Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Аспиринорезистентность у больных ишемической болезнью сердца

1. Актуальность проблемы Сердечно- сосудистые заболевания в настоящее время являются доминирующими хроническими заболеваниями во многих странах и служат причиной половины всех смертей в развитых странах и 25% - в развивающихся, а в начале 21 века прогнозируются как главная причина нетрудоспособности и смерти во всем мире (Braunwald '$ Heart Disease, 71' edition).Тромбоциты играют центральную роль в патофизиологии ишемической болезни сердца (ИБС): активация и агрегация тромбоцитов является одним из ключевых механизмов образования тромбов. В свою очередь, тромбоз непосредственная причина практически всех окклюзирующих сосудистых событий. (Davies М. 1996). Поэтому антитромбоцитарные препараты играют значительную роль в терапии этих болезней. (Michelson AD el al. 2005).На протяжении более 50 лет аспирин (ацетилсалициловая кислота) известен как препарат, обладающий антитромбоцитарными свойствами, и является самым широко применяемым у больных (ИБС) антиагрегантом с целью профилактики различных тромботических и сосудистых расстройств. (Mehta Р. 2002). До недавнего времени он оставался практически единственным клинически эффективным антитромбоцитарным препаратом. (Braunwald's Heart Disease, 7,h edition) В настоящее время ежедневный приём аспирина показан всем пациентам с ИБС {Expert Consensus Document on the Use of Antiplatelet Agents. 2004).В 1948г. Лоренс Крейвен из Калифорнии опубликовал доклад в "Mississippi Valley Medical Journal", в котором отметил, что у 400 пациентов, которым был назначен аспирин, не было сердечных приступов. Он предположил, что аспирин уменьшает риск инфаркта миокарда (сердечных приступов). В конце 60-х O'Brien рекомендовал использовать ацетилсалициловую кислоту после инфаркта миокарда как антитромбоцитарный агент (ElwoodPC, 1974).В последующие десятилетия проводилось большое число лабораторных и клинических исследований, в результате которых были выяснены не только механизмы действия ацетилсалициловой кислоты, но также её побочные и дозозависимые эффекты и влияние на течение и профилактику ИБС. Клинические исследования показали, что аспирин эффективен как для первичной профилактики ИБС - достоверно снижает на 32% риск инфаркта миокарда (Final Report on the aspirin component of the ongoing Physicians 'Health Study. 1989), так и для вторичной профилактики- снижает на 34% риск нефатального инфаркта миокарда, на 25%- риск нефатального ишемического инсульта и на 18%- риск сосудистой смерти в группе пациентов с высоким риском сердечно- сосудистых осложнений (Hennekens СН. 1996: Antiplatelet Trialists' Collaboration. 2002).Аспирин также используется для неотложной терапии острого инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и эмболического инсульта (Yusuf S.et al , 2001)- По данным уже классического исследования ISIS-2 применение стрептокиназы (без аспирина) сопровождалось снижением 35-дневной смертности на 25%, в то же время монотерапия аспирином, по сравнению с плацебо, также приводила к значительному снижению уровня смертности от сердечно-сосудистых причин - на 23% (р < 0.0001) (Lancet. 1988).В то же время, аспирин далеко не у всех пациентов эффективно подавляет функцию тромбоцитов. Появились данные о том, что - у трети больных аспирин не работает. Была отмечена корреляция между лабораторными признаками аспиринорезистентности и клиническим течением ИБС. Около 70-75% нефатальных и 80-85% фатальных событий не предотвращаются приёмом аспирина, равно как и других препаратов, используемых для вторичной профилактики ИБС (статинов, р- блокаторов, ингибиторов АПФ) (Hennekens СН. el al. 2004). Причины этого явления остаются до конца не выясненными.История развития понятия «аспиринорезистентность» Назначив аспирин, следует ожидать более низких (по отношению к исходным) показателей агрегации тромбоцитов. Тем не менее, в ряде исследований было показано, что немедленный «биологический» эффект аспирина неодинаков у разных пациентов, вследствие чего возникло предположение о существовании «терапевтической» резистентности. Так, Mehta J. и соавторы (1998) продемонстрировали, что однократный приём 650 мг аспирина приводит к подавлению тромбоцитов у 30% больных с ИБС. По мере изучения действия ацетилсалициловой кислоты накопились сходные данные об изменчивом и даже парадоксальном ответе на препарат, как у здоровых людей (Pappas JM. 1994; Benedek 1995; Marshall PWJ997), так и у пациентов с ИБС, с периферическими сосудистыми заболеваниями {Mueller MR. 1997), после АКШ (Buchanan MR. 1995; Zimmermann N. 2003)н инфаркта миокарда. Проведённые другими авторами исследования также позволили предположить, что антитромбоцитарный эффект аспирина может быть неоднородным у пациентов, что определённая часть больных «резистентна» к аспирину. (Alexander JH. 2001), и/или что для эффективного угнетения функции тромбоцитов могут потребоваться несколько препаратов (Mason PJ. 2005). Абсолютный риск повторных ишемических событий среди больных, принимающих аспирин, через 2 года остается довольно высоким - от 8% до 18% (Mason PJ. 2005).Первые данные, показавшие снижение эффективности аспирина у части больных, были получены среди пациентов с церебро-васкулярной болезнью: приблизительно у четверти достигалось частичное подавление агрегации тромбоцитов, у трети пациентов резистентность к аспирину развивается по прошествии длительного времени, даже несмотря на увеличение дозы аспирина (Patrono 2001).В одном из таких исследований, проведённых среди пациентов, перенёсших инсульт, была показана вариабельность ответа на аспирин, а также изменение ответа на препарат по прошествии различных интервалов времени.Приблизительно у трети исследуемых, имевших подавление функции з тромбоцитов через 2 часа после приёма 500 мг аспирина, через 12 часов агрегация повысилась. Важно то, что в этой же группе через 2 года наблюдения число неблагоприятных событий (инсульт, инфаркт миокарда или сосудистая смерть) было в 9 раз больше, чем у пациентов, чувствительных к препарату (40% и 4,4% соответственно, р<0,0001). (Grotemeyer КН. 1993).В другом исследовании также были получены данные об изменении чувствительности к аспирину по прошествии времени. В начале исследования 74,5% больных исходно имели полное подавление агрегации тромбоцитов.Однако, по прошествии 33 месяцев, у 32,7% из них подавление агрегации было неполным. У 35 из 52 пациентов (67,3%) с изначально недостаточным подавлением агрегации, полное ингибирование функции тромбоцитов было достигнуто поэтапным увеличением дозы аспирина на 325мг/сут, у части этих больных отмечалась неустойчивость ответа на те же дозы; 8 из 35 больных (22.8%о) снова вернулись к частичному подавлению агрегации. У 8,2% пациентов, в конечном счёте, была резистентность даже к 1300 мг аспирина в сутки (15,4% из них имели полное и 5,0% - неполное подавление агрегации в начале исследования). (Helgason СМ, 1994).Изменчивый ответ тромбоцитов на аспирин был также описан у пациентов с периферическими сосудистыми заболеваниями и ИБС. Так у группы пациентов (N=100) с перемежающейся хромотой, получавших 100 мг аспирина ежедневно после плановой чрескожной баллонной ангиопластики, через 12 месяцев определяли агрегацию с аденозиндифосфагом (АДФ), арахидоновой кислотой и коллагеном. Только у 35- 41% из них был получен ожидаемый эффект аспирина на агрегацию тромбоцитов - <80% от исходной агрегации («responders»). Чуть большая доля пациентов (41-55%) были нечувствительны к аспирину («nonresponders») - имели 80-120% от исходной агрегации. В оставшейся подгруппе пациентов (6-18%) отмечалось парадоксальное влияние аспирина на АДФ и коллаген - индуцированную агрегацию тромбоцитов- >120% от исходной агрегации («paradoxical responders»). Помимо этого, больные «перемещались» из одной подгруппы в другую на протяжении всего времени наблюдения (52 недели). Не все пациенты в равной степени «отвечали» на различные дозы аспирина: некоторые из них имели гиперреактивность тромбоцитов на меньшие или даже на большие дозы препарата. Сопоставление показателей агрегации с клиническими параметрами показало, что рестенозы в месте ангиопластики встречались преимущественно у мужчин с недостаточным подавлением агрегации в ответ на стимуляцию АДФ и коллагеном. При этом риск осложнений был, по меньшей мере, на 87% выше {р = 0.0093), чем у пациентов с хорошим ответом на аспирин (Mueller MR, 1997).Во второй работе у 40 пациентов после аорто- коронарного шунтирования проводилась оценка ингибирующего действия аспирина на первичный гемостаз и функцию тромбоцитов путем определения времени свёртывания, адгезии и агрегации тромбоцитов, синтеза тромбоксана А2 и 12гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (Buchanan MR, 1995). У 42% больных не было увеличения времени кровотечения («nonrespondcrs»), но при этом увеличился синтез 12-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты и адгезия тромбоцитов (р< 0.001).В значительной степени проблема резистентности к аспирину приобрела черты клинической значимости после публикации данных наблюдения канадской популяции больных, участвовавших в исследовании HOPE (Eikelboom JW. et al, 2002). У пациентов, принимавших аспирин и имевших высокий уровень экскреции 11-дегидротромбоксана В2, через 5 лет наблюдения частота смертей была в 3.5 раза, а нефатального инфаркта миокарда - в 2 раза выше по сравнению с пациентами с низким уровнем экскреции этого стабильного метаболита тромбоксана А2.С другой стороны, существуют ранние работы, показывающие стабильность подавляющего действия аспирина на тромбоцитарный гемостаз. Например, в проведённом на 100 пациентах с нестабильной стенокардией плацебо контролируемом исследовании агрегация (с коллагеном и АДФ) выполнялась до и через 5 дней, 1, 12, 18 и 24 месяцев приёма 75 мг аспирина. Оказалось, что функция тромбоцитов оставалась подавленной на протяжении 24-х месяцев наблюдения. (Berglund U. 1991).Эпидемиологические данные Современные эпидемиологические данные по аспиринорезистентности получены из описательных исследований, серии случаев, одного обсервационного исследования, проспективного группового случай-контроль исследования (Eikelboom JW. 1991). Есть доказательства, что основные неблагоприятные клинические события при острых коронарных синдромах, инсультах или транзиторных ишемических атаках и при заболеваниях периферических артерий могут быть прогнозируемыми некоторыми тестами на аспиринорезистентность (Grolemeyer КН. 1997; Mueller MR. 1997). Однако, в большинстве этих исследований число основных неблагоприятных клинических событий было небольшим, и поэтому необходимы дополнительные исследования {Expert Consensus Document on the Use of Antiplatelet Agents. 2004).Результаты недавно опубликованного проспективного группового случай контролируемого исследования НОРЕ привлекли своё внимание тем, что впервые в большом исследовании была показана связь между уровнем метаболитов арахидоновой кислоты у пациентов, принимавших аспирин, и прогнозом ИБС. Однако данные этого анализа в последующем подверглись критике. Например, пациенты с повышенным уровнем экскреции 11-дегидротромбоксана В2 могли иметь большую выраженность и тяжесть атеросклеротических поражений, а следовательно и более выраженные нарушения активности тромбоцитов {Bhatt D.L.. 2003). Кроме того, подверженность пациентов терапии аспирином оценивалась специальным опросником на каждом последующем визите, однако не подтверждалась объективными измерениями; дозы аспирина не были точно определены; не было доступных данных о возможных взаимодействиях лекарственных препаратов. Попытки установить связь между функциональным ответом на аспирин я клиническими исходами были выполнены ретроспективно, и поэтому ограничены в своей интерпретируемости (Hennekens СИ. 2004). При сравнении средних показателей экскреции метаболита среди лиц с благоприятными и неблагоприятными исходами, также достаточно сложно «клинически ощутить» факт различий. Возможным объяснением недостаточного эффекта аспирина является то, что препарат блокирует только один путь активации тромбоцитов, связанный с ингибированием циклооксигеназы и образованием тромбоксана Аг (Комаров АЛ.. Панченко Е.П., 2003.). Помимо этого существуют и другие механизмы развития нечувствительности к аспирину: генетический полиморфизм генов ЦОГ-1, 807Т или PI А1/А2, неадекватная блокада эритроцит- индуцированной активации тромбоцитов, биосинтез F2изопростана-8 изопростагландина или стимуляция агрегации тромбоцитов курением и другие (Cambria- Keily J А. 2002).Использование различных методов оценки функции тромбоцитов: времени кровотечения, проточной цитометрии, агрегации тромбоцитов подтверждает вариабельность антитромботического ответа среди пациентов на терапию аспирином. Однако отсутствие стандартизованных критериев диагностики или одного подтверждённого метода идентификации «поражённых» пациентов ведёт к широкому диапазону оценок популяции (Mason PJ, 2005). В своей работе Hankey G.J., Eikelboom J.W. (2003) указывают, что каждый из используемых для оценки биохимической резистентности к аспирину метод имеет свои ограничения и недостатки. Как считают авторы, наиболее часто применяемые сейчас методы оценки антитромбоцитарного эффекта аспирина: оптическая агрегация тромбоцитов, время кровотечения, оценка почечной экскреции тромбоксана, либо неспецифичны (или с неизвестной специфичностью как последний метод), либо нечувствительны (или имеют неизвестную чувствительность), либо применение их ограничено в клинической практике, в связи с зависимостью интерпретации результатов от исследователя (агрегация) или различная воспроизводимость (ограниченная в клинической практике, например, время кровотечения, или неизвестная, например, экскреция тромбоксана). Помимо этого разные авторы устанавливают разные численные параметры «лабораторной» аспиринорезистентности- уменьшение или отсутствие ответа на аспирин при определении эффекта различными методами агрегации, что также затрудняет оценку накапливаемых данных. Тем не менее, агрегация тромбоцитов остаётся в настоящее время «золотым стандартом» оценки функции тромбоцитов {Напкеу GJ, Eikelboom JW., 2006). Распространённость аспиринорезистентности по-прежнему остаётся неопределённой, хотя большинство ранее выполненных исследований показало, что она может охватывать от 5% до 45% пациентов (Mason PJ, 2002).

ВЫВОДЫ:

1. В зависимости от используемых критериев, частота аспиринорсзистентности может составлять от 4,7% до 92,5%. Аспиринорезнстснтность чаше встречается у больных ОКС по сравнению со стабильной стенокардией.

2. Впервые показано, что у больных ОКС аспнрииорезнстентность коррелирует с уровнем ич- СРБ плазмы. Чем больше степень тяжести аспирннорсзнстентносги. тем большезта зависимость.

3. Имеется тесная корреляционная взаимосвязь между уровнем вч-СРБ плазмы и воспалительными питокннамн, выделяемыми тромбоцитами - яр-селектнном и СР40-лигандом.

4 На фоне приёма аспирина определяется прямая взаимосвязь между спонтанной агрегацией тромбоцитов и уровнем тромбоксана В2 в плазме

5. Добавление клопндогреля к терапии больных ОКС с аслирннорезистентносгью позволяет достоверно улучшить показатели агрегации тромбоцитов Прн этом, чем выражсннес по лабораторным показателям исходная аспнркнорезнстеггтность, тем больше дополнительный эффект клопидогреля, независимо от исходного уровня вч-СРБ.

6. Добавление к терапии аторвастатина прн водит к значительному снижению уровня вч-СРБ плазмы н достоверному улучшению показателей спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов у больных ОКС с аспирннорезнстентностыо. Чем выше исходный уровень вч-СРБ, тем больше действие аторвастатина на агрегацию тромбоцитов.

Пра ктн чсск не ре ком енда и и и.

На основании полученных данных можно рекомендовать лобавлягь к терапии аспирином у больных с ОКС с повышенным уровнем вч-СРБ клопидогрель 75мг (нагрузочная доза- 300мг) и/или аторвастатнн 40-80мг, с последующим контролем (через 7 дней) агрегации тромбоцитов (спонтанной и нндуцнрованной) и вч-СРБ.