Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Безопасность базисной противовоспалительной терапии больных ревматоидным артритом
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.39
Оглавление диссертации Евсикова, Маргарита Дмитриевна :: 2006 :: Москва
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ .стр.
ВВЕДЕНИЕ .стр.
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.стр.
1.1 Проблема неблагоприятных реакций на лекарственные препараты.стр.
1.2 Неблагоприятные реакции больных ревматоидным артритом на лекарственную антиревматическую терапию.стр.
Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ
И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.стр.
2.1 Клиническая характеристика больных.стр.
2.2 Методы исследования.стр.
2.3 Статистическая обработка.стр.
Глава 3. СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ.стр.
3.1 Метотрексат.стр.
3.1.1 Неблагоприятные реакции, явившиеся причиной отмены метотрексата.стр.
3.2 Сульфасалазин.стр.
3.2.1 Неблагоприятные реакции, явившиеся причиной отмены сульфасалазина. стр.
3.3 Аминохинолиновые производные.стр.
3.3.1. Неблагоприятные реакции, явившиеся причиной отмены аминохинолиновых производных.стр.
3.4. Хлорбутин.стр.
3.4.1 Неблагоприятные реакции, явившиеся причиной отмены хлорбутина. стр.
3.5 Азатиоприн.стр.
3.5.1 Неблагоприятные реакции, явившиеся причиной отмены азатиоприна. стр.
3.6 Парентеральные соли золота.стр
3.6.1 Неблагоприятные реакции, явившиеся причиной отмены парентеральных солей золота . стр.
3.7 Циклофосфан.стр.
3.7.1 Неблагоприятные реакции, явившиеся причиной отмены циклофосфана. стр.
Введение диссертации по теме "Ревматология", Евсикова, Маргарита Дмитриевна, автореферат
Ревматоидный артрит (РА) - хроническое системное воспалительное заболевание соединительной ткани с прогрессирующим поражением преимущественно периферических (синовиальных) суставов по типу симметричного прогрессирующего эрозивного деструктивного полиартрита [1].
Больным РА с момента установления диагноза назначается длительная, в большинстве случаев на протяжении всей жизни, лекарственная антиревматическая терапия, основанная на применении базисных противоспалительных препаратов (БПВП), нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и глюкокортикоидов (ГК) которые оказывают не только лечебное действие, но и вызывают неблагоприятные реакции (НР), нередко серьезные.
По определению ВОЗ НР на лекарственный препарат - это ответ на лекарственный препарат, являющийся вредным и непреднамеренным и наблюдающийся в дозах, обычно, применяемых у людей для профилактики, диагностики и терапии, или для изменения физиологической функции [2].
Доклинические, клинические и пострегистрационные испытания лекарственных препаратов позволяют обнаружить лишь часто возникающие НР, в то время как редкие НР (включая серьезные) могут остаться не выявленными [3]. В связи с этим изучение безопасности лекарственных препаратов и после появления их на фармацевтическом рынке весьма актуально. В докладе на VII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 19-23 апреля 1999г) Специального советника Генерального директора ВОЗ проф. Лепахина В.К. «Современное состояние проблемы побочного действия лекарств. Международное сотрудничество» были представлены данные последних фармакоэпидемиологических исследований, свидетельствующие о масштабах проблемы. Так, смертность в результате неблагоприятных реакций на лекарственные препараты в некоторых развитых странах находится на 4-5 месте после сердечнососудистых заболеваний, рака, травм и отравлений, бронхо-легочных заболеваний.
Функционирующая во многих развитых странах система спонтанных сообщений о НР на лекарственные препараты, которые работники здравоохранения добровольно направляют в свои центральные органы или на фирму, производящую конкретный препарат, имеет такой существенный недостаток, как недосообщение, поскольку сообщается не обо всех случаях, даже при самой хорошей организации работы, этот показатель не превышает 10%, однако зачастую он намного ниже [4]. Специальное исследование показало, что лечащие врачи регистрируют только одну из четырех наблюдаемых больными НР.
Таким образом, если привлечь больных как партнеров, объем информации о неблагоприятном действии лекарственных препаратов возрастает в несколько раз [5].
НР на антиревматические лекарственные препараты нередко являются причиной их отмены. Так, мета-анализ 71 клинического исследования, показал, что около 30% из 6027 больных РА прекратили лечение БПВП, причем 15% из-за их НР [6].Ранее было показано, что БПВП полезные в коротких исследованиях [7], редко применяются длительно в связи с неэффективностью и НР, а проводившиеся клинические исследования не выявили заметных преимуществ какого-либо из препаратов [6]. В связи с этим большинство авторов подчеркивают необходимость длительных сравнительных исследований [8; 9; 10]. Однако такие контролируемые исследования непрактичны из-за высокой стоимости и логичной сложности. Альтернативой является анализ, основанный на изучении продолжительности терапии разными БПВП, включающий определение числа больных продолжающих и прекративших их прием [11,12].
Цель работы
Провести анализ безопасности терапии традиционными базисными противовоспалительными препаратами при участии больных ревматоидным артритом в качестве активных партнеров.
Задачи исследования
1. Оценить причины прекращения приема изучаемых лекарственных препаратов;
2. Провести стандартизированную оценку неблагоприятных реакций на базисные противовоспалительные препараты при участии больных в качестве активных партнеров;
3. Определить взаимосвязь демографических и клинических факторов с частотой возникновения лекарственных НР;
4. Выявить взаимосвязь между соблюдением больными назначений и неблагоприятными реакциями на лекарственные препараты, явившиеся причиной их отмены;
5. Установить наиболее безопасные БПВП.
Научная новизна
Впервые в России проведена стандартизированная оценка безопасности базисных противовоспалительных препаратов при РА с привлечением больных в качестве активных партнеров исследования.
Практическая значимость
Подтверждена возможность участия больных в качестве активных партнеров при анализе неблагоприятных реакций и оценены основные причины прекращения ими базисной противовоспалительной терапии при РА.
Положения выносимые на защиту
Участие больных РА включенных в исследование как партнеров по контролю лекарственной терапии, позволило установить, что почти у трети из них причиной отмены базисных противовоспалительных препаратов были неблагоприятные реакции, которые проявлялись субъективными ощущениями, объективными симптомами, лабораторными изменениями и мало зависели от возраста больных и длительности лечения.
Апробация работы
Основные положения диссертации докладывались на 3 съезде ревматологов России г. Рязань 22-25 мая 2001 г (постерное сообщение); на научно-практической конференции «Новое в диагностике и лечении РЗ» Звенигород 2002г: Осуществление контроля «базисной» терапии у больных РА - устное сообщение; два выступления на ревматологической секции Московского терапевтического общества ревматологов в январе 2003 г. и 2004г. Устное выступление на конгрессе ревматологов России, май 2003 г. (Саратов): Причины отмены МДАП у больных РА. Первичная экспертиза диссертации проведена на ученом совете ГУ Института ревматологии РАМН 21 июня 2005г.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ.
Внедрение в практику
В практику клиники Института ревматологии внедрена карта регистрации неблагоприятных реакций на каждый подозреваемый случай. Анкетирование больных проводится сотрудниками лаборатории по изучению безопасности антиревматических препаратов.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 121 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания клинического материала и методов исследования, главы с результатами собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 17 отечественных и 120 зарубежных источника. Диссертация иллюстрирована 55 таблицами, 15 рисунками, 11 клиническими примерами, 2 фотографиями.
Заключение диссертационного исследования на тему "Безопасность базисной противовоспалительной терапии больных ревматоидным артритом"
ВЫВОДЫ
1. Базисные противовоспалительные препараты принимали 267 (89,6%) больных ревматоидным артритом, соответствующих критериям Американской коллегии ревматологов и согласившихся участвовать в исследовании: метотрексат - 51,3%, сульфасалазин - 18,4%, аминохинолиновые - 12,4%, хлорбутин - 7,1%, азатиоприн - 4,9%, парентеральные соли золота - 4,1%, циклофосфан - 1,9% из них.
2. Неблагоприятные реакции явились причиной отмены у 83 (31,1%) больных, принимающих базисные противовоспалительные препараты, из них: метотрексата - у 36,5%, сульфасалазина - у 20,4%, аминохинолиновых - у 12,1%, хлорбутина - у 47,4%, азатиоприна - у 30,8%, парентеральных солей золота - у 27,3%, циклофосфана - 60%.
3. Шкала оценки причинно-следственной связи между подозреваемым препаратом и обнаруженными неблагоприятными реакциями показала: 18% определенных, 72% вероятных, возможных и сомнительных 6% и 4% соответственно.
4. Отмена базисных противовоспалительных препаратов, связанная с неблагоприятными реакциями, наблюдалась в 2,5 раза чаще, чем обусловленные их неэффективностью (р<0,001). Более половины серьезных неблагоприятных реакций были следствием медикаментозных ошибок (ошибок лечения).
5. Причиной отмены базисных противовоспалительных препаратов у 28 (33,7%) явились очень ранние, у 24 (29%) - ранние, у 31 (37,3%) - поздние неблагоприятные реакции.
6. Обнаруженные неблагоприятные реакции не зависели от возраста больных и длительности заболевания.
7. Неблагоприятные реакции явились причиной отмены базисных противовоспалительных препаратов в связи с субъективными ощущениями у 17 (20,4%), объективными симптомами у 47 (56,6%), лабораторными изменениями у 19 (23%) больных.
8. Инициаторами отмены базисных противовоспалительных препаратов в связи с развитием неблагоприятных реакций у 58 (68,7%) больных были врачи, а у 25 (31,3%) - сами больные.
9. Наиболее безопасными базисными противовоспалительными препаратами оказались аминохинолиновые препараты, однако, они чаще других отменялись из-за их неэффективности.
Практические рекомендации
1. Больной должен обладать четкой информацией о целях и методах лечения, сроках и признаках действия препарата, сведениями о возможных неблагоприятных реакциях базисных противовоспалительных препаратов.
2. При возникновении «новых» жалоб на фоне проводимой терапии тщательно проанализировать причинно-следственную связь с применяемым БПВП, что позволит уменьшить число необоснованных отмен.
3. Анализ возникших неблагоприятных реакций целесообразно проводить с активным участием больных с целью предотвращения медикаментозных ошибок и уменьшения числа серьезных НР.
4. Назначение базисных противовоспалительных препаратов требует постоянного контроля, поскольку более трети НР, явившихся причиной отмен, возникают при длительном (более 1 года) лечении.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Евсикова, Маргарита Дмитриевна
1. Ревматические болезни /Руководство для врачей/. Под ред. В.А. Насоновой Н.В. Бунчука.-М.: Медицина, 1997, 104-520.
2. WHO Technical Report, 1972, № 498.
3. Begaut В., Evreux J.C., Jouglard J. and Lagier G., Unexpected or toxic drag reaction assessment (imputation). Actualization of the method used in France. Therapie. 1985;40:111-18.
4. Fletcher A.P. An appraisal of spontaneous adverse event monitoring. Adverse Drag React. Rev.1992; 11(4): 213-227.
5. Spits P., Hollack В., Cline D., Fries J. Determination of adverse drag reaction: reliability and validiti. 22-nd Annual Meeting of Arthritis Health Professions Association. June 9-13, 1987. Washington. Arthr. And Rheum. 1987; N 40.
6. Felson D. Т., Anderson J.J., Meenan R.F. The comparative efficacy and toxicity of second line drugs in rteumatoid arthritis. Arthr. And Rheum. 1990;33: 14491465.
7. Hamdy H., McKendry R.J.Mierins E.,Liver J.A. Low-dose methotrexate compared with azathiprine in the treatment of rheumatoid arthritis. A twenty-four-week controlled clinical trial. Athritis Rheum.,1987;30:361-8.
8. Pincus T.Rheumatoid arthritis:disappointing long-term outcomes despite successful short term clinical trials.J.Clin.Epidemiol., 1988;41:1037-1041.
9. Kushner I. Does aggressive therapy of rheumatoid arthritis affect outcome? J.Rheumatol.,1989;16:1-4.
10. Wijnands M.J., Van't Hof M.A.,Van Leeuwen M.A. Long-term second-line treatment :a prospective drug survival study.Br.J.Rheumatol,1992;31:253-258.
11. Wolfe F., Hawley D., Cathey M.A. Termination of slowacting antirheumatic therapy in rheumatoid arthritis: a 14-year prospective evaluation of 1017 consecutive starts. J.Rheumatol. 1990; 17:994-1002.
12. Аркин E.A. К учению о лекарственных сыпях. Врач, 1901,.28:.884-887.
13. Тареев Е.М. Проблема побочного действия лекарств. Клин, мед., 1968,9:3-.
14. Астахова А.В., Лепахин В.К., Чельцов В.В. Мониторинг лекарственных средств в Российской Федерации. Вестник научного центра экспертизы средств медицинского применения.2003;,1 :67-70.
15. Безопасность лекарств. Экспресс информация. 1999г.- № 1.- С. 1 -3.
16. Шухов B.C., Харпер Д. Аналгетики в России: проблемные вопросы. Клин.фарм и терапия, 1999,6,с. 10-18.
17. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр. Всемирная Организация Здравоохранения. Женева. 1995,том 1.
18. Lazarou J. Incidence of adverse drug reactions in hospitalised patients: a metaanalysis of prospective studies. JAMA, 1998; 279:1200-1205.
19. Drug safety A Guide to detecting and reporting adverse drug reactions: WHO Dept. of Essential Drugs and Medicines Policy, 2001.
20. Ernst Frank R., Grizzle Amy J.J. Am.Pharm. Assos., 2001, 41:192-199.
21. Насонов E.JI. Специфические ингибиторы циклооксигеназыы (ЦОГ)-2, решенные и нерешенные проблемы. Клин.фармакология.2000;1:57- 64.
22. Рост неблагоприятных реакций на лекарства. Монитор основных лекарств. 2003,15:7.
23. Beejay U., Wolfe М.М. Cyclooxygenae 2 selective inhibitor: panacea or flash in the pain? Gastroenterology, 1999; 117:1002-14.
24. Федеральное реководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск I. Москва: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2000.-С 421-442.
25. Felson D.T., Anderson J J., Meenan R.F.: Use of short term efficacy/toxicity tradeoffs to select second - line drugs in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1992; 35: 1117-1125.
26. Masksymowych W., Russel A.S.: Antimalarials in rheumatology: efficacy and safety. Semin. Arthritis Rheum., 1987; 16: 206-221.
27. Felson D.T., Anderson J.J., Meenan R.F.: The comparative efficacy and toxicity of second line drags in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1990; 33:1.
28. Mackenzie A.N.// Amer. J. Med., 1983, July 18, p 40-45.
29. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Базисная (патогенетическая) терапия ревматоидного артрита.// Москва, 2000.- с.69.
30. Epstein W.V. Efficacy of standart slow-acting antirheumatic drag. Semin. Arthritis Rheum.1994; 23 (suppl. 2): 32-38.
31. Насонов E.JI. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. Москва, 1996.-е 177.
32. Gordon D.A.: Gould compounds in the rheumatic disease. In: Textbook of rheumatology. Ed. London Toronto. 1993: 743-759.
33. Hamilton, -J; Mcinnes,-J.B; Tomson,-E,A; and all: «Comparativ study of intramuscular gold and methotrexate in a rheumathoid arthritis from a socially deprived area.» Ann-Rheum-Dis. 2001 Jun 60(6): 566-72.
34. Я.А. Сигидин, Г.В. Лукина: Препараты золота в терапии ревматоидного артрита. Consilium medicum. 2002., том 4, №8: 1-7.
35. Klinkhof A.V., Teufel A.: Reinstitution of intramuscular Arthritis Rheum after gold induced proteinuria. Arthritis Rheum. 1994; 37, 255.
36. Adachi J.D.: Gold indust thrombocytopenia: 12 cases and review of the literature. Semin. Arthritis Rheum. 1987; 16:288-293.
37. Fenner H. Roche Seminars, RECOM Publishers, 1994, p. 2-28.
38. Kishimoto, K; Ywatsuki,-K; Akiba,-H end all: Subcorneal postural dermatosis type IgA pemphigus induced by thiol drags. Eur. - J- Dermatol. 2001.Jan- Feb; 11(1): 41-4.
39. Blancase-R, Moreno-S.L. Martin F: Alveolar-interstinal pneumopathy after gold solts compounds administration, requiring mechanical ventilation. Intensiv-Care-Med 1998 Oct; 24(10): 1110-2.
40. Uhm,-W-S; Yoo,-D-H; Lee,-J-H; Kim,-T-H end all: Injectable gold-induced hepatitis and neutropenia in rheumatoid arthritis. Korean-J-Intern-Med. 2000 Jul; 15(2): 156-9.
41. Roberts,- C, Bastone,- P.S.: Lymphadenopathy and lymph node infarction as a resalt of gold injections. J. Clin-Pathology Highland 2001 Jul; 54(7): 562.
42. Машковский М.Д./Лекарственные средства: В 2-х томах. Т.2./, 11-е изд. Стер. М.: Медицина, -1988. с 576.
43. Farr М/ et / al. Rheumat/ in Europ 1995 suppl p 230.
44. Ten Holder S.M., Joy M.S., Falk R.J. Cutaneous and systemic manifestations drug-induced vasculitis. Ann.Pharmacother. 2002; 5136: 130-47.
45. Насонов E.JI., Баранов А.А., Шилкина Н.П. Васкулиты васкулопатии. Ярославль: Верхняя Волга,1999, с. 616.
46. Grunwald М.Н., Shriker О., Halevy S. et al. Impaired neutrophil functions in patients with leukocytoclastic vasculitis.Int.J.Dermatol., 1997;36:509-13.
47. Васкулиты и лекарства. Безопасность лекарств. Экспресс информация. 1997; №1: 7-8.
48. Gordon М.М; Porter D, R; Capell Н.А Does sulphasalazine couse drag induced systemic lupus erythematosus? Ann -Rheum- Dis 1999 May; 58(5): 288-90.
49. Gunnarsson,-I; Nordmark,-B; Hassan-Bakri,-A; Grondal,-G end all: Development of lupus related side-effects in patients with early RA during sulfasalazine treatment - the role of IL 10 and HLA. Rheumatology-(Oxford). 2000 Aug; 39(8): 886-93.
50. Gordon M.M; Porter D, R; Capell H.A Does sulphasalazine couse drag induced systemic lupus erythematosus? Ann -Rheum- Dis 1999 May; 58(5): 288-90.
51. Chester A.S., Diamond L.H., Schreiner G.E. Hypersensitivity to salicylasosulfapyridine renal and hepatic toxic reactions. Arth. Intern. Med., 1978,138,7, 1138-1139.
52. Kanner R.S., Tedesco F.J., Kaiser M.H., Azulfidine (sulfasalazine) induced hepatic injury. Am. J. Dig.Dis., 1978, 23, 10, 956-958.
53. Mihas A. A., GoldenbergD. J. Slaughter R. I. Sulfasalazine toxic reactions, hepatitis, fever, and skin rash with hypocomplementemia and immune complexes. JAMA, 1978, 239, 24, 2590-2591.
54. Senturk T., Aydintung A.O., Durzun N, Tokgoz G. Sezures and hepatotoxicity following sulphasalazine administration. Rheumatol. Int., 1997, 17, 2, 75-77.
55. Gulley R.M., Mirza A., Kelley C.E. Hepatotoxicity of salicylazosulfapyridine: a case report and review of the literature. Am. J. Gastrointestinal., 1979, 75, 5, 561564.
56. Smith M. D., Gibson G.E., Rowland R. Combined hepatotoxicity and neurotoxicity following sulfasalazine administration. Aust. N.Z.J. Med., 1982,12,1, 76-80.
57. Farr M., Simmons D.P., Bacon P. A. Raised serum alkaline toid patiens treated with sulphasalazine. Ann. Rheum. Dis., 1985, 44, 11, 798-800.
58. Haines J. D.Jr. Hepatototoxicity after treatment with sulfasalazine. Postgrad. Med., 1986, 79,6, 193-4, 197-198.
59. Ribe J., Benkov K.J., Thung S.N., et all. Fatal massiv hepatic necrosis: probable hypersensitivity reaction to sulfasalazine. Am. J. Gastroenterol., 1986, 81, 3, 205208.
60. Gremse D.A., Bancroft J., Moyer M. S. Sulfasalazine hypersensitivity with hepatotoxicity, trombocytopenia, and erytroid hyperplasia. J. Pediatr, Gastroenterol. Nutr., 1989,9, 2, 261-263.
61. Boyer D.L., Li B.U., Fyda J.N., Friedman R.A. Sulfasalasine-induced hepatotoxicity in children With inflammatory bowel disease. J. Pediater. Gastroenterol. Nutr., 1989, 8, 4, 528-532.
62. Schoonjans R., Mast A., Van den Abeele G., et all Sulfasalazine-associated encephalopathy in a patient with Crohn s disease. Am. J. Gastroenterol., 1993,88, 10,1759-1763.
63. Rubin R., Sulfasalazine-induced fulminant hepatic failure and necrotizing pancreatitis. Am.J. Gastroenterol., 1994, 89, 5, 789-791.
64. Tohyama M., Yahata Y., Yasukava M., et all. Severe hypersensitivity syndrom due to sulfasalasin associated with reactivation of human herpesvirus 6. Arch. Dermatol., 1998, 134, 9, 1113-1117.
65. Barraso N., Leo E., Guil A. et al. Non- immunoallergic hepatotoxicity due mesalazine. Gastroenterol.Hepatol., 1999, 22, 4, 176-179.
66. Besuard M., Debray D., Durand P. et all. Fulminant hepatitis in two children treated with sulfasalazine for Crohn disease. Arch. Pediatr., 1999, 6, 6, 643-646.
67. G.C. Liang, Lessard J., Forks G: Addition of sulfasalasin to rheumatoid arthritis (RA) patients (pts) inadequaetely controlled with methotrexate. Arthritis Rheum 1994; 37:R-14 (abst 15).
68. Dougados-M; Combe-B; Cantagrel-A: Combination therapy in early r/a.: a randomized, controlled, doubl blind 52 week clinical trial of sulfasalazine and MT compared with the singl components. Ann-Rheum-Dis 1999 April; 58(4): 220-5.
69. Janssen, N-M; Genta M,-S: The effects of immunosuppressive end antiinflammatory medications on fertility, pregnancy and lactation. Arch-Intern-Med. 2000 Mar 13; 160(5)610-9.
70. Jolivet J., Schilsky R.L., Bailey B.D., et al.: Synthesis? Retention and biological activity of methotrexate polyglutamates in cultured human brest cancer cells. J. Clin. Invest., 1982; 70:351-360.
71. Baggot J.E., Morgan S.L., Ha T.S., et al. Antifolates in rheumatoid arthritis: hypotetical mechanism of action. Clin. Exp. Rheumatol. 1993; 11 (suppl. 8): 101105.
72. Cronstein B.N., Eberle M.A., Gruber H.E., et al.: Methotrexate inhibits neutrophil function by stimulating adenosine release from connective tissue cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992; 88: 2441-2445.
73. Насонов Насонов Е.Л. 50 лет применения метотрексата в ревматологии. Русский медицинский журнал, т8 №9 -2000.- С.372-376.
74. Salaffi F., Carotti М., Cervini С.: A prospective study of the long term efficacy and toxicity of low - dose methotrexate in rheumatoid arthritis. Clin. Exp.Rheumatol. 1995; 13:23-28.
75. В.Г. Кукес, B.K. Прозорова и др.: Базисные антиревматические препараты. Международный медицинский журнал -1998.- №2.-С.39-47.
76. Franck-H, Raul-R; Herbarn-G. Trombocitopenia in patients with reumathoid arthritis on long-term treatment with low dose methotrexate. Clinical-Reumatol, 1996 May 15(3): 266-70:
77. Al Awadhil, Dale P, Mc Kendry R.S.R.: Pancytopenia associated with low dose methotrexate therapy. A regional sur vey. J Rheumatol 1993 20: 1121-1125
78. Nanke, -Y, Kotake, and all: Pancytopenia and colitis with Clostridium difficile in a rheumatoid arthritis patients taking mtx, antibiotics and non-steroidal antiinflammatory drugs. Clin. Rheumatology, 2001; 20(1): 73-5.
79. Schiff, -H, -H; Whelton-A, Renal toxity associated with disease- modifying antirheumatic drags used for the treatment of rheumatoid arthritis, Semin-Arthritis-Rheum/ 2000 Dec; 30(3): 196-208.
80. Tate T.J., Gallez P., Astbury C., Bird H.A. A clinical and biochemical assessment of methotrexate in rheumatoid arthritis. Clin.Rheumatol., 1994, 13,7579.
81. Kremer J.M., Phelps C.T. Long-term prospective study of the use of methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis: update after a mean of 90 months. Arthr. Rheum., 1992, 35, 138-145.
82. Tugwell P., Bennet K., Gent M. Methotrexate in rheumatoid arthritis. Ann. Intern. Med., 1987, 107, 358-366.
83. McKendry R.J. R., Cyr M. Toxicity of methotrexate compared with azathioprine in the treatment of rheumatoid arthritis. Arch. Intern.Med., 1989, 149, 685-689.
84. Skeel R.T. Systemic assessment of the patient with cancer, Handbook of Cancer Chemotherapy. Edited by RT Skeel. Boston, Little Brown, 1987.
85. Borman, P; Bodur-H; Gulec-A-T; and all: Atipical methotrexat dermatitis and vasculitis in a patient with ankylosing spondylitis. Rheumatol-Int. 2000; 19(5): 191-3.
86. Halevy-S; Giryes-H; Avinoach-I and all: Leucocytoclastic vasculitis induced by low dose methotrexate: in vitro evidence for an immunology mechanism. J Eur-Acad-Dermatol-Venerol. 1998 , Jan; 10 (1).
87. Ohosone-Y, Okano-Y, Kameda-H: Clinical characteristics of patients with RA and methotrexate induced pneumonitis. J. Rheumatol 1997 Dec; 24 (12): 2299303.
88. Cannon G W: Methotrexate pulmonary toxicity. Rheum Dis- Clin-North-Am 1997 Nov; 23(4): 917-37.
89. Suwa-A; Hirakota-M and all: Reumatoid arthritis associated with methotrexate indused pneumonitis: impruvement with i.v. cyclophosphamide therapy. Clin-Exp-Rheumatol. 1999 May-Sun; 17(3): 355-8.
90. Cron-R Q, Sherry-D.D. Wallace-C A: Methotrex. Induced hepersensitivity pneumonitis in a child with juvenile rheumatoid arthritis. J. Pediatr. 1998 May; 132 (5): 901-2.
91. Hakim-NS, Kobienia-B; Benedetti-E: Methotrexat- induced hepatic necrosis requiring liver transplantation in a patient with r.a. Int/Surg.1998 Jul-Sep.
92. Hashkes-P,J; Balistreri-W.T.; Bove-K.E. and al.: The relationship of hepatotoxic risk factors and liver histology in mtx therapy fo J R A. J. -Pediatr 1999 Jan.: 134(1): 47-52.
93. Polnau-U, Braun-M-G, van-den Boom: Listeria arthritis in chronic polyarthritis during low dose prednisolon and methotr. Therapy. Case report and revive of the literature. Z-Rheumatol 2001 Feb 60(1): 41-6.
94. Jung-C, Wagner-S: Abdominal actinomycosis after stomach surgery in a patient with mtx. Dtsch-Med-Wochenschz 1999 Sep. 17; 124 (37): 1066-70.
95. Jto,-S; Nacazono-K, Murasawa-A: Development of fulminant hepatitis B pre care variant mutant type after the discontinuation of low-dose mtx therapy. Arthritis-Rheum 2001 Feb. 44 (2): 339-42.
96. Lymphoma in a patient with rheumatoid arthritis receiving methotrexate treatment: successful treatment with rifiiximab. Ann-Rheum- Dis 2001 Sep. 60 (9): 892-3.
97. Cutaneus lymphoma associated withEpstein Barr virus infection in 2„ patients treated with methotrexat. Mayo-Clin-Proc. 2001 Aug; 76 (8): 845-8.
98. Fam,- A-G; Perez-Ordonez,-R: Primary cutaneus B cell lymphoma during mtx therapy for rheumatoid arthritis. J-Rheumatol 2000 Jun; 27(6): 1546-9.
99. Reversible methotrexat associated lymphoproliferative disease evolving into Hodgkin s disease. J Rheumat. 2000 Mar; 27 (3): 810-3.
100. Krugmann,-S, Sailer-Hock: Epstein-Barr virus-associated Hodgkin s lymphoma and legionella pneumophila infection complicating treatment of juvenile RA with methotrexate and cyclosporin A. Hum. Patol 2000 Feb. 31 (2): 253-5.
101. Kono-H; Ynokuma-S: To cased of methotrexate induced lymphomus in RA: an association with increased serum IgE. J. Rheumat. 1999 Oct; 26(10): 2249-53.
102. Padeh-S: Hodgkin s lymphoma in systemic onset juvenile RA after treatment with low dose mtx. J Reumatol. 1997 Oct. 24 (10): 2035-7.
103. Stevents,-H; Jacobs-S-W, Van-Rijk,-P-P: Methotr. Osteopathy demonstrated by T-99 Clin-Nucl-Med, 2001 May; 26(5); 389-91.
104. Kerstens P.J.S.M, Boer booms A.M.T.H., Seumssen M.E.C. at all: Accelerated nodulosis during low dose MT therapy for rheumatoid arthritis. An analysis of ten cases. J. Reum. 1992r. 19, 867-871.
105. Dash-S; Seibold-S.B.: Successful treatment of methotrexate induced nodulosis with D-penicillamin. J. Rheumatol 1999 Jun. 1999; 26 (6): 1396-9.
106. McKendry R.J.R. Purin analogs. In: Second line agents in the treatment in rheumatic diseases. Eds. Dixon J., Furst D.E. New Yore: Marcel Dekker, 1991.
107. Лоуренс Д.Р., П.Н. Бенитт Клиническая фармакология Москва Медицина 1991г. т.1 стр.219. Переводное издание.
108. Austin H.A., Kippel J.H., Balow J.E. et al. Therapy of lupus nephritis. Controlled trial of prednisolon and cytotoxic drugs. New Engl. J. Med. 1989; 313:614-619.
109. Yunus M.B. Investigational therapy in rheumatoid arthritis. Semin. Arthritis-Rheum. 1988; 17:163-184.
110. Scott D.G.I., Bacon P. Intravenous cyclophosphamide plus methylprednisolone in the treatment of systemic rheumatoid vasculitis, Amer. J. Med. 1984; 76:377-384.
111. Finer D. Первая конференция по отзывам пациентов о неблагоприятных эффектах. Монитор основных лекарств (рус. Изд.). 2001; №12-13:2.
112. Smyth C.J. Therapy of rheumatoid arthritis. A pyramidal bplan. Postgrad.Med. 1872; 51:31-9.
113. Kantor T.G., Order out of chaos -the primary mission of the pyramid. J.Rheumatol., 1990;17:1580-1581.
114. Pincus Т., Callachan L.F. Remodeling the pyramid or remodeling the paradigms concerning rheumatoid arthritis Lesson from Hodgkin's disease and coronary artery disease. J.Rheumatol., 1990;17:1582-1585.
115. Pincus T. The paradox of effective therapies but poor long-term outcomes in rheumatoid arthritis. Semin. Arthritis Rheum., 1992;21(S3)2-15.
116. Pincus T., Stein C.M. Why randomized controlled clinical trials do not depict accurately long-term outcomesin rheumatoid arthritis: some explanations and suggestions for future studies.Clin.Exp.Rheumatol.l997;15suppl 17:S27:38.
117. Paulus H. An overview of benefit/risk of disease modifying treatment of rheumatoid arthritis as of today. Ann.Rheum.Dis, ml 982; (suppl)41:26-29.
118. Scott D.L.,Coulton B.L.,Symmons D.P.M.,Popert A.J.Long-term outcome of treating rheumatoid arthritis:result after 20 years.Lancet 1987; 1:1108-1111.
119. Felson D.T., Anderson J.J., Meenan R.F. The comparative efficacy and toxicity of second-line drugs in rheumatoid arthritis. Results of two meya-analyses. Arthritis Rheum., 1990;33:1449-61.
120. Suarez-Almazor M.E., Soskolne C.L., Saunders L.D., Russell A.S. Use of second line drug for the treatment of rheumatoid arthritis in Edmonton, Alberta.Patterns of prescription and longterm effectiveness. J.Rheumatol., 1995;22:836-843.
121. De La Mata J., Blanco F.J., Gomes-Reino J.J. Survival analysis of disease modifying antirheumatic drugs in Spanish rheumatoid arthritis patients.Ann.Rheum.Dis.1995; 54: 881-885.
122. Situnayake R.D., Grindulis K.A., McConkey B.Long-term treatment of rheumatoid arthritis with sulphasalazine, gold, or penicillamine: a comparison using life-table methods.Ann.Rheum.Dis., 1987;46:177-183.
123. Husain Z., Runge L.A. Treatment complications of rheumatoid arthritis with gold,hydroxychloroquine,D-penicillamine,and evamisole.J.Rheumatol. 1980;7:825-830.
124. Sambrook P.N., Browne C.D., Champion G.D. et al. Termination of treatment with gold sodium thiomalate in rheumatoid arthritis.J.RheumatoI., 1982;9:932-934.
125. Wooley P.H., Griffin J., Panayi G.S. et al. HLA-DR antigens and toxic reaction to sodium aurothiomalate and D-penicillamine in patients with rheumatoid arthritis.N.Engl.J.Med.1980; 303: 300-302.
126. Seidl L.G., Thornton G.F., Smith J.W., Cluff L.E. Studies on the epidemiology of adverse drug reactions. Ill Bull Hopkins Hosp.1966; 119: 299-315.
127. Sing G. Fries J.F. Williams C.A. et al. Toxicity profiles of disease modifying antirheumayic drugs in RA.J.Rheumatol.1991; 18:188-198.
128. Aletaha D., Smolen J.S. Effectiveness profiles and dose dependent retention of traditional disease modifying antirheumatic drugs for rheumatoid arthritis. An observational study.J.Rheumatol.2002, 29:1631-1638.
129. Bombardier C., Maetzel A. Pharrmacoeconomic evaluation of new treatment: efficacy versus effectiveness studies? Ann.Rheum.Dis.1999; 58 suppl.l: 182-185.
130. Pincus T., Stein C.M. Why randomized controlled clinical trials do not depict accurately long-term outcomesin rheumatoid arthritis: some explanations and suggestions for future studies.Clin.Exp.Rheumatol.l997;l 5suppl 17:S27:38.
131. Ravelli A., Viola S., Ramenghi B. et al. Frequency of relapse after discontinuation of methotrexate therapy for clinical remission in juvenile rheumatoid arthritis.J.Rheumatol.1995; 22:1574-1576.