Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Аутоиммунные заболевания щитовидной железы: оптимизация диагностики у детей и подростков

На правах рукописи

РЮМИН ГЛЕБ АНАТОЛЬЕВИЧ

АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

14.00.03 • эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

МОСКВА-1997

Работа выполнена в Российской Медицинской Академии последипломного образования МЗ РФ.

Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор Э.П. Касаткина, кандидат медишшсзшх наук доцент М.И. Пыков.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук О. В. Бондаренко,

кандидат медицинских наук доцент Грановская-Цветкова А.М.

Ведущее учреждение:

Эндокринологический Научный Центр РАМН.

Защита диссертации состоится "7" И_1997 г. в 10 часов на заседанш

диахртациашшго. Совета. К.074.04.03. Российской. Медицинской Академиипо следшшомного образования по адресу. 123836 г. Москва, уд. Баррикадная, док 2.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Российской Меди цивской Академии последипломного образования (г. Москва, ул. Беломорская Д.19).

/—>

Автореферат разослав _1997 г.

Учёный секретарь диссертационного совета

доцент А.Б. Окудо!

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Аутоиммунные заболевания щитовидной железы (ЩЖ) занимают ведущее место среди тиреопдной патологии детского и подросткового возраста. Так, по данным различных авторов, распространенность аутоиммунного тирсоидита (АИТ) среди детей составляет 1-2%, при этом на его долю в структуре диффузного негоксичеасого зоба приходится от 21 до 65 % случаев. Заболеваемость диффузным токсическим зобом (ДТЗ) составляет до 4 случаев в год на 100 ООО детского населения.

В последние годы отмечается бурный рост всей аутоиммунной патологии и, в частности, поражений щитовидной железы ЛЦЖ/. По данным различных авторов, за последние два десятилетия рост заболеваемости АИЗЩЖ в популяции составил от 3-х до 20 раз (Кириллов Ю.Б. и соавт., 1995; Jaksic J. ct al., 1994). Причинами такого тиреоидаого неблагополучия считают урбанизацию населения и обшее ухудшение экологической ситуации, особую роль играет радиационное загрязнение окружающей среды. С другой стороны, повышенная выяв-ляемость даниовпатологиа.связываегся с .улучшением и совершенствованием ее диагностики.

Несмотря на широкую распространённость АИЗЩЖ диагностическая эффективность существующих методов распознавания болезни остаётся невысокой. Так, один из важнейших диагностических симптомов - продукция оргаиоспсци-фических аутоантител встречается , по данным разных авторов, в 29-79 % случаев - тиреоглобулину и в 23 - 100 % - к микросомальному антигену. Но повышенные титры антитиреоидных антител также часто выявляются и при ДТЗ, иногда - при другой (неиммунной) патологии ЩЖ и даже у здоровых детей. Ранее популярное сканирование ЩЖ с радиоактивными изотопами, не нашло широкого распространения в педиатрической тиреоидологии из-за повышенной чувствительности ЩЖ детей к ионизирующей рад иации, а также из-за низкой специфичности ецшггагр афичсской картины при АИЗЩЖ в детском возрастс (Калинин А.П., Литвинов В.И., 1988; Torizuka Т. et al., 1994). Наиболее точным методом диагностика остаётся пункцнонная биопсия с щттоморфологическим анализом мазков пунктатов ЩЖ. Однако, этот метод инвазнвен, что вносит дополнительные трудности в процесс диагностического поиска в педиатрической практике. Таким образом, существующие методы диагностики АИЗЩЖ либо

недостаточно специфичны , либо недостаточно безопасны для применения в педиатрии.

Наиболее дешёвым и неинвазивным методом диагностики заболеваний ЩЖ является ультразвуковое исследование. Однако существующие критерии эхогра-фичеасой диагностики ЛИЗЩЖ, во-первых, практически пс разработаны для педиатрической тиреоидодогии (поскольку не учитывают специфических особенностей этой патологии у детей - то есть в дебюте заболеваний), а во-вторых, подавляющее большинство из них субъективны. Вместе с тем, появление в последние годы новых высоко объективных (количественных) УЗ-мсгодик открывают новые возможности к их применению в тиреоидодогии. Поэтому остро встает вопрос об оценке клинической значимости передовых УЗ-технологий с целью оптимизации диагностического поиска при АИЗЩЖ у детей и подростков.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Оптимизация диагностики аутоиммунных заболеваний ЩЖ среди всей диф-' фузной патологии этого органа у детей и подростков на основе комплексного подхода, включающего наиболее современные УЗ-методшси наряду с традиционными иммуно-морфологическими и гормональными показателями тиреоид-ной системы. л

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. На основании цитоморфояошческого анализа, новейших УЗ и лабораторных технологий дать комплексную характеристику диффузной тиреоидной патологии у детей (эндемического зоба, аутоиммунного тиреоилита, диффузного токсического зоба).

2. Оптимизировать алгоритм дифференциальной диагностики диффузных заболеваний ЩЖ у детей.

3. Дать комплексную УЗ оценку ЩЖ в динамике консервативного лечения ее диффузных заболеваний у детей и подростков.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА И ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ В результате крупного исследования,' основанного на анализе морфологически верифицированной патологии в сравнении с тщательно отобранным контролем из здоровых детей, впервые в педиатрической тирсоидолопш :

1. проведено комплексное исследование диагностической значимости наиболее современных УЗ-мсгодик при диффузных заболеваниях ЩЖ у детей и подростков на этапе первичной диагностики и в динамике лечения;

2. на группе детей города Москвы, отвечающих наиболее жестким критериям здоровой ЩЖ, разработаны оригинальные количественные нормативы различных УЗ-пар ам «ров тиреоидной ткани и кровоснабжения железы;

3. при диффузном зобе у детей и подростков выделено пать типов сонографи-ческой картины тиреоидной ткани, которые достоверно отличаются как по совокупности ультразвуковых показателей, так и по морфо-функциональным состоянию ЩЖ. В результате этого оптимизирован алгоритм, дифференциальной диагностики диффузного зоба в детском н подростковом возрасте;

4. предложен визуальный эталон нормальной эхоплотности ЩЖ на основании сравнительной оценки тиреоидной ткани с эхопяотностыо околоушной слюной железы (ОСЖ);

5. доказано , что метод цветового допплеровского картирования (1ДДК) диагностически значим только при диффузных заболеваниях ЩЖ, сопровождающихся тиреотоксикозом;

6. при АИЗЩЖ обнаружено патологическое ускорение кровотока в тиреоидных артериях и его быстрая нормализация под воздействием патогенетической терапии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Разработан и внедрен в клинику алгоритм дифферента альной диагностики диффузных заболеваний ЩЖ у детей я подростков. Предложен новый надежный эталон визуальной оценки эхоплотности ЩЖ. Доказана высокая лечебная эффективность ионотерапии левотироксином при вариантах диффузного нетоксического зоба у детей и подростков. Определена целесообразность динамической УЗ-оценки кровоснабжения ЩЖ в комплексе с данными о ее объеме для установления адекватности и эффективности консервативной терапия тиреоидной патологии.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ Алгоритм дифференциальной диагностики диффузных заболеваний ЩЖ у детей и подростков, а также способ диагностики аутоиммунных заболевания щитовидной железы (при помощи УЗИ ЩЖ и эталона ее визуальной нормы] внедрены в клиническую практику отделений эндокринологии и лучевой диагностики Тушинской Детской Больницы и отделения детской эндокринологии больницы №3 МПС. Результаты исследования используются в педагогической практике кафедры эндокринологии детского и подросткового возраста РМАПО МЗ РФ дня преподавания на циклах усовершенствования врачей.

По результатам проведенных исследований оформлено изобретение "Способ диагностики аутоиммунных заболеваний щитовидной железы" (положительное решение ВНИИГПЭ о выдаче патента РФ на приоритетную заявку № 96119397/14 (025591) от 27.05.97). Соавторы Э.П.Касапсина, Д.Е.1Шшин, М.И.Пыков.

! АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Материалы диссертации доложены на заседании Ассоциации эндокринологов Москвы (декабрь 1995 г.), Ш Всероссийском съезде эндокринологов (Москва, июнь 1996 г.), Московском обществе Ассоциации врачей ультразвуковой диагностики (ноябрь 1996 г.), I Московском съезде эндокринологов (апрель 1997г.). Апробация диссертации проведена 15 апреля 1997 г. на совместной научно-практической конференции кафедры эндокринологии детского и подросткового возраста и отделения детской эндокринологии ЦКБ №3 МПС с участием главных детских эндокринологов ряда областей России.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ: 3 статьи - в центральной печати, 4 тезисов - в сборниках всероссийских съездов и 1 тезисы - в материалах X Международного Конгресса эндокринологов (Сан-Франциско, 1996 г.).

СТРУКТУРА И ОБЪЁМ РАБОТЫ Диссертация изложена на 143 страницах машинописи и состоит из введения, ¡зора литературы, 6 пив собственных наблюдений, заключения и списка лите-туры, включающего 140 источников (57 отечественных н 83 иностранных), .бота иллюстрирована 77 таблицами и 8 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Для исследования специально отобраны 162 ребёнка-жителя города Москвы аозрасте от б до 16 лет [110 девочек и 52 мальчика]: 111 деггей с диффузными болеваниями ЩЖ (основная группа и группа сравнения) и 51 здоровый ребе-к (контрольная группа). Основную группу составили больные АИЗЩЖ: 66 ловеж - с зобом Хасимото (гипертрофическим вариантом АИТ в фазе эутирео-) и 19 - с ДТЗ. Группу сравнения для АИТ составили 26 больных с диффузным демнческим зобом (ДЭЗ). По поло-возрастному составу и сомато-половому эвитию все труппы были сопоставимы.

Нозологическая верификация диагноза у пациентов с диффузным зобом и сутствие патологии ЩЖ у здоровых детей основывалась на традиционных особах опенки морфо-функционального состояния тнреоютюй системы и ан-тиреоидного аутоиммунитета наряду с комплексом новейших УЗ-методов.

Клиническое обследование включало эндокринологический осмотр ребен-, визуально-пальпаторную оценку размеров, консистенции и структуры ЩЖ | отечественной классификации (О.В.Николаев, 1955).

Для оценки функционального состояния гипофизарно-тиреоидной системы гыворотке крови, собранной натощак в утренние часы, определялись уровни реотропного гормона (TTГ), свободного трийодтиронина (сТз) и свободного роксина (сТ<) вммуноферме!ггным методом (на стандартных тест-наборах фмы "ROCHE", Швейцария ).

Изучение гуморального звена антитиреоидного аутоиммунитета проводи->сь на основании определения в сыворотке крови циркулирующих аутоантнтел микросомальной фракции тиреопитов (АТМФ) и к тиреоглобушшу (АТТГ) ягодом неконкурентного твердофазного иммуноферментного анализа (на сган-¡ртаых наборах фирмы "МУЛЬТИТЕСТ", Россия).

С целью морфологической верификации диагноза всем больным проведи тонкоигольная пункционная биопсия ЩЖ без аспирации специально заточс ной иглой с последующим цитологическим исследованием мазков-отпечатк< пунктата путём световой микроскопии после окраски гематоксилин-эозинс (Центральная цитологическая лаборатория ГВСУ МПС на базе ЦКБ МПС Р< зав. лаб. - д-м.ц. НА. Шапиро). Для объективизации характера и выраженное патологического процесса по 4-х- балльной системе проводилась полуколич ственная оценка клеток и некпеточных элементов в мазках (к.ы.н. Т. Н. Камя ва): 4 - резкая выраженность диагностического признака в микропрепарат (+++), 3 - умеренная (++), 2 - незначительная (+) и 1 - отсутствие признака (-). Ультразвуковые методики

Каждому ребенку проведено комплексное УЗ-исследование ЩЖ, вкл чавшее: эховолюмометршо , эхотомографию, эходенсигомегршо (ЭДМ), цвет вое допплеровское картирование (ЦДК) и импульсную дошшеромегрию (ИДМ

1. Эховояюмомстрия ЩЖ выполнялась для определения тиреоидного об ема (мл) путем расчета по линейным размерам максимальных срезов ; лей по формуле: (длина X ширина х толщина справа + длина х ширти толщина слева) х 0,479 (I. Вптп, 1981), Интерпретация полученных ] зультатов проводилась по нормативам, разработанным на кафедре : докринолопш детского и подросткового возраста РМАПО (утвержде МЗРФ7.2.96 №96/92).

2. Описание эхотомографического изображения ЩЖ, полученного при щ дольно-косом сканировании каждой доли, включало традиционную оц ку расположения, контура, структуры и эхогенноста ткани.

3. Эходеяситометрня выполнялась зля количественной оценки эхоплотно« исследуемой ткани. Она заключается в автоматическом построении гас граммы всех эхосигналов ю выбранной исследователем или обрисов ной на эхограмме "зоны интереса" (в квадратном секторе площадью 1 или в трассированном, обрисованном маркером, участке любого раэм' и формы). В наших исследованиях применялись оба варианта эходенси метрни. При этом получали по три количественных показателя, хара* ркзующнх эхошютность ткани. Но наиболее информативным окаэа лишь один параметр - Ь, который отражает оттенок серого цвета в л

ном участке (из 64 возможных), встречающийся с максимальной частотой

Сроме того, в поиске пути усовершенствования традиционной - качественной, мзуальной - 9ценки эхоплотности тиреоидпой ткани проводилось также иссле-(ованне эхоплотности потенциально эталонной ткани - охояоушной слюнной гагезы (ОСЖ). ЭДМ проводили по иэображешпо ОСЖ , полученному при ска-шровании в области скуловой дуги. .

ни васкуляргоации долей ЩЖ. Путем цветовой индикация кровотока в ткани метод позволяет визуально оценить количество окрашенных сигналов, соответствующих срезу мелких тиреоидных сосудов. С тем, чтобы обеспечить возможность статистической обработан фактического материала проводили титрование картограмм с цифровым кодированием их вариантов:

Í - единичные цветные эхосигналы по периферии среза доли ЩЖ; I - единичные цветные эхосигналы в толще среза доля ЩЖ; i - единичные цветные эхосигналы по всему срезу доли ЩЖ - по периферии и в голще;

\ - множественные мелкие цветные эхосигналы по всему срезу доли ЩЖ . 5 - множественные крупные цветные эхосигналы, сливающихся в очаги.

5. Импульсная допплсрометрия позволяла количественно оценить динамические параметры кровотока в магистральных сосудах ЩЖ - в четырёх артериях (в верхней и нижней тиреоидных. артериях с обеих сторон). С помощью заложенных в аппарат функций автоматически получали сведения о скорости кровотока в систолу и диастолу (см/с) и пр.

Эховолюмометриго, эхотомогрлфшо, ЦДК и ИДМ осуществлялись на аппарате "Aloka-2000" линейным датчиком частотой 7,5 МГц, ЭДМ - на аппарате "Aloka-630" датчиком 7,5 МГц с водной насадкой.

Статистическая обработка полученного материала проводилась на ЭВМ методом одностороннего факторного анализа ANO VA с применением програмно-го пакета для медико-биологических исследований "STATGRAPHICS". Достоверность различий показателей между группами оценивалось по критериям t Стыодента и хи-кваярат (х*). Далее обсуждаются только результаты, которые

(дБед).

выполнялось для уточнения степе-

различакггея с достоверностью не менее 95% (р<0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

КРИТЕРИИ ОТБОРА ГРУПП ИССЛЕДОВАНИЯ '

На основании дальпаторной оценки ЩЖ, её зховолюмометрин и эхотомо-графни выделена группа детей (п=1 И) с диффузным зобом. Критериями отбора в основную группу и группу сравнения служили: увеличение ЩЖ П и более степени, подтвержденное зхографически увеличенным тиреоидным объёмом (выше верхней границы нормы) при отсутствии в ЩЖ узловых образований.

Далее с целыо выявления АИТ и верификации диагноза проводилась кли-нико-лабораторная оценка функции ЩЖ и иммуно-морфолоптческий анализ характера формирования зоба. По результатам проведённых обследований пациенты с диффузным зобом и тиреотоксикозом выделены в группу ДТЗ (п=!9). Дифференциальный диагноз среди больных с диффузным нетоксическим зобом верифицирован в каждом случае на основании пункционпой биопсии: при наличии в мазках признаков лимфо-плазмоцитариой инфильтрации диагностировали АИТ (п=66), а при исключении АИТ - ДЭЗ (п=2б). Диагноз йод-дефишпного (эндемического) зоба последним устанавливался на основании доказанной в Москве лёгкой йодной недостаточности (Кенжебаева М.Б., 1996).

Критериями отбора в контрольную группу (п=51) служили: отсутствие жадоб и клишко-гормональных признаков , характерных для нарушения функции ЩЖ; нормальный объем ЩЖ при зховолюмометрин; эхотомограмма неизмененной ЩЖ (нормальные контуры , структура и эхогенность); отсутствие антител к обоим антигенам ЩЖ (тнреоглобулину и микросомалыгой фракции). Поскольку в группу здоровых были отобраны дети, ЩЖ которых отвечает наиболее жестким критериям тиреоидной нормы, полученный при их обследовании массив данных стал основой дня впервые разработанных нами оригинальных нормативов количественных показателей зхопдотности тиреоидной ткани (ЭДМ), скоростных параметров кровотока в магистральных артериях ЩЖ (ИДМ) н степени ваосуляризащш органа (ЦДК) в детском и подростковом возрасте. Указанные стандарты послужили референтными (контрольными) величинами доя сравнительного анализа результатов обследования пациентов с тирео-ндной патологией.

ОПТИМИЗАЦИЯ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ДИФФУЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ щитовидной ЖЕЛЕЗЫ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ НА ОСНОВАНИИ КОМПЛЕКСНОЙ УЛЬТРАЗВУКОВОЙ ВИЗУАЛИЗАЦИИ

Для дифференциальной диагностики зоба без тиреотоксикоза наиболее цен-ым оказался традиционный способ сонографичсского исследования. Помимо шичной картины с известными, классическими эхо-призназсами мы обратили шмание и на другие типы изменений . В целом у здоровых детей и при разно-бразных вариантах диффузного зоба нами установлено пять типов эхографи-ЖКОЙ КарТННЫ.

Неизменённая ЩЖ имеет однородную мелкозернистую структуру и нормальную эхогеаность, сопоставимую с собственной ОСЖ. Такой тип эхограммы характерен дая здоровой ЩЖ(п=51) и ДЭЗ (п=25).

Малоизмен&шая ЩЖ отличается наличием мелких разнокалиберных (в диаметре от 2 до 4 мм) пшоэхогенных включений округлой формы с чёткими контурами несосудистого генеза на фоне нормальной по структуре и эхо-плотности окружающей ткани. Данный тип эхограммы встречался у половины больных АИТ (п=33).

Изменённая ЩЖ характеризуется аналогичными фокусами, но на фоне сниженной зхоплотносш окружающей ткани. Подобный тип зхографической картины наблюдался также только при АИТ - почти у трети больных (а=19). Резко изменённая ЩЖ| - гиперэхогенные включения точечного и/или линейного (тяжистого) характера на фоне общего снижения эхоплотности и очагов с ещё более сниженной эхогоготностыо (различной величины в формы без четких контуров). Эта картина, признаваемая "классическим" описанием зоба Хасимото, при АИТ у детей выявлялась редко (только у каждого пятого ребенка, п=14), а к тому же встретилась и в случае неаутоиммунного заболевания - зоба Пендреда (врожденный дефект органификашш йода, п=1). Гипозхогениая ШЖ, имеющая достаточно однородную структуру, но резко сниженную зхоплотаость, характерна для ДТЗ (п=19).

Наши исследования позволяли дать объективную и разностороннюю оценку вдболее распространенной зхографической картине АИТ у детей, являющейся ж бы "переходной" от первого к четвёртому типу. Эти два варианта (аяонзменёяная я изменённая ЩЖ) а ранее обращали внимание в педиатри-

ческой практике, но до сих пор они не получили адекватной диагиосгическо; интерпретации. Нами впервые эта эхографические типы охарактеризованы пр диффузном зобе у детей с позиций морфо-фушашонального состояния ЩЖ ; иммунологического статуса. Результаты анализа позволяют трактовать подоб ные эхографические изменения в детском возрасте как патологические и отра жаюпше начальные этапы в развитии АИТ.

Справедливость данного положения документируется, в первую очередь, и* струментадьно количественными У 3-мето диками (табл. 1), дополнительно xi растеризуются лабораторными показателями функции ЩЖ и гуморальног звена антитиреощдаого аутоимм унитета (табл. 2) и окончательно подтверждаю; ся цитоморфологическими признаками (табл. 3). Поскольку как уже сказано, hi измененная картина тиреоидной ткани свойственна ДЭЗ, а пшоэхогенная - ДТ! полная нозологическая характеристика которых приведена выше, особый инт рес представляет сравнительный анализ тех остальных типов эхотомограмш которые встречаются при АИТ.

Как видно из таблиц, у детей с АИТ прогрессировааие изменений структур и плотности тиреоидной ткаяи на эхотомограмме (от малоизмененной до ре конзмененной картины) сопровождается:

• нарастанием размеров зоба, что подтверждается увеличением относительно] тиреоидного объема со 129 до 245 %;

• параллельным снижением эхогенвости, что отражается в снижении параметр L при ЭДМ с 25 до 14 дБед;

• шфушеяием скорости кровотока в тиреоидных артериях - ее сутцественнь увеличением на этапе минимальных структурных нарушений (по отношению норме) с последующим снижением до контрольных величии;

• тенденцией к нарастанию частоты субклинического гипотиреоза с 15 до 27 йА

• повышением продукции антнтиреоидных аутоашшел (с 30 до 42-63 % са чаев) при синхронном нарастании инфильтрации железистой ткани в пуню тех клетками -продуцентами этих антител (плаэмоцитамн - на 29%) и фено» на цитотоксичноста (войлоко-подобных структур - на 34%).

Проведенный с позиций сравнения эхотрафических типов анализ позволяя высокой долей уверяшосга предполагать следующее: регистрируемые при yi тразвуковом исследовании ЩЖ изменения у больных АИТ отражают сташ ность в течении патологического процесса, соответствуют посдедовательн

шпишип днч"|'«.гьпцп/итпи11 ДПЛ! пи^.И'ПШ

ПРИ ДИФФУЗНОМ НЕТОКСИЧЕСКОМ ЗОБЕ У ДЕТЕЙ

ТИРЕОИДНЫЙ ОБЪЁМ УВЕЛИЧЕН

~ЭХО ТОМОГРАММА

ПОЛОЗРНТЕЛ1.ПАИ НА лиг (три пиша изменений)

АИТИТИРЕОИДИЫЕ АНТИТЕЛА

О

0

СЗД 4 БИОПСИЯ

-> лит

НЕИЗМЕНЕН! ГАИ

АИТИТИРЕОИДИЫЕ АНТИТЕЛА

©

л

БИОПСИЯ

0

ДЭЗ

" СЗД - спорадически!] зоб вследствие днсгормопогемем

смене фаз (этапов) аутоиммунного поражения. Эхотомографические типы АНТ служат, скорее, визуальным эквивалентом динамики основного заболевания, чем свидетельством разнообразия его форм.

Попытка привлечения большого арсенала новых УЗ-методик при планировании настоящего исследования была связана с надовдой на их исключительное использование в дифференциальной диагностике диффузного зоба у детей и подростков. Но поскольку информативность ЭДМ, ИДМ и ЦДК установлена а итоге только для больных с ДТЗ, то оптимизация обследования пациентов с нетоксическим зобом стала возможна за счет усовершенствования традиционной эхотомографии. Выделенные нами эхографичеадае типы (стадии) ЛИТ сопряжены с другими опорными диагностическими критериями в оригинальном алгоритме (рис. 3).

Прокомментировать его можно следующими пояснениями. При клинических указаниях на зобное увеличение ЩЖ у ребенка (визуально-пальпаторно -1 степень н более, по отечественной классификации) в отсутствие симптомов тиреотоксикоза на первом упсте. обследования показана зховолюмометрия. Пр> подтверждении наличия зоба по увеличению тиреоидного объема оцениваете) характер эхотомограммы в соответствии с выделенными типами. На евш31 ШВШ в сыворотке крови определяются антитела к микросомальной фракции и 1 гареоглобудину. И на основании комплексной оценки эхографнческого тип ЩЖ и наличия антител в соответствии с алгоритмом устанавливается оконча тельный диагноз либо определяются абсолютные показания к выполнению н; третьем зталр пункционной биопсии.

Таким образом, этапная диагностика с учётом выделенных типов эхотс мограмм позволяет примерно у трети детей с эутиреоидным зобом установит диагноз, не прибегая к биопсии ЩЖ. А именно:

1. при неизменённой эхокартине ЩЖ и отсутствии антител у детей в йог дефицитной местности диагностировать эндемический зоб, в йо; обеспеченных регионах - спорадический нетоксический зоб (варианты семет ного дисгормоногенеэа);

2. при изменениях эхограммы ЩЖ, подозрительных на аутоиммунное воспал< ние (три типа), и повышенных титрах антнтиреоидных антител диагносхнрс вать АИТ.

У остального большинства детей с диффузным нетоксическим зобом окончательная верификация диагноза возможна только после Щ этапа - проведения цитоморфологического анализа материала, полученного при пункционной биопсии ЩЖ.

КОМПЛЕКСНАЯ НОЗОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ДИФФУЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

В каждом случае патологии ЩЖ диагноз у ребенка устанавливался на основании приведенных, выше критериев и был верифицирован самым надежным путем - с помощью морфологического анализа пункт атов органа. Это позволило дать наиболее комплексную нозологическую характеристику каждому из изученных заболеваний ЩЖ у детей и подростков.

Аутоиммунный тиреоидит уже в детском возрасте приводит к субклнни-ческому гипотиреозу (Соколовская В.Н., 1986 и др.), в том числе и по нашим данным - в каждом пятом случае. Особенностью состояния гуморального эвена аутоиммунитета на начальных стадиях АИТ у детей является высокая частота серонегатнвных случаев заболевания, копи антитела к обоим антигенам отсутствуют (у 55%). Это наблюдение объясняет частые врачебные ошибки, когда диагностика эутиреоидного зоба строится на основании только иммунологического анализа. Микроскопия пунктатов характеризуется значительной выраженностью инфильтрации ЩЖ клетками лимфоидного ряда различной степени зрелости (вплоть до герминативных центров - у 11%), плазмоцитамн (у 83%), признаками цитотоксической реакции (у 11%); пролиферативный компонент менее выражен. Клетки Аппсенази-Гюртяя отмечены у 80%, тогда как ранее считалось, что для детей этот симптом не характерен. Выраженные аутоиммунные изменения на начальном этапе болезни не приводят пока, как позднее у взрослых, к формированию большого зоба; ЩЖ увеличена минимально - до П степени, а ее объем при эховолюыометрин в среднем превышает норму на 55+11%; При эйо-томографии отмечается три типа изменений: от минимальных (мелкие птоэхо-генные фокусы на изоэхогекном фоне) через более выраженные (аналогичйые очаги на гипоэхогенном фоне) вплоть до "классической" УЗ-картины АИТ (выраженные изменения в сочетании с гнперэхогенньмн включениями). Обращает внимание, что среди обследованных детей первые два типа эхограмм встречались в четыре раза чаще, чем "классический" (50%+29%=79% против 21%,

р<0,001). На основании того, что первые два типа описаны нами впервые у детей с морфологически доказанным АИТ, подобные эхограф ические изменения могут быть признаны характерными для начальных стадий аутоиммунного поражения ЩЖ. При эходенситомярии количественно подтверждено снижение эхоплот-носгй (рас. I): по отношению как к здоровому контролю, так и к собственному эталону нормы - ОСЖ. Выраженность снижения эхошютиости четко коррелирует с цитологическими признаками аутоиммунного воспаления (г=0,234, р<0,05) и наличием антитиреоилных аутоантител (1=0,405, р<0,001). При импульсной доп-плерометрии впервые обнаружено повышение систолической и диастолической скоростей кровотока в тиреоидвых артериях (в 1,2 раза) вне связи с функцией ЩЖ (рис. 2). Цветовые картограммы при этом существенно не отличаются от здоровой ЩЖ, что указывает на отсутствие изменений в характере васкуляри-зации тиреоидной паренхимы на ранних этапах формирования ЛИТ.

Диффузный токсический зоб у детей помимо типичной клинической симптоматики имеет ряд принципиальных параклинических особенностей. Так, тиреотоксикоз возникает в четверти случаев за счет изолированной гиперпродукция только Т) (без повышения Т*). Антитиреоидаые антитела обнаружены у большинства • даже чаще, чем при АИТ, и не выявлены только в 17% случае». Цат» морфологическая картина ДТЗ характеризуется выраженными гиперпластиче сшга процессами с преобладанием сосочковой гиперплазии (у 84%) и наличие!, маргинальных вакуол (у 26%), но ори этом степень лимфоидиой инфильтрации I частота обнаружения клеток Ашкенази-Гюртля практически ие отличаются с АИТ.

Тем не менее, в сравнении с АИТ высокая активность тиреостнмулирующи антител при Д ТЗ вызывает, по нашим данным, не только гиперфункцию ЩЖ, и и значительное разрастание •пфеоидной паренхимы с формированием большог зоба: при Ш-Г/ степени увеличения объем железы выше нормы аа 302+78%. Эхе графически железистая ткань диффузная, достаточно однородная, во существа но гипоэхогенная. Показатели эходепситомстрни наглядно подтверждают ре: кос еннжеяие зхоплотносгн - по отношению не только к здоровой ткани, но и АИТ (рис. 1). Скорость кровотока в магистральных артериях повышена в зшга тсльно большей мере, чем при АИТ, а в сравнении с нормой пракгаческ удвоена (рис. 2). Цветовое допплсровское картирование отражает отчегливу

Рисунок!.

ЭХОПЛОТНОСТЬ ТКАНЕЙ (1_)

• Щи<1'0^иДП0Й и околоушной жолоз у детой в 11 о р м е и и р и вар и антах д и ф ф у з и ого зоба

ПАРАМЕТРЫ КРОВОТОКА В ТИРЕОИДНОЙ АРТЕРИИ у детей в норме и при диффузном зобе

НОРМА

ДЭЗ

АИТ

дтз

СД1С

ссж

нперваскуляризацгао ткани - главным образом, за счет увеличения количества , осудов мелкого калибра. Такого типа картина принципиально и ярко отличает (ТЗ от нормы и АИТ. Эти особенности, ранее описанные у больных старшего озраста как феномен "thyroid inferno" (тиреошшый ад), впервые выявлены нами детей.

Диффузный эндемический зоб - йод-дефицитное заболевание неиммунного енеза. Дети с ДЭЗ в нашей выборке по функциональному состоянию ЩЖ не от-ичались от здоровых, случаев антятело-носительсгва не было. Микроскопия унктатов ЩЖ выявила высокую пролиферативную активность тиреоцитов неимущественно фолликулярного типа) наряду с обилием коллоида и отсут-геие признаков аутоиммунной аутоагрессии. Такая цитоморфологическая карана позволила сделать заключение, что эндемическая йодная недостаточность в еловиях промышленного загрязнения среды (г. Москва) приводит к формиро-анию у детей коллоидного частично пролиферирукяцего зоба.

При этом в условиях легкого йодо-дефицита ЩЖ позволяет поддерживать утиреоидаое состояние ребенка путём умеренного увеличения своих размеров юлыпкгорно-ч'до П степени, а по данным, эховолюмометрии - на 62+13%). Для того заболевания характерна эхографичеоси не изменённая ЩЖ - как у здоро-ых без зоба. Показатели эхоплотности тиреоидаой ткани (рис. 1) и параметры нтратнреоидного кровотока (рис. 2) также сравнимы с контрольной группой. 1ри этом и характер васкуяяриэации в ткани ДЭЗ соответствует здоровой ЩЖ -о данным ЦДК. Таким образом, по перечисленным УЗ-параметрам ДЭЗ отли-ается от нормы только увелнченньш объемом ЩЖ

Таким образом, при использовании даже всего комплекса новейших УЗ-одходов нозологическая диагностика надёжна только при наличии тирео-окенкоза - в случае ДГЗ, когда тареоидаая ткань резко гипоэхогенная и нзбы-очно аасхуляризирована. В то же время безошибочный дифференциальный дн-гноз лишь на основании УЗИ невозможен в случае диффузного эутнреоидаого кячэкснчесхого) зоба, который может формироваться из-за принципиально аз пых причин, в зависимости от которых потребуется особая лечебная тактика. :отя средне-групповые значения многих УЗ-покаэатеяей при эндемическом и утонммунном зобе отличны, пороговые критерии -из-за большого размаха ин-ивидуальных колебаний - установить ие удалось.

В целом, хотя аутоиммунные заболевания ЩЖ в детском и подростковом возрасте н имеют ряд особенностей в своем течении и проявлениях, отличающих ее от классических описаний у лиц старшего возраста, диагноз этих заболеваний у детей можно верифицировать только при комплексном подходе. Он должен включать в себя параллельное проведение УЗИ (с оценкой объема ЩЖ, эхоген-ности и структуры ткани, кровотока), определение антнтиреоидных антител и выполнение пункционной биопсин (по показаниям).

ДИНАМИКА УЛЬТРАЗВУКОВЫХ ПАРАМЕТРОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ДЕТЕЙ

НА ФОНЕ КОНСЕРВАТИВНОЙ ТЕРАПИИ ДИФФУЗНОГО НЕТОКСИЧЕСКОГО ЗОБА

Весь массив полученных данных, обсуждавшихся выше, продемонстрировал высокую ценность УЗ методик на этапе первичной диагностики диффузного зоба у детей. Но не менее важным, с практической точки зрения, остается вопрос о роли этого исследования на этапе консервативного лечения тиреоидной патологии (ддя оценки эффективности терапии).

Терапия больных ДЭЗ и АИТ проводилось максимально переносимыми дозами препарата гормона ЩЖ - Ь-тироксином (среднесуточная доза' 2,5 мкг/кг/сут). В динамике лечения через З и 6 месяцев после начала терапии все они повторно проходили комплексное ультразвуковое обследование и мониторинг циркулирующих антнтиреоидных аутоантител.

Уже через 3 месяца независимо от генеза нетоксического зоба отмечено выраженное уменьшение относительного объёма ЩЖ, которое прогрессировало л концу 6-го месяца. За счет этого терапевтического эффекта тироксина при сохраняющемся юшнико-гормональаоы эутиреоидаом состоянии больных объём полностью нормализовался у 40% детей с ДЭЗ и у 60% - при АИТ. Подобиьй успех возможно объяснить адекватностью доз и ранним началом лечения.

Нами впервые установлено , чего лечение тироксином приводит к высоко достоверному снижению скорости кровотока в магистральных сосудах ЩЖ. При чём данное наблюдение справедливо как доя систолической, так и для диастоли ческой скорости и не зависит от генеза зоба. Финальные скоростные параметрь через 6 месяцев оказались достоверно ниже исходных значений. Кровоток у ле чившнхея тироксином достиг значений, характерных ддя здоровых лиц, про живаюптих в условиях адекватного йодного обеспечения. 6 целом, коммевтиру;

динамику кровотока, следует подчеркнуть, что впервые обнаружено, по-видимому, новое проявление противозобного эффекта тироксина - не только через известные механизмы (в том числе, ТТГ-зависимый), но и за счет ликвидации напряжённости в кровоснабжении ЩЖ.

Таким образом , в свете поставленных в начале исследования задач , оценка всего комплекса данных ,' позволила уточнять место и роль передовых ультразвуковых технологий при обследовании детей и подростков с тиреоидными заболеваниями как на этапе первичной диагностики, так и при динамическом наблюдении больных на этапе лечения.

ВЫВОДЫ

1. Аутоиммунная патология ЩЖ в детском и подростковом возрасте имеет ряд принципиальных особенностей в своем течении и проявлениях, отличающих ее от классических описаний у старших лиц, которые легли в основу оригинального алгоритма дифференциальной диагностики.

2. Аутоиммунный тиреоидит у детей и подростков характеризуется:

умеренным увеличением ЩЖ (чаще до П - реже Ш - степени, ее объем превышает норму в полтора раза),

• снижением эхоплотности тиреоидной ткани,

• повышением (в 1,2 раза) скорости кровотока в тиреошшых артериях (как в систолу, так и в диастолу),

• снижением функциональной активности ЩЖ (субклиническим гипоти -реозом - в каждом пятом случае),

• высокой частотой серонегативных случаев, когда антитела к обоим антигенам в сыворотке крови не выявляются (почти у 60%).

3. Для диффузного токсического зоба у детей и подростков характерны:

• наиболее высокие значения тиреоидного объёма (выше нормы втрое),

• максимальное снижение эхоплотпости (в среднем, на 50%),

• наиболее выраженное патологическое повышение (вдвое) скорости кровотока в тиреоидных артериях (как в систолу, так и в диастолу);

• при ЦДК - большое количество сливающихся цветных эхосигналов по всему ультразвуковому срезу долей ЩЖ.

• тиреотоксикоз нередко связан с изолированной гиперпродукцией только Т} ^ ("ТУтоксикоз" в каждом четвертом случае)

4. Диффузный эндемический зоб у детей и подростков в регионе легкой йодной недостаточности, по данным УЗ методик, отличается от здоровой ЩЖ лишь выраженной тиромегалией (увеличением объема ЩЖ на 50%).

5. Медикаментозная терапия диффузных заболеваний ЩЖ в детском и подростковом возрасте в большинстве случаев привод ит х нормализации тиреоидного объёма и кровотока. Эти УЗ параметры служат объективными критериями для оценки эффективности консервативного лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ При сонографичесхой оценке эхошготности ЩЖ визуальным способом в качестве эталона индивидуальной нормы необходимо использовать соответствующий параметр околоушной слюнной железы.

2. Дня дифференциальной диагностики диффузного эугиреоидного зоба у детей и подростков целесообразно использовать разработанный нами алгоритм, включающий параллельное проведение УЗИ (с оценкой объема ЩЖ, зхоген-ности и структуры ткани, кровотока); определение антитиреоидаых антител в сыворотке крови и пувкционной биопсии ЩЖ (по показаниям). В качестве стандартов нормы по всем показателям тиреоидного статуса могут применяться оригинальные критерии, разработанные на популяции здоровых детей г. Москвы.

3. Для оценки эффективности терапии и адекватности дозы лекарственных препаратов при лечении диффузного нетоксического зоба (АИТ и ДЭЗ) у детей наряду с традиционным комплексом кшшико-гормонального обследования показана динамическая оценка данных об объеме ЩЖ н скорости кровотока в тиреоидных артериях.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Способ визуальной оценки эхопдотяоега ткани щитовидной железы у детей. / Ультразвуковая диагностика. - 1996. - ЛЬ 3. - С. 50. (соавторы Э.П.Касаткяна, Д.Е.Шилин, М.И. Пыков,).

. Ультразвуковые параметры артериального кровотока в щитовидной железе у детей. / Ультразвуковая диагностика. - 1996. - № 3. - С. 50. (соавторы Э.П.Касаткина, Д.Е.Шилин, М.И. Пыков, С.АКузиецова).

■ Эходенситометрические нормативы щитовидной железы у детей. I Ультразвуковая диагностика. - 1996. - № 3. - С. 50. (соавторы Э.П.Касаткина, Д.Е.Щшшн, М.И. Пыков, С.А.Кузнецова).

. Новое в ультразвуковой диагностике аутоиммунного тиреоидата у детей. I Тезисы докладов Ш-го Всероссийского съезда эндокринологов. - 1996. - С. 173. (соавторы Д.Е. Шилин, Э.П.Касаткина, М.И.Пыков, Т.Н.Камнева).

■ Диагностика и лечение аутоиммунного тиреоидита у детей в зоне радиационного загрязнения. Методические рекомендации № 96/92 МЗ и МП РФ. -Москва. - 1996. - 17 с. (соавторы Э.П.Касаткина, Д.Е.Шилин, М.И. Пыков).

. Щитовидная железа у здоровых детей: количественные параметры эхоплот-носга и кровотока. / Визуализация в клинике. - №10. - С. 15 - 20. (соавторы М.И. Пыков, Д.Е-Шнлин, Л-С.Минина, А.М.Поверенный, С.АКузнецова) , Референтные величины гормональной нормы тиреоидного статуса здоровых детей и подростков г. Москвы (по данным ИФА на наборах ROCHE, Швейцария). / В сб.: Диагностические аспекты применения ИФА тест-систем / М. -С. 38-41. (соавторы Э.П. Касаткина, Д.Е. Шилин, Т.С. Понкратова, Е.В. Елисеенок, М.И. Пыков)

Ultrasound imaging of autoimmune thyroiditis in children. / Abstracts of 10-th International Congress of Endocrinology. - 1996. -p.171. (соавторы E.P. Kasaüdna, МЛ. Pykov, D.E. Shffin, N.AShapiro, T.P.Kaamcva).

ИЗОБРЕТЕНИЕ

зобретение "Способ диагностики аутоиммунных заболеваний щитовидной же-зы" (положительное решение ВНИИГПЭ о выдаче патента РФ на приоритет-до заявку № 96119397/14 (025591) от 27.05.97). Соавторы Э.П.Касаткина, .Е.Шилин, М.И.Пыков.

В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ТИПА ЭХОГРАММЫ

ПАРАМЕТР СКОРОСТЬ . СКОРОСТЬ ЦВЕТОВОЕ

ОТНОСИТЕЛЬНЫЙ ПАРАМЕТР КРОВОТОКА КРОВОТОКА ДОППЛЕРОВСКОЕ

ОБЪЁМ (%) ЭХОГЕННОСТИ ВСИСТОЛУ ВДИАСТОЛУ КАРТИРОВАНИЕ

ГРУППА ь (см/с) (см/с) (баллы)

I.КОНТРОЛЬ 78,6512,60 27,13±0,65 25,23*1,45 8,22*0,57- 2,41*0,1!

2.НЕИЗМЕНЁННАЯ 151,65*8,39 25,9б±1,62 26,51*2,44 7,88*0.95 2,44*0,16

З.МАЛОИЗМЕНЁННАЯ 129,05±5,73 24,69±1,16 35,95±2,91 12,33±1,24 2,3±0,11

4.ИЗМЕНЁННАЯ 137,73±12,58 21,67±2,09 29,38*3,73 10,0*1,3 2,4210,12

5.РЕЗКОИЗМЕНЁННАЯ 244,69±44,64 14,25±3,22 30,33*2,86 ■ 8,53±1,4б 2,92±0,93

б.ГИПОЭХО ГЕННАЯ 384,19±69,49 12,93±1,91 56,38±5,58 17,6±1,85 5,05*0,05

СТАТИСТИЧЕСКИЕ РАЗЛИЧИЯ (р<...)

1-2 0,00001 - - -

1-3 0,00001 - 0,001 0,03 -

1-4 0,00001 0,003 - - -

1-5 0,00001 0,00001 0,05 -

1-6 0,00001 0,00001 0,00001 0,00001 0,00001

2-3 0,007

2-4 . „

2-5 0,008 0,002

2-6 0.00003 0.00002 0,00003 0,0002 0,00001

3-4 . . 0.04

3-5 0,00001 0,001

3*6 , 0,00003 0.00001 0,0002 0,002 0.00001

. ' 4-5 .. 0,001 - -

4-6 0,002 0,007 0,0003 0,00004 0,00001

5-6 - - 0,02 . 0,005 0,004

Таблица 2. ТИРЕОИДНАЯ ФУНКЦИЯ И АНТИТИРЕОИДНЫЙ АУТОИММУНИТЕТ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ТИПА ЭХОГРАММЫ

1-КОНТЮЛЬ ИТИ 14,81 ±0,94 ИТИ < нормы (%) 2,04±2,04 АТТГ(%) 0 АТМФ(%) 0 АТТГ и/или АТМФ (У.) 0

^НЕИЗМЕНЁННАЯ 19,41±4,41 4±4 0 0 0

З.МАЛОИЗМЕНЁ.ННАЯ 16,65±2,61 15,15±4,78 6,06±б,06 23,81±9,52 30,30±8,12

¿ИЗМЕНЁННАЯ 19,45±6,06 22,22±6,48 10,53±7,23 71,43±12,53 63,16±П,37

5.ЕЗКОИЗМЕНЁННАЯ 18,27±5,43 27,27±8,29 58,33±25,99 28,57±18,44 41,67±14,86

б.ГИПОЭХОГЕННАЯ 1176±336 0 6б.67±19,92 77,78±14,70 85,71±7,28

СТАТИСТИЧЕСКИЕ РАЗЛИЧИЯ (р<...)

1 -2 1-3 1-4 1-5 1-6 0,00001 0,006 0,0002 0,00005 0,02 0,00001 0,00001 0,05 0,00001 0,007 0,00001 0,0006 0,00001 0,0001 0,00001

2-3 2-4 2-5 2-6 0,00001 0,016 0,007 0,002 0,0007 0,05 0,00001 0,036 0,00001 0,002 0,00001 0,0002 0,00001

3-4 3-5 3-6 0,00001 0,02 0,007 0,001 0,004 0,004 0,021 0,00002

4-5 4-6 0,00001 0,002 0,04 0,015 - -

5-6 0,00001 0,0006 - 0,05 0,007

Условные обозначешы: ИТИ - шггигральный тареондный кадете ([сТ>+сТ<УГТГ>;

ИТИ < нормы - показатель су<5 клинического гипотиреоза;

АТТГ - антигена * тиреогяобупину;

АТМФ - антитела * михросомальиой фракции.

Таблица 3. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВЫРАЖЕННОСТИ МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ПРИЗНАКОВ

В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ТИПА ЭХОГРАММЫ

----признак Лимфоидяые Зародышевые Плазмоцкш Войлого- Клетки

элементы центры подобные Ашкенази- ипа иав

тип эхогралшбь-. структуры Гюртля

1 .ней зменённ ая 1,0±0,0 ,1,0±0,0 1,0±0,0 1,0±0,0 1,0±0,0 6,88±0,28 5,0±0,0

2.малоизмененная 3,12±0,14 1,09±0,07 2,0±0,12 1,06±0,04 2,21+0,13 5,73±0,2б 9,48±0,29

з.изменённая 3,33±0,21 1,17±0,12 2,5±0,21 1,17±0,12 2,06±0,19 5,39±0,36 10,2210,57

4.резкоизменённая 3,33±0,28 1,42±0,23 2,58±0,29 1,42±0,23 1,83±0,21 5,б7±0,3б 10,58±0,84

5. гипоэхогенная 2,50±0,18 1,0±0,0 1,45±0,14 1,0±0,0' 2,36±0,18 7,27±0,33 8,32±0,35

статистические различия (р<...)

1-2 0,00001 _ 0,00001 0,00001 0,004 0,00001

1-3 0,00001 0,00001 0.00001 0,002 0,00001

1-4 0,00001 0,008 0,00001 0,01 0,00001 0,02 0,00001

1-5 0,00001 - 0,0001 _ 0,00001 0,00001

2-3 - - 0,03 -

2-4 - - 0,035 0,02

2-5 0,008 - 0.005 0.0005 0,01

3-4 3-5 0,004 - 0,0001 - - 0,0005 0.001

4-5 0,015 0,013 0,0004 0.013 - 0,004 0,001

Условные обозначены : ИПА - индекс проянфератввяой апяввоетя = суша баллов выраженности фолликулярной а сосочговоЙ гапертиаяя я рвссмнннх фолаяжудяркых гпетог; ИАВ - «вавке аутоиммунного воспаления - сумма бшшш »ыр**ошости вдшфовдной хвфзлътряхщя, шшмоюто*, зародышевых пев!-ров, гоаяокоподобкьгх структур и глетог Алисналл - Портпг.