Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Атриальные натрийуретические пептиды и ренин-ангиотензин-альдостероновая система у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом

На правах рукописи

СТАРОСТИНА ВАЛЕРИЯ ИГОРЕВНА

АТРИАЛЬНЫЕ НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИЕ ПЕПТИДЫ И РЕНИН-АНГИОТЕЮИН-АЛЬДОСТЕРОНОВАЯ СИСТЕМА У БОЛЬНЫХ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКОЙ С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ

14.00.10 - инфекционные болезни 14.00.16 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Москва-2009

003476946

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по Здравоохранению и социальному развитию».

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Валишин Дамир Асхатович, доктор медицинских наук, профессор Сперанский Владимир Васильевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Ермак Татьяна Никифоровна

доктор медицинских наук, профессор Цвиренко Сергей Васильевич

Ведущая организация - ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Федерального агентства по Здравоохранению и социальному развитию

Защита состоится 9 октября 2009 г. в /¿2 часов на заседании диссертационного совета Д 208.114.01 Федерального государственного учреждения науки «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере прав потребителей и благополучия человека по адресу: 111123, Москва, ул. Новогиреевская, д. За

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного учреждения науки «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере прав потребителей и благополучия человека по адресу: 111123, Москва, ул. Новогиреевская, д. За

Автореферат разослан «3 » 2009 г.

Учёный секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Александр Васильевич Горелов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Природные очаги геморрагической лихорадки с почечным синдромом (ГЛПС) расположены во многих странах мира - в Китае, Корее, Японии, Финляндии, Швеции, Норвегии, Сербии и др. [Ли X. и др., 1991; Слонова P.A. и др., 2006; Avsic-Zupanc F., 1999]. На территории Российской Федерации ГЛПС занимает одно из ведущих мест в структуре заболеваемости среди природно-очаговых инфекций. Наиболее эпидемически активные очаги расположены на Дальнем Востоке, в Приуралье и Среднем Поволжье. По уровню заболеваемости лидирует Приволжский Федеральный округ, в котором в течение многих лет самые высокие показатели заболеваемости регистрируются в Республике Башкортостан [Онищенко Г.Г., Ткаченко Е.А., 2006].

ГЛПС - острая зоонозная хантавирусная инфекция, протекающая с развитием нефрозо-нефрита, гемодинамических расстройств, геморрагических проявлений и вовлечением в патологический процесс гипофиза и надпочечников. Заболевание нередко характеризуется тяжёлым течением и наличием угрожающих жизни осложнений, таких как инфекционно-токсический шок (ИТШ), острая почечная недостаточность (ОПН), острая надпочечниковая недостаточность, некроз гипофиза, синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания (ДВС) и кровотечения [Иванис В.А., 2008; Сиротин Б.З. и др. 2001, Слонова P.A. и др., 2006]. ГЛПС ежегодно наносит значительный социально-экономический ущерб, так как этим заболеванием страдают в основном лица трудоспособного возраста, преимущественно мужского пола [Онищенко Г.Г., Ткаченко Е.А., 2006].

Этиотропная терапия этой инфекции находится в стадии разработки и не лишена недостатков. Имеются сведения о снижении вирусной нагрузки, уменьшении проявлений интоксикации, геморрагического синдрома и ОПН в результате применения рибавирина. Однако, возможность применения данного препарата у больных ГЛПС ограничивается его эффективностью только при назначении в раннюю стадию болезни (и таблетированной, и инфузионной лекарственных форм), трудностью дозирования рибавирина, невозможностью приема таблетированной формы препарата внутрь у больных с жалобами на тошноту и рвоту [Сиротин Б.З., 1994; Huggins J.W. et al., 1991]. В настоящее время проводится скрининг биополимеров из морских гидробионтов, ингибирующих адсорбцию вируса Хантаан на клеточных культурах [Макаренкова И.Д. и др., 2007,2008]

Патогенетически обоснованы применение инфузионной терапии, принципы лечения ИТШ, коррекция гипотензии, ОПН, ДВС крови, и метаболического ацидоза, использование иммунотропных препаратов [Валишин Д.А. и др., 2003; Гильманов А.Ж., Фазлыев М.М., 2004; Сиротин Б.З., 1994; Сиротин Б.З. и др. 2001; Слонова P.A. и др., 2006; Хунафина Д.Х. и др., 2008]. Но, несмотря на проводимые мероприятия, у значительной части пациентов ГЛПС протекает в тяжёлой форме, наблюдается осложнённое

течение заболевания, имеют место летальные исходы. Следовательно, исследование патогенеза ГЛПС и совершенствование терапии заболевания являются актуальными.

Атриальные натрийуретические пептиды и ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) оказывают значительное влияние на функционирование почек, надпочечников и сердечно-сосудистой системы, патология которых выступает на первый план у больных ГЛПС.

В литературе имеются данные об участии РААС в патогенезе ГЛПС [Быстровский В.Ф., 1996; Валишин Д.А. и др., 2006], но сведений о роли атриальных натрийуретических пептидов в развитии заболевания в доступных литературных источниках нами не обнаружено.

У больных ГЛПС наблюдаются колебания АД, избирательная задержка натрия в организме, уменьшение суточного количества мочи, наличие положительной корреляционной связи между уровнем натрия в плазме крови и суточным количеством мочи и между суточной экскрецией натрия с мочой и диурезом в олигурическом периоде заболевания, а также развитие интерстициального отёка органов и тканей [Быстровский В.Ф., 1996; Сиротин Б.З. и др. 2001]. РААС способствует повышению тонуса артериол, в том числе и в почках, задержке натрия и воды и организме, уменьшению суточного количества мочи и повышению АД [Греннер Д., 1993], атриальные натрийуретические пептиды - выведению натрия и воды из организма, увеличению натрийуреза и диуреза, понижению АД [Баллюзек М.Ф. и др., 2005; С1епсо А., ЕтсИп М, 2004; Евртег Е.А., 1994; \Vilkins МД. е1 а1„ 1997].

Поскольку имеет место наличие точек соприкосновения патогенеза ГЛПС с механизмами действия атриальных натрийуретических пептидов и РААС, изучение их состояния у пациентов с ГЛПС является обоснованным. Данное исследование способствует решению вопроса о целесообразности исследования ингибиторов нейтральной эндопептидазы, осуществляющей деградацию натрийуретических пептидов, в качестве средств патогенетической терапии заболевания, пониманию тонких механизмов патогенеза и построению причинно-следственных связей в развитии патологического процесса при ГЛПС.

Цель работы

Целью настоящей работы явилось определение роли атриальных натрийуретических пептидов и сдвигов ренин-анпютензин-альдбстероновой системы в патогенезе ГЛПС.

Задачи исследования

I. Определить динамику концентрации атриального натрийуретического пептида 1-28 (АНП 1-28) и К-терминалыгаго атриального натрийуретического пропептидй 1-98 (Ш'-проАНП 1-98) в плазме крови в зависимости от степени тяжести и периодов ГЛПС.

2. Определить динамику концентрации альдостерона в сыворотке крови и активности плазматического ренина (АПР) в зависимости от степени тяжести и периодов заболевания.

3. Оценить возможность использования показателей АНП 1-28, МТ-проАНП 1-98, альдостерона и АПР для разграничения степеней тяжести и периодов ГЛ1С.

4. Определить характер корреляционных связей между АПР, уровнями АНП 1-28, ИТ-проАНП 1-98 и альдостерона, с одной стороны, и клинико-лабораторными показателями, с другой.

Научная новизна работы

Впервые исследовано состояние системы атриальных натрийуретических пептидов у больных ГЛПС: определена динамика концентрации АНП 1-28 и ЭТ-проАНП 1-98 в плазме крови в зависимости от степени тяжести и периодов заболевания, проведен корреляционный анализ данных регуляторных показателей с клинико-лабораторными.

Выявлена динамика показателей РААС у пациентов с ГЛПС, не имеющих сопутствующих заболеваний почек, сердечно-сосудистой и эндокринной систем. На основании анализа корреляционных связей концентрации альдостерона и активности плазматического ренина с клинико-лабораторными показателями дана характеристика влияния функционального состояния РААС на течение инфекционного процесса у больных ГЛПС.

Научно-практическая значимость работы

Представленные в работе данные о состоянии системы атриальных натрийуретических пептидов и РААС позволяют определить их роль в патогенезе ГЛПС и обосновать новое направление патогенетической терапии заболевания.

Так, недостаточностью АНП 1-28 на фоне активации РААС можно объяснить избирательную задержку натрия в организме с повышением его концентрации в тканях и тенденцией к гипонатриемии во время олигурии. Этим, в свою очередь, можно объяснить наличие положительной корреляционной зависимости между уровнем натрия в плазме крови и суточным количеством мочи в олигурическом периоде заболевания [Быстровский В.Ф., 1996] и подтвердить обоснованность применения физиологического и гипертонического растворов натрия хлорида у больных ГЛПС в периоде олигурии.

На основании полученных данных можно предложить рассмотреть ингибиторы нейтральной эндопелтидазы, осуществляющей деградацию натрийуретических пептидов, в качестве перспективных препаратов патогенетической терапии ГЛПС.

Показатели концентрации альдостерона могут быть применены в качестве дополнительного параметра для разграничения олигурического и полиурического периодов ГЛПС.

Внедрение результатов исследования в практику

Материалы диссертации используются в учебном процессе при чтении лекций студентам, врачам-интернам, курсантам ИПО, ведении практических занятий на кафедрах инфекционных болезней и в научной работе Центральной научно-исследовательской лаборатории Башкирского государственного медицинского университета.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Состояние системы атриальных натрийуретических пептидов и РААС изменяется в зависимости от периода и степени тяжести ГЛПС.

2. В олигурическом, полиурическом и раннем реконвалесцентном периодах ГЛПС у пациентов с тяжёлым и среднетяжёлым течением заболевания снижается концентрация АНП 1-28 в плазме крови. Минимальные значения показателя выявлены в полиурическом периоде болезни.

3. В олигурическом, полиурическом и раннем реконвалесцентном периодах у больных с тяжёлым и среднетяжёлым течением ГЛПС опредляется повышение концентрации Ж-проАНП 1-98 в плазме крови с максимумом в полиурическом периоде болезни.

4. У больных ГЛПС в олигурическом периоде значительно повышаются концентрация альдостерона в сыворотке крови и АПР; в полиурическом периоде заболевания выявлено снижение этих показателей.

5. Активация ренин-ангиотензиновой системы в олигурическом периоде заболевания ухудшает функциональное состояние почек у больных ГЛПС.

6. Концентрация альдостерона в сыворотке крови может служить дополнительным ориентирующим показателем для разграничения олигуркческого и полиурического периодов болезни: высокие значения показателя характерны для олигурического периода, низкие - для полиурического периода ГЛПС. Уровни АНП 1-28 и МТ-проАНП 1-98 не информативны для разграничения периодов и степеней тяжести заболевания.

Апробация работы

Основные положения диссертации были представлены на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном медицинском учреждении» (Санкт-Петербург, 2009), Первом Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009), Научно-практической конференции молодых учёных «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2009), межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (Пенза, 2009) и на совместном научном заседании кафедр инфекционных болезней и Центральной научно-исследовательской лаборатории ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» (Уфа, 2009).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 110 страницах, содержит 13 таблиц и 13 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, материалов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 175 источников (80 отечественных и 95 зарубежных).

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы и методы

В группу наблюдения были включены 57 пациентов мужского пола в возрасте от 16 до 56 лет с тяжёлым и среднетяжёлым течением ГЛПС без сопутствующих заболеваний почек, сердечно-сосудистой и эндокринной систем. Контрольная группа состояла из 26 добровольцев и соответствовала исследуемой по полу, возрасту и данным анамнеза.

Для распределения пациентов по степени тяжести заболевания мы придерживались классификации Б.З. Сиротина. Критериями среднетяжёлого течения заболевания служили умеренно выраженные признаки интоксикации, геморрагического и почечного синдромов, уменьшение суточного количества мочи до 600-800 мл, повышение уровня креатинина до 500 мкмоль/л и уровня мочевины до 20 ммоль/л. Критериями включения пациентов в группу с тяжёлым течением заболевания были выраженная симптоматика интоксикации, болевого и геморрагического синдромов, гемодинамические нарушения вплоть до развития ИТШ, значительные проявления почечного синдрома вплоть до развития ОПН с уменьшением суточного количества мочи до 300 мл и менее, повышением уровня креатинина выше 500 мкмоль/л и уровня мочевины выше 25 ммоль/л и характерным мочевым синдромом (протеинурия, лейкоцитурия, микро- и макрогематурия).

У всех пациентов в анамнезе регистрировалось пребывание в природных очагах ГЛПС. Верификацию диагноза осуществляли при помощи непрямого метода флюоресцирующих антител (МФА). В обследование включены пациенты, у которых зарегистрировано четырёхкратное и более нарастание титра антихантавирусных антител в динамике заболевания.

Регуляторные показатели у больных ГЛПС определяли в течение олигурического, полнурического и раннего реконвалесцентного периодов. Венозную кровь у пациентов брали в утренние часы натощак. Биохимические показатели и концентрацию альдостерона определяли в сыворотке крови, уровни АНП 1-28, NT-проАНП 1-98 и АПР - в плазме крови.

Концентрацию АНП 1-28 в плазме крови определяли иммуноферментным методом при помощи тест-системы фирмы Peninsula (USA) (Enzymimmunoassay (EIA) for ANP alpha 1-28 (human) Peninsula Laboratories Inc.) после

предварительной экстракции. Для определения количества NT-проАНП 1-98 в плазме использовали иммуноферментный набор EIA for NT-pro-ANP alpha 1-98 фирмы Biomedica (Австрия). Процедура экстракции не применялась.

Определение концентрации альдостерона в сыворотке крови проводили радиоиммуннологаческим методом с применением тест-системы фирмы Immunotech (Чехия). АПР рассчитывали по количеству ангиотензина-I (AT-I), образовавшегося in vitro в течение часа, для чего определяли концентрацию AT-I при 4°С и при 37°С радиоиммуннологаческим методом при помощи тест-набора фирмы Immunotech (Чехия). Вычисление АПР проводили по формуле, указанной в инструкции тест-системы.

Статистическую обработку полученных данных осуществляли непараметрическими методами с использованием прикладного пакета программ Statistica 7.0. Для описания центральной тенденции распределения количественных признаков применяли: медиану (Me); квартили (Р25 и Р75); интеркваргелъный интервал Р25-Р75 - интервал значений признака, включающий центральные 50 % наблюдений выборки. Диапазон изменения величин показателя характеризовали максимальные и минимальные значения (max и min). Достоверность различий между значениями величин в группах определяли при помощи метода Манна - Уитни. Корреляционный анализ осуществляли методом ранговой корреляции Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Клиническая характеристика больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом

В работе представлены результаты обследования 57 больных ГЛПС. Группа пациентов со среднетяжёлым течением заболевания состояла из 32 человек (56 %), в группу с тяжёлым течением ГЛПС были включены 25 больных (44 %). Соотношение по возрастам пациентов в группах с тяжёлым и среднетяжёлым течением ГЛПС и лиц контрольной группы приблизительно одинаково. Доля пациентов в возрасте от 16 до 26 лет составляет от 31 до 36 %, от 27 до 36 лет - от 19 до 22 %, от 37 до 46 лет - от 24 до 28 % и от 47 до 56 лет -от 19 до 20 %. Разброс значений в группах составляет от 1 до 5 %, следовательно, они являются сопоставимыми по возрастной характеристике.

У всех пациентов ГЛПС характеризовалась цикличностью течения инфекционного процесса, проявляющейся сменой лихорадочного, олигурического, полиурического и реконвалесцентного периодов болезни. У всех пациентов групп наблюдения со среднетяжёлым и тяжёлым течением ГЛПС были выражены три основных синдрома заболевания -интоксикационный, почечный и геморрагический.

У 10 больных имели место проявления инфекционно-токсического шока ИТШ I, 1-П, П степеней тяжести, что составляет 18 % от общего количества больных и 40 % от числа пациентов с тяжёлым течением ГЛПС. ОПН зарегистрирована у 7 пациентов, что составляет 12 % от общего количества больных и 28 % от числа пациентов с тяжёлой формой ГЛПС. У 28 пациентов

(49 % от общего числа больных) имело место ухудшение зрения. Абдоминальный синдром ярко проявился у 16 пациентов (28 % от общего числа больных). Наиболее значимые синдромы и осложнения у больных ГЛПС представлены в таблице 1.

Таблица 1 - Наиболее значимые синдромы и осложнения у больных ГЛПС.

№ Синдромы и Число больных ГЛПС

осложнения Среднетяжёлая форма, п=32, (%) Тяжёлая форма, п=25, (%) Всего, п=57, (%)

Синдромы

1. Интоксикационный 32 (100) 25(100) 57(100)

2. Почечный 32 (100) 25 (100) 57 (100)

3. Геморрагический 32 (100) 25 (100) 57(100)

4. Абдоминальный 6(19) 10 (40) 16 (28)

Осложнения

1. ИТШ 10(40) 10(18)

2. ОПН 7(28) 7(12)

3. ДВС-синдром 2(8) 2(4)

Показатели сывороточных (сыв.) уровней креатинина и мочевины, суточного количества мочи, систолического и диастолического АД (САД и ДАД), как наиболее значимые для данного исследования, подвергались статистической обработке с применением непараметрических методов. Данные представлены в таблицах 2 и 3. За точечный показатель принимали значения клинико-лабораторных величин, полученные в течение тех же суток, что и регуляторные показатели (концентрация АНП 1-28, ЫТ-проАНП 1-98, альдостеролна; АПР), а за пиковый - наиболее ярко выраженные величины клинических и лабораторных показателей в определённые периоды болезни.

Таблица 2 - Клинико-лабораторные показатели у больных тяжёлой формой ГЛПС в зависимости от периода заболевания.___

Показатель | п Медиана гшп | тах | Р25 Р75

Олигу рический период

Сыв. креатинин (т) 27 354,0 106,2 893,7 160,0 497,5

Сыв. креатинин (п) 27 548,0 170,0 1107,0 354,0 708,0

Сыв. мочевина (т) 27 16,4 7,4 33,1 10,0 22,1

Сыв. мочевина (п) 27 25,4 11,8 63,1 20,4 38,7

Количество мочи в сутки (т) 27 550,0 310,0 950,0 480,0 650,0

Количество мочи в сутки (п) 27 300,0 80,0 650,0 145,0 400,0

САД (т) 27 110,0 87,0 145.0 97,0 120,0

ДАД (т) 27 70,0 47,0 92,0 65,0 75,0

ГТолиурический период

Сыв. креатинин (т) 27 ¡217,0 88,5 1001.0 1140,0 424,8

Таблица 2 (продолжение)

Сыв. мочевина (т) 27 14,1 4,3 50,7 8,0 20,0

Количество мочи в сутки (т) 27 3150,0 2200,0 6250,0 2500,0 3900,0

Количество мочи в сутки (п) 27 4100,0 2600,0 8250,0 3850,0 5150,0

САД (т) 27 125,0 100,0 150,0 120,0 130,0

ДАД (т) 27 80,0 60,0 90,0 70,0 80,0

Период ранней реконвалесценции

Сыв. креатинин (т) 12 104,0 70,8 141,6 95,5 110,0

Сыв. мочевина (т) 12 5,8 3,3 11,0 4,8 8,0

Количество мочи в сутки (т) 12 1650,0 1250,0 1850,0 1575,0 1750,0

САД (т) 12 120,0 100,0 135,0 112,5 120,0

ДАД (т) 12 80,0 70.0 85,0 70,0 80,0

Таблица 3 - Клииико-лабораторные показатели у больных среднетяжёлой формой ГЛПС в зависимости от периода заболевания и у лиц контрольной группы.

Показатель п Медиана | шт | тах Р25 Р75

Олигурический период

Сыв. креатинин (т) 23 140,0 80,0 300,9 107,0 214,0

Сыв. креатинин (п) 23 212,4 107,0 390,0 173,9 300,9

Сыв. мочевина (т) 23 9,8 5,4 26,6 6,6 13,5

Сыв. мочевина (п) 23 19,5 8,3 35,9 12,6 23,5

Количество мочи в сутки (т) 23 700,0 370,0 900,0 550,0 850,0

Количество мочи в сутки (п) 23 500,0 200,0 800,0 400,0 700,0

САД (т) 23 110,0 90,0 140,0 110,0 120,0

ДАД (т) 23 70,0 60,0 85,0 60,0 80,0

Полиурический пе риод

Сыв. креатинин (т) 27 141,6 88,5 300,9 106,2 212,4

Сыв. мочевина (т) 27 9,0 4,6 25,7 6,3 13,9

Количество мочи в сутки (т) 27 2400,0 1850,0 4250,0 2200,0 2800,0

Количество мочи в сутки (п) 27 3220,0 2100,0 5550,0 2700,0 3700,0

САД (т) 27 120,0 100,0 130,0 120,0 125,0

ДАД (т) 27 75,0 60,0 85,0 70,0 80,0

Период ранней реконвалесценции

Сыв. креатинин (т) 19 90,0 74,6 123,9 85,0 107,0

Сыв. мочевина (т) 19 6,2 3,9 8,2 5,1 7,6

Количество мочи в сутки (т) 19 1600,0 1300,0 1800,0 1500,0 1700,0

САД (т) 19 120,0 105,0 130,0 110,0 120,0

ДАД (т) 19 75,0 65,0 90,0 70,0 80,0

Конт] зольная группа

Сыв. креатинин (т) 26 75,5 65,0 100,0 72,0 88,0

Сыв. мочевина (т) 26 5,9 4,4 8,0 5,2 6,8

Количество мочи в сутки (т) 26 1490,0 1200,0 1750,0 1380,0 1600,0

САД (т)

26 | 120,0 |100,0 [130,0 [110,0 125,0

Таблица 3 (продолжение)

ДАД (т)

Примечания к таблицам 2 и 3: сокращения: САД - систолическое артериальное давление, ДАД - диастолическое артериальное давление, (т) - точечные значения, (п) - пиковые значения. Единицы измерения: креатинин - мкмоль/л, мочевина - ммоль/л, количество мочи в сутки - мл, САД и ДАД - мм рт.ст.

Обращает на себя внимание значительное уменьшение суточного количества мочи, повышение уровней креатинина и мочевины, некоторое понижение систолического и диастолического АД в олигурическом периоде заболевания, а также выраженное увеличение диуреза в полиурическом периоде ГЛПС. Эти изменения более выражены у пациентов с тяжёлым течением ГЛПС, чем у больных со среднетяжёлой формой заболевания.

Таким образом, у пациентов с тяжёлым и среднетяжёлым течением ГЛПС наблюдалась яркая типичная клиническая картина заболевания, которая характеризовалась цикличностью течения инфекционного процесса, развитием интоксикационного, почечного и геморрагического синдромов.

3.2 Содержание атриального натрнйуретического пептида 1-28 и ^терминального атриального натрнйуретического пропептида 1-98 в плазме крови у больных геморрагической лихорадкой с почечным

синдромом

Показатели атриального натрнйуретического пептида 1-28 (АНП 1-28) и ^терминального атриального натрнйуретического пропептида 1-98 (ОТ-проАНП 1-98) определены у 32 больных ГЛПС. Группы с тяжёлым и среднетяжёлым течением заболевания включали по 16 пациентов.

Показатели концентрации АНП 1-28 в плазме крови больных ГЛПС средней тяжести составляют в олигурическом периоде: Ме-83,6 нг/мл; Р25=37,1; Р75=113,3; п=11; в полиурическом периоде: Ме=57,8 нг/мл; Р25=42,0; Р75-77.6; п=10 и в раннем реконвалесцентном периоде: Ме=68,2 нг/мл; Р25=52,7; Р75—74,9; п=11. Значения концентрации АНП 1-28 в контрольной группе составляют: Ме=85,4 нг/мл; Р25=79,0; Р75=94,3; п=12. Показатели олигурического периода статистически значимо не отличаются от значений группы контроля. В полиурическом и раннем реконвалесцентном периодах болезни выявлено статистически значимое снижение уровней АНП 1-28 в плазме крови по сравнению с контрольной группой: 11=24,0; Z:=2,4; р=0,018 и и=16,0; 2=3,1; р=0,0021, соответственно. Значения описательных статистических показателей и показателей статистической значимости различий представлены в таблицах 4 и 5 и на рисунке 1.

Уровни АНП 1 -28 в плазме крови у пациентов с тяжёлой формой ГЛПС составляют: Ме=55,1 нг/мл; Р25=36,4; Р75=75,7; п=13 в олигурическом периоде, Ме=33,0 нг/мл; Р25=25,9; Р75=49,4; п=11 в полиурическом периоде и Ме=52,8 нг/мл; Р25=49,4; Р75=54,5; п=9 в раннем реконвалесцентном периоде

220 200

I 180

^ 160 гС 140 X

< 120

100

а

£ 80

§• 60 | 40 20 0

1 2 3 4 5

номера групп

гс Медиана Ш 25%-75% I Максимум и минимум

Рис. 1. Показатели концентрации АНП 1-28 в плазме крови у больных ГЛПС в зависимости от периода и степени тяжести заболевания.

1, 2, 3 - показатели тяжёлой формы: олигурического, полиурического и раннего реконвалесцентного периодов соответственно.

4, 5, 6 - показатели среднетяжёлой формы: олигурического, полиурического и раннего реконвалесцентного периодов соответственно. 7 - показатели концентрации АНП 1 -28 в контрольной труппе.

заболевания. Наблюдается статистически значимое снижение концентрации АНП 1-28 относительно контрольной группы в олигурическом (и=30,0; 2=2,6; р=0,009), полиурическом (11=0,0; г=4,1; р=0,000049) и раннем реконвалесцентном (Ц=0,0; 2-3,8; р=0,00012) периодах заболевания.

Обращает на себя внимание значительный размах значений АНП 1-28, наиболее выраженный в олигурическом периоде болезни.

Минимальные уровни АНП 1-28 в группах пациентов с тяжёлым и среднетяжёлым течением заболевания зарегистрированы в полиурическом периоде ГЛПС: Ме=33,0 и Ме=57,8 нг/мл соответственно. По-видимому, этот факт обусловлен недостаточностью синтеза и секреции пептида на фоне повышения его экскреции с мочой.

В полиурическом периоде ГЛПС выявлены статистически значимые различия между показателями концентрации АНП 1-28 у больных с тяжёлым и среднетяжёлым течением заболевания (11=27,0; 2=1,97; р=0,049). В олигурическом и раннем реконвалесцентном периодах не обнаружено статистически значимых различий между подобными показателями.

Поскольку интерквартильные интервалы Р25 -Р75 показателей АНП 1-28 пациентов с тяжёлым и среднетяжёлым течением ГЛПС, принадлежащие

12

Таблица 4 - Показатели АНП 1-28 и 1ЧТ-проАНП 1-98 у больных ГЛПС в зависимости от периода и степени тяжести болезни.

Показатели Контрольная группа Олигурический период Полиурический период Период ранней реконвалесценции

Средне-тяжёлая форма Тяжёлая форма Средне-тяжёлая форма Тяжёлая форма Средне-тяжёлая форма Тяжёлая форма

АНП 1-28, нг/мл Ме 85,4(п=12) 83,6(п=11) 55,1(п=13) 57,8(11=10)* 33,0(п=*11)* 68,2(п =11) 52,8(п =9)

Р25 79,0 37,1 36,4 42,0 25,9 52,7 49,4

Р75 94,3 113,3 75,7 77,6 49,4 74,9 54,5

шш 74,7 17,4 8,8 16,9 23,8 44,4 45,1

тах 103,2 208,6 225,5 108,1 65,0 114,3 72,3

Ж- проАНП 1-98, нмоль/л Ме 1,2(п=12) 2,5(п=12) 3,0(11=17) 4,9(11-11) 7,6(п=13) 2,0(п=12) 2,001 =9)

Р25 0,8 1,0 1,9 з,з 2,9 1,1 1,6

Р75 1,5 4,2 7,1 6,7 8.2 ЗД 3,2

тш 0,5 0,2 0,1 1,0 0,1 0,3 1,2

шах 2,1 10,1 12,3 7,3 9.6 4,8 5,1

Примечания к таблице 4: жирным шрифтом выделены значения показателей, статистически значимо отличающихся от контрольной группы (р<0,05); звёздочкой отмечены значения показателей, имеющие статистически значимые различия между величинами в группах с тяжёлым и среднетяжёлым течением ГЛПС (р<0,05).

Таблица 5 - Статистическая значимость различий между показателями АНП 1-28 и ГЧТ-проАНП 1-98 у больных ГЛПС и лиц контрольной группы (по Манну-Уитнн)._____________

Период и степень тяжести ГЛПС Показатели Контрольная группа

АНП 1-28 КТ-проАНП 1-98

и Ъ Р и Ъ Р

ОП СФ АНП 1-28 59,0 0,4 0,667

МТ-проАНП 1-98 45,5 1,5 0,13

ТФ АНП 1-28 30,0 2,6 0,009

ОТ-проАНП 1-98 38,5 2,8 0,0049

ПП СФ АНП 1-28 24,0 2,4 0,018

ОТ-проАНП 1-98 7,0 3,6 0,00028

ТФ АНП 1-28 0,0 4Д 0,000049

Ж-проАНП 1-98 35,5 2,3 0,021

РР СФ АНП 1-28 16,0 3,1 0,0021

ОТ-проАНП!-98 42.0 1,7 0,083

ТФ АНП 1-28 0,0 3,8 0,00012

ОТ-проАНП 1-98 14,5 2,8 0,005

Примечания к таблице 5: ОП - олигурический период; ПП - полиурический период; РР - период ранней реконвалесценции; СФ - среднетяжёлая форма ГЛПС; ТФ - тяжёлая форма ГЛПС. Жирным шрифтом выделены значения показателей, статистически значимо отличающихся от контрольной группы (р<0,05).

соответствующим периодам болезни, существенно наслаиваются друг на друга (рис.1), а также потому, что различия между величинами показателей не являются статистически значимыми в олигурическом и раннем реконвалесцентном периодах, значения АНП 1-28 не информативны для разграничения степеней тяжести ГЛПС. В связи с тем, что имеет место пересечение интерпроцентильных интервалов Р25 - Р75 значений пептида, относящихся к олигурическому, полиурическому, раннему реконвалесцентному периодам болезни у больных с тяжёлым и со среднетяжёлым течением заболевания, показатели АНП 1-28 невозможно использовать с целью резграничения периодов ГЛПС.

Отсутствует корреляционная связь между АНП 1-28 и суточным количеством мочи во все периоды ГЛПС и между этим гормоном и артериальным давлением (АД) в олигурическом и раннем реконвалесцентном периодах. Выявлена отрицательная корреляционная связь средней силы (г= -0,50; р<0,05) между АНП 1-28 и систолическим АД в полиурическом периоде. Вероятно, чем больше выделяется в кровь АНП 1-28 при повышении АД, тем ниже оно становится. В периоде ранней реконвалесценции обнаружена отрицательная корреляционная связь средней силы между АНП 1-28 и креатинином (г=-0,47; р<0,05). Наличие этой связи свидетельствует о

следующем: чем более сохранной осталась гормон-продуцирующая функция предсердий, тем больше выделяется АНП 1-28, тем лучше выполняется выделительная функция и ниже уровень креатинина.

Возможно, причиной своеобразной динамики АНП 1-28 и особенностей корреляционных связей гормона с клиническими показателями служит наличие кровоизлияний в предсердиях, сопровождающееся повышением высвобождения АНП 1-28 в начальном и олигурическом периодах болезни с последующим снижением резервных компенсаторно-адаптационных возможностей синтеза и секреции гормона. Вероятно, определённую роль в развитии патологических изменений у больных ГЛПС играет нарушение рецепции АНП 1-28, обусловленное патологическими изменениями в органах-мишенях, и повышение протеолитической активности плазмы в связи с развитием ДВС крови и синдрома цитолиза в органах и тканях.

Показатели концентрации МТ-проАНП 1-98 в плазме крови больных ГЛПС средней тяжести составляют: Ме=2,5 нмоль/л; Р25=1,0; Р75=4,2; п=12 в олигурическом периоде, Ме=4,9 нмоль/л; Р25=3,3; Р75=6,7; п=11 в полиурическом периоде и Ме=2,0 нмоль/л; Р25=1,1; Р75=3,1; п=12 в раннем реконвалесцентном периоде болезни. У больных со среднетяжёлым течением ГЛПС отмечается статистически значимое повышение уровня МТ-проАНП 1-98 в плазме крови по отношению к контрольной группе (Ме=1,2 нмоль/л; Р25=0,8; Р75=1,5: п-12) в полиурическом периоде: и=7,0; 2=3,6; р=0,00028. Показатели олигурического и раннего реконвалесцентного периодов не имеют статистически значимых различий с группой контроля.

Уровни МТ-проАНП 1-98 в плазме крови больных тяжёлой формой ГЛПС составляют: Ме=3,0 нмоль/л; Р25=1,9; Р75=7,1; п=17 в олигурическом периоде, Ме=7,6 нмоль/л; Р25=2,9; Р75=8,2; п=13 в полиурическом периоде и Ме=2,0 нмоль/л; Р25=1,6; Р75=3,2; п=9 в раннем реконвалесцентном периоде болезни. У лиц с тяжёлым течением заболевания имеет место статистически значимое повышение концентрации прогормона по сравнению с контрольной группой в олигурическом (и=38,5; Z=2,8; р=0,0049), полиурическом (и=35,5; г=2,3; р=0,021) и раннем реконвалесцентном (и=14,5; 2=2,8; р=0,005) периодах ГЛПС. Показатели концентрации МТ-проАНП 1-98 у больных ГЛПС в зависимости от периода и степени тяжести заболевания представлены в таблицах 4,5 и на рисунке 2.

В течение заболевания зарегистрирован чрезвычайно большой диапазон изменения величин МТ-проАНП 1-98 в плазме крови в течение олигурического, полиурического и раннего реконвалесцентного периодов ГЛПС. Максимальные значения МТ-проАНП 1-98 в группах пациентов с тяжёлым и среднетяжёлым течением ГЛПС зарегистрированы в полиурическом периоде болезни.

У пациентов со среднетяжёлым и тяжёлым течением ГЛПС наблюдалось пересечение интерквартильных интервалов Р25 - Р75 показателей 1\'Т-проАНП 1-98, соответствующих периодам болезни, не было выявлено статистически значимых различий между уровнями пропептида у пациентов с тяжёлым и среднетяжёлым течением болезни. Имело место пересечение

□ Медиана ИВ 25%-75% I Максимум и минимум

Рис. 2. Показатели концентрации ¡ЧТ-нроЛТШ 1-98 в плазме крови у больных ГЛПС в зависимости от периода и степени тяжести заболевания.

1, 2,3 - показатели тяжёлой формы: олигурического, полиурического и раннего реконвалесцентного периодов соответственно.

4, 5, 6 - показатели среднетяжёлой формы: олигурического, полиурического и раннего реконвалесцентного периодов соответственно. 7 - показатели концентрации МТ-проАНП 1-98 в контрольной группе.

интерпроцентильных интервалов Р25 - Р75 прогормона при сопоставлении значений олигурического, полиурического и раннего реконвалесцентного периодов болезни пациентов с тяжёлым и среднетяжёлым течением ГЛПС. Следовательно, показатель Ж-проАНП 1-98 не может быть применён для разграничения периодов и степеней тяжести заболевания.

В периоде олигурии значение МТ-проАНП 1-98 коррелирует с уровнем креатинина (г=0,54; р<0,05). Наличие положительной корреляционной связи средней силы можно предположительно объяснить следующим образом: чем более выражено поражение почек, тем выше уровень креатинина, и вместе с тем меньше метаболизируется МТ-проАНП 1-98, и тем выше его концентрация в крови. Кроме того, в проксимальных канальцах почек из МТ-проАНП 1-98 образуются натрийуретические пептиды 1-30 и 31-67, а чем более нарушена почечная гемодинамика (ишемия коры почек), тем меньше их синтезируется, тем более усугубляются нарушения почечной гемодинамики, уменьшается натрийурез и тем выше уровень креатинина. В полиурическом и раннем реконвалесцентном периодах ГЛПС не выявлено корреляционных связей данного прогормона с клинико-лабораторными показателями.

1 2 3 4 5 6 7

номера групп

Повышение уровня МТ-проАНП 1-98 в течение олигурического, полиурического и раннего реконвалесцентного периодов ГЛПС с максимумом в периоде полиурии и особенности корреляционных связей прогормона с клиническими и лабораторными показателями, по-видимому, связаны с патологическими изменениями в области предсердий, которые сопровождаются повышением высвобождения ЭТ-про-АНП 1-98 на фоне повреждения и/или гемодинамического блокирования структур, отвечающих за его метаболические превращения. Следует учесть и тот факт, что в норме пропептид 1-98 метаболизируется медленнее, чем АНП 1-28. Кроме того, ОТ-про-АНП 1-98, в меньшей степени, чем АНП 1-28 подвержен действию протеолитических ферментов, и повышение протеолитической активности плазмы оказывает на его концентрацию меньшее влияние, чем на уровень АНП 1-28 в плазме крови.

3.2 Показатели ренин-ангиотеизии-альдостероновой системы у

больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом.

Показатели концентрации альдостерона и активности плазматического ренина определены у 50 больных ГЛПС. Из них группу с тяжёлым течением заболевания составил 21 пациент; в группу со среднетяжёлым течением болезни были включены 29 человек.

Показатели концентрации альдостерона и АПР у пациентов со среднетяжёлым течением ГЛПС в олигурическом периоде болезни составляют: Ме=2660,5 нмоль/л; Р25=1723,5; Р75=5548,0; п=14 и Ме=11,2 нг АТ-1/мл/час; Р25=9,4; Р75=12,8; п=12 соответственно. У больных тяжёлой формой ГЛПС зарегистрированы следующие значения концентрации альдостерона и АПР: Ме=4932,3 нмоль/л; Р25=3256,7; Р75=5548,0; п=14 и Ме=18,5 нг АТ-1 /мл/час; Р25=12,б; Р75=22,8; п=12 соответственно. Значения концентрации альдостерона и АПР в контрольной группе составляют Ме=397,9 нмоль/л; Р25=342,1; Р75=512,8; п=14 и Ме=1,4 нг АТ-1/мл/час; Р25=1,0; Р75=1,8; п=11 соответственно.

В олигурическом периоде ГЛПС наблюдается значительное статистически значимое повышение концентрации альдостерона и АПР по сравнению с контрольной группой у пациентов со среднетяжёлым (11=0,0; 2=4,1; р=0,000049 и и=0,0; 2=4,1; р=0,000049) и тяжёлым (и=0,0; 2=4,0; р=0,000049 и и=0,0; 2=4,0; р=0,000049) течением ГЛПС. Значения показателей представлены в таблицах 6 и 7, а также на рисунках 3 и 4. При тяжёлой форме болезни концентрация альдостерона и АПР статистически значимо выше, чем при среднетяжёлом течении заболевания (и=54,0; 2=2,0; р=0,043 и 11=31,5; 2=2,3; р=0,019). Значительное повышение АПР, возможно, связано с недостаточностью АНП 1-28, который уменьшает синтез и секрецию ренина в юкстагломерулярном аппарате. Повышение уровня альдостерона может быть обусловлено активацией РАС, поражением надпочечников и почек, приводящим к повышению уровней компонентов РААС в крови, и понижением уровня АНП 1-28 в плазме крови, который угнетает продукцию и выброс альдостерона на уровне клубочковой зоны надпочечников.

Таблица 6 - Показатели концентрации альдостерона в сыворотке крови и активности плазматического ренина в зависимости от периода и степени тяжести ГЛПС._____

Показатели Контрольная группа Олигурический период Полиурический период Период ранней реконвалесценции

Средне-тяжёлая форма Тяжёлая форма Средне-тяжёлая форма Тяжёлая форма Средне-тяжёлая форма Тяжёлая форма

Альдо-стерон, нмоль/л Me 397,9(n=14) 2660,5(п=14)* 4932,3(п=14)* 75,7(п=21) 112,1(п=19) 211,4(п=13) 327,8(п =12)

Р25 342,1 1723,5 3256,7 48,0 90,2 187,5 246,4

Р75 512,8 5548,0 5548,0 294,2 328,8 412,8 397,5

min 240,1 817,8 1901,9 20,0 47,7 122,1 184,2

max 673.0 5548,0 5548,0 600,5 766,1 809,6 550,0

АПР, нгАТ-1/ /мл/час Me l,4(n=ll) 11,2(п=12)* 18,5(п=12)* 0,2(п=18) 0,8(п=17) 1,6(п =14)* 3,8(п =10)*

P25 1,0 9,4 12,6 0,0 0,4 1.4 2,0

P75 1,8 12,8 22,8 1,0 2,0 2,0 5,0

min 0,6 2,8 6,4 0,0 0,0 0,2 1,2

max 2,0 18,0 26,4 3,3 3,4 4,0 8,8

Примечания к таблице 6: жирным шрифтом выделены значения показателей, статистически значимо отличающихся от контрольной группы (р<0,05); звёздочкой отмечены значения показателей, имеющие статистически значимые различия между величинами в группах с тяжёлым и среднетяжёлым течением ГЛПС (р<0,05).

Таблица 7 - Статистическая значимость различий меяоду значениями концентрации альдостерона в сыворотке крови и активности плазматического ренина у больных ГЛПС и в контрольной группе (по

Период и степень тяжести ГЛПС Показатель Контрольная группа

Альдостерон АПР

и ъ Р и Ъ Р

ОП СФ Ачьдостерон 0,0 4,1 0,000049

АПР 0,0 4,1 0,000049

ТФ Альдосгерон 0,0 4,0 0,000049

АПР 0,0 4,0 0,000049

ПП СФ Альдостерон 41,5 3,2 0,0016

АПР 37,5 2,2 0,030

ТФ Альдостерон 53,0 2,9 0,0036

АПР 75,5 0,9 0,4

РР СФ Альдостерон 44,0 23 0,019

АПР 55,0 1,2 0,22

ТФ Альдостерон 50,0 1,8 0,08

АПР 12,5 3,0 0,0028

Примечания к таблице 7: ОП - олигурический период; ПП - полиурический период; РР - период ранней реконвалесценции; СФ - среднетяжёлая форма ГЛПС; ТФ - тяжёлая форма ГЛПС. Жирным шрифтом выделены значения показателей, статистически значимо отличающихся от контрольной группы (р<0,05).

Показатели концентрации альдостерона и АПР у пациентов со среднетяжёлым течением ГЛПС в полиурическом периоде болезни составляют: Ме=75,7 нмоль/л; Р25=48,0; Р75=294,2; п=21 и Ме=0,2 нг АТ-1 /мл/час; Р25=0,0; Р75=1,0; п=18; у больных с тяжёлым течением болезни зарегистрированы следующие показатели: Ме=112,1 нмоль/л; Р25=90,2; Р75=328,8; п=19 и Ме=0,8 нг АТ-1/мл/час; Р25=0,4; Р75=2,0; п=17 соответственно.

В полиурическом периоде ГЛПС имеет место значительное статистически значимое снижение концентрации альдостерона в сыворотке крови относительно контрольной группы у больных среднетяжёлой (и=41,5; 2=3,2; р=0,0016) и тяжёлой (11=53,0; 1=2,9; р=0,0036) формами ГЛПС. АПР статистически значимо ниже у больных среднетяжёлой формой ГЛПС (11=37,5; Ъ=2,2; р=0,03), чем в контрольной группе, и не имеет статистически значимых различий с группой контроля у пациентов с тяжёлым течением болезни. Между показателями концентрации альдостерона и АПР в группах со среднетяжёлым и тяжёлым течением болезни статистически значимые различия не выявлены.

Мы предполагаем, что значительное снижение концентрации альдостерона и АПР, возможно, связано с израсходованием компонентов РАС в течение олигурического периода и некоторым повышением уровня натрия в

1 2 3 4 5 6 7

номера групп

Медиана

_25%-75%

Максимум и минимум

Рис. 3. Концентрация альдосгсрона в сыворотке крови у больных ГЛПС в зависимости от периода и степени тяжести заболевания.

1 2 3 4 5 6 7

номера групп

Медиана 25%-75% I Максимум и минимум

Рис. 4. Активность плазматического ренина у больных ГЛПС в зависимости от периода и степени тяжести заболевания.

Примечания к рисункам 3 и 4:

1,2,3 - показатели тяжёлой формы: олигурического, полиурического и раннего реконвалесцентного периодов соответственно.

4, 5, 6 - показатели среднетяжёлой формы: олигурического, полиурического и раннего реконвалесцентного периодов соответственно. 7 - показатели концентрации альдостерона в контрольной группе.

плазме, приводящим к уменьшению стимуляции ЮГА и надпочечников, а также наличием патологических изменений в самих надпочечниках, которые способствуют снижению синтеза альдостерона и уменьшают чувствительность гормон-продуцирующих клеток к АТ-И.

Показатели концентрации альдостерона в периоде ранней реконвалесценции составили: Ме=211,4 нмоль/л; Р25=187,5; Р75=412,8; п=13 у больных со среднетяжёлым течением ГЛПС и Ме=327,8 нмоль/л; Р25=246,4: Р75=397,5; п=12 у пациентов с тяжёлой формой болезни. В периоде ранней реконвалесценции показатели концентрации альдостерона у больных ГЛПС со среднетяжёлым течением болезни статистически значимо ниже, чем в контрольной группе (и=44,0; 2=2,3; р=0,019), а в группе пациентов с тяжёлым течением заболевания - статистически значимо не отличаются от контрольной группы. Группы пациентов со среднетяжёлым и тяжёлым течением болезни между собой статистически значимых различий не имеют.

Показатели активное™ плазматического ренина в периоде ранней реконвалесценции составляют Ме=1,6 нг АТ-1 /мл/час; Р25=1,4; Р75=2,0; п=14 в группе больных средней тяжести и Ме=3,8 нг АТ-1 /мл/час; Р25=2,0; Р75=5,0; п=10 у пациентов с тяжёлым течением ГЛПС. Значения АПР статистически значимо выше при тяжёлом течении болезни (и=12,5; 2=3,0; р=0,0028), чем в группе контроля, а у пациентов со среднетяжёлой формой заболевания не имеютстатистически значимых различий с показателями контрольной группы. В группе лиц с тяжёлым течением ГЛПС АПР статистически значимо выше, чем у пациентов со среднетяжёлым течением болезни (и=28,0; 2=2,5; р=0,014).

Учитывая повышение концентрации альдостерона в олигурическом периоде и снижение значений этого показателя в полиурическом периоде ГЛПС, отсутствие наслоения интерпроцентильных интервалов Р25 - Р75 значений альдостерона в эти периоды, можно рекомендовать определение концентрации альдостерона для разграничения олигурического и полиурического периодов заболевания. Это может найти применение в комплексной оценке ситуации при решении вопроса о целесообразности перевода больного ГЛПС на гемодиализ.

Поскольку, в соответствующие периоды ГЛПС в группах с тяжёлым и среднетяжёлым течением болезни интерпроцентильные интервалы Р25 - Р75 концентрации альдостерона значительно перекрывают друг друга, эти показатели не следует применять для разграничения степеней тяжести болезни.

При сопоставлении интерквартильных интервалов Р25 - Р75 АПР, принадлежащих соответствующим периодам болезни, обнаруживается

наслоение данных интервалов в полиурическом периоде болезни, в олигурическом периоде отсутствует пересечение интерквартильных интервалов Р25 - Р75. Между показателями групп тяжёлых и среднетяжёлых больных в олигурическом и раннем реконвалесцентном периодах заболевания наблюдаются статистически значимые различия, а в полиурическом периоде ГЛПС различия между этими группами не являются статистически значимыми. Наблюдаются существенные различия между показателями олигурического и полиурического периодов болезни. Имеет место значительный размах значений АПР. Следует учесть трудоёмкость методики определения АПР. Кроме того, в работе представлены результаты обследования лиц без сопутствующих заболеваний почек, сердечно-сосудистой и эндокринной систем. В случае определения АПР у пациентов с этой патологией, возможно, размах значений в группах был бы ещё больше, различия между значениями периодов болезни были бы сглажены. Таким образом, складывается впечатление о нецелесообразности применения показателя АПР для разграничения периодов и степеней тяжести ГЛПС.

Корреляционный анализ выявил в олигурическом и полиурическом периодах ГЛПС отсутствие связей концентрации альдостерона с суточным количеством мочи и АД, что, возможно, обусловлено нарушением рецепции в связи с наличием патологических изменений в органах-мишенях. В периоде ранней реконвалесценции обнаружено наличие положительных корреляционных зависимостей средней силы между количеством альдостерона и систолическим (г=0,62; р<0,05) и диастолическим (г=0,45; р<0,05) АД. Значит, апьдостерон способствует повышению АД в периоде ранней реконвалесценции.

В олигурическом периоде обнаружены отрицательная корреляционная связь средней силы между АПР и суточным количеством мочи (г= -0,55; р<0,05), а также положительная корреляционная связь средней силы между АПР и креатинином (г=0,45; р<0,05). Следовательно, в олигурическом периоде активация ренин-ангиотензиновой системы ухудшает функциональное состояние почек, вероятно, способствуя нарушению почечной гемодинамики, в частности, спазму приносящей артериолы почечного клубочка.

В периоде полиурии сохраняется положительная корреляционная связь средней силы между АПР и креатинином (г=0,40; р<0,05). В полиурическом периоде величина АПР не коррелирует с суточным количеством мочи и АД. В раннем реконвалесцентном периоде появляется положительная корреляционная связь АПР с систолическим (г=0,52; р<0,05) и диастолическим (г=0,63; р<0,05) АД. Следовательно, в это время РАС способствует повышению АД.

ВЫВОДЫ

1. В олигурическом, полиурическом и раннем реконвалесцентном периодах заболевания у больных ГЛПС имеет место снижение концентрации АНП 128 в плазме крови с минимумом в полиурическом периоде. В олигурическом, полиурическом и раннем реконвалесцентном периодах

заболевания наблюдается повышение уровня NT-проАНП 1-98 в плазме крови с максимумом в полиурическом периоде.

2. В олигурическом периоде ГЛПС наблюдается значительное статистически значимое повышение концентрации альдостерона и АПР, в полиурическом периоде заболевания определяются низкие значения этих показателей.

3. Показатели концентрации АНП 1-28 и NT-проАНП 1-98 не являются информативными для разграничения периодов и степеней тяжести ГЛПС. Показатели концентрации альдостерона могут быть применены для разграничения олигурического и полиурического периодов заболевания: высокие уровни характерны для периода олигурии, низкие - для полиурического периода болезни.

4. В олигурическом и полиурическом периодах ГЛПС отсутствуют корреляционные связи между концентрациями АНП 1-28 и альдостерона с одной стороны и суточным количеством мочи, а также показателями АД с другой. Наличие отрицательной корреляционной связи средней силы между АПР и суточным количеством мочи (г= -0,55; р<0,05) и положительной корреляционной связи средней силы между АПР и креатинином (г=0,45; р<0,05) в олигурическом периоде болезни свидетельствует о том, что активация ренин-ангиотензиновой системы ухудшает функциональное состояние почек.

Практические рекомендации

1. В качестве дополнительного критерия разграничения олигурического и полиурического периодов ГЛПС могут быть использованы показатели концентрации альдостерона. Для олигурического периода ГЛПС характерными являются высокие концентрации альдостерона, для полиурического периода - низкие уровни этого гормона.

2. Целесообразно исследовать ингибиторы нейтральной эндопептидазы в качестве препаратов патогенетической терапии ГЛПС.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Старостина, В.И. Современное представление о патогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом [Текст] / В.И. Старостина, В.В. Сперанский, Д.А. Валишин // Медицинский вестник Башкортостана. - 2008. -Т. 3, № 3. - С. 57-62.

2. Роль атриального натрийуретического пептида 1-28 в патогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом [Текст] / В.И. Старостина, В.В. Сперанский, Д.А. Валишин [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана. - 2008. - Т. 3, № 5. - С. 52-54.

3. Динамика концентрации атриального натрийуретического пропептида 1-98 в плазме крови больных геморраг ической лихорадкой с почечным синдромом [Текст] / В.И. Старостина, Д.А. Валишин, Р.М. Зарипова, Ф.Г. Кутлугужина // Научно-практический журнал Национального научного общества инфекционистов. - М., 2009. - Т. 7, прил. 1: Материалы I Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - С. 203.

23

4. Роль системы атриальных натрийуретических пептидов в патогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом [Текст] / В .И. Старостина, В.В. Сперанский, Д.А. Валишин [и др.] // Нефрология. - 2009. -Т. 13, № 1.-С. 73-77.

5. Значение атриального натрийуретического пептида 1-28 и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в патогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом [Текст] / В.И. Старостина, В.В. Сперанский, Д.А. Валишин [и др.] // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. - 2009. - № 1. - С. 85-91.

6. Старостина, В.И. Динамика концентрации атриального натрийуретического пептида 1-28 в плазме крови у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом [Текст] / В.И. Старостина, В.В. Сперанский, P.M. Зарипова // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - СПб, 2009. - Т. 25, № 1, прил., часть 2: Материалы IX Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении». - С. 492.

7. Старостина, В Л. Динамика концентрации альдостерона в сыворотке крови у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом [Текст] / В.И. Старостина, В.В. Сперанский, Т.А. Валиева // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - СПб, 2009. - Т. 25, № 1, прил., часть 2: Материалы IX Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении». - С. 492-493.

8. Старостина, В.И. Корреляционный анализ некоторых регуляторных и клинико-лабораторных показателей у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом [Текст] / В.И. Старостина // Материалы Второй межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования». - Пенза, 2009. - С. 238-239.

9. Старостина, В.И. Состояние системы атриальных натрийуретических пептидов и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных тяжёлой формой геморрагической лихорадки с почечным синдромом [Текст] / В.И. Старостина, Д.А. Валишин, В.В. Сперанский// Материалы Второй межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования». - Пенза, 2009. - С. 237-23 8.

Ю.Старостина, В Л. Активность плазматического ренина у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом [Текст] / В.И. Старостина // Сборник тезисов к научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины». -СПб,2009.-С. 87-88.

Список сокращений

АД - артериальное давление

АНП 1-28 - атриальный натрийуретический пептид 1-28 АПР - активность плазматического ренина АТ-1 - ангиотензин-1 АТ-Н - ангиотензин-Н

ГЛПС - геморрагическая лихорадка с почечным синдромом ДАД - диастолическое артериальное давление ИТШ - инфекционно-токсический шок НЭП 24.11 - нейтральная эндопептидаза 24.11 ОПН - острая почечная недостаточность РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система САД - систолическое артериальное давление МТ-проАНП 1-98 - ^терминальный атриальный натрийуретический пропептид 1-98

СТАРОСТИНА Валерия Игоревна

АТРИАЛЬНЫЕ НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИЕ ПЕПТИДЫ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН-АЛЬДОСТЕРОНОВАЯ СИСТЕМА У БОЛЬНЫХ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКОЙ С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

ЛИЦЕНЗИЯ ПД № 00608 Формат 60x84/16 1,56 усл. п.л. Бумага офсетная 80 гр. Тираж 100 экз. Заказ № 128

Отпечатано с готовых о/и в типографии ООО «Медина-Принт» ул. Новослободская д. 14/19 стр. 5 тел./факс: 787-62-21

Природные очаги геморрагической лихорадки с почечным синдромом (ГЛПС) расположены во многих странах мира — в Китае, Корее, Японии, Финляндии, Швеции, Норвегии, Сербии и др. [18,20,87]. На территории Российской Федерации ГЛПС занимает одно из ведущих мест в структуре заболеваемости среди природно-очаговых инфекций. Наиболее эпидемически активные очаги расположены на Дальнем Востоке, в Приуралье и Среднем Поволжье. По уровню заболеваемости лидирует Приволжский Федеральный округ, в котором в течение многих лет самые высокие показатели заболеваемости регистрируются в Республике Башкортостан [49].

ГЛПС — острая зоонозная хантавирусная инфекция, протекающая с развитием нефрозо-нефрита, гемодинамических расстройств, геморрагических проявлений и вовлечением в патологический процесс гипофиза и надпочечников. Заболевание нередко характеризуется тяжёлым течением и наличием угрожающих жизни осложнений, таких как инфекционно-токсический шок (И1Ш), острая почечная недостаточность (ОПН), острая надпочечниковая недостаточность, некроз гипофиза, синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания (ДВС) и кровотечения [18,30,63]. ГЛПС ежегодно наносит значительный социально-экономический ущерб, так как этим заболеванием страдают в основном лица трудоспособного возраста, преимущественно мужского пола [49].

Этиотропная терапия этой инфекции находится в стадии разработки и не лишена недостатков. Имеются сведения о снижении вирусной нагрузки, уменьшении проявлений интоксикации, геморрагического синдрома и ОПН в результате применения рибавирина. Однако, возможность применения данного препарата у больных ГЛПС ограничивается его эффективностью только при назначении в раншою стадию болезни (и таблетированной, и инфузионной 6 лекарственных форм), трудностью дозирования рибавирина, невозможностью приема таблетированной формы препарата внутрь у больных с жалобами на тошноту и рвоту [61,150]. В настоящее время проводится скрининг биополимеров из морских гидробионтов, ингибирующих адсорбцию вируса Хантаан на клеточных культурах [33,64]

Патогенетически обоснованы применение инфузионной терапии, принципы лечения ИТШ, коррекция гипотензии, ОПН, ДВС крови и метаболического ацидоза, использование иммунотропных препаратов [18,21,47,61,63,66]. Но, несмотря на проводимые мероприятия, у значительной части пациентов ГЛПС протекает в тяжёлой форме, наблюдается осложнённое течение заболевания, имеют место летальные исходы. Следовательно, исследование патогенеза ГЛПС и совершенствование терапии заболевания являются актуальными.

Атриальные натрийуретические пептиды и ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) оказывают значительное влияние на функционирование почек, надпочечников и сердечно-сосудистой системы, патология которых выступает на первый план у больных ГЛПС.

В литературе имеются данные об участии РААС в патогенезе ГЛПС (Быстровский В.Ф., 1996; Валишин Д.А. и соавт., 2006) [9,32], но сведений о роли атриальных натрийуретических пептидов в развитии заболевания в доступных литературных источниках нами не обнаружено.

У больных ГЛПС наблюдаются колебания АД, избирательная задержка натрия в организме, уменьшение суточного количества мочи, наличие положительной корреляционной связи между уровнем натрия в плазме крови и суточным количеством мочи и между суточной экскрецией натрия с мочой и диурезом в олигурическом периоде заболевания, а также развитие интерстициального отёка органов и тканей [9,63]. РААС способствует повышению тонуса артериол, в том числе и в почках, задержке натрия и воды и организме, уменьшению суточного количества мочи и повышению АД [23], атриальные натрийуретические пептиды - выведению натрия и воды из организма, увеличению натрийуреза и диуреза, понижению АД [5,94,114,173].

Поскольку имеет место наличие точек соприкосновения патогенеза ГЛПС с механизмами действия атриальных натрийуретических пептидов и РААС, изучение их состояния у пациентов с ГЛПС является обоснованным. Данное исследование способствует решению вопроса о целесообразности исследования ингибиторов нейтральной эндопептидазы, осуществляющей деградацию натрийуретических пептидов, в качестве средств патогенетической терапии заболевания, пониманию тонких механизмов патогенеза и построению причинно-следственных связей в развитии патологического процесса при ГЛПС.

Цель работы

Целью настоящей работы явилось определение роли атриальных натрийуретических пептидов и сдвигов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в патогенезе ГЛПС.

Задачи исследования

1. Определить динамику концентрации атриального натрийуретического пептида 1-28 (АНП 1-28) и N-терминального атриального натрийуретического пропептида 1-98 (NT-проАНП 1-98) в плазме крови в зависимости от степени тяжести и периодов ГЛПС.

2. Определить динамику концентрации альдостерона в сыворотке крови и активности плазматического ренина (АПР) в зависимости от степени тяжести и периодов заболевания.

3. Оценить возможность использования показателей АНП 1-28, NT-проАНП 1-98, альдостерона и АПР для разграничения степеней тяжести и периодов ГЛПС.

4. При помощи корреляционного анализа определить характер взаимосвязей между АПР, уровнями АНП 1-28, NT-проАНП 1-98 и альдостерона, с одной стороны, и клинико-лабораторными показателями, с другой.

Научная новизна работы

Впервые исследовано состояние системы атриальных натрийуретических пептидов у больных ГЛПС: определена динамика концентрации АНП 1-28 и NT-проАНП 1-98 в плазме крови в зависимости от степени тяжести и периодов заболевания, проведен корреляционный анализ данных регуляторных показателей с клинико-лабораторными.

Выявлена динамика показателей РААС у пациентов с ГЛПС, не имеющих сопутствующих заболеваний почек, сердечно-сосудистой и эндокринной систем. На основании анализа корреляционных связей концентрации альдостерона и активности плазматического ренина с клинико-лабораторными показателями дана характеристика влияния функционального состояния РААС на течение инфекционного процесса у больных ГЛПС.

Научно-практическая значимость работы

Представленные в работе данные о состоянии системы атриальных натрийуретических пептидов и РААС позволяют определить их роль в патогенезе ГЛПС и обосновать новое направление патогенетической терапии заболевания.

Так, недостаточностью АНП 1-28 на фоне активации РААС можно объяснить избирательную задержку натрия в организме с повышением его концентрации в тканях и тенденцией к гипонатриемии во время олигурии.

Этим, в свою очередь, можно объяснить наличие положительной корреляционной зависимости между уровнем натрия в плазме крови и 9 суточным количеством мочи в олигурическом периоде заболевания [9] и подтвердить обоснованность применения физиологического и гипертонического растворов натрия хлорида у больных ГЛПС в периоде олшурии.

На основании полученных данных можно предложить рассмотреть ингибиторы нейтральной эндопептидазы, осуществляющей деградацию натрийуретических пептидов, в качестве перспективных препаратов патогенетической терапии ГЛПС.

Показатели концентрации альдостерона могут быть применены в качестве дополнительного параметра для разграничения олигурического и полиурического периодов ГЛПС.

Внедрение результатов исследования в практику

Материалы диссертации используются в учебном процессе при чтении лекций студентам, врачам-интернам, курсантам ИПО, ведении практических занятий на кафедрах инфекционных болезней и в научной работе Центральной научно-исследовательской лаборатории Башкирского государственного медицинского университета.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Состояние системы атриальных натрийуретических пептидов и РААС изменяется в зависимости от периода и степени тяжести ГЛПС.

2. В олигурическом, полиурическом и раннем реконвалесцентном периодах ГЛПС у пациентов с тяжёлым и среднетяжёлым течением заболевания снижается концентрация АНН 1-28 в плазме крови. Минимальные значения показателя выявлены в полиурическом периоде болезни.

3. В олигурическом, полиурическом и раннем реконвалесцентном периодах у больных с тяжёлым и среднетяжёлым течением ГЛПС опредляется

10 повышение концентрации NT-проАНП 1-98 в плазме крови с максимумом в полиурическом периоде болезни.

4. У больных ГЛПС в олигурическом периоде значительно повышаются концентрация альдостерона в сыворотке крови и АПР; в полиурическом периоде заболевания выявлено снижение этих показателей.

5. Активация ренин-ангиотензиновой системы в олигурическом периоде заболевания ухудшает функциональное состояние почек у больных ГЛПС.

6. Концентрация альдостерона в сыворотке крови может служить дополнительным ориентирующим показателем для разграничения олигурического и полиурического периодов болезни: высокие значения показателя характерны для олигурического периода, низкие — для полиурического периода ГЛПС. Уровни АНП 1-28 и NT-проАНП 1-98 не информативны для разграничения периодов и степеней тяжести заболевания.

Апробация работы

Основные положения диссертации были представлены на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном медицинском учреждении» (Санкт-Петербург, 2009), Первом Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009), Научно-практической конференции молодых учёных «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2009), Межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (Пенза, 2009) и на совместном научном заседании кафедр инфекционных болезней и Центральной научно-исследовательской лаборатории ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» (Уфа, 2009).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 110 страницах, содержит 13 таблиц и 13 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, материалов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 175 источников (80 отечественных и 95 зарубежных).

Выводы

1. В олигурическом, полиурическом и раннем реконвалесцентном периодах заболевания у больных ГЛПС имеет место снижение концентрации АНП 128 в плазме крови с минимумом в полиурическом периоде. В олигурическом, полиурическом и раннем реконвалесцентном периодах заболевания наблюдается повышение уровня NT-проАНП 1-98 в плазме крови с максимумом в полиурическом периоде.

2. В олигурическом периоде ГЛПС наблюдается значительное статистически значимое повышение концентрации альдостерона и АПР, в полиурическом периоде заболевания определяются низкие значения этих показателей.

3. Показатели концентрации АНП 1-28 и NT-проАНП 1-98 не являются информативными для разграничения периодов и степеней тяжести ГЛПС. Показатели концентрации альдостерона могут быть применены для разграничения олигурического и полиурического периодов заболевания: высокие уровни характерны для периода олигурии, низкие — для 4 полиурического периода болезни.

4. В олигурическом и полиурическом периодах ГЛПС отсутствуют корреляционные связи между концентрациями АНП 1-28 и альдостерона с одной стороны и суточным количеством мочи, а также показателями АД с другой. Наличие отрицательной корреляционной связи средней силы между АПР и суточным количеством мочи (г= -0,55; р<0,05) и положительной корреляционной связи средней силы между АПР и креатинином (г=0,45; р<0,05) в олигурическом периоде болезни свидетельствует о том, что активация ренин-ангиотензиновой системы ухудшает функциональное состояние почек.

Практические рекомендации

1. В качестве дополнительного критерия разграничения олигурического и полиурического периодов ГЛПС могут быть использованы показатели концентрации альдостерона. Для олигурического периода ГЛПС характерными являются высокие концентрации альдостерона, для полиурического периода — низкие уровни этого гормона.

2. Целесообразно исследовать ингибиторы нейтральной эндопептидазы в качестве препаратов патогенетической терапии ГЛПС.