Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Безопасность и фармакоэкономическая эффективность применения различных препаратов ацетилсалициловой кислоты у пациентов ишемической болезнью сердца

На правах рукописи

Чудаков Сергей Юрьевич

БЕЗОПАСНОСТЬ И ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ РАЗЛИЧНЫХ ПРЕПАРАТОВ АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ У ПАЦИЕНТОВ ИБС

14.00.06 - Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва -2009

003464965

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медике стоматологический университет Федерального агентства по здравоохранению и

социальному развитию»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Пак Людмила Соломонов«

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Люсов Виктор Алексеевич

Доктор медицинских наук, профессор Меметов Кирим Абдулаеви

Ведущая организация: ФГУ "Государственный научно-исследовательский цент профилактической медицины Росмедтехнологии"

Защита состоится <<££» _СЦ' 2009 г. в часов на заседаш

диссертационного совета Д 208.041.01 при Государственном образовательнс учреждении высшего профессионального образования «Московсю государственный медико-стоматологический университет Федерального агентст по здравоохранению и социальному развитию» (127473, г. Москва, у Делегатская, д. 20/1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а) Автореферат разослан « /р »_(¿¿__2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Ющук Е.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Большинство осложнений ишемической болезни сердца (ИБС) обусловлены звивающимися и прогрессирующими нарушениями системы гемостаза, что истует необходимость использования постоянной антиагрегантной терапии.

«Золотым» стандартом для этой цели являются препараты, созданные на нове ацетилсалициловой кислоты (АСК). В наиболее крупном аналитическом ¡зоре, опубликованном в 1994 году в BMJ показано, что длительное (более ¡сяца) применение АСК приблизительно у 70 ООО пациентов с высоким риском клюзии артерий вызывало статистически значимое уменьшение риска развития фатальных инфарктов миокарда и инсультов, а также смертельных исходов от ех сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) почти у трети больных (Anand S.S., isuf S., 1999).

Спустя 3 года в обобщенном Juul-Moller S. et al. материале юдемонстрировано снижение риска развития инфаркта миокарда и случаев ■езапной смерти у 34% пациентов ежедневно принимающих АСК в дозе 75 -0 мг.

Однако, несмотря на высокую эффективность, применение АСК в 25 % учаев сопровождается развитием побочных эффектов (Насонов Е.Л., 2001). 1мыми значимыми из них является развитие характерной гастропатии (НПВП -стропатии) и желудочно-кишечного кровотечения (ЖКК). Установлено, что ick ЖКК в 2-3 раза увеличивает длительный прием даже «малых» (50 - 100 мг) о АСК (Taylor D.W., Barnet H.J.M., et al., 1999).

В этой связи, по выражению В.Сгуег (2002), вероятно, не существует такой 1зы АСК, которая бы обладала антитромботическим эффектом и не была стротоксичной.

Таким образом, потенциально, развитие гастропатии и ЖКК на фоне ительной терапии АСК угрожает любому пациенту с известными факторами

риска НПВП - гастропатии, такими как, язвенная болезнь в анамнезе, возрас старше 65 лет и сопутствующий прием кортикостероидов (J.T. Fries, ARAMIi 1997).

При этом наиболее высокий риск кровотечения характерен для больных обострением ИБС и развитием ишемии гастродуоденальной слизистой вследствк острой систолической дисфункции.

Ранняя диагностика НПВП - гастропатии и предотвращение ЖКК на фон длительного приема АСК у больных ИБС на практике осложняется тем, чт НПВП - гастропатия часто не приводит к появлению характерных симптоме ассоциированного с гиперацидностью поражения желудка.

Таким образом, в центре системы профилактики ЖКК у больных с ИБ( длительно принимающих АСК, сегодня находится прогнозирование возможшл поражения гастродуоденальной слизистой посредством поиска предикторе высокого риска кровотечения, и, в случае их выявления - назначение пациента своевременной и адекватной антисекреторной терапии.

Альтернативным методом уменьшения гастротоксичности длительнс терапии АСК у больных ИБС является назначение специальных лекарственнь форм АСК, например, энтеросолюбильных таблеток и препаратов, содержала как АСК, так и кислотный буфер, в частности гидрооксид магния.

Сравнительному анализу безопасности этих форм АСК для проведен! длительной антиагрегантной терапии у больных ИБС и посвящено настоящ* исследование.

Цель исследования:

Определение сравнительной безопасности и фармакоэкономическс эффективности применения различных препаратов ацетилсалициловой кислоты пациентов с ишемической болезнью сердца с высоким риском развит! гастропатии.

Задачи исследования

1. Оценить распространенность острых эрозивно - язвенных поражений слизистой желудочно-кишечного тракта у пациентов, умерших от ИБС.

2. Исследовать частоту назначения антиагрегантов пациентам с ИБС, находящимся на стационарном лечении и уровень знаний практикующих врачей о принципах назначения указанной терапии.

3. Изучить сравнительную безопасность применения кардиомагнила форте и тромбоАССа у пациентов ИБС с высоким риском развития НПВП-гастропатии.

4. Определить сравнительную фармакоэкономическую эффективность применения кардиомагнила форте и тромбоАССа у пациентов ИБС.

Научная новизна

При проведении анонимного анкетирования все респонденты нформированы о необходимости назначения указанных препаратов, однако злее 72% - рекомендуют их использование только в 10 - 30% случаев. При этом элыпинство врачей знают лишь об эффективности АСК, но в большинстве своем г назначают их пожилым больным или вовсе не считают целесообразным их ^значение.

В результате опроса пациентов выявлено, что лишь треть больных ринимает антиагрегантные препараты, при этом большая их часть стандартно ринимает 1Л таблетки АСК на ночь.

У всех пациентов с различными формами ИБС встречаются факторы риска 1звития НПВП - гастропатии, суммарная частота которых у одного пациента вставляет 2,2±1,1.

При сравнительном исследовании безопасности применения специальных орм АСК (кардиомагнил форте и тромбоАСС) выявлено, что в группе пациентов, элучающих кардиомагнил форте наблюдалось значительно меньшее количество

4

случаев диспепсии как в начале лечения, так и после 12 недель терапии. При это средний суммарный бал выраженности симптомов диспепсии к концу наблюден® был вдвое ниже (0,37), чем в группе пациентов, получающих тромбоАСС (0,86 Более того, у пациентов уже с развившейся диспепсией, ее продолжительное! составила 22,7±3,1 и 33,1±7,5 дня, соответственно, в группе кардиомагнила фор! и тромбоАССа. Оба препарата не провоцировали появление язвенных поражени слизистой гастродуоденальной зоны, тем не менее число эрозивных поражени указанной локализации было значительно меньше на фоне терапи кардиомагнила форте.

Практическая значимость

У всех умерших больных ИБС отмечаются те или иные предиктор высокого риска желудочно-кишечного кровотечения (пожилой возраст, сахарнь: диабет, хроническая сердечная недостаточность, язвенная болезнь в анамнезе др.) в результате острых эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальнс слизистой. Наиболее часто фатальные кровотечения развиваются у больных инфарктом миокарда, особенно повторном и значительно реже - при хроничесю формах ИБС. Среди факторов риска развития НПВП - гастропатии (у пациентов различными формами ИБС часто отмечаются такие факторы как: наличие С, анамнестические указания на поражения ЖКТ, курение; реже - злоупотреблеш алкоголем.

Снижение относительного риска возникновения эрозивных поражеш слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у пациента получающих кардиомагнил форте в сравнение с пациентами, получавш! ТромбоАСС, составляет 65,3%.

Несмотря на примерно одинаковую стоимость антиагрегантной терапии использованием кардиомагнила форте и тромбоАСС, более частое развит

эозивных поражений гастродуоденальной слизистой на фоне применения эомбоАСС увеличивает затраты на лечение таких пациентов почти в 6 раз.

Личный вклад

Проведен сравнительный анализ воздействия специальных форм {етилсалициловой кислоты на слизистую желудка и двенадцптиперстной кишки больных ИБС с высоким риском развития эрозивно-язвенных поражений, роведена экспертная оценка знаний практикующих врачей о антиагрегантной :рапии у больных ИБС, в том числе современных специальных форм детилсалициловой кислоты.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены и используются в практической деятельности эачей клинических отделений ГКБ № 50 и ГКБ № 81 Департамента фавоохранения Правительства города Москвы, на скорой медицинской помощи Москвы, в педагогическом процессе на кафедре клинической фармакологии, армакотерапии и скорой медицинской помощи МГМСУ.

Апробация работы

Апробация диссертации проведена на совместной межклинической шференции сотрудников кафедр клинической фармакологии, фармакотерапии и юрой помощи МГСМУ, кафедры госпитальной терапии N1 МГМСУ, кафедры :рвных болезней стоматологического факультета МГМСУ, врачей ГКБ № 50 апартамента здравоохранения Москвы.

ПУБЛИКАЦИИ.

По материалам диссертации опубликовано 4 печатные работы, в том числе одна работа в журнале « Врач» и две работы в журнале «Врач скорой помощи», рекомендованные ВАК Рособрнадзора.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав с описание материала и методов исследования, полученных результатов и их обсуждени практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на S страницах машинописного текста, иллюстрирована 8 таблицами и 13 рисункам! Библиография содержит 118 отечественных и зарубежных источника.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

На первом этапе исследования нами была проведена оценка результате 2046 патологоанатомических заключений, больных терапевтического профил умерших в многопрофильном стационаре в течение 2004-2006 гг. (1357 мужчин 689 женщин, средний возраст составил 67,4±13,8 лет). Анализ включал оцеш основного заболевания, осложнений и непосредственных причин смерти. Дал( отдельно проанализированы частота и структура гастроинтестинальнь осложнений и распространенность некоторых факторов риска эрозивно язвенных поражений гастродуоденальной слизистой оболочки у 552 пациенто умерших от острых форм ИБС.

Вторая часть исследования включала оценку уровня информированное] врачей о проблеме антиагрегантной терапии. Для этой цели было проведи анонимное анкетирование 250 врачей из 19 городов России. Среди них было 11 (49,6%) кардиологов, 97 (38,8%) - терапевтов, 29 (11,6%) - врачей друп

ерапевтических специальностей. Анкетирование проводили по специально азработанной для данного исследования опросника, включающего 5 вопросов о оказаниях к антиагрегантной терапии, частоте назначения и выборе препарата. В гом же разделе работы было опрошено 300 пациентов, находившихся на гационарном лечении по поводу ИБС, в том числе были 178 мужчин и 122 :енщины, средний возраст которых составил 67,4±9,7 лет. Пациентам было редложено указать принимают ли они препараты из группы антиагрегантов 5ыли перечислены наименования лекарственных средств), какие именно и в акой дозе.

В завершающую часть, посвященную оценке сравнительной безопасности азличных препаратов АСК было включено 87 больных.

Рандомизировано 80 пациентов, поскольку у 7 пациентов при исходной ГДС были обнаружены эрозии гастродуоденальной слизистой оболочки.

Пациенты были разделены на 2 одинаковые по численности и клиническим араметрам группы (табл. 1). Средний возраст пациентов в I группе - 72,3±3,9, во - 72,6±3,2 года.

У всех пациентов в I группе отмечалась артериальная гипертензия, во II - у 9, в анамнезе язвенная болезнь желудка или 12- п. кишки была выявлена у 14 55%) пациентов I группы и 12 (30%) - II группы.

Все пациенты с артериальной гипертензией (АГ) получали базисную шотензивную терапию (эналаприл (5 - 20 мг), гипотиазид (25 мг). 17 пациентов I эуппы и 19 во II получали ¡3 - блокаторы (метопролол (50 - 100 мг.), бисопролол 5 - 20 мг.), порядка 70 % больных в обеих группах принимали мононитраты.

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов.

I группа п=40 II группа п=40

Средний возраст 72,3±3,9 72,6±3,2

Пол Мужчины 13 15

Женщины 27 25

ИМТ (кг/м2) 28,4±1,3 27,6±1,7

Артериальная гипертензия 40 (100%) 39 (97,5%)

Сахарный диабет типа два 12 (30%) 9 (22,5%)

Атеросклероз периферических артерий 40 (100%) 40 (100%)

Язвенная болезнь в анамнезе 14 (35%) 12 (30%)

Недостаточность кровообращения 27 (67,5%) 28 (70%)

На старте исследования всем больным проводите эзофагогастродуоденоскопия и рН-метрия (в теле и антральном отделе желудка). Таблица 2. Результаты эзофагогастродуоденоскопии и рН-метрии.

Показатели I группа п=44 II группа п=43

абс % абс %

Гипоацидность желудка И 27,5 9 22,5

Гиперацидность желудка 16 40 18 45

Нормацидность желудка 11 27,5 13 32,5

Эрозии желудка и ДПК (пациенты не вошли в исследование) 4 9,1 3 6,9

Пациенты также оказались сопоставимы по значению рН желудочного эдержимого, около 40% больных в обеих группах имели декомпенсированную шерацидность желудочного содержимого.

Пациентам в I группе был назначен препарат кардиомагнил форте (в дозе 50 мг. ацетилсалициловой кислоты - 1 таблетка на ночь); во II группе -ромбоАСС (1 таблетка 100 мг АСК и 1 таблетка 50 мг АСК на ночь). Курс аблюдсния составил 12 недель.

Препарат кардиомагнил представляет собой соединение АСК (в наиболее ^фективных и безопасных дозах— 75 и 150 мг) с невсасывающимся ггацидом — гидроокисью магния. Невсасывающиеся антациды являются одними з наиболее часто используемых препаратов для лечения заболеваний желудка, в >м числе и язвенной болезни. Свой положительный эффект они реализуют, юорбируя соляную кислоту.

Кроме того, невсасывающиеся антациды обладают и рядом других эзитивных свойств. Они снижают протеолитическую активность желудочного жа (посредством адсорбции пепсина, повышения рН среды, в результате чего ;псин становится неактивным), обладают обволакивающими свойствами, »язывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное »действие на слизистую желудка. Ощелачивание гастродуоденальной слизистой п city" после приема таблетки кардиомагнила, несмотря на возможное зеличение биодоступности приводит к уменьшению гастротоксического ;йствия при длительном приеме препарата.

Безопасность лечения: оценивалась по развитию и динамике симптомов апепсии и эндоскопической картины НПВП - гастропатии.

Динамика оценивалась врачом, на основании описания пациентом по 1алоговой шкале от 0 до 3 баллов симптомов диспепсии (боль, дискомфорт в шгастральной области, вздутие живота, расстройство стула, изжога, потребность диете, спазмолитиках и антацидов, а также суммарная длительность этих

симптомов) исходно и через 1, 3,6 и 12 недель терапии: 0 баллов - симптома нет; 1 балл - симптом слабый; 2 балла - симптом средней силы; 3 балла - симптом выражен. Рассчитывался средний суммарный балл, как по симптомам, так и £ целом по всем симптомам диспепсии. Также планировалось проведение плановой ЭГДС через 12 недель лечения.

В случае развития выраженных симптомов диспепсии, в указанные сроки, больным планировалось проведение ЭГДС. При обнаружении НПВП -гастропатии, пациентам отменяли препараты АСК и проводили стандартную терапию гастропатии: омепразол 40 мг в сутки, альмагель, в течение 10 дней.

Проводился расчет снижения относительного риска эрозивных поражений ЖКТ. Снижение относительного риска (RR) — относительное уменьшение частоты неблагоприятных исходов в группе лечения по сравнению с таковой в контрольной группе. Расчет производится по формуле |ЧИЛ — ЧИК|/ЧИК. (вместо круглых скобок использован знак модуля, т.е. игнорировали знак "минус", который может быть получен в результате данного вычитания, и учитывать лишь абсолютную арифметическую разницу), где ЧИЛ - частота эрозивных поражений в группе кардиомагнила форте, ЧИК - частота эрозивных поражений в группе ТромбоАСС.

При проведении фармакоэкономического анализа был использован критерий «стоимость-эффективность» (СЕА - cost-effectiveness analysis). Анализ такого рода позволяет учесть и соотнести как расходы, так и эффективность (результаты) медицинских вмешательств. Соотношение «стоимость-эффективность», показывающее стоимость достижения желаемого результата, рассчитывается по формуле CEA=C/Ef, где «СЕА» показывает стоимость лекарственных средств на единицу эффективности, «С» - средняя стоимость лечения (стоимость препаратов АСК + стоимость препаратов для лечения эрозивного гастрита (НПВП - гастропатии), т.е. стоимость омепразола и альмагеля на курс лечения), «Е6> - эффективность лечения (вероятность достижения

положительного результата по выбранному критерию эффективности). В качестве положительного результата было выбрано невозникновение эрозивно - язвенного поражения гастродуоденальной слизистой оболочки. Учитывались цены на лекарственные препараты в рублях на март 2007 г. (данные информационного агентства «Мобиле»).

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью программ Microsoft Excel 2003 и STATISTICA Version 6. Анализ данных проводился с помощью описательной статистики. Статистическая значимость различий между группами рассчитывалась непараметрическими методами.

Полученные результаты

По данным клинико - морфологического анализа летальных исходов у больных в многопрофильном стационаре, различные формы ИБС составили 30,98% (634 пациента) первоначальных причин смерти больных.

Более подробно мы изучили 552 протокола вскрытия пациентов, умерших от различных форм ИБС без иной патологии, патогенетически значимой для развития острых эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны.

В 193 (34,96%) случаях выявлены смертельные гастродуоденальные осложнения различных форм ИБС, при этом у 116 (21,01%) кровотечение из острых язв и эрозий желудка (рис. 1).

я Кровотечения из острых язв/эрозий а Ишемический колит а Некроз тонкой кишки н Без гастроинтестинальных осложнений

Рисунок 1. Структура смертельных гастроинтестинальных осложнений пациентов, умерших от различных форм ИБС.

Оценка частоты ЖКК в зависимости от факторов риска показал следующее: у больных с ИБС и сахарным диабетом (больных с сахарны: диабетом всего было 6%) поражения гастродуоденальной слизистой и ЖК! развивались достоверно чаще (более чем в 45% случаев в сравнении с 27% больных без сахарного диабета); хроническая недостаточность кровообращенЕ различных функциональных классов имела место у 79% больных с ОИМ перенесенным ЖКК; ЯБ в анамнезе была зафиксирована только у 4% больных, хроническая железодефицитная анемия - примерно у 10% больных.

Как видно из табл. 3, острые эрозии и язвы желудка и ДПК был выявлены более чем у 15% умерших с первичным и у 54,5% больных с повторны ОИМ. Во всех случаях ОИМ развился на фоне артериальной гипертензи Заболевание осложнилось развитием ЖКК у 11,5 % больных с первичным и более чем у 37,6% больных - с повторным ОИМ.

"аблица 3. Частота эрозивно-язвенных поражений слизистой астродуоденальной зоны и смертельных ЖКК пациентов, умерших от >азличных форм ИБС.

Форма ИБС (п=552) Кол-во Острые эрозивно- Смертельные

наблюдений язвенные поражения гастродуоденальной зоны ЖКК

1ервичный ОИМ 95 15 (15,8%) 11 (11,5%)

1овторный инфаркт [иокарда 101 55 (54,5%) 38 (37,6%)

1остинфарктный ардиосклероз 58 4 (6,9%) 3 (5,2%)

^теросклеротический ардиосклероз 298 12(4%) 9 (3%)

У пациентов, причиной смерти которых явился постинфарктный или теросклеротический кардиосклероз, поражение гастродуоденальной слизистой тмечалось в 6,9% и 4% случаев, соответственно, а ЖКК - соответственно, у 5% и %.

Таким образом, у всех больных, умерших вследствие ИБС, отмечаются те ли иные предикторы высокого риска ЖКК (возраст, СД, НК, язвенная болезнь в намнезе) из острых эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной лизистой оболочки. Наиболее часто фатальные ЖКК развиваются у больных с повторным инфарктом миокарда, далее по частоте ЖКК - острый первичный инфаркт миокарда, при этом при постинфарктном и атеросклеротическом кардиосклерозе поражение гастродуоденальной слизистой выявляются более чем у 5% пациентов.

Из анонимно опрошенных нами 250 врачей, все информированы о необходимости назначения антиагрегантных препаратов для первичной и

вторичной профилактики ИБС (табл. 4), при этом более 87% врачей считают, чтс АСК является препаратом выбора.

Как видно из рис. 3, большинство (72% врачей) назначают антиагрегантньк препараты лишь 10 - 30 % пациентам, что является недостаточным в соответствие с рекомендациями по ведению пациентов с ИБС.

тть

20

40

¡нйн

ш.

в Назначаю менее 10 % а Назначаю от 10 до 30% О Назначаю от от 30 до 90 о Назначаю всем

Рисунок 3. Ответы врачей о частоте назначения антиагрегантных препаратов.

Анализ причин редкого назначения антиагрегантов выявил, что почти две трети (67%) врачей не назначают последние в связи с пожилым возрастом пациентов и боязнью развития гастропатии, более половины отмечают дефицит финансовых средств пациента, а треть считают, что данные препараты не играют существенной роли в терапии пациентов с ИБС. Последнее положение особенно настораживает, так как свидетельствует о низком образовательном уровне специалистов по проблеме антиагрегантной терапии пациентов с ИБС.

Таблица 4. Ответы анонимного опроса врачей.

Вопрос Количество ответов Всего опрошено -250 врачей

Необходимо ли пациентам с ИБС назначение 100%

антиагрегантных препаратов

Укажите АСК 218 (87,2%)

антиагрегантные Тромбо АСС 206 (82,4%)

препараты, Плавике 87 (34,8%)

которые вы Фраксипарин 68 (27,2%)

знаете Кардиомагншх 44(17,6%)

Укажите Пожилой возраст 167(66,8%)

причины по которой Вы не Не играют существенной роли в терапии 67 (26,8%)

назначаете Болезни ЖКТ в анамнезе 54(21,6%)

антиагреганты Высокий риск ЖКК в связи с сопутствующей патологией 48 (19,2%)

Все практикующие врачи информированы о необходимости назначения указанных препаратов, однако более 72% рекомендуют их лишь 10 - 30% пациентов. При этом большинство врачей знают лишь об АСК, и в большинстве случаев не назначают в связи с пожилым возрастом пациентов или не считают целесообразным их назначение вовсе.

В результате опроса 300 пациентов с ИБС выявлено, что лишь 84 (28%) пациента в комплексной терапии получают антиагрегантные препараты, причем более половины (55,9%) из них получают обычную форму АСК в дозе 125 мг (рис.

4)

8,3 2,4

0АСК

® ТромбоАСС

□ АспиринКардио

□ Кардиомагнил Я Клопидогрель

55,96

Рисунок 4. Структура принимаемых антиагрегантных препаратов пациентами с ИБС.

Таким образом, лишь треть больных принимает антиагрегантные препараты, при этом большая часть пациентов стандартно принимает 1Л таблетки АСК на ночь.

Из обследованных нами пациентов, как в I, так и во II группах у всех встречались факторы риска развития НПВП - гастропатии, в среднем у одного пациента - 2,2±1,1 факторов риска (табл.5).

Таблица 5. Распространенность факторов риска развития НПВП -гастропатии у пациентов с ИБС.

Фактор риска (Насонов Е.Л., 1999) Группа I п=40 Группа II п=40

Возраст старше 65 лет 40(100%) 40(100%)

Патология ЖКТ в анамнезе (пептические язвы и ЖКК) 14(35%) 12 (30%)

Сопутствующие заболевания 40 (100%) 40(100%)

Сахарный диабет 12(30%) 9 (22,5%)

Лечение сопутствующих заболеваний (иАПФ, диуретики) 40 (100%) 40(100%)

Наличие ревматоидного артрита 1 (2,5%) 0

Женский пол 24 (60%) 23 (57,5%)

Курение 18(45%) 13 (32,5%)

Прием алкоголя 4 (10%) 5 (12,5%)

Из известных рисков развития НПВП - гастропатии у пациентов с ИБС часто отмечаются такие факторы как: наличие СД анамнестические указания на поражения ЖКТ, курение; реже - злоупотребление алкоголем.

Таким образом, можно констатировать высокую распространенность факторов риска развития НПВП - гастропатии у пациентов с ИБС, причем, как правило, обнаруживается более двух ФР.

Для сравнения безопасности кардиомагнила форте и ТромбоАССа мы оценили выраженность диспепсии по среднему значению суммарно всех симптомов диспепсии через одну, три, шесть и двенадцать недель терапии (рис.

5)-

3.0 2.5 2,0' 1,5 1,0 0.50,0 •■0,6

-е- е- е- -е- е? а г г э

...V/ I £ х | х

. Т- .:.'-V-' , со V ,,, , ■. Ю

Рисунок 5. Среднее значение суммы всех симптомов диспепсии в период наблюдения.

Как видно из рис. 5, к концу первой недели терапии диспепсия преобладала у пациентов П группы (среднее значение составило 0,77 балла), к концу шестой - в обеих группах наблюдалась равнозначная выраженность диспепсии (I группа -

Box & Whisker Plot .

; & "; 5 &

•• ч-' S 3 d Средство

I " - -1 □ ±SE

® ' " ~T" ±SD

0,98 баллов; II группа - 0,99 баллов). Однако к концу 12 недели терапи специальными формами АСК суммарное значение выраженности диспепсически. _ явлений в I группе составило - 0,37 баллов, а во II группе - 0,86.

Максимальное значение, как по отдельным симптомам, так и суммарн: приходилось в среднем на третью неделю терапии, поэтому сравнительнуг частоту выраженной диспепсии (3 балла в течение 7 и более дней) мы оценивали пациентов после 3 недели лечения (рис.6). Так, выраженность диспепсии, п: отдельным симптомам была ниже в группе пациентов, принимающи кардиомагнил.

Дискомфорт/боль тошнота/рвота изжога диарея

в эпигастрии

Рисунок 6. Сравнительная частота выраженной диспепсии через 3 недели лечения (*, р < 0.05 - достоверность межгрупповых различий).

Так дискомфорт в эпигастральной области во II группе пациентов отмечалс

в 35% случаев, тогда как в I - в 20%, изжога отмечалась у 25% пациентов

группы против 10% в I группе, превалирование частоты диспепсии по други::

симптомам также отмечалась во второй группе пациентов.

Важным аспектом безопасности назначения специальных форм АС

является длительность диспепсии, хотя в эпидемиологических исследованиях и к:

обнаружено корреляций между органическим поражением слизистс

19

астродуоденальной зоны и выраженностью диспепсии, но длительно охраняющиеся симптомы диспепсии у пациентов с ИБС могут явиться фактором бострения основного заболевания. Суммарная длительность выраженной испепсии у больных, в группе принимавших кардиомагнип в среднем составила 2,7±3,1 дня, тогда как в группе тромбоасса 33,1±7,5 дней (р < 0.005 -,остоверность межгрупповых различий) (рис. 7).

Box & Whisker Plot

'исунок 7. Средняя длительность выраженной диспепсии в группах.

Оценка частоты развития НПВП-гастропатии по данным ЭГДС, выявила, то ни в одном случае в обеих группах, прием специальных лекарственных форм .СК не привел к развитию язвенных поражений слизистой оболочки желудка и венадцатиперстной кишки. При этом, в 9 (22,5%) случаях в группе ардиомагнила и в 26 (65%) группе тромбоАССа были отмечены эрозивные оражения слизистой оболочки желудка и ДНК (табл. 6).

Таблица 6. Частота эрозивного поражения слизистой оболочки желудка и ДПК на фоне приема специальных лекарственных форм АСК.

Всего Эрозивные поражения Эрозивные поражения

(р < 0.05) слизистой оболочки слизистой оболочки

желудка двенадцатиперстной кишки

I группа 9 (22,5%) 6 (15%) 3 (7,5%)

II группа 26 (65%) 12 (30%) 14 (35%)

Как видно из табл.7, после первой недели терапии в I группе ни у одног пациента эрозивные поражения слизистой оболочки выявлены не были. Через недели 13 пациентов второй группы отмечали выраженную диспепсию, в связи чем было проведено ЭГДС и у 9 (22,5%) пациентов выявлены эрози гастродуоденальной слизистой, против 7,5% пациентов первой группы. Схожа тенденция отмечалась после 6 и 12 недели наблюдения. Таблица 7. Сроки выявления эрозивных поражений гастродуоденальной

слизистой.

1 неделя 3 неделя 6 неделя 12

неделя

кол - во при ЭГДС кол - во при ЭГДС кол - во при ЭГДС при ЭГД(

пациентов с выявлены пациентов с выявлены пациентов с выявлены выявлены

выраженной эрозии выраженной эрозии выраженной эрозии эрозии

диспепсией диспепсией диспепсией

I группа - - 6 3 (7,5%) 5 4 (10%) 2 (5%)

II группа 4 2 (5%) 13 9 (22,5%) 11 7 (17,5%) 8 (20%

Общепринятой оценкой эффективности терапии является расчет снижет относительного риска (Ю1). Так в нашем исследование, исходя из количеси пациентов с эрозивным поражением гастродуоденальной слизистой к кош периода наблюдения можно утверждать, что снижение относительного риа

озникновения эрозивных поражений слизистой оболочки желудка и венадцатиперстной кишки у пациентов, получающих кардиомагнил форте в равнении с пациентами, получавших ТромбоАСС, составило 65,3%.

исунок 8. Частота эрозивных поражений гастродуоденальной слизистой в руппахсравнения.

Т.о., в группе пациентов, получающих кардиомагнил форте наблюдалось гачительно меньшее количество случаев диспепсии как в начале лечения, так и осле 12 недель терапии, при этом средний суммарный бал выраженности •шптомов диспепсии к концу наблюдения в I группе был достоверно ниже (0,37), отличие от группы, получающих ТромбоАСС (0,86). Также в I группе отмечен злее короткий период выраженной диспепсии 22,7±3,1 дня против 33,1±7,5 дней э II группе. Ни в одной группе не было отмечено язвенных поражений слизистой клродуоденальной зоны, при этом в группе пациентов, принимавших фдиомагнил форте отмечено значительно меньшее количество эрозивных эражений гастродуоденальной зоны.

Выполненный нами фармакоэкономический анализ применения различных эепаратов ацетилсалициловой кислоты показал примерно одинаковую стоимость хной дозы препаратов кардиомагнила форте и ТромбоАССа, однако оценка 1трат на единицу эффективности существенно отличалась (табл.8).

100

Снижение ЯР -65,3%

II группа

I группа

Таблица 8. Фармакоэкономическин анализ применения различных форм

ацетилсалициловой кислоты.

Показатель Кардиомагнил форте (150 мг АСК), п=40 ТромбоАСС (50 мг. АСК и 100 мг. АСК)

Количество затраченного лекарства, № таблеток 3003 4690

Стоимость 1-й дозы, руб. 1,6 1,7

Стоимость терапии препаратами АСК в целом по группе 4804,8 7973

Количество пациентов с возникновением НПВП - гастропатияи 9 26

Стоимость лечения НПВП - гастропатии, руб. (омепразол+альмагель на курс лечения) 133

Общая стоимость лечения, руб. 6001,8 11431

Средние затраты на одного пациента (С), руб. 150,04 285,8

Эффективность (Еф 77,5% 35%*

Затраты на единицу эффективности (СЕА=С/Е$, руб. 1,9 8,2

* - критерий эффективности лечения - не возникновение эрозивно - язвенног поражения гастродуоденальной слизистой оболочки

Так затраты на единицу эффективности при использование кардиомагнш форте составили 1,9 рублей, тогда как при ТромбоАССе - 8,2 рубля.

Т.о., с экономической точки зрения, несмотря на примерно одинакову стоимость лечения Кардиомагнилом форте и ТромбоАСС, большее количесп

розивных поражений гастродуоденальной слизистой в группе пациентов, олучающих ТромбоАСС, в конечном итоге приводит к увеличению затрат на ечение.

ВЫВОДЫ:

1. У больных, первоначальной причиной смерти которых явились различные формы ишемической болезни сердца, в 21% случаев выявляются смертельные осложнения со стороны ЖКТ в виде желудочно-кишечного кровотечения из острых эрозий и язв.

2. Все практикующие врачи информированы о необходимости назначения антиагрегантных препаратов, однако 72% рекомендуют их лишь 10 - 30% пациентов. При этом большинство врачей не назначают антиагреганты в связи с пожилым возрастом больных, риском поражения ЖКТ или не считают целесообразным назначение указанной группы препаратов. Среди находящихся на стационарном лечении пациентов с ИБС, лишь 28% получают антиагрегантные препараты, причем в 56% случаев обычную форму ацетилсалициловой кислоты.

3. У больных с ИБС и высоким риском развития НПВП-гастропатии на фоне лечения кардиомагнилом суммарная длительность диспепсии была ниже -22,7±3,1 дня против 33,1±7,5 дней в группе пациентов, получающих ТромбоАСС. Суммарный бал диспепсии к концу наблюдения также оказался ниже в группе пациентов Кардиомагнила (0,37 против 0,86).

4. Ни в одном случае применение специальных лекарственных форм ацетилсалициловой кислоты не привело к ЖКК или язвенному поражению ЖКТ на фоне лечения. В 9 (22,5%) случаях в груше кардиомагнила и в 26 (65%) случаях в группе тромбоАССа были отмечены эрозивные поражения слизистой оболочки желудка и ДПК, при этом снижение относительного риска эрозивных поражений у пациентов в группе кардиомагаила составило 65,3%

5. Затраты на единицу эффективности при использовании кардиомагнила форте в течение 12 недель составляют 1,9 рублей, при применении ТромбоАССа - 8,2 рубля.

Практические рекомендации

1. У всех пациентов с ИБС при планировании антиагрегантной терапии необходимо выявлять факторы риска развития НПВП - гастропатии.

2. При выборе антиагрегантных препаратов целесообразней отдавать предпочтение специальным формам ацетилсалициловой кислоты, таким как кардиомагнил, поскольку их назначение сопряжено с меньшим риском развития осложнений со стороны слизистой оболочки желудочно -кишечного тракта.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Эффективная и безопасная антиагрегантная терапия в общемедицинской практике. Журнал «Врач скорой помощи» № 1, 2006 г., с.51-59 Е.И.Вовк, А.В.Наумов, С.Ю.Чудаков

2. Безопасность антиагрегантной терапии. Журнал «Врач» №3, 2007 г. с.108-112. A.JI. Верткин, В.А. Круглов, Е.ИЛЗовк, С.Ю.Чудаков, Ю.В.Фролова, A.B. Наумов

3. Профилактика НПВП-гастропатии и эрозивных повреждений слизистой желудка на догоспитальном этапе. Журнал «Врач скорой помощи» № 3-4 2007 г., с.63-70 В.А.Круглов, С.Ю.Чудаков, Ю.В.Фролова

4. Расслоение и разрыв аневризмы аорты. Журнал «Справочни поликлинического врача» № 1, 2007 г., с.13-16 АЛ.Верткин, A.A. Вразовский, М.И.Лукашов,С.Ю. Чудаков

Заказ №726. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Большинство осложнений ишемической болезни сердца (ИБС) обусловлены развивающимися и прогрессирующими нарушениями системы гемостаза, что диктует необходимость использования постоянной антиагрегантной терапии.

Золотым» стандартом для этой цели являются препараты, созданные на основе ацетилсалициловой кислоты (АСК). В наиболее крупном аналитическом обзоре, опубликованном в 1994 году в BMJ показано, что длительное (более месяца) применение АСК приблизительно у 70 ООО пациентов с высоким риском окклюзии артерий вызывала статистически значимое уменьшение риска развития не фатальных инфаркта миокарда и инсульта, а также смертельных исходов от всех сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) почти у трети больных (Anand S.S., Yusuf S., 1999).

Спустя 3 года в обобщенном Juul-Moller S. et al. материале продемонстрировано снижение риска развития инфаркта миокарда и случаев внезапной смерти у 34% пациентов ежедневно принимающих АСК в дозе 75 - 160 мг.

Однако, несмотря на высокую эффективность, применение АСК в 25 % случаев сопровождается развитием побочных эффектов (Насонов Е.Л., 2001). Самыми значимыми из них является развитие характерной гастропатии (НПВП - гастропатии) и желудочно-кишечного кровотечения (ЖКК). Установлено, что риск ЖКК в 2-3 раза увеличивает длительный прием даже «малых» (50 - 100 мг) доз АСК (Taylor D.W., Barnet H.J.M., et al., 1999).

В этой связи, по выражению В.Сгуег (2002), вероятно, не существует такой дозы АСК, которая бы обладала антитромботическим эффектом и не была гастротоксичной.

Таким образом, потенциально, развитие гастропатии и ЖКК на фоне длительной терапии АСК угрожает любому пациенту с известными факторами риска НПВП - гастропатии, такими как, язвенная болезнь в анамнезе, возраст старше 65 лет и сопутствующий прием кортикостероидов (J.T. Fries, ARAMIS, 1997).

При этом наиболее высокий риск кровотечения характерен для больных с обострением ИБС и развитием ишемии гастродуоденальной слизистой вследствие острой систолической дисфункции.

Ранняя диагностика НПВП - гастропатии и предотвращение ЖКК на фоне длительного приема АСК у больных ИБС на практике осложняется тем, что НПВП — гастропатия часто не приводит к появлению характерных симптомов ассоциированного с гиперацидностью поражения желудка.

Таким образом., в центре системы профилактики ЖКК у больных с ИБС, длительно принимающих АСК, сегодня находится прогнозирование возможного поражения гастродуоденальной слизистой посредством поиска предикторов высокого риска кровотечения, и, в случае их выявления - назначение пациентам своевременной и адекватной антисекреторной терапии.

Альтернативным методом уменьшения гастротоксичности длительной терапии АСК у больных ИБС является назначение специальных лекарственных форм АСК, например, энтеросолюбильных таблеток и препаратов, содержащих как АСК, так и кислотный буфер, в частности гидрооксид магния.

Сравнительному анализу безопасности этих форм АСК для проведения длительной антиагрегантной терапии у больных ИБС и посвящено настоящее исследование.

Цель исследования:

Определение сравнительной безопасности и фармакоэкономическую эффективности применения различных препаратов ацетилсалициловой кислоты у пациентов с ишемической болезнью сердца с высоким риском развития гастропатии.

Задачи исследования

1. Оценить распространенность острых эрозивно - язвенных поражений слизистой желудочно-кишечного тракта у пациентов, умерших от ИБС.

2. Исследовать частоту назначения антиагрегантов пациентам с ИБС, находящихся на стационарном лечении и уровень знаний практикующих врачей о принципах назначения указанной терапии.

3. Изучить сравнительную безопасность применения кардиомагнила форте и тромбоасса у пациентов ИБС с высоким риском развития НПВП-гастропатии.

4. Определить сравнительную фармакоэкономическую эффективность применения кардиомагнила форте и тромбоАССа у пациентов ИБС.

Научная новизна

При проведении анонимного анкетирования все респонденты информированы о необходимости назначения указанных препаратов, однако более 72% - рекомендуют их использование только в 10 - 30% случаев. При этом большинство врачей знают лишь об эффективности АСК, но в большинстве своем не назначают их пожилым больным или вовсе не считают целесообразным их назначение.

В результате опроса пациентов выявлено, что лишь треть больных принимает антиагрегантные препараты, при этом большая их часть стандартно принимает И> таблетки АСК на ночь.

У всех пациентов с различными формами ИБС встречаются факторы риска развития НПВП - гастропатии, суммарная частота которых у одного пациента составляет 2,2±1,1.

При сравнительном исследовании безопасности применения специальных форм АСК (кардиомагнил форте и тромбоАСС) выявлено, что в группе пациентов, получающих кардиомагнил форте наблюдалось значительно меньшее количество случаев диспепсии как в начале лечения, так и после 12 недель терапии. При этом средний суммарный бал выраженности симптомов диспепсии к концу наблюдения был вдвое ниже (0,37), чем в группе пациентов, получающих тромбоАСС (0,86). Более того, у пациентов уже с развившейся диспепсией, ее продолжительность составила 22,7±3,1 и 33,1±7,5 дня, соответственно, в группе кардиомагнила форте и тромбоАССа. Оба препарата не провоцировали появление язвенных поражений слизистой гастродуоденальной зоны, тем не менее число эрозивных поражений указанной локализации было значительно меньше на фоне терапии кардиомагнила форте.

Практическая значимость

У всех умерших больных ИБС, отмечаются те или иные предикторы высокого риска желудочно-кишечного кровотечения (пожилой возраст, сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность, язвенная болезнь в анамнезе и др.) в результате острых эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной слизистой. Наиболее часто фатальные кровотечения развиваются у больных с инфарктом миокарда, особенно повторном и значительно реже - при хронических формах ИБС. Среди факторов риска развития НПВП -гастропатии (у пациентов с различными формами ИБС часто отмечаются такие факторы как: наличие СД, анамнестические указания на поражения ЖКТ, курение; реже - злоупотребление алкоголем.

Снижение относительного риска возникновения эрозивных поражений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, получающих кардиомагнил форте в сравнение с пациентами, получавших ТромбоАСС, составляет 65,3%.

Несмотря на примерно одинаковую стоимость антиагрегантной терапии с использованием кардиомагнила форте и тромбоАСС, более частое развитие эрозивных поражений гастродуоденальной слизистой на фоне применения тромбоАСС увеличивает затраты на лечение таких пациентов почти в 6 раз.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Высокий риск развития НПВП - гастропатии у пациентов с ИБС при применении АСК

2. Снижение риска НПВП — гастропатии при приеме специальных лекарственных форм АСК

Личный вклад

Проведен сравнительный анализ воздействия специальных форм ацетилсалициловой кислоты на слизистую желудка и двенадцптиперстной кишки у больных ИБС с высоким риском развития эрозивно-язвенных поражений. Проведена экспертная оценка знаний практикующих врачей о антиагрегантной терапии у больных ИБС, в том числе современных специальных форм ацетилсалициловой кислоты.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены и используются в практической деятельности врачей клинических отделений ГКБ № 50 и ГКБ № 81 Департамента здравоохранения Правительства города Москвы, на скорой медицинской помощи г. Москвы, в педагогическом процессе на кафедре госпитальной терапии N1 и кафедре клинической фармакологии, фармакотерапии и скорой медицинской помощи МГМСУ.

Апробация работы

Апробация диссертации проведена на совместной межклинической конференции сотрудников кафедр клинической фармакологии, фармакотерапии и скорой медицинской помощи, кафедры госпитальной терапии № 1, кафедры нервных болезней стоматологического факультета ГОУ ВПО «МГМСУ» Росздрава, врачей ГКБ № 50 и ГКБ № 81 Департамента здравоохранения Москвы.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 4 печатных работы, в том числе одна работа в журнале « Врач» и две работы в журнале «Врач скорой помощи» , рекомендованные ВАК Рособрнадзора.

ВЫВОДЫ:

1. У больных, первоначальной причиной смерти которых явились различные формы ишемической болезни сердца, в 21% случаев выявляются смертельные осложнения со стороны ЖКТ в виде желудочно-кишечного кровотечения из острых эрозий и язв.

2. Все практикующие врачи информированы о необходимости назначения антиагрегантных препаратов, однако 72% рекомендуют их лишь 10 - 30% пациентов. При этом большинство врачей не назначают антиагреганты в связи с пожилым возрастом больных, риском поражения ЖКТ или не считают целесообразным назначение указанной группы препаратов. Среди находящихся на стационарном лечение пациентов с ИБС, лишь 28% получают антиагрегантные препараты, причем в 56% случаев обычную форму ацетилсалициловой кислоты.

3. У больных с ИБС и высоким риском развития НПВП-гастропатии на фоне лечения кардиомагнилом суммарная длительность диспепсии была ниже - 22,7±3,1 дня против 33,1±7,5 дней в группе пациентов, получающих ТромбоАСС. Суммарный бал диспепсии к концу наблюдения также оказался ниже в группе пациентов Кардиомагнила (0,37 против 0,86).

4. Ни в одном случае применение специальных лекарственных форм ацетилсалициловой кислоты не привело к ЖКК или язвенному поражению ЖКТ на фоне лечения. В 9 (22,5%) случаях в группе кардиомагнила и в 26 (65%) случаях в группе тромбоасса были отмечены эрозивные поражения слизистой оболочки желудка и ДПК, при этом снижение относительного риска эрозивных поражений у пациентов в группе кардиомагнила составило 65,3%

5. Затраты на единицу эффективности при использование кардиомагнила форте в течение 12 недель составляют 1,9 рублей, при применение ТромбоАССа - 8,2 рубля.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У всех пациентов с ИБС при планировании антиагрегантной терапии необходимо выявлять факторы риска развития НПВП -гастропатии.

2. При выборе антиагрегантных препаратов целесообразней отдавать предпочтение специальным формам ацетилсалициловой кислоты, таким как кардиомагнил, поскольку их назначение сопряжено с меньшим риском развития осложнений со стороны слизистой оболочки желудочно - кишечного тракта.