модифицированных белков в плазме крови и мембранах делает окислительный стресс причастным к дисбалансу транспорта, биотрансформации и модуляции биологического эффекта половых гормонов и инсулиноподобных факторов роста с помощью SHBG и ISFBP-системы.

Реактивные разновидности кислорода и окислительный стресс вовлечены также в патогенез воспалительного процесса. Нейтрофильные гранулоциты и мононуклеарные фагоциты при кооперативном действии ферментных систем NADPH — оксидазы, миелопероксидазы и N0 — синтетазы выделают реактивные разновидности кислорода, формирующие кислород-зависимую биоцидную систему клетки, проявляющую антимикробный и цитотоксический эффект (С.Н. Лызлова, О.Ю. Янковский, 1998; Tirrielles, Guerin, 1995). Однако, свободные радикалы и активные формы кислорода, наряду с выраженным защитным бактериоцидным эффектом, оказывают неспецифическое повреждающее действие на ткани вблизи очага воспаления. Окислительный стресс вовлечен в подавление иммуных реакций и гибель лимфоцитов; выявлены аутоантитела к эпитоп МДА - модифицированным белкам (Chancerelle, Kergonon, 1995; Cayota et al, 1996). Существует обратная корреляционная зависимость между уровнем МДА в плазме крови и фагоцитарном индексом, способностью нейтрофилов к фагоцитозу (Chai et al, 1995).

Итак, цитотоксические и иммунодепрессивные эффекты высокого уровня продуктов ПОЛ, средних молекул, МДД — модифицированных белков — это лишь некоторые звенья многокомпонентного процесса патогенетической причастности окислительного стресса к дисбалансу иммунной системы, реализуемой при урогенитальном хламидиозе. Многоплановость повреждающих и токсических эффектов окислительного стресса определяет его вклад в патогенез гинекологических заболеваний и актуальность необходимости проведения адекватной патогенетической антиоксидантотерапии.

Определенный клинический и научный интерес представляет вклад окислительного стресса в стресс-индуцированные повреждения, реализуемые при оперативном вмешательстве. Операционный стресс реализуется в результате комплексного воздействия нескольких стрессоров: психоэмоционального, химического (анестезия) и физического. Особенности реализации окислительного стресса нами были изучены при оперативном вмешательстве в условиях лапароскопического доступа на фоне патогенетической антиоксидантотерапии и без нее у больных (4.о.г. и 5.1.о.г.) с бесплодием смешанного генеза — СПКЯ с функциональной гиперпролактинемией и трубно-перитонеальным фактором. В последние годы диагностическая и оперативная лапароскопия широко внедряется в гинекологическую практику, особая роль ей отводится в клинике женского бесплодия, на долю которого приходится около 90% лапароскопий (В.И. Кулаков и др., 1997). Лапароскопия, несмотря на атравматичность, на меньшую по сравнению с лапаротомией продолжительность операции и наркоза, как всякое оперативное вмешательство является экстремальным состоянием, когда на уровне биомембран, клеток и организма в целом, реализуются метаболические перестройки, характерные стрессу и адаптации. В литературе имеются отдельные сообщения о реализации окислительного стресса в послеоперационный период у больных после хирургического вмешательства на желудочно-кишечном тракте в условиях лапаратомического доступа (Potapov et al., 1995; Sloventantor, Poluektova, 1995). Включение лазерной терапии и антиоксидантов в комплексную реабилитационную терапию корригирует свободнорадикальные реакции и способствует более быстрому выздоровлению.

Лапароскопию проводили на 5-7 день менструального цикла; в предоперационный период все больные получали профилактическую антибактериальную терапию, с обязательным включением антихламидийных препаратов, учитывая результаты, полученные Кулаковым В.И. и Ацамян Л.В. (1995), свидетельствующие о высокой частоте (до 65%) выявления хламидий в содержимом сактосальпинкса.

Объем эндоскопического вмешательства, анестезиологического пособия и продолжительность операции были примерно одинаковы для всех больных. Антиоксидантотерапия входила в комплекс предоперационной подготовки и послеоперационной реабилитации, а-ТФ назначали per os в дозе 1 мг/кг за 2 дня до операции и в день операции. Активность реакций ПОЛ и АОС была изучена непосредственно перед лапароскопией и спустя 48 часов после нее, что соответствует периоду срочной адаптации. Через 48 часов после лапароскопии у больных 4.о.г. на 15-32% по сравнению с исходным до операции уровнем активируются системы свободнорадикального окисления липидов с повышением в плазме крови и в биомембранах на 9-25% продуктов ПОЛ.

Операднопшй стресс Операцамошй стресс на фоне акгюксщажтотерапш

Рисунок 2

Коэффициент баланса ПОЛ/АОС у больных 4.о.г. и 5.1. о.г. при операционном стрессе и на фоне его антиоксидантной коррекции

5 До лапаросшннк

□Через 48 ч. посж лавароскншд

Оверацнолшй пресс ОпврадатлйстрсссшфохвяжтиЕсддапотеражш

Рисунок 3

Уровень пролакгина (нг/мл) в плазме крови у больных 4.о.г. и 5.1. о.г. при операционном стрессе и на фоне его антиоксидантной коррекции

Адаптационные сдвиги уровня а-ТФ результируются от совокупности одновременно протекающих двух процессов — мобилизации антиоксиданта из депо и его затрат на детоксикацию свободных радикалов и продуктов ПОЛ. Однако, суммирование эффекта реализуется более выраженным антиоксидантным дефицитом и дисбалансом ПОЛ/АОС, о чем свидетельствует повышение на 90% средней величины коэффициента баланса этих систем (рис. 2). Индуцированная окислительным стрессом структурно-функциональная модификация биомембран проявляется более выраженной их деструкцией с значительным ростом ферментемии и уровня средних молекул в плазме крови. Известно, что стресс стимулирует секрецию ПРЛ при участии норадреналин - а, и ß адренергических рецепторов (Jurcovicova et al., 1984). Через 48 часов после лапароскопии у больных с функциональной гиперпролактинемией уровень ПРЛ повысился по сравнению с исходным на 16%, в случае с нормопролактинемией — на 19% (рис. 3). Положительная корреляционная зависимость (г=0,3) сдвигов коэффициента баланса ПОЛ/АОС и уровня пролактина в послеоперационный период свидетельствует о патогенетической причастности окислительного стресса к стресс-индуцированной секреции пролактина. В этом аспекте антиоксидантная коррекция окислительного стресса в послеоперационный период для больных с функциональной гиперпролактинемией приобретает особую значимость. О значимости предотвращения стрессовой гилерпролактинемии при терапии эндокринного бесплодия на почве функциональной гилерпролактинемии отмечают Galogero et al. (1998), учитывая внутригипоталамический эндокринный круг, опосредующий ингибиторный эффект стресса на секрецию GnRH. Понижение дофаминергической активности при функциональной гиперпролактинемии усиливает стресс-индуцированное подавление секреции GnRH, опосредованное пролактином с вовлечением нарадреналина, кортикотропинрилизинг гормона и эндогенных опиоидных пептидов (Galogero et al., 1998).

Результаты наших исследований установили, что а-ТФ в дозе 1 мг/кг в условиях операционного стресса проявляет адаптогенный эффект, реализуемый устранениями окислительного стресса, стабилизацией биомембран, устранением ферментемии и снижением до контрольного уровня средних молекул плазмы крови. Коэффициент баланса ПОЛ/АОС на фоне патогенетической антиоксидантотерапии через 48 часов после лапароскопии приближается к контрольным показателям, понижаясь в 10,5 раза по сравнению с исходным до операции уровнем (рис. 2).

Антиоксидантотерапия в условиях операционного стресса предотвращала также реализацию стрессововй гиперпролактинемии (рис. 3). На ее фоне через 48 часов после лапароскопии у больных с функциональной гиперпролактинемией уровень ПРЛ понижался на 18% по сравнению с исходным до операции. У больных с нормопролактинемией содержание ПРЛ в плазме крови остается на исходном до операции уровне. Положительная корреляционная зависимость (г=0,33) показателей коэффициента баланса ПОЛ/АОС и уровня пролактина в плазме крови в послеоперационный период на фоне антиоксидантотерапии также демонстрирует причастность окислительного стресса к стрессовой гиперпролактинемии и возможность ее коррекции а-ТФ. Таким образом, адаптогенный эффект а-ТФ, нивелируя стрессовую гаперпролактинемию, тем самым устраняет усиление стресс-индуцированного подавления секреции GnRH, опосредованного ПРЛ через внутригипоталамический эндокринный круг, что несомненно будет способствовать повышению эффективности лапароскопии в коррекции репродуктивной функции.

Этот факт приобретает особую значимость в свете результатов исследования Б/Па^'и! ее а1. (1993) свидетельствующих, что оперативная лапароскопия при СПКЯ (резекция яичников, элекгрокаутеризация или воздействие различных лазеров) эффективно влияет на центральный гонадальный контроль, но центральный дофаминергический и опиоидный контроль пролактиновой и гонадотропиновой секреции остается незатронутым, даже при восстановлении регулярного менструального цикла.

Исходя из полученных результатов и учитывая частоту шперпролакгинемии в структуре эндокринного бесплодия, представляло определенный интерес изучение активности ПОЛ/АОС в условиях коррекции функциональной шперпролакгинемии бромокриптином.

Установлено, что после месячного курса лечения бромокриптином больных с СПКЯ и функциональной гиперпролактинемией уровень ПРЛ снизился на 29% (с 929,2±106,4 до 658,3±42,6 мМЕ/л).

Однако, высокая величина коэффициента баланса ПОЛ/АОС — 95,3±36,56 с пределом колебаний от 14,6 до 253,3 свидетельствует о выраженном антиоксидантном дефиците и окислительном стрессе.

Таким образом, коррекция уровня плазменного ПРЛ бромокриптином при функциональной гиперпролактинемии не устраняет антиоксидантного дефицита и окислительного стресса, что обосновывает необходимость сочетания терапии бромокриптином с патогенетической антиоксидантотерапией.

Патогенетическая антиоксидантотерпия также была включена в комплексную консервативную терапию гинекологических заболеваний у больных 5.3.о.г. с сочетанием СПКЯ и функциональной гиперпролактинемии с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза, вызванных урогенитальными инфекциями. Лечение а-ТФ в дозе 1 мг/кг с частотой приема в три дня раз проводили под контролем коэффициента баланса ПОЛ/АОС, длительность антиоксидантотерапии в среднем составляла от 9 до 15 дней. Для уточнения эффективности патогенетической антиоксидантотерапии • в зависимости от очередности ее включения в состав комплексной терапии гинекологических заболеваний был выбран следующий алгоритм:

• у 29 больных, 18 из которых имели регулярный менструальный цикл, 11 — нарушение менструального цикла по типу олигоменореи, антиоксидантотерапия входила в состав комплексной терапии хронических воспалительных заболеваний внутренних половых органов, вызванных урогенитальными инфекциями, предшествуя коррекции функциональной гиперпролактинемии бромокриптином.

• у 16 больных с нарушением менструального цикла по типу олигоменореи антиоксидантотерапия непосредственно сочеталась с комплексной терапией хронических воспалительных заболеваний внутренних половых органов, вызванных урогенитальным инфекциями с лечением функциональной гиперпролактинемии бромокриптином.

Индивидуально-дозозависимая антиоксидантотерапия в обоих режимах одинаково эффективно снижала до контрольного уровня активность систем генерирующих свободные радикалы и липидные перекиси, а также содержание всех продуктов ПОЛ как в плазме крови, так и в мембранах (табл. 1).

Одновременно антиоксидантотерапия мобилизовала АОС, повышая ее антирадикальную активность путем роста уровня а-ТФ в плазме крови и в биомембранах и активирования антиоксидантных ферментов.

Таблица 1

Активность аскорбатзависимого и NADPH-зaвиcимoгo перекисного окисления липидов (нМ МДА на мг белка), содержание ацилгидроперекисей (ед/мг белка; ед/мл плазмы), диеновых коньюгатов (нМ/мг белка; нМ/мл плазмы), малонового диальдегида (нМ/мг белка; нМ/мл плазмы), Шиффовых оснований (ед./мг белка; ед./мл плазмы) в эритроцитарных мембранах и плазме крови у пациенток 5.3 основной группы на

фоне антиоксидантной коррекции окислительного стресса (М±ш)

Группы АЗП изп АГП дк МДА шо

плазма эрит. мембрана плазма эрит. мембрана плазма эрит. мембрана плазма эрит. мембрана

Контрольная п=30 1,8±0,1 2,2+0,3 2,3+0,2 1,6±0,2 4,55±0,4 1,85+0,2 5,5±0,3 1,5±0,2 0,4б±0,04 0,015±0.002

5.3. основная п=45 до антиоксидантотерапии 3,5±0,28 р2<0,001 4,5±0,3 р,<0,001 4,1б±0,22 р,<0,001 2,35±0,16 0,001<р, <0,005 8,24±0,4 р,<0,001 3,22±0,18 р,<0,001 6,5±0,3 Р!=0,025 2,58±0,09 р,<0,001 0,745+0,03 р,<0,001 0,06±0,003 р,<0,001

после антиоксидантотерапии 1,83+0,1' р2<0,001 2,27+0,13 р2<0,001 2,5±0,09 р2<0,001 1,35±0,05 р2<0,001 5,07±0,2 р2<0,001 1,9±0,07 р2<0,001 4,73±0,09 р,=0,025 р2<0,001 1,55±0,06 р2<0,001 0,49±0,026 р2<0,001 0,018±0,001 р2<0,001

Примечание: р, — статистическая достоверность относительно контроля; р2 — статистическая достоверность относительно соответствующих данных до антиоксидантотерапии.

Комплексная мобилизация всех звеньев АОС восстанавливает баланс ПОЛ/АОС, с коррекцией коэффициента баланса до контрольных величин ("К" 127,6±23,45; 137,03±26,2; до антиоксидантотерапии; после курса лечения — "К" 1,1+0,14; 1,45±0,15).

Коррекция баланса ПОЛ/АОС , устранение окислительного стресса индуцирует стабилизацию биомембран с восстановлением их структурно-функциональной организации, снижением активности биомаркерных ферментов и средних молекул в плазме крови.

У больных с регулярным менструальным циклом при включении антиоксидантотерапии в состав комплексной терапии хронических воспалительных заболеваний органов малого таза прослеживается корреляционная зависимость сдвигов коэффициента баланса ПОЛ/АОС с уровнем плазменного пролактина (г=0,54). После проведенного курса лечения значение обоих показателей выравнивается с физиологической нормой (рис. 4). Для уточнения длительности эффекта терапии исследование активности ПОЛ/АОС и уровня ПРЛ было повторено спустя один месяц после завершения курса. Была выявлена хорошая адаптированность и устойчивость систем регуляции ПОЛ/АОС, так как коэффициент баланса был близок к контрольному уровню (2,0), в то время как уровень ПРЛ поднялся на 20%. Полученные результаты обосновывают необходимость поэтапной коррекции гиперпролактинемии у больных с регулярным менструальным циклом с сочетанием СПКЯ, функциональной гиперпролактинемии и хронических воспалительных заболеваний органов малого таза.

После завершения антиоксидантотерапии в комплексе с лечением хронических воспалительных заболеваний органов малого таза и соответствующего контроля уровня ПРЛ по необходимости продолжают коррекцию гиперпролактинемии бромокриптином.

У больных с нарушениями менструального цикла по типу олигоменореи антиоксидантотерапия в тех же условиях была не столь эффективной, т.к. устранение окислительного стресса и нормализация коэффициента баланса ПОЛ/АОС почти не отразились на уровне плазменного пролактина (рис. 4).

У больных с олигоменореей в условиях комплексной терапии с включением о-ТФ, бромокриптина и антибактериальной терапии хронических воспалительных заболеваний внутренних половых органов прослеживается корреляционная зависимость сдвигов уровня ПРЛ и коэффициента баланса ПОЛ/АОС (г=0,57). Оба эти показателя по завершении первого этапа комплексной терапии нормализуются (рис. 5). На втором этапе терапии при продолжении коррекции функциональной гиперпролактинемии бромокриптином до снижения ПРЛ примерно до средней границы физиологической нормы, сбалансированность систем ПОЛ/АОС не нарушалась.

Сочетание бромокриптина с антиоксидантотерапией повысило его терапевтическую эффективность. При монотерапии бромокриптином функциональной гиперпролактинемии в течение одного месяца уровень ПРЛ в плазме крови понижался по сравнению с исходным на 29,2% (с 929,2±106,4 до 658,3+42,6 мМЕ/л). При сочетании курса терапии бромокриптина с патогенетической антиоксидантотерапией при той же продолжительности лечения содержание ПРЛ уменьшалось на 47,5% (с 954,6±72,6 до 500,8+11,3 мМЕ/л). Одновременно, при этом была выявлена коррекция соотношения ЛГ/ФСГ (с 3,09+0,2 до 2,0±0,34) за счет повышения уровня ФСГ.

127.6

Коэффициент баланса ПОЛ/АО С

- 114.9

• ВДо

аншоксндангохерапш! □ Поел:

аншокелданзотерадян ■Через месяц после анпкжендатотералин

Регулярный мевструадимй цшл

Олшшенорм

Регулярней мекстууалишй кпкд

Олвгоменорея

ЕЗДо

ангаоксиданготерадши □После

ангиоксидашотералки ■Через ыесяд тоелг

Рисунок 4

Коэффициент баланса ПОЛ/АОС, уровень пролактииа у больных 5.3.о.г. при антиоксидантотерапии в сочетании с комплексной терапией хронических воспалительных заболеваний половых органов

Коэффшщент баланса

И До комплексной терапии

В1 этап комплексной

терапий □ II этап комплексной

Пролактин

□До комплексной терапии

ВI этап комгпексной

терапия □ П этал гоыгижкеной терапии

Рисунок 5

Коэффициент баланса ПОЛ/АОС, уровень пролактина у больных 5.3.о.г. при антиоксидантотерапии в сочетании с бромокриптином и комплексной терапией хронических воспалительных заболеваний половых органов

Антиоксидантная коррекция окислительного стресса под контролем коэффициента баланса ПОЛ/АОС также повышала эффективность этиотропной антихламидийной терапии. Три основные группы антибиотиков — тетрациклины, макролиды и фторхинолоны обладают высокой антихламидийной активностью. Каждая из этих групп содержит препараты, которые отличаются друг от друга рядом фармакокинетических свойств, что обеспечивает возможность выбора в зависимости от общего состояния здоровья больного, продолжительности и тяжести заболевания. Однако, особенности биологии хламидий, частота ассоциаций хламидийной инфекции с другими патогенными микроорганизмами, а также персистенция возбудителя в организме затрудняют эффективность лечения противохламидийными препаратами. По литературным данным через разные промежутки времени после завершения курса антибактериальной терапии в 4-18% случаев хламидии обнаруживаются вновь (А.М. Савичева, М.А. Башмакова, 1998; Е.В. Коханевич, 1998; Munday et al., 1995; Ridgway, 1996). Включение патогенетически обоснованной антиоксидантотерапии в стандартный курс антихламидийной терапии позволило нам повысить ее эффекивность на 5%. Долгосрочный инфекционный скрининг в течение трех месяцев с первым обследованием после завершения стандартного курса лечения и клинического выздоровления, а затем через 14 дней и далее один раз в месяц вновь выявил хламвдийную инфекцию у 2 больных из 24 (З.о.г.), причем у одной через месяц, у другой через два после завершения курса терапии. При включении антиоксидантотерапии в курс этиотропного лечения хламидийная инфекция была вновь выявлена у одной больной из 30 (5.3.о.г.) через 2 месяца после завершения курса лечения. Наше предложение о необходимости включения патогенетической антиоксидантотерапии под контролем коэффициента баланса ПОЛ/АОС в комплексное лечение воспалительных заболеваний половых органов, вызванных хламидиозом было признано рационализаторским.

Нами рекомендован алгоритм патогенетической антиоксидантотерапии в составе комплексной терапии для больных с сочетанием СПКЯ и функциональной гиперпролактинемии с хроническими воспалительными заболеваниями половых органов (рис. 6).

Итак, результаты наших исследований демонстрируют патогенетическую причастность окислительного стресса при гинекологических заболеваниях. Степень выраженности антиоксидантного дефицита и окислительного стресса определяется индивидуальными адаптационными возможностями компонентов антиоксидантной системы, что определяет необходимость индивидуально-дозозависимой патогенетической антиоксидантотерапии. Применение в клинической практике способа прогнозирования патогенетической антиоксидантотерапии путем определения коэффициента баланса ПОЛ/АОС способствует своевременной коррекции повреждающих последствий окислительного стресса, восстановлению гомеостаза на мембранно-клеточном уровне и повышению эффективности этиотропной терапии гинекологических заболеваний.

СПКЯ; функциональная гиперпролактинемия в сочетании с хроническими воспалительными заболеваниями

половых органов

................■, •■! .;

т

""«ОТ*-1 съ «М1«*"*

Женщины с регулярным менструальным циклом

Антиоксидантотерапия с комплексной терапией хронических воспалительных заболеваний половых органов

±

Контроль уровня ПРЛ, коррекция функциональной гиперпролактинемии бромокриптином

1

Женщины с олигоменореей

АнтйокЬифнтотёрапия в сочетании с комплексной терапией хронических

воспалительных заболеваний половых органов, с коррекцией

функциональной гиперпролактинемии

Контроль уровня ПРЛ, продолжение терапии бромокриптином

Ж

Предоперационная антиоксидантотерапия

Лапароскопия

'л -ЧТТ"

I '

Антиоксидантотерапия

Антиоксидантотерапия в алгоритме комплексной терапии Рисунок 6 гинекологических заболеваний (сочетание СПКЯ и

функциональной гиперпролактинемии с хроническими воспалительными заболеваниями половых органов)

Выводы

1. При гинекологических заболеваниях и операционном стрессе дисбаланс активности реакций перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты индуцирует окислительный стресс, неспецифическим компонентом которого является повышение активности ПОЛ, накопление его продуктов в плазме крови и биомембранах. Специфический компонент окислительного стресса — это индивидуальное сочетание направленности адаптационных сдвигов ферментативных и неферментативных звеньев АОС.

2. При гинекологических заболеваниях и операционном стрессе в условиях окислительного стресса реализуются три типа вовлеченности а-ТФ и два типа антиоксидантных ферментов в адаптационные перестройки в экстремальных условиях:

■ повышение содержания о-ТФ в плазме крови при контрольном его уровне в эритроцитарных мембранах

■ повышение содержания а-ТФ в плазме крови на фоне понижения в эритроцитарных мембранах

■ понижение уровня а-ТФ как в плазме крови, так и в эритроцитарных мембранах.

■ повышение или понижение активности СОД, ГР и Г-6-ФДГ.

3. Структурно-функциональная деструкция биомембран и белков, индуцированная окислительным стрессом при различных гинекологических заболеваниях и операционном стрессе реализуется изменением активности Иа-К-АТФ-азы эритроцитарных мембран, ростом уровня средних молекул и активности гистидазы, уроканиназы, СПА, Г-6-ФДГ в плазме крови.

4. Интегральным и универсальным биомаркером окислительного стресса, прогнозирующим необходимость и эффективность патогенетической антиоксидантотерапии при гинекологических заболеваниях является коэффициент баланса ПОЛ/АОС.

5. Корреляционная зависимость сдвигов коэффициента баланса ПОЛ/АОС и уровня средних молекул, СПА в плазме крови, а также относительная простота лабораторных методов определения последних обосновывает возможность их использования как биомаркеров антиоксидантной недостаточности и окислительного стресса.

6. Коррекция уровня плазменного пролактина бромокриптином при функциональной гиперпролакгинемии не устраняет антиоксидантного дефицита и окислительного стресса, что обосновывает необходимость сочетания курса лечения гиперпролакгинемии бромокриптином с антиоксидантной коррекцией окислительного стресса.

7. Корреляционная зависимость сдвигов уровня плазменного пролактина и величины коэффициента баланса ПОЛ/АОС у больных с функциональной гиперпролактинемией в условиях операционного стресса и на фоне его антиоксидантной терапии свидетельствует о патогенетической причастности окислительного стресса к стресс-индуцированному стимулированию секреции пролактина. Адаптогенный эффект а-ТФ при операционном стрессе реализуется нивелированием стрессовой гиперпролакгинемии.

8. У больных с нарушениями менструального цикла по типу олигоменореи при СПКЯ на фоне функциональной гиперпролактинемии в условиях окислительного стресса выявлена корреляционная зависимость сдвигов уровня плазменного пролактина и коэффициента баланса ПОЛ/АОС.

9. Индивидуально дозозависимая антиоксидантная коррекция окислительного стресса при гинекологических заболеваниях и операционном стрессе

повышает активность АОС, снижает интенсивность ПОЛ, нормализует баланс ПОЛ/АОС, стабилизирует биомембраны, снижает уровень ферментемии и средних молекул в плазме крови.

10. У больных с регулярным ритмом менструаций при функциональной гиперпролактинемии с СПКЯ, сочетанных с хроническими воспалительными заболеваниями внутренних половых органов, вызванных урогенитальными инфекциями, антиоксидантная коррекция окислительного стресса на фоне комплексной терапии урогенитальных инфекций снижает уровень плазменного пролактина до верхней границы физиологической нормы, при этом прослеживается корреляционная зависимость сдвигов уровня пролактина и величины коэффициента ПОЛ/АОС.

11. У больных с нарушениями менструального цикла по типу олигоменореи при СПКЯ с функциональной гиперпролактинемией, сочетанных с хроническими воспалительными заболеваниями внутренних половых органов, антиоксидантную терапию целесообразно непосредственно сочетать с комплексной терапией воспалительных заболеваний органов малого таза и коррекцией гиперпролактинемии бромокриптином ввиду положительной корреляционной зависимости сдвигов плазменного пролактина и коэффициента баланса ПОЛ/АОС в этих условиях.

12. Антиоксидантная коррекция окислительного стресса при гинекологических заболеваниях <х-ТФ в дозе 1 мг/кг под контролем коэффициента баланса ПОЛ/АОС повышает эффективность этиотропной антибактериальной терапии урогенитального хламидиоза, а также терапевтического эффекта бромокриптина в нормализации секреции пролактина при функциональной гиперпролактинемии.

Практические рекомендации

1. Рекомендован способ прогнозирования эффективности антиоксиданто-терапии путем определения биомаркеров окислительного стресса.

2. Рекомендован способ диагностики антиоксидантной недостаточности путем определения средних молекул и СПА в плазме крови.

3. С целью повышения эффективности коррекции бромокриптином уровня пролактина в плазме крови при функциональной гиперпролактинемии рекомендовано ее сочетание с патогенетической антиоксидантотерапией под контролем коэффициента баланса ПОЛ/АОС.

4. С целью предотвращения стресс-индуцированной гиперпролактинемии и повышения эффективности лапароскопии в восстановлении репродуктивной функции рекомендована антиоксидантная коррекция окислительного стресса а-ТФ в дозе 1 мг/кг в период предоперационной подготовки и послеоперационной реабилитации.

5. Для больных с СПКЯ и функциональной гиперпролактинемией в сочетании с хроническими воспалительными заболеваниями внутренних половых органов, в зависимости от ритма менструального цикла, рекомендован алгоритм комплексной терапии с включением антиоксидантной коррекции окислительного стресса.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Мокацян Р.Г., Микаелян Э.М., Агаджанов М.И. Антиоксидантный статус, реакции перекисного окисления липидов (ПОЛ) и их коррекция при

функциональной гиперпролакгинемии //Современные вопросы традиционной медицины. Тезисы конференции. Ереван, 1995, с. 86-88.

2. Мокацян Р.Г., Шалджян A.JI. Активность Na+-K4-АТФ-азы эритроцитарных мембран при функциональной гиперпролакгинемии //Материалы научной конференции, посвященной 30 летаю отделения биофизики Ереванского госуд. универ. Ереван, 1996, с. 62-63.

3. Мокацян Р.Г., Кушкян А.М., Агаджанов М.Й. Антиоксидантная коррекция свободнорадикальной патологии при функциональной гиперпролакгинемии //Научные труды и сообщения. Национальный институт Здравоохранения им. академика С.Х. Авдалбекяна. Ереван, 1996, с. 169-171.

4. Мокацян Р.Г., Кушкяном А.М., Агаджанов М.И. Перекисное окисление липидов при функциональной гиперпролакгинемии //Медицинская наука Армении, Ереван, 1996, Т. XXXVI, N1-2, с. 122-126.

5. Мокацян Р.Г., Акунц К.Б., Микаелян Э.М. Антиоксидантная недостаточность при функциональной гяперпролактинемии Медицинская наука Армении, Ереван, 1996, Т. XXXVI, N1-2, с. 127-131.

6. Мокацян Р.Г., Акунц К.Б., Кушкян А.М. Свободнорадикальная патология при синдроме поликистозных яичников //Медицинская Наука Армении, Ереван, 1996, т. XXXVI, N 3-4, с. 116-127.

7. Agaganova L.M., Mokatsian R.G. Antioxidant system during functional hyperprolactinemia //12th International Medical Sciences Student Congress may 1518, 1996 Istambul, Turkey, p. 134.

8. Мокацян Р.Г., Шалджян А.Л., Микаелян Э.М. Структурно-функциональная организация биомембран эритроцитов, активность Na-K-АТФ-азы в условиях окислительного стресса при синдроме поликистозных яичников с гиперпролактинемией //Сборник научных трудов ЕГМУ, 1997, Т. I, с. 35-40.

9. Мокацян Р.Г., Кушкян А.М., Агаджанов М.И. Окислительный стресс в патогенезе воспалительных заболеваний женских половых органов //Медицинская Наука Армении, Ереван, 1997, Т. XXXVII, N1-2, с. 110-120.

10. Агаджанов М.И., Микаелян Э.М., Геворкян Д.М., Мокацян Р.Г. Способ прогнозирования необходимости и эффективности антиоксидантотерапии при окислительном стрессе //Цппцз umjpbimlibpu} 1 ¡-pi}qjiuiuiiíhpnr]uil(iuü linG$>hpuiQu, trpUiuG, 1997, 3-4.

11. Мокацян Р.Г., Агаджанов М.И. Биомаркеры окислительного стресса в прогнозировании антиоксидантотерапии //Медико-биологические проблемы стресса Национальная Академия Наук РА отделение естественных наук. 1-ая республиканская конференция, Ереван, 1997, с. 116-117

12. Мокацян Р.Г. Биомаркеры окислительного стресса в прогнозировании антиоксидантотерапии //Медицинская Наука Армении, Ереван, 1998, Т. XXXVIII, N3-4, с. 53-65.

13. Мокацян Р.Г. Антиоксидантная коррекция окислительного стресса при гинекологических заболеваниях //Фундаментальные и прикладные аспекты современной биохимии. Труды научной конференции Санкт-Петербургского Государств, медиц. университета. 1998, Т. II, с. 448-452.

14. Мокацян Р.Г. Коэффициент баланса активности перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы в прогнозировании антиоксидантотерапии при гинекологических заболеваниях //Научные труды и сообщения МЗРА Национальный институт Здравоохранения Ереван, 1998, с. 288-292.

15. Мокацян Р.Г. Свободные радикалы, окислительный стресс в патогенезе экстремальных состояний и различных заболеваний (обзор) //Вестник хирургии. - 1998. - 2(19).—с. 13-21.

16. Мокацян Р.Г., Арутюнян ЮА, Гнуни А. Антиоксидантная коррекция окислительного стресса при гинекологической лапароскопии //Актуальные проблемы хирургии. Тезисы междунар. конферен. Ереван.—1998 с. 405-406.

17. Мокацян Р.Г., Агаджанова Л.М. Микаелян Э.М. Биомаркеры окислительного стресса в прогнозировании антиоксиданотерапии в гинекологии и акушерстве //Тезисы X Междунар. конференции по химии органических и элементоорганических пероксидов,—Москва.—1998. В16

18. Агаджанова Л.М., Мокацян Р.Г., Акунц К.Б. Окислительный стресс в патогенезе хламидийной инфекции //Биоантиоксидант V Международная конференция Тезисы докладов Москва, 1998. с. 193.

19. Мокацян Р.Г. Патогенетическая роль свободных радикалов и антиоксидантного дефицита при операционном стрессе //Научно-практический журнал "Вопросы теоретической и клинической медицины", 4 1999, т.2, N2 (9), с. 27-35.

По теме диссертации имеется два рационализаторских предложения и одно

изобретение

1. Мокацян Р.Г., Агаджанова Л.М., Погосян Г.К., Микаелян Э.М.

Антиоксидантная коррекция окислительного стресса при воспалительных заболеваниях женских половых органов, вызванных урогенитальными инфекциями //Рац. предложение удост. N 284, Ереван. 21.XI. 1996

2. Мокацян Р.Г. Средние молекулы, СПА — биомаркеры антиоксидантной недостаточности //Рац. предложение удост. N 306 1.У1 1998 Ереванский Гос. мед. университет

3. Мокацян Р.Г., Агаджанова Л.М., Абгарян Л.Г., Микаелян Э.М., Агаджанов М.И. Способ прогнозирования эффективности антиоксидантотерапии путем определения биомаркеров окислительного стресса А.С.384А2Ш11-5А61В1/00(АМ)-К 96312 заявлено 04.12.96 опубл. 15.11.97 N аз>-961

Шфпфтй

Puiguihuijuiiluiö t, np qjiühlininqtiui ljui G hfn{aiüqnipjmü(ibp]i (ujn[Jili}iumnqiujtiG diluipuiüßbpp u}iQiipniî, .'¡jinüligfmümL U opquiQuil}uiü hpujbpuipniuiljmJiGhtfluu, ubnuilpuíi opquiGGbpfi iiuinqbOpmuiL JiGIfibligpuiGhpnil hiupnigi[ui& JupnGJiliUiljuiG pnppnpuijpG hJi^üqnipjniQöbp), U ou]bpuig{mû urnphup tfuiiSuiQiulj ipujpqQbpti qbpogufuiuigúuiG r¡hml|g[im(ihpfi4uliuit)i(nipjuiü It huitiuiopuJirnuGinuijliü hiuiíuiljuipqp qpupunuiGuJi hbmUiuGpni} lunmguiGnuî t opujiqiugjmû uuiphu: OpufujuigpnG umpbumj pGqnüigilui& pfinpmquiüpübpli Lonnig4ш0рш^п101[д[шйш[ йпц^фЭДшдршй, hm^mopufiquiûinuijfiû iuGpiuiluipiupnipjmG¡i, ipuipqGhpp qbjiopuJuiuigüuiG innpupli uipnqniljûbpp ршйшЦш^шй шбр, uiGlpuulpu& ppbGg übpryimtfG ntQUö Ci2i|ai& hJitJujGrpupjmCiGbpp uiuipnqbGbqniiî: <Uil¡uiopulii¡UiQmuij¡i[i hmúuiljmpqp фЬрйЬйишурй U n¿-.1>hpiíh[imuij}iü ршцщщиийшиЬрр uiquiupnuigJmG mbi]iij;Rupt)hpfi гщиЬпрйшй uiumJitíuiGp Ь. lurpiijiuönipjuiG jnipiuhuimmlj uiGhiumujlpuG huHÎmqpnitip Ьйршщиш5 t qtrûbl}n|nqfiml)mû hpi^müijmpjniQübpp luGhminuilpuG qnqui-Цш[щш1 upupnqbGbuiJili huilituopufujmümuipbpuiuifiui: ßuiguihiujmiluiö t ogujiquigjinû umpbup ¡lümbqpujL p{indmpl}hp~ ipuipqübpfi qbpopupquignuî / hujlpiiopu)iquiûinuijliû 11шй'ш1[шрд puipuGuuijliG qnpöouyig, npp IjiuQfumqm^mljmú t tolpuopuJiquiGinuipbpuiuipuijJi mChpiudh^mmpjnLÜü ni ВДЛ^шЭДшрзш-Сщ: UpjiuG upuiqümjji qnuSuipiujJiG uihpopufiquiquijfiü iulim}ii|nipjni.Gü ni lîfigjiû iSn]hlpii[Gbpû mmu¡>uiplp]ui0 Ьй npiqhu hwljmopupqmQmmjpQ цЬЭДдриф U ' opujiquiglmú urnphup wüniqqmlifi pJimluipljhpQbp: OpupquigJinG uuiphufi ¡ípuilputiuignitíp ppniJlipJiupnpûml .]>m01ig¡iriQm[ hJiiijhpu|pn[uilimJ\übú)iiujji phpuiiqjiujjfi upjuji5uiQQbpnu3 ш^й^шртй t ßpui huiiíiuqpúuiü uiühpui(íb2wnipjniGp u|iupnqh(ibm[il{ limt|mopu¡ii¡müinmpbpuju¡liuij{i hbin: Srujg t трЦшст opupquig]m(i uinpbup uimpnqbübmpli mriQÜ¿ni_pjniúp umpbu-JiüqniI|gL[uj(} ,f>niûljg)inûu]L hpujhpuipniiuljmliGbiîfiiujJiG ощЬршдрпй uuipbuji píipmgprnú: а-тп1}пфЬрпщ йш}ишои}Ьршд}шй GuiJuuiujunnpuiuuiúuiG b hümouibpiugjmíi nUuiplnpmuigfiuajji limSiqitguJi IpuqiSnui gniguipbpnuî t mqmiqmnqhû tJ>bljw, npG uipmuihiujunlnuS t umpbuuijjiü hpujbpujpniuiljmpûbiîpmjp U hmlimopupqiuümiujliü uiüpuiiluipuipmpjuiG ijbpuigiîuiiip Ii plmpiurpuûpûbpji l[uijrußiugüuiüp: "lnipljJiumnquijpü üilmpmGübpp ирйщшйт! U 3>müljg}müuq hjiuibpuipnimlpnjiûhiîlimjnq тшпширщ ЬЩшйцйЬрр hiuiïuip uhniulpuQ opquiGGbpp [ирпйр^ш^шй pnppnpiujfiQ hJiiJmGrinipjntüGbpp hbin hiutíuimbri C¡2mljiJti[ t Ipiiiuiihpuujjfiû phpuiuipuijji uqqnpppti, pGqqplibini[ opupqiug|mü umpbup hmqmopupquiüuiuijjiü Ijnpbljgfimû: "lu¡pnqbübmlil¡ hml(uiopu}ii}uiümmpbpLUui)iiUj¡i шпш2шр1р[ш& uqqnpppiîp tpa][iqmj[iû qUpopu{irpiignuI/ huiljLUopupquiûmiiijliû huiúuilpupq puquiüuuijliü qnpöuiljgfi hulinqmpjuiG rnuilj puzpipuigümtí t tpjmmpnuj phpiuigpmjli tJ)Uliin}iilriipjniüp qji üblininq]iiulpjj Q hpilmGqnipjniGQbpp с)шйшйш1р

Mokatsian Hrypsime

Oxidative stress biomarkers in the prognostication of pathogenetical antioxidant therapy

in gynecological diseases

It was established, that during gynecological diseases (polycystic ovary syndrome, functional and organic hyperprolactinemia, chronic inflammatory diseases of sexual organs, evoked by urogenital infections) and operative stress in the result of disbalance between lipid peroxidation reactions activity and antioxidant system an oxidative stress has been realized. Biomembranes' structural-functional modifications, changes in enzymes' activities, antioxidant insufficiency, an increase of the level of lipid peroxidation toxic products induced by oxidative stress certainly are considered to have their contribution in the pathogenesis of mentioned diseases.

The unique individual conjunction of the direction and expressiveness degree of adaptative changes in enzymatic and nonenzymatic components of antioxidant system, presupposes an individual dose-dependent pathogenetical antioxidant therapy for gynecological diseases. An integral biomarkers of oxidative stress — POL/AOS balance coefficient prognosticating the necessity and effectiveness of antioxidant therapy was revealed. Middle molecules and blood serum total peroxidase activity are recommended as indirect biomarkers of antioxidant deficiency and oxidative stress. The realization of oxidative stress in the conditions of functional hyperprolactinemia therapy by bromociyptine presupposed the necessity of its conjunction with antioxidant therapy. It was shown a pathogenetical involvement of oxidative stress in the stress-induced functional hyperprolactinemia during operative stress, a-tocopherole in the composition of the complex of preoperative preparation and postoperative rehabilitation exhibited an adaptogenic effect, being realized in the removal of stress hyperprolactinemia, antioxidant insufficiency and biomembrane stabilization. It was worked out an algorhythm of complex therapy including the oxidative stress antioxidant correction for the patients with PCOS and functional hyperprolactinemia along with chronic inflammatory diseases of sexual organs. Recommended mode of pathogenetical antioxidant therapy under the control of balance coefficient POL/AOS enhanced the efficiency of ethyothropic therapy for gynecological diseases.

Summary