Бактериальная транслокация в патогенезе инфекционных осложнений у больных циррозом печени

Жаркова, Мария Сергеевна

Диссертации по медицине → Гастроэнтерология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.28) на тему:Бактериальная транслокация в патогенезе инфекционных осложнений у больных циррозом печени

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Жаркова, Мария Сергеевна Москва 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.28

Автореферат диссертации по медицине на тему Бактериальная транслокация в патогенезе инфекционных осложнений у больных циррозом печени

На правах рукописи

Жаркова Мария Сергеевна

БАКТЕРИАЛЬНАЯ ТРАНСЛОКАЦИЯ В ПАТОГЕНЕЗЕ ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ

14.01.28 - гастроэнтерология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 5 НОЯ 2012

Москва - 2012

005054957

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: Академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Ивашкин Владимир Трофимович

Официальные оппоненты:

Калииии Андрей Викторович - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры гастроэнтерологии Факультета усовершенствования врачей Государственного бюджетного образовательного учреждения здравоохранения Московской области Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Огурцов Павел Петрович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии с курсом клинической лабораторной диагностики Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Российский университет дружбы народов

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Московский государственный медико-стоматологический университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится /У 2012 г. в часов

на заседании диссертационного совета Д.208.040.10 в ГБОУ ВПО Первом Московском государственном медицинском университете имени И.М.Сеченова по адресу: И 9991, г.Москва, ул.Трубецкая, дом 8, стр.2.

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной библиотеке Первого Московского государственного университета имени И.М. Сеченова по адресу: 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д.49.

Автореферат разослан «_»_2012 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор

Эрдес Светлана Ильинична

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Бактериальные инфекции относятся к одним из самых частых осложнений

у пациентов с циррозом печени (ЦП). Они выявляются по оценкам разных исследователей у 30-50% пациентов на момент госпитализации и у 45% больных с желудочно-кишечным кровотечением. Частота инфекций в популяции больных ЦП выше по сравнению с общей популяцией (5-7%) госпитализированных больных. Диагностика инфекционных осложнений у больных ЦП затруднена из-за стертой клинической симптоматики у этих больных, а развитие инфекций сопровождается высокой летальностью. Это диктует необходимость раннего выявления факторов риска развития инфекций в данной группе пациентов и проведение мероприятий, направленных на профилактику бактериальных осложнений. Наиболее правомочной теорией в развитии инфекций у больных ЦП считается бактериальная транслокация, возможная в результате избыточного роста бактерий в кишечнике, повышения проницаемости стенки кишечника и нарушения работы иммунной системы. Однако до настоящего времени многие вопросы патогенеза инфекционных осложнений остаются недостаточно изученными, отсутствует единый алгоритм диагностики бактериальной транслокации, не очерчен круг показаний к ее профилактике. Клиническая практика диктует необходимость совершенствовать и внедрять, по возможности, неинвазивные, удобные в применении методы оценки прогноза и разрабатывать схемы профилактики с включением безопасных при длительном применении препаратов.

Цель научного исследования

Обосновать клиническое значение синдрома бактериальной транслокации в патогенезе инфекционных осложнений у больных ЦП.

Задачи научной работы

1. Выявить корреляцию синдрома избыточного бактериального роста у больных ЦП с тяжестью заболевания печени и основными клиническими проявлениями.

2. Изучить распространенность бактериальной транслокации среди больных ЦП с асцитом и ее связь с осложнениями заболевания.

3. Оценить вклад бактериальной транслокации и других независимых факторов риска в развитие инфекционных осложнений у данной группы больных.

4. Провести анализ независимых факторов риска, в том числе синдрома бактериальной транслокации, влияющих на выживаемость больных ЦП.

5. Выявить корреляцию между различными методами диагностики бактериальной транслокации и разработать единый план обследования.

Научная новизна

Впервые исследована частота синдрома избыточного бактериального роста и синдрома бактериальной транслокации у больных ЦП и выявлена их связь с основными осложнениями заболевания у данной группы больных (портальная гипертензия, гемодинамические нарушения, инфекционные осложнения).

С использованием прогностических моделей определено значение синдрома избыточного бактериального роста в определении жизненного прогноза у больных ЦП.

Разработан единый план диагностики синдрома бактериальной транслокации у данной группы больных.

Определены показания для начала профилактики инфекционных осложнений у больных ЦП.

Практическая значимость работы

На основании полученных данных мы показали, что синдром избыточного бактериального роста в кишечнике выявляется чаще у больных ЦП класса В и С по шкале СЫМ-Р1щЬ и коррелирует с развитием таких осложнений как

портальная гипертензия (асцит, варикозное расширение вен пищевода), гемодинамические нарушения (гипотония, тахикардия), инфекции.

В результате наблюдения за больными ЦП в течение двенадцати месяцев мы пришли к выводу, что синдром избыточного бактериального роста служит одним из прогностических факторов низкой выживаемости таких больных. Так как водородный дыхательный тест, используемый для диагностики синдрома избыточного роста бактерий, - неинвазивный, простой в использовании метод, его можно применять для выделения группы пациентов с повышенным риском развития инфекционных осложнений и плохим жизненным прогнозом.

С помощью метода ПЦР доказано, что транслокация бактериальной ДНК в асцитическую жидкость (АЖ) происходит у 56,3% больных ЦП с напряженным асцитом. Течение заболевания у таких больных чаще осложняется развитием резистентного к мочегонной терапии асцита и инфицированием АЖ.

С целью диагностики синдрома бактериальной транслокации нами предложено комплексное обследование: проведение водородного дыхательного теста, исследование липополисахаридсвязывающего белка сыворотки крови и бактериальной ДНК в АЖ.

Основные положения, выносимые на защиту диссертации

1. Синдром избыточного бактериального роста в кишечнике наблюдается у 69% больных ЦП и коррелирует с тяжестью заболевания печени, определяемой по шкале СЫЫ-РицЬ, с портальной гипертензией, гемодинамическими нарушениями.

2. Транслокация бактериальной ДНК в АЖ происходит у 56,3% больных ЦП с напряженным асцитом. Течение заболевания у таких больных чаще осложняется развитием резистентного асцита и инфицированием АЖ.

3. К независимым факторам риска развития инфекций наряду со стадией заболевания, определяемой по шкале СЫ1с1-Р1^И, наличием асцита, относятся также синдром избыточного бактериального роста, синдром бактериальной

транслокации в АЖ и высокий уровень липополисахаридсвязывающего белка сыворотки.

4. Независимыми факторами снижения выживаемости, помимо более тяжелой стадии заболевания (в баллах) по шкале СЫМ-Р^И, гипонатриемии и высокого уровня креатинина, служат инфекции, высокие показатели липополисахаридсвязывающего белка, а также синдром избыточного бактериального роста.

5. Для выявления бактериальной транслокации у больных ЦП целесообразно проводить водородный дыхательный тест, определение липополисахаридсвязывающего белка сыворотки крови и бактериальной ДНК в АЖ.

Внедрение результатов в практику

Полученные результаты исследования внедрены в педагогический и

научно-исследовательский процесс на кафедре пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, в лечебно-диагностический процесс в УКБ №2 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Результаты исследования используются в учебном процессе профессиональной переподготовки врачей по специальности «гастроэнтерология» на кафедре пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета.

Личный вклад автора Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. Автор принимала непосредственное участие в физикальном и лабораторно-инструментальном обследовании пациентов с ЦП с целью диагностики бактериальной транслокации, в анализе результатов клинического обследования больных, медицинской документации. Лично автором проводился дыхательный водородный тест, забор АЖ для исследования, осуществлялось наблюдение за больными в течение последующих 12 месяцев.

Апробация диссертации

Апробация диссертационной работы состоялась на заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития Российской Федерации.

Материалы диссертации доложены на 16, 17-ой Всероссийских конференциях "Гепатология сегодня" (март 2011 г., март 2012 г., Москва), на V Клиническом Конгрессе Национальной Школы гастроэнтерологов, гепатологов Российской гастроэнтерологической ассоциации (март 2011 г., Москва). Тезисы проведенной работы представлены на 47-м ежегодном конгрессе Европейского Общества по Изучению Печени (EASL) в апреле 2012 г. и опубликованы в Journal of Hepatology, 2012 (Volume 56, Supplement 2, Abstract№657).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, все в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста, иллюстрирована 12 диаграммами, 21 таблицами, 5 рисунками, 5 графиками, 3 фотографиями и 2 клиническими наблюдениями. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы, посвященной результатам собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Список литературы содержит 130 источников (18 отечественных и 112 зарубежных).

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Среди 236 пациентов с ЦП различной этиологии, находившихся на обследовании и лечении в отделении гепатологии клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии имени В.Х.Василенко первого МГМУ имени И.М.Сеченова в период с 2010 по 2011 год, было отобрано 42 больных. Критериями исключения из исследования являлись:

1. гепатоцеллюлярная карцинома или опухоль другой локализации

2. применение на момент госпитализации средств, воздействующих на кишечный пассаж (прокинетики), антибиотиков в течение 2-х недель, предшествовавших исследованию, лактулозы на момент начала исследования.

3. наличие заболеваний или состояний, повышающих риск развития синдрома избыточного бактериального роста (сахарный диабет в стадии декомпенсации, применение иммуномодулирующих средств, длительный прием ингибиторов протонной помпы, продолжающийся во время исследования прием алкоголя)

4. наличие других заболеваний, которые сами по себе или лечение которых может помешать ходу исследования (печеночная энцефалопатия (ПЭ) 3-4 степени, психическое заболевание, хроническая почечная недостаточность, дыхательная недостаточность)

В течение последующих двенадцати месяцев проводилось наблюдение за пациентами с целью определения уровня выживаемости. Всем пациентам с ЦП для диагностики синдрома избыточного роста бактерий в кишечнике проводился дыхательный водородный тест (аппарат GASTROLYZER, производитель Bedfont, Великобритания), оценивался уровень липополисахаридсвязывающего белка в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (ELISA Human LBP, Нидерланды). При наличии напряженного асцита осуществлялся парацентез для бактериологического, цитологического и биохимического исследования АЖ. О возможной транслокации бактерий из кишечника в АЖ мы судили по определению ДНК бактерий в АЖ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Основные возбудители инфекционных осложнений, определяемые данным методом: E.coli, Enterobacter, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Streptococcus spp., Pseudomonas aeruginosae, Serratia, Proteus spp. Чувствительность диагностических наборов - 104 КОЕ/мл.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Средний возраст исследуемых больных составил 52,00 (±12,141); соотношение мужчин и женщин 29/13. Распределение пациентов но шкале СЫМ-Ри^ было следующим: класс А - 15 больных (35,7%), класс В - 10 (23,8%), класс С - 17 пациентов (40,5%). У преобладающей части больных (59,5%) был асцит различной степени градации по критериям Международного Клуба по Изучению Асцита.

Синдром избыточного роста бактерий в кишечнике по результатам проведения водородного дыхательного теста определялся у 69% (29/42) больных ЦП. Положительный результат водородного дыхательного теста был получен у 46,7% пациентов с ЦП класса А по шкале СЫМ-РицЪ, у 60,0% -класса В и у 94,1% - класса С (р = 0.013, критерий %2). Эти данные представлены на диаграмме 6.

Диаграмма 6

Корреляция синдрома избыточного бактериального роста с тяжестью ЦП по шкале С1п1(1-Р|^11.

100% 94,1%

90% р=0,013

80%

70% 60,0%

60% 46,7% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

Класс А Класс В Класс С

11ри анализе клинических показателей между двумя группами пациентов -с наличием и без синдрома избыточного бактериального роста (таблица 1), обращает на себя внимание более частое развитие лихорадки у первой группы больных. У 44,8% с положительным результатом водородного дыхательного теста отмечалось повышение температуры тела (выше 37,0°С). Лихорадка чаще

Синдром избыточного бактериального роста

всего носила транзиторный характер. У всех больных, у которых за время госпитализации было зафиксировано повышение температуры тела, был выявлен синдром избыточного бактериального роста (р=0,003, критерий X).

у 44,8% больных с синдромом избыточного бактериального роста имелось указание на эпизод клинически выраженной ПЭ в анамнезе. У всех больных с ГТЭ различной степени выраженности был получен положительный результат при проведении дыхательного теста, что однако не являлось статистически значимым (р=0,056, точный критерий Фишера).

В ходе анализа результатов была выявлена взаимосвязь синдрома избыточного роста бактерий с такими проявлениями портальной гипертензии как асцит и наличие варикозного расширения вен пищевода (ВРВП) (р<0,017, точный критерий Фишера). Появление асцита было менее характерно для больных с отрицательным результатом дыхательного теста в сравнении с больными с синдромом избыточного бактериального роста (Р = 0.035, критерий Фишера). По нашим данным у всех пациентов, у которых ВРВП не определялось в ходе эндоскопического исследования, результат дыхательного теста был отрицательным, а у всех больных с ВРВП 3 степени дыхательный тест был положительным (р = 0.030, критерий Фишера, р = 0.002, критерий X).

Другое осложнение ЦП - гипотония, тахикардия, описываемые у таких больных как гипердинамический тип кровообращения, по нашим данным, чаще встречалось у больных с синдромом избыточного бактериального роста (р<0.001, дисперсионный анализ, критерий Манна-Уитни).

При анализе маркеров ответа организма на воспаление (СОЭ, СРБ, липополисахаридсвязывающий белок) оказалось, что их уровень выше у больных с синдромом избыточного бактериального роста (р < 0.022, дисперсионный анализ, критерий Манна-Уитни). Однако не было найдено статистически достоверной разницы по среднему уровню других лабораторных показателей, таких как тромбоциты, лейкоциты, альбумин, креатинин, общий билирубин, ПИ (р > 0.066, дисперсионный анализ).

Таблица 1

Сравнительная характеристика основных клинико-лабораторных показателей у больных ЦП в зависимости от наличия синдрома избыточного роста бастерпй в кишечнике.

Клинико-лабораторные данные Больные с синдромом избыточного бактериального роста (п=29) Больные без синдрома избыточного бактериального роста (п=13) Достоверность различий (критерий х2)

Гипертермия 13/29 (44.8%) 0 0.003

Выраженная ПЭ в анамнезе 13/29 (72.4%) 0 0.004

Асцит 21/29(72.4%) 4/13 (39.7%) 0.035*

ВРВП нет I степень II степень III степень 0 3 (10.3%) 12(41.4%) 14 (48.3%) 2(15.4%) 6 (46.2%) 5 (38.5%) 0 0.030* 0.009* 0.859* 0.002*

АД среднее (мм.рт.ст.) (ц±о) 85 ±7 94 ±4 <0.001**

ЧСС(р ± а) 84 ±12 71 ±8 0.001***

СОЭ (мм/час) 15.5±11.0 9.8±4.4 0.022**

СРБ (мг/дл) 2.2±2.7 0.5±1.1 0.015***

Липополисахар идсвязывающий белок (нг/мл) 15,74±12,56 4,21 ±2,59 0.001***

дисперсионный анализ *** - критерий Маниа-Уитнн

ДНК бактерий в АЖ определяли только у больных с асцитом 3 степени выраженности по критериям Международного клуба по изучению асцита. У 9

из 16 больных (56,3%) была выявлена бактериальная ДНК, причем у этих же больных был получен положительный результат при проведении дыхательного водородного теста. Основные виды выявляемых в АЖ возбудителей в основном представлены грам-отрицательными бактериями, главным образом E.coli, а также Enterobacter.

Далее более детально проводился анализ двух групп - больных с синдромом избыточного бактериального роста и бактериальной транслокацией и пациентов с синдромом избыточного бактериального роста без транслокации (таблица 2).

Таблица 2

Сравнительная характеристика больных ЦП в зависимости от

наличия бактериальной транслокации (БТ).

Признак Больные с БТ Больные без БТ р (критерий

(п = 9) (п = 7) Фишера)

Баллы по СЫИ-Р^Ь 12,4±2,9 11,4±1,4 0.413*

Клинические признаки

Боль в животе 8/9 (88.9%) 3/7 (42,9%) 0.049

Нарушения стула 5/9 (55,6%) 2/7 (28,6%) 0.280

Гипертермии 8/9 (88,9%) 2/7 (28,6%) 0.013

ПЭ 7/9 (77,8%) 3/7 (42,9%) 0.152

Клинически выраженная 7/9 (77,8%) 2/7 (28,6%) 0.049

ПЭ в анамнезе

Резистентный асцит 6 (66,7%) 1 (14,3%) 0.036

ВРВП

1 ст. 1/9(11,1%) 2/7 (28,6%) 0.635

2 ст. 4/9 (44,4%) 2/7 (28,6%)

3 ст. 4/9 (44,4%) 3/7 (42,9%)

* - дисперсионный анализ

На первое место в клинической картине у больных с бактериальной транслокацией выступала гипертермия. У 8 из 9 человек в данной группе наблюдалось кратковременное или персистирующее во время госпитализации повышение температуры тела, требовавшее назначение антибактериальной терапии. Данный клинический симптом имел статистическую значимость в сравнении с группой больных с асцитом и синдромом избыточного бактериального роста, у которых бактериальной ДНК в АЖ выявлено не было (р=0,013, точный критерий Фишера).

Второе место после повышения температуры тела у больных с бактериальной транслокацией занимала боль в животе. На нее предъявляли жалобы почти все (8/9) пациенты из этой группы. Этот симптом имеет статистическую достоверность (р=0,049, точный критерий Фишера) по сравнению с группой пациентов, у которых отсутствовала ДНК бактерий в АЖ.

Та или иная степень нарушения ориентации во времени, пространстве и собственной личности, заторможенность, инверсия сна наблюдались несколько чаще у больных с обнаруженной бактериальной ДНК методом ПЦР, чем у больных без бактериальной транслокации (77,8% против 42,9%). Тем не менее, данный клинический признак нельзя назвать специфичным для бактериальной транслокации, так как он не несет статистически значимой достоверности (р = 0,152, точный критерий Фишера).

Мы провели оценку связи бактериальной транслокации с таким осложнением ЦП как резистентный асцит. В целом у 43,8% больных с асцитом 3 степени по критериям 1АС (7 из 16 больных) течение заболевания осложнилось резистентным асцитом. При этом резистентный асцит гораздо чаще выявлялся у больных с бактериальной транслокацией (66,7%) по сравнению с больными без бактериальной транслокации (14,3%) (ОЯ: 4,667; 95%С1: 0,717-30,353; р=0,036, точный критерий Фишера).

При оценке основных лабораторных показателей между пациентами двух групп - с наличием бактериальной транслокации и без нее, статистически

достоверной разницы выявлено не было (р > 0,136, дисперсионный анализ), в том числе средний уровень маркеров воспаления (лейкоциты, СОЭ, СРБ) был примерно одинаков в двух группах.

У 19% больных (8 из 42) в течение первого месяца наблюдения в стационаре были диагностированы инфекционные осложнения (диаграмма 1). Чаще всего у больных диагностировали сочетание нескольких инфекций: АЖ, дыхательной, мочевыделительной систем, мягких тканей. В совокупности инфицирование АЖ наблюдалось у 62,5% (5 больных) в общей структуре. I Три этом лишь у одного из них был выявлен возбудитель (E.coli) методом посева АЖ. У остальных больных диагноз инфицирования АЖ был поставлен на основании клинических симптомов (лихорадка, усиление боли в животе), лейкоцитоза крови и повышения уровня нейтрофилов более 250 в 1 мм3 АЖ.

Диаграмма 1

Структура инфекционных осложнений у больных ЦП в стационаре.

И комбинированные

dtfflSHi

ЛВ ' I I ■ И асцитической жидкости

• -дыхательной системы

, ..' В мочевыделительной

системы

комбинированные инфекции: асцитической жидкости, дыхательной, мочевыделительной систем, мягких тканей

Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке достоверно чаще диагностировался у пациентов с бактериальными осложнениями (р=0,036, критерий х2)- У всех больных второй группы водородный дыхательный тест был положительным.

Была выявлена статистически достоверная связь между обнаружением бактериальной ДНК методом ПЦР п АЖ и развитием инфекционных осложнений: у 87,5% (7 из 8) больных с инфекциями наблюдалась бактериальная транслокация ((Ж: 5,444; 95% С1: 0,858-34,552; р=0,012, точный критерий Фишера). Лишь у одного больного с инфекцией дыхательной системы не было выявлено бактериальной ДНК.

Следует также подчеркнуть, что у всех пациентов с инфицированием АЖ (п=5) наблюдалась бактериальная транслокация (р=0,017, критерий Фишера). Это согласуется с результатами некоторых авторов, что наличие бактериальной ДНК в АЖ сопровождается более высоким риском ее инфицирования [51].

Далее методом бинарной логистической регрессии мы смогли определить независимые факторы риска развития инфекций у больных ЦП (таблица 3).

Таблица 3

Показатели значимости независимых факторов риска развития

инфекционных осложнений у больных ЦП (программа 8Р88).

Показатели Коэффициент Станд. Статистика Степень Р Охр (В)

регрессии В ошибка \Vald свободы

Пол -0,226 1,314 0,030 1 0.863 0,797

Возраст 0,078 0,050 2,378 1 0.123 1,081

Баллы по СЫ1с1-Р1щЬ 0,862 0,299 8,315 1 0.004 2,368

Наличие асцита 0,320 0,116 7,619 1 0.009 2,760

Натрий -1,644 0,908 3,277 1 0.070 0,193

Крсатинин 0,411 0,568 0,524 1 0.469 1,509

СРБ -0,094 0,294 0,102 1 0.749 0,910

Лигюполисахарид-

связывакнций белок 0,243 0,092 6,891 1 0.009 1,274

Синдром избыточного

бактериального роста 0,276 0,127 2,172 1 0.036 0,325

Бактериальная транслокацня 3,045 1,345 5,122 1 0.024 21,000

Такие факторы как пол больных, их возраст, уровень натрия, креатинина, СРБ достоверно не влияют на развитие инфекционных осложнений (р>0,070). К независимым факторам риска развития бактериальных инфекций относятся стадия заболевания, определяемая по количеству баллов по шкале СЫЫ-РьщЬ (р=0,004), наличие асцита (р=0,009), высокий уровень липополисахаридсвязывающего белка (р=0,009), синдром избыточного бактериального роста (р=0,036) и транслокация бактерий в АЖ (р=0,024).

В течение первых двенадцати месяцев от начала исследования мы оценивали летальность больных ЦП, связанную с основным заболеванием. Общая летальность пациентов за период исследования составила 38,1% (16 из 42 включенных больных). Распределение уровня летальности больных в течение года представлено на диаграмме 2. Видно, что наибольшая летальность пациентов с ЦП приходится на первые три месяца наблюдения.

Диаграмма 2

Летальность больных ЦП (п=42) за период исследования.

Методом регрессии Кокса были выявлены факторы, связанные с более быстрым наступлением смертельного исхода у больных ЦП (таблица 4). Существенно ухудшают ближайший жизненный прогноз больных ЦП такие факторы как более тяжелая стадия заболевания (в баллах) по шкале СЫЫ-Р1щЬ (р<0,001), инфекционные осложнения за время госпитализации (р<0,001),

гипонатриемия (р=0,004), более высокий уровень креатинина (р=0,006). Кроме того, по нашим результатам более высокие показатели липополисахаридсвязывающего белка также служат одним из факторов низкой выживаемости больных ЦП (р=0,009).

Таблица 4

Таблица зависимости выживаемости больных ЦП от различных

факторов методом регрессии Кокса (SPSS).

Фактор Коэффициент В Значимость р OR 95% С1

Возраст 0,034 0,133 1.035 0.990-1.082

Пол 0,566 0,334 1.761 0.559-5.547

Баллы по СЫ1с1-РиёЬ 0,387 <0,001 1.473 1.214-1.786

Инфекции в стационаре -2,547 <0,001 0.078 0.022-0.280

Лейкоциты -0,049 0,664 0.952 0.763-1.188

Тромбоциты -0,003 0,818 0.997 0.984-1.010

Натрий -0,167 0,004 0.846 0.754-0.949

Креатинин 1,617 0,006 5.038 1.577-16.093

СРБ 0,061 0,548 1.063 0.872-1.295

ЛСБ* 0,065 0,009 1.067 1.017-1.119

*- липополисахаридсвязывающий белок

При исследовании выживаемости больных ЦП методом Каплан-Майер с оценкой уровня значимости по Вгез1о\у и Ьо§11апк мы определили, что наличие синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке, выявляемого в начале исследования, существенно ухудшало долгосрочный жизненный прогноз (график 1). У больных, у которых водородный дыхательный тест был отрицательным, выживаемость в течение двенадцати месяцев составила 84,6%, а у больных с положительным результатом данного теста - 51,7% (р<0.042).

График 1

Выживаемость больных ЦП в зависимости от наличия синдрома избыточного бактериального роста (СИБР) в тонкой кишке.

СИБР «-»(п—13)

аз

СИБР «+»(п=29)

ош-

pBгeslow:0.028; р!^Капк:0.042

Месяцы

Известно, что избыточный бактериальный рост в тонкой кишке и бактериальная транслокация у больных ЦП приводят к активации иммунного ответа. Нами была проведена оценка основных маркеров острой фазы воспаления - липополисахаридсвязывающего белка и СРБ в развитии осложнений ЦП.

В ходе проведенного нами анализа была выявлена статистически достоверная связь между более высоким уровнем

липополисахаридсвязывающего белка сыворотки крови у больных ЦП и тяжестью заболевания печени, определяемой по шкале СЫЫ-РьщИ (р=0,001, дисперсионный анализ), наличием асцита (р<0,001, критерий Манна-Уитни), лихорадкой (р<0,001, критерий Манна-Уитни), синдромом избыточного бактериального роста в тонкой кишке (р=0,001, критерий Манна-Уитни), транслокацией бактериальной ДНК в асцитическую жидкость (р=0,016, критерий Манна-Уитни). Пациенты с ЦП с более высокими цифрами липополисахаридсвязывающего белка в сыворотке более склонны к развитию таких гемодинамических осложнений как гипотония и тахикардия (р<0,001,

корреляция Пирсона). Липополисахаридсвязывающий белок, но не СРБ, может применяться в качестве одного из показателей бактериальной транслокации у больных ЦП и асцитом; уровень обоих маркеров достоверно выше у пациентов с бактериальными осложнениями (р<0,002, критерий Манна-Уитни).

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Учитывая высокую частоту бактериальных осложнений и связанную с ними смертность у больных ЦП, все большее внимание в литературе уделяется вопросам патогенеза инфекционных осложнений при ЦП, ранней диагностики бактериальной транслокации, лежащей в основе развития этих осложнений, определению факторов риска и поиску оптимальных схем профилактики и лечения уже возникших инфекций.

По нашим данным синдром избыточного роста бактерий в кишечнике определяется у 69% больных ЦП. При этом отмечается корреляция между данным синдромом и классом ЦП по шкале Child-Pugh, с такими проявлениями портальной гипертензии как асцит и ВРВП.

У больных ЦП и положительным результатом водородного дыхательного теста, согласно нашему исследованию, чаще диагностируются нарушения в виде гипотонии и тахикардии, что описано в литературе как гипердинамический тип кровообращения. Большая роль в развитии этого осложнения уделяется выработке различных вазодилатирующих веществ в результате пассажа микроорганизмов в АЖ. Полученные нами данные позволяют предположить, что гемодинамические нарушения у больных ЦП начинаются задолго до инфицирования АЖ.

Согласно нашим результатам, синдром избыточного роста бактерий в кишечнике сопровождается транслокацией бактерий в АЖ у 56,3% больных с выраженным асцитом. Выявляемые в АЖ возбудители в основном представлены грам-отрицательными бактериями, главным образом E.coli, а также Enterobacter. Аналогичные результаты были получены и в ряде других исследований.

В клинической практике нам нередко приходится сталкиваться с таким осложнением ЦП как рефрактерный к мочегонной терапии асцит, что существенно затрудняет ведение таких больных. Нам удалось доказать, что резистентный асцит чаще выявляется у больных с бактериальной транслокацией (66,7%) по сравнению с больными без нее (14,3%) (OR: 4,667; 95%С1: 0,717-30,353; р=0,036, точный критерий Фишера). Это подтверждает то предположение, что своевременная и правильная профилактика бактериальной транслокации у больных ЦП позволит избежать развития многих осложнений.

По результатам разных исследователей к факторам риска возникновения инфекций у больных ЦП относятся класс по шкале Child-Pugh, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, низкий уровень белка АЖ (<1,5 г/дл) и предшествующий эпизод спонтанного бактериального перитонита в анамнезе. Методом бинарной логистической регрессии, нами был» выявлены еще три фактора, предрасполагающие к возникновению инфекционных осложнении, - высокий уровень липополисахаридсвязывающего белка, синдром избыточного бактериального роста и транслокация бактерий в АЖ.

У всех пациентов с инфицированием АЖ (п=5) в нашем исследовании наблюдалась бактериальная транслокация. Это согласуется с результатами некоторых авторов, что наличие бакгериальной ДНК в АЖ сопровождается более высоким риском ее инфицирования и может применяться как альтернативный посеву АЖ метод у больных ЦП.

Известны факторы, влияющие на жизненный прогноз больных ЦП. Это класс С по шкапе Child-Pugh, гипонатриемия, высокий уровень креатииина. Нами впервые выявлено, что наличие синдрома избыточного бактериального роста в кишечнике, определяемого в начале исследования, также отрицательно сказывается на выживаемости больных ЦП в течение двенадцати месяцев. Этот показатель не входит в систему скоринговон оценки Child-Pugh и Meld. Однако водородный дыхательный тест - неинвазивный, простой в применении метод, который может применяться у больных ЦП для выделения группы пациентов с повышенным риском развития инфекций и низкой выживаемостью.

Выводы

1. Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке наблюдается у 69% больных циррозом печени и коррелирует с тяжестью заболевания печени, с портальной гипертензией - наличием асцита, более высокой степенью варикозного расширения вен пищевода. Синдром избыточного бактериального роста сопровождается у больных циррозом печени гипертермией, болью в животе, нарушениями стула и имеет связь с клинически выраженной печеночной энцефалопатией в анамнезе. Гемодинамические нарушения -гипотония, тахикардия, чаще развиваются у больных с синдромом избыточного бактериального роста.

2. Транслокация бактериальной ДНК в асцитическую жидкость происходит у 56,3% больных циррозом печени с напряженным асцитом. С синдромом бактериальной транслокации ассоциированы такие симптомы как гипертермия и боль в животе. Резистентный асцит чаще осложняет течение заболевания у больных с синдромом бактериальной транслокации.

3. К независимым факторам риска развития инфекционных осложнений у больных циррозом печени наряду со стадией заболевания, определяемой по шкале СЫШ-РсщН, наличием асцита, относятся также синдром транслокации бактерий в асцитическую жидкость и высокий уровень липополисахаридсвязывающего белка сыворотки крови. Синдром избыточного бактериального роста выявлялся у всех пациентов в нашем исследовании, у которых за время последующей госпитализации диагностированы инфекционные осложнения.

4. Независимыми факторами снижения выживаемости, помимо более тяжелой стадии заболевания (в баллах) по шкале СЫ1с1-Ри§11, гипонатриемии и высокого уровня креатинина, служат инфекции, высокий уровень липополисахаридсвязывающего белка, а также синдром избыточного бактериального роста.

5. У больных циррозом печени с синдромом избыточного бактериального роста чаще выявляется бактериальная ДНК в асцитической жидкости и

определяется более высокий уровень липополисахаридсвязывающего белка сыворотки крови. Целесообразно включать эти методы обследования в схему выявления синдрома бактериальной транслокации у больных циррозом печени.

Практические рекомендации

1. Синдром избыточного бактериального роста в кишечнике у больных циррозом печени часто ассоциируется с такими осложнениями как портальная гипертензия, гипотония и тахикардия, развитие инфекций. В связи с этим необходимо проводить скрининг данного состояния у пациентов с циррозом печени. Наиболее информативным, удобным в применении, неинвазивным методом диагностики является водородный дыхательный тест.

2. Водородный дыхательный тест может применяться у больных циррозом печени и как метод выделения группы больных с низкой долгосрочной выживаемостью. Это основывается на результатах наблюдения за больными циррозом печени в течение двенадцати месяцев. Синдром избыточного бактериального роста у таких пациентов, наряду с более высоким количеством баллов по шкале СЫШ-Р1^11, гипонатриемией и высоким уровнем креатинина, служит прогностическим фактором снижения выживаемости.

3. У больных циррозом печени с напряженным асцитом синдром избыточного бактериального роста в 56,3% случаев сопровождается транслокацией ДНК бактерий из кишечника в асцитическую жидкость. Заподозрить синдром бактериальной транслокации у пациента с циррозом печени и асцитом можно на основании таких симптомов как гипертермия и боль в животе. При этом в большинстве случаев не удается выделить возбудителя методом посева асцнтической жидкости.

4. Необходимость диагностики транслокации ДНК бактерий в асцитическую жидкость основывается на том, что синдром бактериальной транслокации служит фактором риска развития резистентного асцита и инфицирования асцнтической жидкости. Наиболее точный и быстрый метод

определения бактериальной транслокации - ПЦР-исследование асцитической жидкости.

5. В случае выявления синдрома избыточного бактериального роста у больного циррозом печени с асцитом целесообразно рассматривать вопрос о назначении антибактериальной терапии с целью профилактики инфекционных осложнений, прежде всего инфицирования асцитической жидкости. Данная тактика обусловлена высоким риском бактериальной транслокации и развитием в последующем инфекций у таких больных.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Федосьина Е.А., Жаркова М. С., Маевская М.В. Бактериальная кишечная флора и заболевания печени. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - Т. 19. - №6. - с.73-81.

2. Жаркова М.С., Маевская М.В. Современный взгляд на бактериальные осложнения при циррозе печени. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2010. - Т.20. - №6. - с.61-69.

3. Комкова И.И, Жаркова М.С., Маевская М.В. Новые направления в изучении алкогольной болезни печени. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2011. - Т.21. - №6. -с.33-41.

4. Жаркова М.С., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Взаимосвязь между синдромом избыточного бактериального роста в тонкой кишке и степенью тяжести заболевания у больных циррозом печени. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2011. - Т.21. - №1 -с.30.

5. Жаркова М.С., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке и бактериальная транслокация у больных циррозом печени. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2012. - Т.22. - №2. - с.56.

Список сокращений

АД - артериальное давление

АЖ - асцитическая жидкость

ВРВП - варикозное расширение вен пищевода

ГРС - гепаторенальный синдром

ИЛ - интерлейкин

ПИ - протромбиновый индекс

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПЭ - печеночная энцефалопатия

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРБ - С-реактивный белок

ЦП - цирроз печени

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

Подписано в печать. Формат 60x84/16 Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,5 Тираж 100 Экз. Заказ № 1547 пография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел. 8-495-782-88-39

Оглавление диссертации Жаркова, Мария Сергеевна :: 2012 :: Москва

Страница

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Глава 3. Результаты.

3.1. Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке и тяжесть заболевания печени.

3.2. Клинические проявления синдрома бактериальной транслокации у больных циррозом печени с асцитом.

3.3. Инфекционные осложнения у больных циррозом печени и связь с синдромом бактериальной транслокации.

3.4. Анализ независимых факторов риска снижения выживаемости у больных циррозом печени.

3.5. Диагностическое и прогностическое значение белков острой фазы воспаления у больных циррозом печени.

Введение диссертации по теме "Гастроэнтерология", Жаркова, Мария Сергеевна, автореферат

Бактериальные инфекции относятся к одним из самых частых осложнений у пациентов с циррозом печени (ЦП). Они выявляются по оценкам разных исследователей у 30-50% пациентов на момент госпитализации и у 45% больных с желудочно-кишечным кровотечением [5, 33, 36, 55, 90]. Частота инфекций в популяции больных ЦП выше по сравнению с общей популяцией (5-7%) госпитализированных больных [36, 90]. Особую угрозу представляют нозокомиальные инфекции, частота которых среди поступивших в стационар пациентов с ЦП колеблется от 15 до 40% [57].

Вместе с тем, многие вопросы патогенеза инфекционных осложнений и ранней диагностики бактериальной транслокации остаются недостаточно изученными, а результаты научных исследований, проводимых в этом направлении, - противоречивыми. Наиболее правомочной теорией в развитии инфекций у больных ЦП считается наличие синдрома бактериальной транслокации, возможного в результате избыточного роста бактерий в тонкой кишке, повышения проницаемости стенки кишечника и нарушения работы иммунной системы. Однако до настоящего времени отсутствует единый алгоритм диагностики бактериальной транслокации, не очерчен круг показаний к ее профилактике.

Известно, что больные ЦП подвержены более высокому относительному риску смерти от сепсиса, чем больные без ЦП, что обусловлено, в первую очередь, иммунокомпроментированным состоянием таких больных. Диагностика инфекционных осложнений у больных ЦП затруднена из-за стертой клинической симптоматики у этих больных, а развитие инфекций сопровождается высокой летальностью. Это диктует необходимость раннего выявления факторов риска развития инфекций в данной группе пациентов и проведение мероприятий, направленных на профилактику бактериальных осложнений. Длительное применение антибиотиков, таких как норфлоксацин или ципрофлоксацин, с профилактической целью у больных ЦП, как известно, несет за собой угрозу возникновения резистентных штаммов и спонтанного бактериального перитонита, вызванного грам-положительными бактериями, а также опасно ! развитием ряда системных побочных эффектов [25, 95, 112]. Для этого нужно совершенствовать и внедрять в клиническую практику, по возможности, неинвазивные, удобные в применении методы оценки прогноза и разрабатывать схемы профилактики с включением безопасных при длительном применении препаратов.

Всё вышеизложенное определяет актуальность изучения бактериальной транслокации как потенциального источника инфекционных осложнений у больных ЦП и служит предпосылкой для постановки цели и основных задач настоящего исследования.

Цель настоящей работы

Задачи исследования

Научная новизна

Разработан единый план диагностики синдрома бактериальной транслокации у данной группы больных.

Определены показания для начала профилактики инфекционных осложнений у больных ЦП.

Практическая значимость

На основании полученных данных мы показали, что синдром избыточного бактериального роста в кишечнике выявляется чаще у больных ЦП класса В и С по шкале СЫМ-Р^И и коррелирует с развитием таких осложнений как портальная гипертензия (асцит, варикозное расширение вен пищевода), гемодинамические нарушения (гипотония, тахикардия), инфекции.

В результате наблюдения за больными ЦП в течение двенадцати месяцев мы пришли к выводу, что синдром избыточного бактериального роста служит одним из прогностических факторов низкой выживаемости таких больных. Так как водородный дыхательный тест, используемый для V диагностики синдрома избыточного роста бактерий, - неинвазивный, простой в использовании метод, его можно применять для выделения группы пациентов с повышенным риском развития инфекционных осложнений и плохим жизненным прогнозом.

Внедрение в практику

Основные положения диссертационной работы нашли практическое применение в клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова (директор клиники - академик РАМН, профессор В. Т. Ивашкин).

Объём и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 124 страницах машинописного текста. Работа включает: введение, 4 главы, выводы и практические рекомендации. Библиографический указатель содержит 130 источников литературы (18 отечественных и 112 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 21 таблицами, 12 диаграммами, 5 графиками, 5 рисунками и 3 фотографиями.

Заключение диссертационного исследования на тему "Бактериальная транслокация в патогенезе инфекционных осложнений у больных циррозом печени"

Выводы

1. Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке наблюдается у 69% больных циррозом печени и коррелирует с тяжестью заболевания печени, с портальной гипертензией - наличием асцита, более высокой степенью варикозного расширения вен пищевода. Синдром избыточного бактериального роста сопровождается у больных циррозом печени гипертермией, болью в животе, нарушениями стула и имеет связь с клинически выраженной печеночной энцефалопатией в анамнезе. Гемодинамические нарушения - гипотония, тахикардия, чаще развиваются у больных с синдромом избыточного бактериального роста.

3. К независимым факторам риска развития инфекционных осложнений у больных циррозом печени наряду со стадией заболевания, определяемой по шкале СЫЫ-Р1щИ, наличием асцита, относятся также синдром транслокации бактерий в асцитическую жидкость и высокий уровень липополисахаридсвязывающего белка сыворотки крови. Синдром избыточного бактериального роста выявлялся у всех пациентов в нашем исследовании, у которых за время последующей госпитализации диагностированы инфекционные осложнения.

4. Независимыми факторами снижения выживаемости, помимо более тяжелой стадии заболевания (в баллах) по шкале СЫМ-Р^И, гипонатриемии и высокого уровня креатинина, служат инфекции, высокий уровень липополисахаридсвязывающего белка, а также синдром избыточного бактериального роста.

5. У больных циррозом печени с синдромом избыточного бактериального роста чаще выявляется бактериальная ДНК в асцитической жидкости и определяется более высокий уровень липополисахаридсвязывающего белка сыворотки крови. Целесообразно включать эти методы обследования в схему выявления синдрома бактериальной транслокации у больных циррозом печени.

Практические рекомендации

2. Водородный дыхательный тест может применяться у больных циррозом печени и как метод выделения группы больных с низкой долгосрочной выживаемостью. Это основывается на результатах наблюдения за больными циррозом печени в течение двенадцати месяцев. Синдром избыточного бактериального роста у таких пациентов, наряду с более высоким количеством баллов по шкале СЫЫ-РгщИ, гипонатриемией и высоким уровнем креатинина, служит прогностическим фактором снижения выживаемости.

4. Необходимость диагностики транслокации ДНК бактерий в асцитическую жидкость основывается на том, что синдром бактериальной транслокации служит фактором риска развития резистентного асцита и инфицирования асцитической жидкости. Наиболее точный и быстрый метод определения бактериальной транслокации - ПЦР-исследование асцитической жидкости.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Жаркова, Мария Сергеевна

1. Болезни печени и желчевыводящих путей. Руководство для врачей под редакцией В. Т. Ивашкина. М.: Издательский дом "М-Вести", 2005.

2. Буеверов А.О. Бактериальная инфекция как осложнение цирроза печени // Русский медицинский журнал. 2003.-Т. в.- №19: 1264-70.

3. Винницкая Е.В. Спонтанный бактериальный перитонит у больных циррозом печени. Диссертация на соискание учёной степени доктора медицинских наук. Москва, 2009.

4. Герасимов А.Н. Медицинская статистика. М.: 000»Медициснкое информационное агентство», 2007.

5. Ивашкин В.Т. Осложнения портальной гипертензии при циррозе печени // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2009. - Т. 95, № 10. - С. 1088.

6. Ивашкин В.Т., Шептулин A.A., Склянская O.A. Синдром диареи. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2002

7. Лечение осложнений цирроза печени: Методические рекомендации для врачей. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2009 N 3.-С.82-90

8. Маевская М.В., Буеверов А.О. Цитокины в патогенезе алкогольного гепатита и возможности терапии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2009. - Т. 19. - №2. -С. 14-19.

9. Морозова М.А., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Дифференциальный диагноз лихорадки у больных циррозом печени // Российский журнал гатсроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2012. - Т.22. - №2. -с. 58.

10. Наследов A. SPSS 19 профессиональный статистический анализ данных. — Спб.: Питер, 2011.

11. Павлов Ч.С. Современные подходы к диагностике и лечению спонтанногобактериального перитонита. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии., 2002, Т. 4. - No. 5. - Стр.- 12-15.

12. Пропедевтика внутренних болезней. Под редакцией Ивашкина В. Т., Султанова В.А. и Драпкиной О.М. Третье издание. М.: Литтерра, 2007.

13. РябковаЕ.Л., ИванчикН.В., СухоруковаМ.В. и соавт. Резистентность нозокомиальных штаммов Escherichia coli в стационарах России //Клин микробиол антимикроб химиотер. 2009. - Том 11. - № 2. - с. 162

14. Федосьина Е.А. Особенности течения заболевания и прогноз жизни больных циррозом печени с резистентным асцитом. // Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук. Москва, 2006.

15. Федосьина Е.А., Жаркова М.С., Маевская М.В. Бактериальная кишечная микрофлора и заболевания печени// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2009. - Т. 19. - №6. -с.73-81.

16. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и жёлчных путей. М., Издательский дом "Гэотар-мед", 2002.

17. Широкова Е.Н. Холестаз: вопросы патогенеза, диагностики и лечения // Consilium Medicum.- 2007. Том 09. -№ 7. - С. 18-23.

18. Шульпекова Ю.О. Кисломолочные бактерии: роль в регуляции кишечной перистальтики// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2010. -№3 -с.68-73.

19. Abdel-Khalek Е., El-Fakhry A., Helaly М., Hamed М., Elbaz О. The effect of systemic inflammatory response sundrom on the course of liver cirrhosis// J.Hepatology.- 2011.- Vol54. Poster Presentations (№138).

20. Acevedo J, Fernandez J, Castro M, Garcia O, Rodriguez de Lope C, Navasa M, et al. Current efficacy of recommended empirical antibiotic therapy in patients with cirrhosis and bacterial infection// J Hepatol. 2009,- Vol 50(Suppl 1).

21. Akira S, Uematsu S, Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity // Cell 2006.-Vol. 124. P.783-801.

22. Albillos A, de la Hera A, Gonzalez M, et al. Increased lipopolysaccharide binding protein in cirrhotic patients with infections, sepsis and multiorgan failure // J Hepatology. 2003. - Vol 37. - P.208-217.

23. Albillos A, de-la-Hera A, Alvarez-Mon M. Serum lipopolysaccharide-binding protein prediction of severe bacterial infection in cirrhotic patients with Ascites // Lancet. 2004. - Vol. 363. - P. 1608-1610.

24. Amitrano L, Guardascione MA, Brancaccio V, Balzano A. Coagulation disorders in liver disease // Semin Liver Dis. 2002. - Vol.22. - P.83-96.

25. Appenrodt B, Lehmann LE, Thyssen L, Gentemann M, Rabe C, Molitor E, Trebicka J, Stüber F, Sauerbruch T. Is detection of bacterial DNA in ascitic fluid of clinical relevance? // Eur J Gastroenterol Hepatol. 2010. - Vol. 22(12). - P. 1487-94.

26. Appenrodt, GRUE NHAGE et al. Nucleotide-Binding Oligomerization Domain Containing 2 (NOD2) Variants Are Genetic Risk Factors for Death and Spontaneous Bacterial Peritonitis in Liver Cirrhosis // J Hepatology. 2010. -Vol. 51.-P.1327.

27. Arvaniti V, D'Amico G, Fede G, et al. Infections in patients with cirrhosis increase Mortality Four-Fold and Should Be Used in Determining Prognosis // Gastroenterology. 2010. - Vol. 139. -P. 1246-56.

28. Bajaj J, Riggio O. Drug therapy: Rifaximin // J Hepatology. 2010. - Vol. 52, №. 4. - P.1484-1488.

29. Bauer TM, Folio A, Navasa M, Vila J, Planas R, demente G, et al. Daily norfloxacin is more effective than weekly rufloxacin in prevention of spontaneous bacterial peritonitis recurrence // Dig Dis Sei. 2002. Vol.47. -P.1356-1361.

30. Bellot P, Garcia-Pagan JC, France.s R, et al. Bacterial translocation inducesproinflammatory cytokines and worsens systemic hemodynamics in cirrhotic patients with Ascites // J Hepatol. 2007. Vol.46. - P.90.

31. Bernard B, Grange' JD, Khac EN, Amiot X, Opolon P, Poynard T. Antibiotic prophylaxis for the prevention of bacterial infections in cirrhotic patients with gastrointestinal bleeding: a meta-analysis // J Hepatology. 1999. - Vol.29. -P.1655—1661.

32. Borzio M, Salerno F, Piantoni L, et al. Bacterial infection in patients with advanced cirrhosis: a multicentre prospective study // Dig Liver Dis. 2001. -Vol.33.-P.41-48.

33. Bota DP, Van Nuffelen M, Zakariah AN, Vincent JL. Serum levels of C-reactive protein and procalcitonin in critically ill patients with cirrhosis of the liver // J Lab Clin Med. 2005. - Vol.146. - P.347-351.

34. Bures J., Cyrany J., Kohoutova D., et al. Small intestinal bacterial overgrowth syndrome // World J Gastroenterol.- 2010. Vol. 16(24). - P. 2978-2990.

35. Caño R, Llanos L, Zapater P, Pascual S, et al. Proteomic evidence of bacterial peptide translocation in afebrile patients with cirrhosis and Ascites // J Mol Med (Berl). 2010. - Vol.88(5). - P.487-95.

36. Castellote J, Lopez C, Gornals J, Tremosa G, Fari ~na ER, Baliellas C, et al. Rapid diagnosis of spontaneous bacterial peritonitis by use of reagent strips // J Hepatology. 2003. - Vol.37. - P.893-896.

37. Cazzaniga M. et al. The systemic inflammatory response syndrome in cirrhotic patients: Relationship with their in-hospital outcome // J Hepatology. -2009. -Vol. 51.-P. 475-482.

38. Chamaillard M, Girardin SE, Viala J, Philpott DJ. Nods, Nalps and Naip: intracellular regulators of bacterial-induced inflammation // Cell Microbiol. -2003.- Vol.5. -P.581-592.

39. Chang CS, Chen GH, Lien HC, et al. Small intestine dysmotility and bacterial overgrowth in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis // J Hepatology. 1998.-Vol.28.-P. 1187-1190.

40. Chavez-Tapia NC, Barrientos-Gutierrez T, Tellez-Avila FI, Soares-Weiser K, Uribe M. Antibiotic prophylaxis for cirrhotic patients with upper gastrointestinal bleeding // Cochrane Database Syst Rev. 2010;9:CD002907

41. Cheong HS, Kang C, Lee JA, Moon SY, Joung MK, Chung DR, et al. Clinical significance and outcome of nosocomial acquisition of spontaneous bacterial peritonitis in patients with liver cirrhosis // Clin Infect Dis. 2009. -Vol.48. -P.1230-1236.

42. Cirera I, Bauer TM, Navasa M, Vila J, Grande L, Taura P, Fuster J, Garcia-Valdecasas JC, Lacy A, Suarez MJ, Rimóla A, Rodes J. Bacterial translocation of enteric organisms in patients with cirrhosis // J Hepatol. 2001. - Vol. 34. -P. 32-37.

43. D'Amico Gennaro , Guadalupe Garcia-Tsaob, Luigi Pagliaro. Natural history and prognostic indicators of survival in cirrhosis: A systematic review of 118 studies // J Hepatology. 2006. - Vol. 44. - P.217-31.

44. Elefsiniotis IS, Skounakis M, Vezali E, Pantazis KD, Petrocheilou A, Pirounaki M, et al. Clinical significance of serum procalcitonin levels in patients with acute or chronic liver disease // Eur J Gastroenterol Hepatol. 2006. - Vol.18. - P.525-530.

45. El-Naggar M.M. et al. Bacterial DNA and its consequences in patients with cirrhosis and culture-negative, non-neutrocytic Ascites // Journal of Medical Microbiology. 2008. - Vol. 57. - P. 1533-1538.

46. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis // J Hepatol. 2010. - Vol.53. - P.397^417.

47. Fasolato S., Angeli P., Dallagnese L., Maresio G., Zola E.et al. Renal Failure and Bacterial Infections in Patients with Cirrhosis: Epidemiology and Clinical Features // J Hepatology. 2007. - Vol.45. - P.223-229.

48. Fernandez J, Navasa M, Gomez J, et al. Bacterial infections in cirrhosis: epidemiological changes with invasive procedures and norfloxacin prophylaxis //J Hepatology. 2002.-Vol.35.-P. 140-148.

49. Fernandez J, Navasa N, Planas R, Montoliu S, Monfort D, Soriano G, et al. Primary prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis delays hepatorenal syndrome and improves survival in cirrhosis // Gastroenterology. 2007. -Vol.133. P.818-824.

50. Foreman MG, Mannino DM, Moss M. Cirrhosis as a risk factor for sepsis and death: analysis of the national hospital discharge survey // Chest. 2003. -Vol.124.-P.1016-1020.

51. France's R, Gonza'lez-Navajas JM, Zapater P, et al. Bacterial DNA induces the complement system activation in serum and ascitic fluid from patients with advanced cirrhosis // J Clin Immunol. 2007. - Vol.27. - P.438-444.

52. Gonza'lez-Navajas JM, France's R, Such J. Bacterial DNA in patients with cirrhosis and sterile ascites. Its role as a marker of bacterial translocation and prognostic tool // Rev Esp Enferm Dig.- 2007. Vol.99. - P.599-603.

53. Goulis J, Armonis A, Patch D, et al. Bacterial infection is independently associated with failure to control bleeding in cirrhotic patients with gastrointestinal hemorrhage // J Hepatology. 1998. - Vol.27. - P.1207-1212.

54. Guarner C, Gonza.lez-Navajas JM, Sanchez E, et al. The detection of bacterial DNA in blood of rats with CC14-induced cirrhosis with ascites represents episodes of bacterial translocation // J Hepatology. 2006. - Vol.44. P.633-639.

55. Gunnarsdottir SA, Olsson R,Bjornsson ES. Characteristics, prognosis and outcome of patients with oesophageal varices in a university hospital in Sweden 1994-1999 // Scandinavian Journal of Gastroenterology. 2005. - Vol. 40(12). P.1462-8.

56. Gunnarsdottir SA, Sadik R, Shev S, Simren M, Sjovall H, Stotzer PO, et al. Small intestinal motility disturbances and bacterial overgrowth in patients with liver cirrhosis and portal hypertension // Am J Gastroenterol. 2003. - Vol.98. -P.1362-1370.

57. Gustot et al. Severe Sepsis in Cirrhosis // J Hepatology. 2009. - Vol.50. -P.2022-2033.

58. Hampe J, Cuthbert A, Croucher PJ, Mirza MM, Mascheretti S, Fisher S, et al. Association between insertion mutation in NOD2 gene and Crohn's disease in German and British populations //Lancet. -2001. Vol.357. P. 1925-1928.

59. Hansen S, Moller S, Bendtsen F, Jensen G, Henriksen JH. Diurnal variation and dispersion in QT interval in cirrhosis: relation to haemodynamic changes // J Hepatol. 2007. - Vol.47. - P.373-380.

60. Hashimoto N, Ohyanagi H. Effect of acute portal hypertension on gut mucosa // Hepatogastroenterology. 2002. - Vol. 49. - P. 1567-1570.

61. Heuman DM, Abou-assi SG, Habib A, et al. Persistent ascites and low sodium identify patients with cirrhosis and low MELD score who are at high risk for early death // J Hepatology. 2004. - Vol.40. - P.802-810.

62. Hines IN, Wheeler MD. Recent advances in alcoholic liver disease III. Role of the innate immune response in alcoholic hepatitis // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2004. - Vol. 287. - G310-G314.

63. Hou MC, Lin HC, Liu TT, Kuo BI, Lee FY, Chang FY, et al. Antibiotic prophylaxis after endoscopic therapy prevents rebleeding in acute variceal hemorrhage: a randomized trial // J Hepatology. 2004. Vol.39. - P.746-753.

64. Hsieh WJ, Lin HC, Hwang SJ, et al. The effect of ciprofloxacin in the prevention of bacterial infection in patients with cirrhosis after upper gastrointestinal bleeding // Am J Gastroenterol. 1998. - Vol.93.- P.962-966.

65. Hugot JP, Chamaillard M, Zouali H, Lesage S, Cezard JP, Belaiche J, et al. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease // Nature. 2001. - Vol.411. - P.599-603.

66. Jens H. Henriksen; Soren Moller. Cardiac and systemic haemodynamic complications of liver cirrhosis // Scandinavian Cardiovascular Journal. 2009. - Vol. 43, Issue 4. -P. 218 - 225.

67. Jeong WI, Gao B. Innate immunity and alcoholic liver fibrosis // J Gastroenterol Hepatol. 2008. - Vol.23 Suppl 1. - P.l 12-118.

68. Kalaitzakis E, Johansson JE, Bjarnason I, et al. Intestinal permeability in cirrhotic patients with and without Ascites // Scand J Gastroenterol. 2006. -Vol.41. -P.326-330.

69. Khoshini R, Dai SC, Lezcano S, Pimentel M. A systematic review of diagnostic tests for small intestinal bacterial overgrowth // Dig Dis Sci. 2008. -Vol.53.-P. 1443-1454.

70. Kim MY, Baik SK. Hyperdynamic Circulation in Patients with Liver Cirrhosis and Portal Hypertension // Korean J Gastroenterol. 2009. - Vol.54. - P. 143148.

71. Koo HL, DuPont HL. Rifaximin: a unique gastrointestinalselective antibiotic for enteric diseases // Curr Opin Gastroenterol. 2010. - Vol. 26. - P. 17-25.

72. La Villa G, Gentilini P. Hemodynamic alterations in liver cirrhosis // Molecular Aspects ofMedicine.-2008. -Vol. 29, Issues 1-2.- P. 112-118.

73. Lang T, Mansell A. The negative regulation of Toll-like receptor and associated pathways // Immunol Cell Biol. 2007. - Vol.85. - P.425-434.

74. Leber B., Mayrhauser U., Rybczynski M., et al. Innate immune dysfunction in acute and chronic liver disease // Springer-Verlag. 2009. - P. 23-24.

75. Llovet JM, Bartoli R, March F, Planas R, Vinado B, Cabre E, et al. Translocated intestinal bacteria cause spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic rats: molecular epidemiological evidence // J Hepatol. 1998. -Vol.28.-P.307-313.

76. Lorenzo-Zuniga V, Bartoli R, Planas R, Hofmann AF, Vinado B, Hagey LR, et al. Oral bile acids reduce bacterial overgrowth, bacterial translocation and endotoxaemia in cirrhotic rats // J Hepatology.- 2003. Vol.37. - P.551-557.

77. Mackenzie I, Woodhouse J. C-reactive protein concentrations during bacteraemia: A comparison between patients with and without liver dysfunction // Intensive Care Med. 2006. - Vol.32. - P. 1344-1351.

78. Madrid AM, Brahm J, Buckel E, et al. Orthotopic liver transplantation improves small bowel motility disorders in cirrhotic patients // Am J

79. Gastroenterol. 1997. - Vol.92. - P. 1044- 1045.

80. Martell M., Coll M., Ezkurdia N., Raurell I., and Genescà J. Physiopathology of splanchnic vasodilation in portal hypertension // World J Hepatol. 2010. -Vol. 2(6).-P. 208-220.

81. Mathurin S, Chapelet A, Spanevello V, Sayago G, Balparda C, Virga E, Beraudo N, Bartolomeo M. Infections in hospitalized patients with cirrhosis // Medicina (B Aires). 2009. - Vol.69(2). - P.229-38.

82. Moore KP, Wong F, Ginns P, et al. The management of ascites in cirrhosis: report on the consensus conference of the International Ascites Club // J Hepatology. 2003. - Vol.38. - P.258-266.

83. Mu" lier B, White JC, Nyle'n ES, Snider RH, Becker KL, Habener JF. Ubiquitous expression of the calcitonin-I gene in multiple tissues in response to sepsis// J Clin Endocrinol Metab. 2001. - Vol.86. - P.396-404.

84. Navasa M, Fernández J, Rodés J. Bacterial infections in liver cirrhosis // Ital J Gastroenterol Hepatol. 1999. - Vol.31(7). -P.616-25.

85. Ogura Y, Bönen DK, Inohara N, Nicolae DL, Chen FF, Ramos R, et al. A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn's disease // Nature. 2001. - Vol.411. - P.603-606.

86. Ortiz J, Vila MC, Soriano G, Mi~nana J, Gana J, Mirelis B, et al. Infections caused by Escherichia coli resistant to norfloxacin in hospitalized cirrhotic patients // J Hepatology. 1999. - Vol.29. - P. 1064-1069.

87. Pande C., Kumar A, Sarin S.K. Small-intestinal bacterial overgrowth in cirrhosis is related to the severity of liver disease // Aliment Pharmacol Ther. -2009.-Vol. 29.-P. 1273-1281 Blackwell Publishing Ltd

88. Pardo A., Bartolí R., Lorenzo-Zúñiga V., et al. Effect of cisapride on intestinalbacterial overgrowth and bacterial translocation in cirrhosis // Hepatology. -2000. Vol. 31. Issue 4. - p. 858-863.

89. Park WB, Lee KD, Lee CS, Jang HC, Kim HB, Lee HS, et al. Production of C-reactive protein in Escherichia coli-infected patients with liver dysfunction due to liver cirrhosis // Diagn Microbiol Infect Dis. 2005. Vol.51. - P.227-230.

90. Parsi MA, Saadeh SN, Zein NN, Davis GL, Lopez R, Boone J, et al. Ascitic fluid lactoferrin for diagnosis of spontaneous bacterial peritonitis // Gastroenterology. 2008. - Vol.135. -P.803-807.

91. Pf'afflin A, Schleicher E. Inflammation markers in point-of-care testing (POCT) // Anal Bioanal Chem. 2009. - Vol.393. - P. 1473-1480.

92. Plessier A, Denninger MH, Consigny Y, Pessione F, Francoz C, Durand F, et al. Coagulation disorders in patients with cirrhosis and severe sepsis // Liver Int. 2003. - Vol.23. - P.440-448.

93. Ramachandran A, Balasubramanian KA. Intestinal dysfunction in liver cirrhosis: Its role in spontaneous bacterial peritonitis // J Gastroenterol Hepatol. -2001. Vol.16(6).-P.607-12.

94. Rimóla A, Garc'ia-Tsao G, Navasa M, Piddock LJ, Planas R, Bernard B, et al. Diagnosis, treatment and prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a consensus document. International Ascites Club // J Hepatol. 2000. - Vol.32. -P. 142-153.

95. Ruiz del Arbol L, Urman J, Fern'andez J, Gonz' alez M, Navasa M, Monescillo A, et al. Cardiovascular, renal and hepatic hemodynamic derangement in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis // J Hepatology. 2003. -Vol.38.-P.1210-1218.

96. Runyon BA; AASLD Practice Guidelines Committee. Management of adult patients with ascites due to cirrhosis: an update // J Hepatology. 2009.1. Vol.49.-P.2087-2107.

97. Saab S, Hernandez JC, Chi AC, Tong MJ. Oral antibiotic prophylaxis reduces spontaneous bacterial peritonitis occurrence and improves short-term survival in cirrhosis: a meta-analysis // Am J Gastroenterol.- 2009. Vol. 104(4). -P.993-1001.

98. Sánchez E, Casafont F, Guerra A, de Benito I, Pons-Romero F.Role of intestinal bacterial overgrowth and intestinal motility in bacterial translocation in experimental cirrhosis // Rev Esp Enferm Dig. 2005. - Vol.97(ll). -P.805-14.

99. SANDHU B.S., GUPTA R., SHARMA J., et al. Norfloxacin and cisapride combination decreases the incidence of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic Ascites // Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2005. -Vol. 20, Issue 4. - p. 599-605.

100. Scarpellini E., Valenza V., Gabrielli M., et al. Intestinal Permeability in Cirrhotic Patients With and Without Spontaneous Bacterial Peritonitis: Is the Ring Closed? // Am J Gastroenterol. 2010. - Vol. 105(2). - P.323-7.

101. Schiller LR. Evaluation of small bowel bacterial overgrowth // Curr Gastroenterol Rep. 2007. - Vol.9. - P.373-377.

102. Sort P, Navasa M, Arroyo V, Aldeguer X, Planas R, Ruiz del Arbol L, et al. Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis // N Engl J Med. 1999. -Vol.;5. - P.403^409.

103. Such J, France's R, Mun~oz C, et al. Detection and identification of bacterial DNA in patients with cirrhosis and culture-negative, nonneutrocytic Ascites // J Hepatology. 2002. - Vol.36. - P. 135-141.

104. Tandon P, Garcia-Tsao G. Bacterial infections, sepsis, and multiorgan failure in cirrhosis // Semin Liver Dis. 2008. - Vol.28. - P.26-42.

105. Tandon P, Moncrief K, Madsen K, Arrieta MC, Owen RJ,Bain VG, et al. Effects of probiotic therapy on portal pressure in patients with cirrhosis: a pilot study // Liver Int. 2009. - Vol. 29. - P. 1110-1115.

106. Terg R, Fassio E, Guevara M, Cartier M, Longo C, Lucero R, et al. Ciprofloxacin in primary prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a randomized, placebo-controlled study // J Hepatol. 2008 - Vol.48. - P.774-779.

107. Thalheimer U, Triantos CK, Samonakis DN, Patch D, Burroughs AK. Infection, coagulation, and variceal bleeding in cirrhosis // Gut. 2005. - Vol. 54.-P. 556-563.

108. Tsiakalos A, Karatzaferis A, Ziakas P, Hatzis G. Acute-phase proteins as indicators of bacterial infection in patients with cirrhosis // Liver Int. 2009. -Vol.29.-P.1538-1542.

109. Turnes J, Garcia-Pagan JC, Abraldes JG, Hernandez-Guerra M, Dell'Era A, Bosch J. Pharmacological reduction of portal pressure and long-term risk of first variceal bleeding in patients with cirrhosis // Am J Gastroenterol. 2006. - Vol.101.-P.506-512.

110. Vergara M., Cleries M., Vela E., et al. Prognostic factors associated to hospital mortality in patients with liver cirrhosis // J Hepatology. 2011. - Vol.54. Poster Presentations (№195).

111. Wiest R, Garcia-Tsao G. Bacterial translocation (BT) in cirrhosis // J Hepatology.- 2005. Vol.41. -P.422-433.

112. Wong F., Bernardi M., Balk R., Christman B., Moreau R., Garcia-Tsao G. et al. SEPSIS IN CIRRHOSIS: REPORT ON THE 7TH MEETING OF THE

113. TERNATIONAL ASCITES CLUB // Gut. 2005. - Vol.54. - P.718-725.

114. Yang CY, Chang CS, Chen GH. Small intestinal bacterial overgrowth in patients with liver cirrhosis, diagnosed with glucose H2 or CH4 breath tests // Scand J Gastroenterol. 1998. - Vol.33. - P.867-871.

115. Yeh DC, Wu CC, Ho WM, Cheng SB, Lu IY, Liu TJ, Peng FK. Bacterial translocation after cirrhotic liver resection: a clinical investigation of 181 patients // J Surg Res. 2003. - Vol. 111. - P. 209-214.

116. Yoneyama K, Miyagishi K, Kiuchi Y, Shibata M, Mitamura K. Risk factors for infections in cirrhotic patients with and without hepatocellular carcinoma // J Gastroenterol. -2002. Vol.37(12). -P.1028-34.

117. Zapater P, Francés R, González-Navajas JM, et al. Serum and ascitic fluid bacterial DNA: a new independent prognostic factor in noninfected patients with cirrhosis // J Hepatology. 2008. - Vol.48(6). - P. 1924-31.

118. Zhang SC, Wang W, Ren WY, Zhou K, He BM, Zhu WN. Effects of cisapride on intestinal bacterial and endotoxin translocation in cirrhotic rats // Chung Hua Kan Tsang Ping Tsa Chih. 2003. - Vol.11. -P.539-541.

119. Zuckerman MJ, Menzies IS, Ho H, et al. Assessment of intestinal permeability and absorption in cirrhotic patients with ascites using combined sugar probes // Dig Dis Sci. 2004. - Vol. 49. - P.621-626.