Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Атопический дерматит у детей раннего возраста

На правах рукописи

КАМАШЕВА ГУЛЬНАРА РАШИТОВНА

АТОПИЧЕСКИЙ ДЕРМАТИТ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА: КАЧЕСТВО ЖИЗНИ, КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕРАПИИ

14.00.09 - педиатрия

14.00.36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

4 ад 2009

Саратов - 2009

003469658

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные руководители: доктор медицинских наук

Валиуллина Светлана Альбертовна; доктор медицинских наук, профессор Хакимова Резеда Фидаиловна.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Пикуза Ольга Ивановна; доктор медицинских наук, профессор Астафьева Наталья Григорьевна.

Ведущая организация: Государственное образовательное учреж-

дение высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится « 6 » /¿/¿З/^Е-2009 г. в ГО часов на заседании диссертационного совета Д208.094.02 ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, 112. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава.

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Атопический дерматит (АД) представляет собой важную медико-социальную проблему, которая обусловлена высокой распространенностью и неуклонным ростом заболеваемости. Распространенность заболевания среди детей экономически развитых стран колеблется от 10 до 28%. В общей структуре аллергических заболеваний у детей раннего возраста доля АД достигает 90% (Короткий Н.Г., 2003). Раннее начало, непрерывно-рецидивирующее течение, увеличение частоты тяжелых форм заболевания значительно снижает качество жизни (КЖ) пациентов (Деркач В.В, 2004; Современная стратегия терапии атопического дерматита: программа действия педиатра, 2004; Мачарадзе Д.Ш., 2007; Finlay A.Y., 1993; Gerth van Wijk R., 2002; Simpson E.L., 2005).

Методология исследования КЖ представляет новое актуальное направление междисциплинарных исследований, позволяющее комплексно оценить здоровье детей. В последние годы появились публикации, отражающие различные параметры КЖ больных АД (Кочергин Н.Г., 2001; Finlay A.Y., 1996; Schiffiier R., 2003; Ben-Gashir M.A., 2004; Beattie P.E., 2006; Lewis-Jones M.S., 2006). Исследования по изучению КЖ детей раннего возраста с АД в мире немногочисленны, а в России вовсе отсутствуют.

К значимым иммунологическим нарушениям при АД относится дисбаланс ТЫ/Ш-клеток (Симбирцев А.С., 2007; Novak N., 2003; Ou L-S.,2004; Simpson E.L., 2006), ведущий к повышенной секреции цитокинов, поддерживающих аллергическое воспаление в коже. Роль отдельных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, у-ИФН, TNFa) в сыворотке крови у больных АД изучена в ряде исследований (Булина О.В., 2004; Локшина Э.Э., 2006; Contreras J., 2003). Альтернативным субстратом для определения маркеров системной иммунной активации является секрет ротовой полости. Установлено значительное повышение саливарного и сывороточного уровня цитокинов ИЛ-4, TNFa, ИЛ-13 и низкий уровень у-ИФН у детей с бронхиальной астмой, аллергическим ринитом (Абаджиди М.А., 2002; Просекова Е.В., 2007; Винниченко Е.Г., 2008). У детей в возрасте от 3 до 12 лет с АД выявлено достоверное повышение уровня ИЛ-4 в слюне в зависимости от тяжести заболевания (Деркач В.В., 2005). Особенности локального цитокинового профиля у детей раннего возраста с АД неизучены.

Серьезную проблему по-прежнему представляет терапия АД. На сегодняшний день не вызывает сомнения тот факт, что наружная терапия топическими кортикостероидами (ТКС) является патогенетически обоснованной и необходимой для каждого пациента, страдающего АД. Однако, морфофункциональные изменения в коже при АД (Гущин И.С., 2007), а также возрастные анатомо-физиологические особенности кожи

детей раннего возраста, способствующие быстрому всасыванию лекарственных средств, диктуют необходимость поиска безопасных схем адекватной местной терапии (Сурков А.Г., 2006; Peter H.Hoeger, 2004).

Вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования: оценка качества жизни, клинико-иммунологических особенностей и эффективности топической терапии острой фазы атопического дерматита у детей раннего возраста.

Задачи исследования:

1. Изучить факторы риска и клинико-иммунологические особенности развития атопического дерматита у детей раннего возраста.

2. Оценить возможность применения опросника QUALIN для изучения качества жизни у детей с атопическим дерматитом в раннем возрасте.

3. Изучить качество жизни у детей с атопическим дерматитом и сравнить его с показателями качества жизни здоровых детей.

4. Установить наиболее информативные показатели качества жизни, динамика которых достоверно отражает тяжесть заболевания.

5. Оценить эффективность топической терапии острой фазы атопического дерматита у детей раннего возраста.

Научная новизна полученных результатов. Впервые на основе комплексного обследования обоснована возможность применения международного инструмента QUALIN для изучения КЖ у детей с АД. Дана сравнительная оценка КЖ детей раннего возраста с АД и здоровых детей и изменений показателей КЖ на фоне проводимой терапии. Получены новые данные о диагностической значимости исследования локального цитокинового статуса, общего IgE и обоснована целесообразность определения уровня ИЛ-4, у-ИФН, IgE в слюнной жидкости в качестве маркера аллергического воспаления у детей раннего возраста с АД. Установлено, что топическая терапия с ежедневным применением метилпреднизолона ацепоната (Адвантан) с последующим его интермиттирующим назначением в комбинации с нестероидным кремом «Глутамол с цинком» для детей позволяет эффективно и безопасно контролировать аллергическое воспаление в коже.

Практическая значимость полученных результатов. Полученные данные по изучению КЖ у детей с АД позволят расширить знания о влиянии АД на физическое, психологическое и социальное функционирование детей раннего возраста. Метод оценки КЖ может быть рекомендован для оптимизации и индивидуализации проводимой терапии у детей с АД. Результаты изучения локальной и системной активации ТЬ2-лимфоцитов откроют новые перспективы неинвазивной диагностики АД у детей раннего возраста. Предложенная схема

топической терапии острой фазы АД позволит эффективно контролировать аллергическое воспаление в коже. Результаты исследования могут быть использованы в практической деятельности педиатров, аллергологов-иммунологов.

Внедрение результатов в практику здравоохранения. Полученные результаты исследования внедрены в работу консультативно-диагностического кабинета №2 Республиканской клинической инфекционной больницы, аллергологического кабинета МУЗ «Детская городская поликлиника №3» г. Казани, в учебный процесс на кафедре клинической иммунологии и аллергологии ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет Росздрава».

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Международный опросник QUALIN является надежным инструментом для оценки качества жизни детей раннего возраста с атоническим дерматитом.

2. Достоверное снижение значений общего балла и отдельных аспектов функционирования опросника QUALIN свидетельствует о влиянии атопического дерматита на качество жизни детей раннего возраста.

3. Атопический дерматит у детей раннего возраста характеризуется ранним началом, преобладанием средней степени тяжести заболевания и повышением содержания в сыворотке крови и слюнной жидкости уровня общего IgE, ИЛ-4 на фоне снижения у-ИФН.

4. Комбинированная топическая терапия негалогенизированным топическим кортикостероидом метилпреднизолоном ацепонатом в сочетании с нестероидным кремом «Глутамол с цинком» для детей является безопасным и эффективным методом наружной терапии атопического дерматита у детей раннего возраста.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на Всероссийских и региональных научных конгрессах, конференциях: юбилейной научно-практической конференции, посвященной 70-летию кафедры детских инфекционных болезней КГМУ (Казань, 2002), научно-практической конференции, посвященной 10-летию Центра микроэкологии ребенка (Казань, 2002), научно-практической конференции «Современные проблемы развития регионального здравоохранения» (Казань, 2003), II Всероссийском конгрессе по детской аллергологии (Москва, 2003), межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и наука: итоги и перспективы» (Саратов, 2006), III, V региональных научно-практических конференциях «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе (Казань, 2006, 2008), XII, XIII Всероссийских научно-практических конференциях «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2007, 2008, диплом I степени), межвузовской научно-практической конференции молодых ученых, посвященных Году ребенка

г.Казани (Казань, 2008), XII Конгрессе педиатров России (Москва, 2008), I Конгрессе педиатров Урала (Екатеринбург, 2008), расширенном заседании проблемно-предметной комиссии по актуальным вопросам охраны материнства и детства ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет Росздрава» (январь 2009).

Публикация результатов исследования. Основные положения диссертации изложены в 14 печатных работах, в том числе 1 - в издании, рекомендованном ВАК и главе монографии.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, объема и методов исследования, 3 глав собственных исследований, обсуждения результатов исследований и общего заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы и приложений. Текст изложен на 143 страницах, иллюстрирован 28 таблицами, 11 рисунками. Указатель литературы содержит 205 источников, из них 112 отечественных и 93 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объем н методы исследования

Работа выполнена на базе консультативно-диагностического кабинета №2 (зав. кабинетом - к.м.н. Хасанова Е.Е.) Республиканской клинической инфекционной больницы г. Казани (главный врач - Саматов В.А.), кафедры клинической иммунологии и аллергологии (зав. кафедрой -

д.м.н., профессор Цибулькина В.Н.) ГОУ ВПО «Казанский ГМУ Росздрава», лаборатории проблем медицинского обеспечения и качества жизни НЦЗД РАМН (зав. лабораторией - д.м.н. Винярская И.В).

Для решения поставленных задач за период с 2006 по 2008 гг. обследовано 205 детей, из них 154 ребенка с АД в возрасте от 3 мес до 3 лет и 51 условно здоровых детей того же возраста

Методы, источники и объем исследования представлены в табл. 1.

Таблица 1

Методы, источники и объем исследования_

N Методы Источники и объем

1. Изучение и анализ литературы по современным аспектам этиопатогенеза, клиники и лечения АД и исследованию КЖ у детей Библиографический метод Аналитический метод Центральные и специальные публикации, авторефераты диссертаций (всего 205 источников)

2. Изучение факторов риска возникновения АД у детей раннего возраста Интервьюирование Анкетно-анамнестический метод Статистические методы Выкопировка данных из истории развития ребенка (форма № 112 у) и медицинской карты

амбулаторного больного (форма № 025/у) с последующим заполнением специально разработанных анкет (205 анкет)

3. Оценка спектра сенсибилизации детей раннего возраста с АД Специфические аллергологические методы Проведение скарификационных кожных проб у 21 ребенка с АД. Определение специфических 1§Е в сыворотке крови с использованием панели А11ег§уЗсгееп (Германия) в сыворотке у 37 детей с АД

4. Оценка степени тяжести течения АД Подсчет индексов ЗСОЯАО, ЕА51, ЮА Математический метод Статистические методы Подсчет индексов: БСОЯАГ), ЕА51 и ЮА у 154 ребенка.

5. Изучение особенностей иммунного статуса у детей с АД Иммунологические методы Статистические методы Определение в сыворотке крови общего (35 детей), ИЛ-4 (24 ребенка), у-НФН (24 ребенка). Определение ^Е, ИЛ-4, у-ИФН в слюнной жидкости у 51 ребенка.

6. Оценка возможности применения опросника (ЗиАЬШ для изучения КЖ детей раннего возраста с АД Анкетирование с использованием международного опросника С>иАЬШ Подсчет а- коэффициента Кронбаха; оценка конструктивной валидности; оценка чувствительность опросника. Статистические методы Родительская и врачебная формы опросника ОиАЬШ (всего 350 анкет)

7. Изучение КЖ детей раннего возраста Анкетирование с использованием международного опросника (ЗиАЬШ Статистические методы 175 анкет родительской формы опросника ОиАЫМ 175 анкет врачебной формы опросника ОиАЬШ

8. Изучение социального статуса семей детей, принявших участие в исследовании КЖ Анкетирование Статистические методы 175 анкет для родителей

9. Оценка эффективности топической терапии АД Анкетирование с использо-нием международного опросника ОиАЬШ Подсчет индексов ЗСОКАО, ЕА81, ЮА Статистические методы 116 анкет родительской формы опросника ОиАЬШ. 116 анкет врачебной формы опросника риАЬШ. Подсчет индексов 5СОКАО, ЕА51, и ЮА до начала терапии, на 2 и 4 неделе лечения у 58 детей.

Изучение факторов риска развития АД у детей раннего возраста проводилось с помощью специально разработанных анкет и выкопировки данных из истории развития ребенка (форма № 112 у) и медицинской карты амбулаторного больного (форма № 025/у). Диагноз АД ставился на основании результатов стандартных методов аллергодиагностики атопических заболеваний, а также критериев, предложенных Согласительным документом Ассоциации детских аллергологов и иммунологов России: «Современная стратегия терапия атопического дерматита: программа действий педиатра» (2004). Для оценки степени тяжести АД были использованы полуколичественные шкалы - SCORAD (Scoring of Atopic Dermatitis), EASI (Eczema Area and Severity Index) и IGA (Investigators' Global Assessment). Вычисление индексов SCORAD и EASI проводилось с использованием компьютеризированных калькуляторов («калькулятор SCORAD», разработанный бельгийской компанией «AIMS» USB Pharmar - 1997 и «калькулятор EASI» (Кочергин Н.Г., Игнатьев Д.В., 2004), показатель IGA вычислялся по общепринятой методике.

Аллергологическое обследование включало анализ аллергологического анамнеза, изучение характера сенсибилизации с помощью кожного тестирования у детей старше 6 мес в период ремиссии основного заболевания с использованием водно-солевых экстрактов бытовых, эпидермальных, пищевых аллергенов производства ОАО «Биомед» имени И.М.Мечникова (п/о Петрово-Дальнее) и определения уровня специфических IgE в сыворотке крови с применением педиатрической панели RIDA AllergyScreen (R-Biopharm, Германия) методом иммуноблота. Определение содержания общего IgE, ИЛ-4 и у-ИФН в сыворотке и слюнной жидкости проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем ИФА-общий IgE ЗАО «Алкор Био» (г. Санкт-Петербург), ИЛ-4 - ИФА -БЕСТ и гамма-Интерферон - ИФА - БЕСТ (ЗАО «Вектор-Бест», г. Новосибирск). Оптическую плотность исследуемых образцов после инкубации измеряли на иммуноферментном анализаторе Multiscan plus (Labsystems, Финляндия) при длине волны 450 нм.

Исследование КЖ детей раннего возраста проводилось с использованием международного инструмента QUALIN (Manificat S., Dazord A., France, 1997). Опросник прошел языковую адаптацию и валидацию в лаборатории проблем медицинского обеспечения и качества жизни Научного центра здоровья детей РАМН и доказал удовлетворительные психометрические свойства. Опросник состоит из двух возрастных блоков: для детей от 3 мес до 1 года (33 вопроса) и от 1 года до 3 лет (34 вопроса), имеет родительскую и врачебную формы. Изучено КЖ 175 детей, из них 104 ребенка в возрасте от 3 мес до 1 года и 71 ребенок в возрасте от 1 года до 3 лет.

В ходе исследования были оценены психометрические свойства опросника: надежность - путем вычисления а-коэффициента Кронбаха

(для всех форм опросника он составил более 0,7), конструктивная валидность - изучением наличия корреляционной связи между показателями КЖ и индексом БС(ЖАО, чувствительность - выявлением изменений показателей КЖ у детей в процессе лечения острой фазы АД. Предварительно до оценки КЖ обследуемых детей проведен анализ социального статуса их семей (состав семьи, жилищно-бытовые условия, образование, социальное положение родителей, режим и характер питания), который не выявил статистически значимых различий в основной и контрольной группах.

Анализ лечения эпизодов обострений АД, проведенного ранее врачами-педиатрами, у 140 детей раннего возраста показал, что в 63,5% оно не соответствовало принятым стандартам. С учетом основных принципов лечения АД нами предложенная топическая терапия острой фазы АД, включавшая ежедневное применение негалогенизированного препарата 0,1% метилпреднизалона ацепоната (Адвантан) с последующим ингермиттирующим нанесением (через день) в сочетании с нестероидным кремом «Глутамол с цинком» для детей, на фоне гипоаллергенной диеты и назначения антигистаминных препаратов. В качестве вспомогательной базисной терапии использовались увлажняющие средства Дардиа -липокрем, Липикар - увлажняющая эмульсия, Мюстелла-Стелатопия -увлажняющая эмульсия, а также детский крем. Продолжительность комбинированной наружной терапии определялась степенью тяжести АД (табл. 2).

Таблица 2

Продолжительность комбинированной терапии у детей с АД в

зависимости от степени тяжести (п=58)

Способы применения препаратов Легкое течение (п=14) Среди етяже-лое течение (п=29) Тяжелое течение (п=15)

Ежедневное нанесение Адвантана, М±сг, дн. 4,2±1,7 7,1 ±2,1 9,1±2,3

Интермиттирующее нанесение Адвантана (через день) в комбинации с кремом «Глутамол с цинком» для детей, М±<т, дн. 7,0±3,6 12,9±4,9 15,5±5,1

Эффективность топической терапии острой фазы АД оценивалась с позиций ее влияния на КЖ (оценка КЖ проводилась до начала лечения и на 4 неделе лечения), для объективизации динамики кожного процесса использовались полуколичественные шкалы SCORAD, EASI, IGA (до начала лечения, на 2 и 4 неделе лечения).

Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере с использованием программы «Microsoft Excel-2003» с применением методов медико-биологической статистики (Гланц С., 1999). Из совокупности данных рассчитывались средняя

арифметическая вариационного ряда (М), стандартное отклонение (а). Достоверность различий (р) оценивали по критерию Стьюдента О). Для описания линейной связи количественных признаков рассчитывали коэффициент корреляции Пирсона (г).

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ аллергологического анамнеза показал, что высокая частота наследственной предрасположенности к атопии имела место у детей с АД (81,8±3,1%, р<0,001) по сравнению со здоровыми детьми, причем преимущественно по материнской линии (48,0%). При оценке факторов риска развития АД выявлено, что у матерей, дети которых страдали АД, достоверно чаще встречалась патология беременности (71,4±3,6%, (р<0,01), в частности, гестозы (34,0±3,8%, р<0,01) и угрозы невынашивания (28,6±3,6%, р<0,01); патология течения родов (55,0±4,0%, р<0,05), среди которой преобладало родоразрешение путем кесарева сечения (26,6±3,7%, р<0,05). В периоде новорожденное™ у детей с АД отмечалась высокая частота развития конъюгационной желтухи (38,3±3,9%, р<0,05).

Нарушения диетического режима чаще регистрировались у детей с АД. Так, позднее прикладывание к груди (на вторые и более сутки жизни новорожденного) имело место у 51,9±4,0% детей с АД и у 19,6±5,6% здоровых детей (р<0,001). Средние показатели сроков прикладывания к груди у детей с АД составили 4,01±3,7 дня, у здоровых детей - 1,5±2,05 дня (р<0,001). Почти все дети с АД (98%) в роддоме получали адаптированные молочные смеси, что могло способствовать ранней сенсибилизации их к белкам коровьего молока. Ранний перевод на искусственное и смешанное вскармливание достоверно чаще встречался в группе детей с АД (59,7±3,9%, р<0,001), у здоровых детей данный показатель составил 27,5%. При этом у 82,6% детей, находящихся на смешанном или искусственном вскармливании, использовались адаптированные молочные смеси. Средняя продолжительность грудного вскармливания в группе детей с АД составила 3,9±4,3 мес, что достоверно меньше, чем в группе здоровых детей - 9,2±5,5 мес (р<0,001).

Клиническая картина АД характеризовалась ранним появлением симптомов АД в первые 3 месяца жизни (у 75,3% детей). Причем, доля детей с ранним дебютом увеличивалась с тяжестью течения АД: при легком течении - у 63,3% детей, при среднетяжелом - у 78,6%, при тяжелом течении - у 86,6% детей (р<0,05). Среднее значение сроков дебюта АД составило 2,5±2,1 месяцев, длительность заболевания к моменту наблюдения - 8,0±7,4 мес. Доминировало среднетяжелое течение АД (49%), в то время как легкое и тяжелое течение составило соответственно 32% и 19%.

Для объективизации степени тяжести АД у детей раннего возраста использовались полуколичественные шкалы ЭСОКАО, ЕАБ!, ЮА (табл.3).

Таблица 3

Показатели степени тяжести атопического дерматита_

Тяжесть заболевания ЗСОЯАБ ЕА51 ЮА

(М±а, баллы) (М±с, баллы) (М±с, баллы)

Легкое течение 16,4±7,9 1,3 ±1,8 1,3±0,6

Среднетяжелое 33,8±7,7* 5,9±3,6* 2,8±0,8*

течение

Тяжелое течение 58,3±9,9* 18,2±8,9* 4,1 ±0,51*

Примечание: * - р<0,001

Установлено, что показатели индексов БССЖАО, ЕАБ1, ЮА с высокой степенью достоверности повышались по мере увеличения тяжести течения АД (р<0,001). При изучении корреляции между данными показателями выявлена прямая высокая корреляционная связь между индексами БСОКАБ и ЕА81 (г=0,87, р<0,001), ЕА81 и ЮА (г=0,78, р<0,001), ЗССЖАБ и ЮА (г=0,91, р<0,001).

При изучении спектра сенсибилизации у детей с АД положительные скарификационные пробы чаще регистрировались на аллерген белка куриного яйца (24% детей), коровьего молока (19%) и мяса курицы (19%). Среди аэроаллергенов у 19% детей положительные пробы были на аллерген Б^егошззшиБ, у 9,5% - домашней пыли и у 5% - шерсти кошки и собаки. Специфические ^Е в сыворотке крови у 83,8% обследованных детей выявлены к пищевьм аллергенам, из них у 54% детей - к аллергену молока (в 39% случаев к казеину, в 28% - к а-лактоальбумину, в 22% - к р-лактоглобулину и в 6% - к бычьему сывороточному альбумину). Высокая частота сенсибилизации выявлена и к аллергенам белка куриного яйца (49% детей), арахису (33%), пшеничной муке (30%). Наряду с пищевой сенсибилизацией отмечена высокая частота сенсибилизации детей раннего возраста (44% детей) к аллергенам животных (к эпидермису и шерсти кошки у 41% детей и у 30% - к эпидермису и шерсти собаки), в меньшей степени - к бытовым аллергенам (19,4% детей), при этом к аллергену Б^аппае ^ Е выявленыу 16% и к В^егошззтиэ - у 11% детей.

Проведенный анализ содержания общего ^Е в сыворотке крови здоровых детей и детей с АД показал, что он значительно повышен у детей с АД (112,5±113,4 МЕ/мл), в то время как у здоровых детей - 33,1±29,5 МЕ/мл (р<0,001).

Для подтверждения ТН2-зависимого иммунного ответа были изучены уровни отдельных цитокинов. У детей раннего возраста с АД установлено достоверное повышение содержания ИЛ-4 в сыворотке крови (11,6±6,1 пг/мл, р<0,05) на фоне снижения у-ИФН (14,8±3,6 пг/мл, р<0,01) по сравнению со здоровыми детьми (содержание ИЛ-4 в сыворотке - 7,2±1,28 пг/мл; у-ИФН - 18,3±2,4 пг/мл).

Определение уровня общего 1§Е, ИЛ-4 и у-ИФН в слюнной жидкости показало, что содержание общего ^Е в слюнной жидкости достоверно

выше у детей с АД (12,6±4,3 МЕ/мл) по сравнению со здоровыми детьми (2,29±0,3 МЕ/мл, р<0,001). При этом повышение общего 1§Е у детей с АД сопровождалось увеличением содержания ИЛ-4 (16,7±6,8 пг/мл, р<0,01) и снижением уровня у-ИФН (12,7±5,0 пг/мл, р<0,05) по сравнению с данными показателями у здоровых детей (10,6±6,2 пг/мл и 16,8±5,2 пг/мл соответственно).

Исследование качества жизни детей от 3 месяцев до 1 года

Анализ качества ясизни детей по родительской версии опросника показал достоверное снижение общего балла (ОБ) у детей с легким течением АД - 4,2±0,3 баллов (р< 0,05), со среднетяжелым течением -4,0±0,4 (р< 0,001) и тяжелым течением АД - 3,6±0,5 (р< 0,001) по сравнению со здоровыми детьми (4,4±0,3 балла). Показатели КЖ по аспектам функционирования представлены в табл. 4.

Достоверное снижение показателей в зависимости от степени тяжести заболевания имело место по аспектам функционирования «Поведение и общение» и «Нервно-психическое развитие и физическое здоровье», а у детей с тяжелым течением АД и по шкале «Способность оставаться одному».

Таблица 4

Показатели качества жизни детей в возрасте от 3 мес до 1 года по аспектам

функциони эования опросника ()иАЬШ (родительская фо рма, п=104)

Аспекты КЖ Легкое течение (п=25) Среднетяже-лое течение (п=38) Тяжелое течение (п=20) Контрольная группа (п=21)

Поведение и общение 4,6±0,3* 4,5±0,4*** 3,9±0,7*** 4,8±0,2

Способность оставаться одному 3,1+0,5 3,1±0,5 2,8±0,3* 3,1±0,6

Семейное окружение 4,5±0,5 4,4±0,5 4,4±0,5 4,6±0,4

Нервно-психическое развитие и физическое здоровье 4,0±0,5** 3,6+0,5*** 3,1±0,6*** 4,4±0,4

Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** р<0,001 по сравнению с контрольной группой

Оценка качества жизни детей с АД по врачебной форме опросника показала еще более низкие показатели по общему баллу - при легком течении - 4,0±0,2 (р<0,001), среднетяжелом - 3,7±0,2 (р<0,001), тяжелом -

3,3±0,4 баллов (р<0,001). В то время как у здоровых детей этот показатель составил 4,5±0,2 балла.

Таблица 5

Показатели КЖ по аспектам функционирования у детей в возрасте от 3 мес до 1 года (врачебная форма опросника (ЗЦАЬПЧ, п=104)

Аспекты КЖ Легкое Среднетяже- Тяжелое Контрольная

течение лое течение течение группа

(п=25) (п=38) (п=20) (п=21)

Поведение и 4,3±0,3* 4,0+0,2* 3,6±0,4* 4,8±0,2

общение

Способность 3,0±0,4 2,7±0,3* 2,6±0,4* 3,2+0,3

оставаться

одному

Семейное 4,4±0,4* 4,5±0,3* 4,2±0,4* 4,9+0,2

окружение

Нервно- 4,0+0,3* 3,7±0,3* 3,3±0,5* 4,6±0,3

психическое

развитие и физическое

здоровье

Примечание: * - р<0,001 по сравнению со здоровыми детьми

Установлено, что при утяжелении течения АД достоверно снижались значения по аспектам «Поведение и общение» и «Нервно-психическое развитие и физическое здоровье» (р<0,001). По аспекту «Семейное окружение» низкие показатели отмечены у детей с АД независимо от степени тяжести (р<0,001), а по шкале «Способность оставаться одному» -у детей со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания (р<0,001) (табл.5).

При оценке силы связи между показателями КЖ и индексом 8СОЯАО выявлена отрицательная корреляция средней силы между БСОКАО и ОБ, а также между аспектами «Поведение и общение» и «Нервно-психическое развитие и физическое здоровье» (г=-0,45, р<0,001; г=-0,44, р<0,001; г=-0,41, р<0,001 - по результатам родительское версии и г=-0,72, р<0,001; г=-0,67, р<0,001; г=-0,63, р<0,001 - по результатам врачебной версии). По аспектам «Способность оставаться одному» и «Семейное окружение» корреляция была также отрицательная, но очень слабая.

Исследование качества жизни детей в возрасте от 1 года до 3 лет

По результатам родительской формы опросника (^иАЬГЫ общий балл КЖ у здоровых детей составил 4,4 ±0,3, в то время как в группе детей с АД он снижался в зависимости от степени тяжести. У детей с легким течением заболевания данный показатель составил 4,1±0,3 балла (р<0,05),

со среднетяжелым - 3,9±0,3 (р<0,001), тяжелым течением - 3,7±0,3 балла (р<0,001). Достоверное снижение средних значений выявлено у детей с АД по шкалам «Поведение и общение» (р<0,001), «Психологический статус и физическое здоровье» (р<0,001) (табл.6).

Таблица 6

Показатели КЖ по аспектам функционирования у детей в возрасте от 1

года до 3 лет (родительская форма опросника ОЦАЬГЫ, п=71)

Аспекты КЖ Легкое Среднетяже- Тяжелое Контрольная

течение лое течение течение группа

(п=16) (п=27) (п=8) (п=20)

Поведение и общение 4,2±0,4** 4,110,4** 3,910,4** 4,6±0,3

Способность 3,9+0,5 3,8±0,4 3,8±0,5 3,9±0,5

оставаться одному

Семейное окружение 4,5±0,4 4,5±0,4 4,3±0,4 4,7+0,4

Психологический 4,1±0,3* 3,9+0,3** 3,7±0,5** 4,4±0,3

статус и физическое

здоровье

Примечание: * -р<0,01, ** -р<0,001

Результаты оценки КЖ по врачебной форме опросника С>иА1ЛЫ показали значимое снижение ОБ у детей с АД по сравнению со здоровыми детьми (у здоровых детей - 4,6±0,1 балла, у детей с легким течением -4,1±0,2 (р<0,001), со среднетяжелым - 3,8±0,2 (р<0,001), с тяжелым течением - 3,6±0,3 балла (р<0,001).

Таблица 7

Показатели КЖ по аспектам функционирования у детей в возрасте от 1

года до 3 лет (врачебная форма опросника ОЦАЬГЫ, п=71)

Аспекты КЖ Легкое течение (0=16) Среднетяже-лое течение (п=27) Тяжелое течение (п=8) Контрольная группа (п=20)

Поведение и общение 4,2±0,3** 3,810,3** 3,7+0,4** 4,7±0,2

Способность оставаться одному 3,9+0,3 3,7+0,3* 3,7+0,4* 4,0+0,3

Семейное окружение 4,510,3** 4,410,3** 4,310,4** 4,910,2

Психологический статус и физическое здоровье 4,110,2** 3,8+0,2** 3,6+0,3** 4,610,1

Примечание: * - р<0,01, ** - р<0,001

Установлено снижение среднего показателя по шкале «Поведение и общение», «Семейное окружение», «Психологический статус и физическое здоровье» у детей с АД по сравнению со здоровыми детьми, а также по

шкале «Способность оставаться одному» у детей со среднетяжелым (р<0,01) и тяжелым течением АД (р<0,01) (табл. 7).

Оценка корреляционной связи между показателями КЖ и индексом SCORAD показала наличие отрицательной средней силы связи между SCORAD и ОБ, аспектом функционирования «Психологический статус и физическое развитие» (по результатам родительской формы - г=-0,46, р<0,001; г=-0,53, р<0,001; по результатам врачебной формы - г=-0,6, р<0,001; г=-0,69, р<0,001) и аспекту «Поведение и общение» по ответам врачей (г=-0,49, р<0,001). По остальным аспектам имела место слабая отрицательная связь.

Оценка эффективности топической терапии острой фазы атопического дерматита

У детей с легким течением индекс SCORAD до начала лечения составил 18,4±5,9 балла, на 2 неделе отмечено достоверное его снижение более чем в 4 раза (4,2±3,1, р<0,001), а на 4 неделе до 1,9±1,9 баллов. Исходный индекс EASI составил 1,3±0,9 балла, на 2 и 4 неделе лечения данный показатель снизился соответственно до 0,1±0,1 и 0,08±0,1 (р<0,001). Индекс IGA снизился с 1,4±0,5 балла до 0,6±0,5 на 2 неделе и до 0,2±0,4 на 4 неделе лечения (р<0,001). Площадь поражения, исходно составляющая 5,4±4,0%, уменьшилась на 2 неделе лечения до 1,1±1,5%, на 4-й до 0,7±0,9%.

По результатам родительской формы опросника QUALIN статистически значимых изменений показателей ОБ и аспектов функционирования на фоне лечения у детей с легким течением АД выявлено не было. Однако, по мнению врачей было отмечено улучшение показателей КЖ по ОБ (исходно — 4,0±0,2, а на 4 неделе лечения - 4,4±0,2, р<0,001) и аспектам «Поведение и общение» (4,2±0,3 и 4,7±0,1 соответственно, р<0,001) и «Нервно-психическое развитие (психологический статус) и физическое развитие» (4,0±0,3 и 4,3±0,2, р<0,001).

У детей со среднетяжелым течением АД анализ динамики индекса SCORAD показал статистически значимое его снижение с исходных 35,4±6,5 баллов в более чем 7 раз. Так, на 2 неделе лечения он составил 9,9±5,3, а на 4 неделе - 5,0±3,9 баллов (р<0,001). Индекс EASI исходно составил 6,2±3,1 балла, на 2-й и 4-й неделе лечения - 0,9±0,9 и 0,27±0,4 баллов соответственно (р<0,001). Отмечено достоверное снижение и индекса IGA (2,9±0,7 - 0,9±0,6 - 0,5±0,5 баллов, р<0,001). Площадь поражения на фоне лечения уменьшилась с 14,1±6,9% до 3,2±2,9% на 2 неделе и до 1,3±1,9% на 4 неделе (р<0,001).

На фоне улучшения кожного процесса имело место и повышение показателей КЖ у детей раннего возраста со среднетяжелым течением АД. Анализ родительской формы опросника QUALIN выявил достоверное

увеличение ОБ на фоне проводимой терапии у детей раннего возраста со среднетяжелым течением АД (с 3,9±0,4 до 4,3±0,3 баллов, р<0,001), а также средних значений показателей по шкалам «Поведение и общение» (с 4,3±0,4 до 4,6±0,3 баллов, р<0,01), «Семейное окружение» (с 4,4±0,4 до 4,6±0,4 баллов, р<0,05) и «Нервно-психическое развитие (психологический статус) и физическое здоровье» (с 3,7±0,6 до 4,2±0,4 баллов, р<0,001). Улучшение показателей КЖ выявлено и по результатам врачебной формы опросника. ОБ до начала лечения составил 3,8±0,3 балла, а на 4 неделе увеличился до 4,2±0,2 баллов (р<0,001). Положительная динамика средних значений имела место по всем аспектам функционирования, за исключением шкалы «Семейное окружение». Так, по шкале «Поведение и общение» исходный показатель был равен 3,9±0,3 балла, а на 4 неделе лечения он повысился до 4,5±0,2 баллов (р<0,001), «Способность оставаться одному» - 3,2±0,6 и 3,5±0,4 баллов соответственно, р<0,05, по шкале «Нервно-психическое развитие (психологический статус) и физическое здоровье» - 3,8±0,3 и 4,3±0,2 баллов соответственно, р<0,001.

Оценка эффективности топической терапии острой фазы при тяжелом течении АД показала, что улучшение кожного процесса сопровождалось достоверным снижением показателей

полуколичественных шкал и повышением средних значений показателей КЖ. Отмечено снижение среднего значения индекса БСОКА!) на 2 и 4 неделе лечения с исходных 57,7±9,5 баллов до 16,9±6,4 и 14,3 ±6,7 баллов соответственно, р<0,001. Индекс ЕА81 составил соответственно 19,9 ±9,9 - 2,7±2,2 - 2,15± 1,5 баллов, р<0,001. Индекс ЮА снизился с 4,2±0,6 балла до 1,4±0,8 и 1,3±0,6 баллов, р<0,001. Площадь поражения, составлявшая до лечения 33,2±13,5%, уменьшилась до 9,5±8,44% на 2 неделе и 5,9±3,8% на 4 неделе лечения.

При анализе родительской формы опросника <ЗиАЬ1Ы отмечено достоверное повышение ОБ на 4 неделе лечения по сравнению с исходными данными (с 3,7±0,5 до 4,3±0,3 баллов соответственно, р<0,001). Улучшение КЖ имело место по аспектам функционирования «Поведение и общение» (с 4,0±0,6 до 4,6±0,4 баллов, р<0,001) и «Нервно-психическое развитие (психологический статус) и физическое здоровье» (с 3,2±0,6 до 4,1±0,4 баллов, р<0,001). По результатам врачебной формы на фоне проводимого лечения показатель ОБ КЖ с 3,4±0,3 баллов увеличился до 4,2±0,2, р<0,001, среднее значение по шкалам «Поведение и общение» повысилось с 3,6±0,3 до 4,4±0,2 баллов (р<0,001), «Способность оставаться одному» с 2,8±0,6 до 3,4±0,4 баллов (р<0,01), «Семейное окружение» с 4,3±0,3 до 4,7±0,3 (р<0,01), а по шкале «Нервно-психическое развитие (психологический статус) и физическое здоровье» с 3,3±0,4 до 4Д±0,2 баллов (р<0,001).

Предложенная нами терапия острой фазы АД приводила к значительному улучшению кожного процесса у всех детей, которое сопровождалось уменьшением или полным исчезновением зуда,

нормализацией сна, повышением эмоционального тонуса детей. Динамическое наблюдение за детьми в течение последующих 3 мес показало, что в группе детей с легким течением АД ремиссия наступила у 71% больных, неполная ремиссия - у 21%, обострение АД средней степени тяжести было зарегистрировано у 1 ребенка. У детей со среднетяжелым течением АД ремиссия отмечена в 41% случаев, неполная ремиссия - в 41%, обострения АД легкой степени - в 10% и средней степени - в 7% случаев. В группе детей с тяжелым течением АД после курса проведенной терапии, ремиссия кожного процесса имела место у 7% детей, неполная ремиссия у 20%, обострение легкой степени у 60% и средней тяжести у 13% детей. Необходимо отметить, что обострения АД тяжелой степени в данной группе не отмечались. При проведении лечения побочных эффектов зарегистрировано не было.

Выводы

1. У детей раннего возраста с АД высокая частота наследственной предрасположенности к развитию атопических заболеваний (81,8±3,1%, р<0,001) в сочетании с патологией течения беременности (р<0,01), родов (р<0,05) и периода новорожденности (р<0,05), нарушениями диетического режима (позднее прикладывание к груди (р<0,001), использование адаптированных молочных смесей в качестве докорма в роддоме (у 98% детей), ранний перевод на смешанное или искусственное вскармливание с применением адаптированных молочных смесей (р<0,001)) способствует ранней сенсибилизации к пищевым аллергенам и в первую очередь к белкам коровьего молока.

2. Клиническая картина АД у детей раннего возраста характеризуется ранним началом с последующим непрерывно-рецидивирующим течением и преобладанием АД средней степени тяжести. Полуколичественные шкалы SCORAD, EASI, IGA для оценки степени тяжести являются важными параметрами, характеризующими течение, эффективность терапии АД у детей раннего возраста и коррелирующими между собой.

3. У детей раннего возраста с АД отмечается повышение в сыворотке крови и слюнной жидкости содержания общего IgE (р<0,001) и ИЛ-4 (р<0,01) на фоне снижения уровня у-ИФН (р<0,05) по сравнению со здоровыми детьми, что свидетельствует о ТЪ2-направленности иммунного ответа.

4. Международный опросник QUALIN является надежным инструментом для оценки КЖ детей раннего возраста с АД. Удовлетворительные психометрические свойства данного опросника подтверждены a-коэффициентом Кронбаха (>0,7), корреляцией показателей КЖ с индексом SCORAD, а также их достоверным повышением (р<0,001) на фоне проводимой терапии.

5. Установлено достоверное снижение КЖ у детей со

среднетяжелым и тяжелым течениями АД. Наиболее информативными показателями КЖ опросника (^иАЫМ, динамика которых отражает тяжесть заболевания и эффективность проводимой терапии, являются показатели общего балла и аспектов функционирования «Поведение и общение» и «Нервно-психическое развитие и физическое здоровье» (для детей от 3 мес до 1 года), «Психологический статус и физическое здоровье» (для детей от 1 года до 3 лет).

6. Комбинированная топическая терапия острой фазы АД, включающая ежедневное нанесение 0,1%-ного метилпреднизолона ацепоната (Адвантан) с последующим интермиттирующим применением через день в комбинации с нестероидным кремом «Глутамол с цинком» для детей, позволяет эффективно и безопасно контролировать симптомы АД и достоверно повышает КЖ детей раннего возраста с АД.

Практические рекомендации

1. Аллергологам и педиатрам рекомендуется использовать международный инструмент (ЗиАЬГЫ для изучения качества жизни детей раннего возраста с атопическим дерматитом и оценки эффективности проводимой терапии.

2. В деятельность аллергошкол необходимо внедрить реабилитационные программы, включающие социальную поддержку, психологическую реабилитацию для детей, а также для их семей с учетом влияния атопического дерматита на физическое, социальное и психологическое функционирование детей раннего возраста.

3. Для профилактики ранней сенсибилизации к белкам коровьего молока у детей с наследственной предрасположенностью к атопии рекомендуется продолжительное грудное вскармливание, а в случаях отсутствия (особенно в первые дни жизни ребенка) или недостатка грудного молока у матери рекомендуется использовать профилактические гипоаллергенные смеси.

4. Для лечения острой фазы атопического дерматита у детей раннего возраста рекомендуется эффективная и безопасная схема топической терапии, включающая ежедневное применение 0,1% метилпреднизолона ацепоната (Адвантан) с последующим его интермиттирующим нанесением через день в комбинации с нестероидным кремом «Глутамол с цинком» для детей.

5. Для врачей-педиатров в рамках программы систематического усовершенствования рекомендуется включить актуальные вопросы детской аллергологии, в том числе по диагностике и лечению атопического дерматита.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Камашева, Г.Р. Роль вторичной инфекции в развитии тяжелых форм атопического дерматита / Р.Ф. Хакимова, Г.Р. Камашева // Микроэкология матери и ребенка. Принципы диагностики и лечения: Материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 70-летию кафедры детских инфекционных болезней КГМУ. - Казань. -2002. - С. 61-62.

2. Камашева, Г.Р. Дифференцированный подход к наружной терапии атопического дерматита / Г.Р. Камашева, A.A. Васильева // Современные проблемы развития регионального здравоохранения: Сборник научных трудов к 50-летию РКБ МЗ РТ. - Казань. - 2003. - С. 191.

3. Камашева, Г.Р. Применение мази «Радевит» у детей с атопическим дерматитом / Г.Р. Камашева // Материалы II Всероссийского конгресса по детской аллергологии. - Москва. - 2003. - С. 80.

4. Камашева, Г.Р. Клиническая эффективность нестероидной наружной терапии у детей с атопическим дерматитом / Г.Р. Камашева // Молодежь и наука: итоги и перспективы: Материалы межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием. - Саратов. - 2006. - С.133.

5. Камашева, Г.Р. Профилактика атопического дерматита у детей раннего возраста с отягощенной по атопическим заболеваниям наследственностью / Р.Ф. Хакимова, Г.Р. Камашева // Аллергология и иммунология. - 2007,- Т. 8.- №1,-С. 28-29.

6. Камашева, Г.Р. Оценка эффективности различных схем применения топических кортикостероидов у детей раннего возраста с атопическим дерматитом / Г.Р. Камашева, Г.Р. Давлетбаева // Молодые ученые в медицине: Материалы XII Всероссийской научно-практической конференции. - Казань. - 2007. -С.153-154.

7. Камашева, Г.Р. Факторы риска развития атопического дерматита у детей раннего возраста / Г.Р. Камашева // Материалы научно-практической конференции молодых ученых. - Казань. - 2007. - С. 77-78.

8. Камашева, Г.Р. Атопический дерматит у детей раннего возраста: особенности диагностики и лечения / Г.Р. Камашева // Российский аллергологический журнал. - 2008. - №1. - С.126-127.

9. Камашева, Г.Р. Определение аллергенспецифических Ig Е у детей раннего возраста с атопическим дерматитом / Г.Р. Камашева, Г.Р. Давлетбаева // Здоровое детство - здоровая нация: Материалы трудов Межвузовской научно-практической конференции молодых ученых, посвященных Году ребенка г.Казани. - Казань. - 2008. - С. 44.

10. Камашева, Г.Р. Качество жизни детей раннего возраста с атопическим дерматитом / С.А. Валиуллина, Р.Ф. Хакимова, Г.Р. Камашева // Актуальные проблемы педиатрии: Сборник материалов XII Конгресса педиатров России. - М., 2008. - С. 421.

11. Камашева, Г.Р. Влияние атопического дерматита на качество жизни детей до 1 года / Г.Р. Камашева // Молодые ученые в медицине: Материалы XIII Всероссийской научно-практической конференции. -Казань. - 2008. - С.122.

12. Камашева, Г.Р. Изучение качества жизни детей первого года жизни с атопическим дерматитом с использованием опросника QUALIN / Г.Р. Камашева, С.А. Валиуллина, Р.Ф. Хакимова, // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2008. - №2. - С.73-76.

13. Камашева, Г.Р. Качество жизни как критерий эффективности наружной терапии атопического дерматита у детей раннего возраста / С.А. Валиуллина, Р.Ф. Хакимова, Г.Р. Камашева // Практическая медицина. -

2008. - №6. - С.52

14. Камашева, Г.Р. Клинико-иммунологические особенности атопического дерматита у детей раннего возраста // Р.Ф. Хакимова и др. Аллергическая заболеваемость детей работниц производств. / Р.Ф. Хакимова, Н.Х. Амиров, Ф.Ф. Даутов, A.A. Имамов, Н.З. Юсупова, JI.P. Хайруллина, Г.Ф. Таипова, Г.Р. Камашева. - Казань: Из-во «Слово». -

2009.-С. 255-277.

Список принятых сокращений

АД- атопическийдерматит

ИЛ - интерлейкин

ИФН - интерферон

КЖ - качество жизни

НЦЗД - Научный центр здоровья детей

ОБ - общий балл

ТКС - топические кортикостероиды

EASI - Eczema Area and Severity Index

IGA - Investigators' Global Assessment

IgE - иммуноглобулин E

SCORAD - Scoring of Atopic Dermatitis

Th - субпопуляция CD4+ Т-лимфоцитов (хелперов)

Подписано в печать 29.04.2009 г. Форм. бум. 60x80 1/16. Тираж 150. Заказ № 56. Отпечатано с готового оригинал-макета в ООО «Вестфалика» г. Казань, ул. Б.Красная, 67, Тел.: 250-30-42