Автореферат и диссертация по медицине (14.00.41) на тему:Асинхронизм как модулятор сократимости миокарда и насосной функции левого желудочка

МИНЗДРАВМЕДПРОМ РФ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ТРАНСПЛАНТОЛОГИИ И ИСКУССТВЕННЫХ ОРГАНОВ

-г: од 1 о т да

на правах рукописи

Бляхман Феликс Абрамович

АСИНХРОНИЗМ КАК МОДУЛЯТОР СОКРАТИМОСТИ МИОКАРДА И НАСОСНОЙ ФУНКЦИИ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА

14.00.41 - трансплантология и искусственные органы

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ на соискание учёной степени доктора биологических наук

МОСКВА 1996 г.

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ОТДЕЛЕ БИОФИЗИКИ МИОКАРДА ИННОВАЦИОННОГО ЦЕНТРА "АКАДЕМИЧЕСКИЙ" г. ЕКАТЕРИНБУРГ И В НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОМ ИНСТИТУТЕ ТРАНСПЛАНТОЛОГИИ И ИСКУССТВЕННЫХ ОРГАНОВ МИНЗДРАВМЕДПРОМА РФ г. МОСКВА

Научные консультанты:

профессор

В.Я. Изаков

академик РАН В.И. Шумаков

Официальные оппоненты:

д.б.н. Л.М. Белкина Д.М.Н., профессор Е.Ш. Штейнгольд д.м.н., профессор В.Е. Толпекин

Ведущее учреждение: Российский Научный Центр Хирургии РАМН

Защита диссертации состоится "¿я^ " и _ 1996 г.

в 41. часов на заседании диссертационного совета Д.074.34.01 при Научно-исследовательском институте трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ (123436 Москва, ул. Щукинская, 1). .

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ.

Автореферат разослан ^¿¿-¿Л_ 1996 г.

Учёный секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

Е.А. Селезнёва

I. ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Наиболее часто трансплантацию сердца выполняют при шатационной кардиомиопатии и ишемической болезни сердца ¡.И.Шумаков с соавт., 1995). Для количественной оценки тяжести поражения гокарда при решении вопроса о трансплантации широко используются жазатели насосной функции сердца: давление, объем, фракция изгнания, рдечный индекс и другие. Даже с большими допущениями данные жазатели можно использовать лишь в том случае, если миокард левого глудочка (ЛЖ) в известной степени механически однороден, то есть когда е регионы стенки ЛЖ достаточно равномерно участвуют в сокращении, исая картина характерна больше для дилатационной кардиомиопатии, где •юет место диффузное поражение миокарда, чем для ишемической болезни рдца (ИБС).

Хорошо известно, что вследствие ишемии отдельные фрагменты рдечной ткани частично или полностью утрачивают сократительную юсобность. В данной ситуации нагнетательная деятельность ЛЖ есть ¡зультат взаимодействия сохранного и поврежденного миокарда. Такое аимодействие сопровождается изменением кинематики стенки ЛЖ и юявляется ярко выраженным асинхронизмом (Gibson D. et al, 1978). В общем учае под асинхронизмом мы понимаем временное несоответствие между фаметрами механической активности миокарда в различных регионах енки ЛЖ. Асинхронизм может проявляться в виде задержки между началом :ханического ответа одних участков миокарда по отношению к другим, в [де дифференциации временного хода цикла "сокращение-расслабление" в их участках, или же в том и другом виде.

Возникновение крупномасштабного асинхронизма при ИБС затрудняет i6op тактики лечения этого заболевания. Связано это с тем, что инхронизм, как явление, способен влиять на сократительную и насосную /нкции сердца (Brutsaert D. et al, 1987). Из этого следует, во-первых, что при инхронизме индексы внутрисердечной гемодинамики не могут быть дежной мерой функционального состояния миокарда ЛЖ и, во-вторых, инхронизм может маскировать ту грань повреждения миокарда, при торой уже все методы лечения, кроме трансплантации сердца не (фективны. При такой постановке вопроса становится понятным, что ханизмы асинхронного взаимодействия миокарда должна быть есторонне изучены для понимания роли этого феномена в нормальном и тологически измененном сфдце.

Природа возникновения асинхронизма изначально заложена как в онструкции" ЛЖ как насоса, так и в механических свойствах "материала",

из которого он выполнен. Действительно, с одной стороны, уже в нор можно видеть региональные особенности в архитектуре камеры, в проводяи системе, системе перфузии и инервации. С другой стороны, установлено, ч во время механического цикла ЛЖ существует высокая вариабельно« укорочений и утолщений в стенке, отмечен градиент напряжения ме» эпикардом и эндокардом, четко прослеживается региональная разница временном ходе сокращения и другое. Иными словами, в стенке ЛЖ имееп выраженная неодинаковость контрактильных свойств миокарда. Здесь необходимо добавить, что механическая неоднородность есть неотъемлем свойство сердечной мышцы. Этот феномен имеет место и на уро! элементарных сократительных единиц - саркомеров, и на уровне все волокна.

Все многообразие исследований, посвященных изучению асинхрогаш можно условно разделить на две неравнозначные группы. В первую, вхо>с работы больше феноменологического характера, выполненные с цел] описания этого явления в той или иной форме. Вторая группа, совс малочисленная, ставит своей задачей оценить значение асинхронизма миокарде и ЛЖ. Это преимущественно экспериментальные исследования изолированном или интактном сердце животных. Данные работы име] принципиальное значение, поскольку именно в гак было установлено, ч асинхронизм способен модулировать сократимость миокарда и насосн; функцию ЛЖ в норме и патологии.

Вместе с тем, остаются практически неизученными два ключев] вопроса: каков количественный вклад модулирующего действия асинхрониз и какой механизм лежит в основе этого действия. Главная проблема решении данных вопросов, на наш взгляд, связана прежде всего методическими трудностями. А именно, с возможностью точного контро механических переменных в регионах стенки ЛЖ. Другими словами, невозможностью охарактеризовать региональную сократимость ЛЖ, то ее в конечном итоге, получить и надежные критерии к трансплантации сердца

В настоящей работе мы постарались обойти эту проблему, испольэ нестандартные подходы исследования сократимости миокарда и насосн функции ЛЖ при аеннхронизме, и с их помощью хотя бы частично проли свет на неизученные вопросы.

Цель и задачи исследования

Цель работы: исследовать мехгшнзм модулирующего действ асинхронизма и количественно оценить его вклад в сократимость миокарда насосную функцию ЛЖ.

Исходя из указанной цели мы поставили перед собой следующие задачи:

1) разработать экспериментальные подходы для изучения инхронизма на изолированном миокарде, где имеется возможность юводить исследования в строго контролируемых условиях механических [грузок;

2) проанализировать возможные варианты взаимодействия мышц в однородных системах при моделировании асинхронизма;

3) количественно оценить вклад взаимодействия мышц при инхронизме в параметры механической активности неоднородных систем;

4) количественно оценить вклад взаимодействия мышц в >нтрактильные свойства миокарда при асинхронизме;

5) детально исследовать механизм, посредством которого происходит »дулирующее действие асйнхронизма и дать ему теоретическое обоснование;

6) разработать экспериментальные подходы изучения асинхронизма в фмальном и патологически измененном сердце человека;

7) количественно оценить вклад асинхронизма в параметры насосной тпсции ЛЖ в норме и при ИБС;

8) выяснить к каким механическим последствиям в сердце приводит инхронное сокращение миокарда стенки ЛЖ.

9) исследовать влияние асинхронизма на региональную механическую тивность миокарда стенки ЛЖ в норме и при ИБС;

Научная новизна

Впервые с использованием приоритетных методов исследовано аимодействие волокон сердечной ткани в неоднородных системах араллельных и последовательных) при моделировании асинхронизма. жазано, что взаимодействие проявляется в перераспределении нагрузочных ременных между сердечными мышцами. Характер взаимодействия зависит масштаба асинхронизма, а результат всегда проявляется в снижении кратительной способности комплексов мышц. Установлено, что главным разом модулирующее действие асинхронизма связано с рассогласованием жду волокнами временного хода активации, которое выражается в соответствии между моментом наступления максимальной активации в стеме и в мышцах, образовавших ее.

Впервые показано, что существует дополнительное модулирующее йствие асинхронизма, связанное с влиянием этого феномена на временной д активации, то есть собственно на сократимость миокарда. Ключевой ханизм такого действия асинхронизма сопряжен с явлением механо-мического разобщения (инактивации) в сердечной мышце теплокровных, эедггожено теоретическое обоснование инактивации на базе экспериментов изолированных мышцах и математического моделирования. Отмечено

негативное модулирующее действие асинхронизма на реакцию сердечн ткани к инотропным воздействиям.

Впервые на сердце человека при ИБС бьшо детально изучено влияв асинхронизма на насосную функцию и региональную механическ активность стенки ЛЖ при вариации масштаба асинхронизма. Показано, ч асинхронюм не оказывает выраженного действия на насосную функцию его негативное эффекты могут быть скомпенсированы механическ активностью миокарда в регионах стенки ЛЖ. Установлено, что асинхрони приводит к снижению эффективности работы ЛЖ за счет резкого увеличен потребления 02 сердечной мышцей.

Впервые предложена гипотеза, объясняющая модулирующее действ асинхронного движения регионов стенки ЛЖ на формирование потоков кро из легочных вен. На основании результатов обследования пациентов математического моделирования показан механизм такого действ] обусловленный влиянием систолической активности ЛЖ на кинемати митрального кольца.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Новые подходы изучения асинхронизма на мышечных экспериментальн! моделях и в сердце человека: параллельные и последовательные дуплет пространственно-временное представление кинематики стенки ЛЖ многомерном пространстве, основанная на этом количественная оцен масштаба асинхронизма.

2. Положение, согласно которому любые смежные участки миокарда неодинаковыми механическими свойствами (контрактильными и/и физическими) асинхронны и взаимодействуют между собой; взаимодейств сопровождается перераспределением между мышцами нагрузочш переменных (длины и груза).

3. Ключевой механизм, определяющий результат взаимодействия асинхронных мышечных системах, связан с несоответствием временного хо, активации между сердечными волокнами.

4. Модулирующее действие асинхронизма всегда проявляется в снижал способности систем взаимодействующих волокон укорачиваться под даннь грузом.

5. Асинхронизм может модулировать собственно сократимость миокарда счет влияния на временной ход активации; механизм такого модулирующе: действия обусловлен феноменом механо-химического разобщения в сердечн« мышце теплокровных.

6. Асинхронизм есть атрибут нормального и патологически измененно: сердца; является модулятором нагнетательной способности Ю

эдулнругощее действие приводит к снижению насосной мощности и [)фективности работы ЛЖ.

Негативное действие асинхроннзма на насосную функцию ЛЖ может быть :омпенсировано в норме за счет более полного вовлечения механизма терометрической регуляции в сердце; при ИБС за счет повышения панической активности миокарда в регионах стенки.

Асинхронизм энергетически невыгодное явление в ЛЖ, затрагивает )ронарный резерв и снижает компенсаторные возможности сердца.

Практическая ценность

Разработаны оригинальные методы исследования механической активности рдечных мышц, которые позволяют на изолированных препаратах юкарда приблизить условия эксперимента к реальным в сердце. Технические шения методических устройств являются предметом ряда изобретений.

Предложены методические разработки для детального анализа гионального движения стенки ЛЖ, оценки аснхронизма митрального >льца и формы потоков крови в легочных венах.

Сопоставление результатов исследования асинхронизма в эксперименте с 1нными обследования пациентов позволило сделать важное для клинической »актики заключение, согласно которому ни один из в принципе возможных щексов сократимости миокарда, получечный по результатам анализа модинамических переменных в сердце, не может служить надежной мерой ютропного состояния сердечной мышцы.

Данные о влиянии местоположения электродов при искусственной имуляции сердца позволили объяснить клинические наблюдения о влиянии •авожелудочковой стимуляции на продолжительность жизни пациентов.

Эти же результаты указывают на необходимость более детального ¡следования больных с показаниями к искусственной стимуляции сердца; ебуют выяснения взаимосвязи между способом стимуляции, кинематикой ¡К и коронарным резервом сердца.

Искусственная стимуляция сердца из правого желудочка в сочетании со андартным ангиографическим обследованием и анализом кинематики ЛЖ многомерной системе координат может найти применение для оценки 'нкционального состояния сохранного миокарда у пациентов с ИБС. Исследованный феномен расщепления систолической волны в потоке крови легочных вен может служить диагностическим признаком выраженного инхронизма кинематики митрального кольца и движения стенки ЛЖ.

Апробация работы и публикации

Основные положения диссертации были доложены в различной форме 23 конференциях, симпозиумах и съездах, из которых 10 были

Международными. Результаты, изложенные в диссертации опубликованы в работах.

Структура и объем работы

Диссертационная работа изложена на 167 страницах машинописно текста и состоит из введения, обзора литературы, методической и пя' экспериментальных глав, обсуждения результатов и выводов, спиа цитируемой литературы (152 источников). Работа иллюстрирована рисунками и 3 таблицами.

И. МЕТОДИКА

2.1. Базовое устройство для исследования механических свойс изолированного миокарда.

Стандартные механические испытания мышц, в том числе и сердечны проводятся в изометрическом и изотоническом режимах нагрузок. То ест когда препарат развивает силу при фиксированной длине, либо укорачивает под постоянным грузом. В интактном сердце режим механических нагрузок I миокард более сложный, что связано, прежде всего, с фазами сердечно] цикла: изоволюмического сокращения (1), выброса (2), изоволюмическо] расслабления (3) и диастолического наполнения (4; см. рис. 2.2 в).

Рис. 2.1. Блок-схема базового устройства для исследования мехатчесы свойств мышцы.

1 - датчик силы; 2, 6, 7, 8 - усилители; 3 • звено обратной связи (компьютер), 4 - задатчик механических деформаций; 5 - датчик перемещений; 9 - электростимулятор; 10 - ванночка; 11 - стимулирующие электроды; 12 - система жизнеобеспечения (перфузия, термостатирование).

С целью максимально приблизить механические испытания на золированных мышцах к реальным условиям нагружения миокарда в сердце ами было разработано "Устройство для исследования механических свойств ышцы" [3] и его различные модификации [10, 17]. На рис. 2.1 представлена пок-схема базового устройства. Прежде всего оно содержит систему изнеобеспечения мышцы (ванночка с перфузирующим раствором и гимулирующие электроды), прецизионные полупроводниковые датчики силы длины препарата, быстродействующую электромеханическую систему для здания деформаций произвольной формы.

На базе данного набора приборов может быть легко создана правляющая сервосистема путем замыкания обратной связи между датчиком 1лы и задатчиком деформаций. Принцип управления такой системы основан а фундаментальной зависимости в мышце "длина-сила", то есть на строго пределенной связи для данного препарата между его текущей длиной и эответствующсй этому значению длины силе. Тагам образом, если в цепь братной связи ввести дополнительное аналоговое или цифровое устройство :омпьютер) с соответствующим алгоритмом управления, то такая ;рвосистема может задавать практически любой режим нагрузок на мышцу.

На рис. 2.2 представлены в качестве примера экспериментальные записи еханической активности сердечной мышцы в различных режимах нагрузок: зометрическом (а), изотоническом (б), физиологическом (моделирование ;рдечного цикла; в), режиме нанесения дополнительных деформаций (г) и эузов (д) во время сокращения препарата.

2. Экспериментальная модель механической неоднородности миокарда.

Экспериментальная модель [9] была разработана с целью изучения еханизмов взаимодействия мышц в неоднородных системах и определения гзультата этого взаимодействия по параметрам контрактильной функции элокон изолированного миокарда, сокращающихся в строго энтролируемых условиях механического нагружения. Ключевым звеном одели является "дуплет" - две сердечные мышцы, соединенные механически ежду собой параллельно или последовательно, то есть взаимодействующие зуг с другом соответственно под общей нагрузкой, либо в рамках общей таны. Такой подход позволяет на двух мышцах in vitro имитировать 1аимодействие волокон миокарда в стенке ЛЖ, например, между эндо- и гикардиальными слоями, передней и задней стенкой (параллельное ¡единение), либо расположенных двух смежных участков (последовательное »единение).

Идея метода состоит в том, чтобы вначале охарактеризовать жратимость (например, построить связи "длина-сила", "сила-скорость" и зугие) для каждой мышцы изолировано, а затем в дуплете. При этом разница

между параметрами механической активности в том и другом случае ест результат взаимодействия мышц в дуплете. Или же, другими словам1 свидетельство количественного вклада неоднородности в сократимост каждой из мышц, а, следовательно, и дуплета в целом. Данный подход бы впервые предложен еще в исследовании Тайберга с соавторами (ТуЬегд й. а 1969), однако в наших последующих работах он получил дальнешш методическое и теоретическое развитие и обоснование [11, 14, 15, 16, 41, 42].

Опираясь на представления о конструкции базового устройства да исследования механических свойств мышцы (см. рис. 2.1) легко понять, ка данная разработка могла быть трансформирована для исследования дуплета Для этого необходимо лишь два одинаковых устройства и общее звен обратной связи. В качестве последнего нами была использована ЭВМ АТ-48 с двумя встроенными аналого-цифровыми и цифро-аналоговым устройствами. Входы первых были соединены с датчиками, а выходы вторых с.задатчиками деформаций. Алгоритм управления принципиально состоял поддержашш обратной связью для параллельного соединения одинаково длины мышц в дуплете, а для последовательного - силы. Эквивалентные схем; для мышц в двух типах дуплетов и экспериментальные записи их сокращени на рис. 2.3 поясняют принцип управления в двухканальной сервосистеме.

Важно, что препараты в дуплете имеют независимые систем] жизнеобеспечения. Это позволяет легко моделировать их асинхронно взаимодействие, например, за счет введения задержек между стимулирующим импульсами, или же путем добавления в перфузирующий раствор различны кардиотропных агентов. Вначале анализируется механическая активное! препаратов в синхронном, а затем в асинхронном дуплетах. При это установленные различия в параметрах характеризуют вклад асинхронизма сократимость каждой из мышц и всей системы в целом.

2.3. Методические подходы для изучения асинхронизма в сердце человека.

Цель настоящих разработок состояла, прежде всего, в количественно описании вклада асинхронизма в региональную сократимость миокарда насосную функцию ЛЖ человека. Для того, чтобы достичь указанную цел необходимо в методическом плане иметь возможность: а) оценит гемодинамику ЛЖ и потребление миокардом кислорода; б) охарактеризоват региональную сократимость стенок ЛЖ; в) вносить возмущения в систему, т есть изменять масштабы асинхронизма.

Если измерение гемодинамических переменных в сердце хоть и н простая, но технически решенная задача, то определение регионально сократимости миокарда в стенке ЛЖ - проблема далеко нетривиальная, общем случае оценить региональную сократимость, значит установит способность участков сердечной ткани развивать механическое напряжение

сорочение. Очевидно, что для этой цели некорректно использовать жазатели насосной функции, а правильнее оперировать понятиями атональное напряжение" и "региональное укорочение".

V"

1С. 2.2. Экспериментальные писи механической тивности сердечной мышцы разных режимах нагрузок.

Рис. 2.3. Эквивалентные схемы и экспериментальные записи механической активности мышц в параллельном (1) и последовательном (2) дуплетах.

К сожалению, современная кардиология пока не знает ни одного достаточной мере точного неинвазивного или инвазивного метода измереш регионального напряжения в стенке ЛЖ. С другой стороны, в последнее вреь* нашла широкое распространение рентгеновская и ультразвуков* диагностическая техника, позволяющая получать качественные изображен! камер сердца и регистрировать их кинематику. Это дает возможное! проводить детальный анализ движения сегментов стенки ЛЖ и использоват хоть и в достаточной мере условно, в качестве показателя регионально сократимости - сегментарную фракцию изгнания (СФИ) [28, 46].

Для изменения масштаба асинхронизма мы использовали подхо, основанный на зависимости характера распространения возбуждения г миокарду ЛЖ от места нанесения стимулирующего импульса [28, 31, 47]. частности, пациентам с ИБС во время стандартного ангиографическог обследования была проведена искусственная стимуляция сердца с одинаково частотой (немного выше синусового ритма) вначале из правого предсерда (нормальный путь распространения возбуждения - антеградный), а затем \ правого желудочка (аномальный - ретроградный путь).

Специально для обеспечения наших исследований мы разработали н базе ЭВМ АТ-486 кардиологический дигитальный комплекс. Комплек позволял производить параллельную запись ультразвуковых ил рентгеновских изображений сердца с сигналами датчиков гемодинамически переменных, осуществлять первичную цифровую обработк видеоизображений с целью улучшения их качества (методы: субтракщп Фурье фильтрации, выделения движущихся объектов), проводить вычислени различных индексов и показателей, обеспечивать анализ и хранеш: информации.

Особое внимание было уделено оценке регионального движения стенк ЛЖ. На рис. 2.4 показан пример вычислений СФИ п конечнодиастолическому и конечносистолическому эндокардиальны контурам ЛЖ. С целью устранения ошибки, связанной с возможны механическим смещением сердца, контуры предварительно были флотирован! по длинной оси и центру масс. Представленная гистограмма отражае региональное распределение СФИ по стенке ЛЖ, а коэффициент вариаци (СУ) - есть мера механической неоднородности миокарда [25, 46].

В общем случае СУ не является надежной характеристике асинхронизма, поскольку рассчитывается по СФИ на базе двух кадров. Важн знать не только конечный результат деятельности сегмента, на что указывае СФИ, но необходимо проследить всю совокупность событий на пути к этом результату. Для этого мы использовали покадровый анализ изображени сердца, на основании которого воспроизводили полную пространственно временную"поверхностъ" сокращения ЛЖ. На рис. 2.5 для примера показам две "поверхности" одного желудочка, но полученные при стимуляции сердца

шриации по рентгеновским изображениям левого желудочка.

4 - суперпозиция конечносистолического и конечнодиастолического контуров 1Ж; Б - гистограмма сегментарных фракций изгнания.

Врсия (в % сердечного цикла) Время (в % сердечного цикла)

А Б

*ис 2.5. Пример пространственно-временной картины сокращения левого келудочка при стимуляции сердца из правого предсердия (А) и правого келудочка (Б).

'ис 2.6. Оценка масштаба асинхронизма.

I - относительные изменения площадей 3-х сегментов в течение цикла при тимуляции из правого предсердия (сплошная линия) и правого желудочка пунктирная); Б - трёхмерное представление кинематики стенки левого келудочка, АБ - мера масштаба асинхронизма

из разных мест. Можно видеть, что изменение характера распространен* возбуждения по ЛЖ сопровождается глобальной перестройкой кинематики регионах стенки, однако конечнодиастолическая

конечносистолическая площадь некоторых сегментов одинакова дня дв} случаев. Иными словами, СФИ этих сегментов равны.

Для количественного описания кинематики ЛЖ при асинхронизме нам был предложен новый подход, основанный на результатах покадровм анализа движения стенки ЛЖ в регионах. Суть метода заключается в том, ч] в каждый момент времени движение стенки представляется точкой многомерной системе координат, где число координат соответству< количеству сегментов, а каждая координата отражает относительш изменение площади данного сегмента в данный момент времени. При это соответствующее число кадров за весь цикл образуют в таком пространсп замкнутую фигуру, координаты центра масс которой и есть величин отражающая пространственно-временную картину сокращения стенки ЛЖ з весь сердечный цикл. Асинхронизм, равно как и любое другое воздейстш (например, региональная ишемия), приводит к изменению расположения точс в данной системе координат, а, следовательно, к изменению координат центр масс. Расстояние между центрами масс служило нам интегральной Mepoi количественно характеризующей влияние асинхронизма на геометрию ЛЖ е время сокращения.

В наших исследованиях мы использовали двенадцатимерную систем координат, то есть делили контур ЛЖ на 12 сегментов. Рис. 2.6 в упрощенно форме иллюстрирует наш подход на примере 3 сегментов.

2.4. Материал диссертации.

Основной материал диссертации основан на базе более 2( экспериментов на изолированных препаратах сердечной мышц холоднокровных (лягушка, п>50), теплокровных (кошка, кролик, крыс п>150) животных и человека (препараты, полученные во вре\ кардиохирургических операций; п=7), а также результатах обследования S пациентов с использованием рентгеновской (п=12) и ультразвуковой (n=8i диагностической техники.

III. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ СЕРДЕЧНЫХ МЫШЬ

В НЕОДНОРОДНЫХ СИСТЕМАХ ПРИ МОДЕЛИРОВАНИИ АСИНХРОНИЗМА *

В этом разделе представлены результаты исследования основных принципе взаимодействия мышц при асинхронизме. Для этого были использованы

* Исследование поддержано Грантом Международного Научного Фонда (Дж. Сороса) Российского правительства.

1еоднородиые системы из двух мышц - дуплеты. Неоднородные, означает, что ышцы в дуплете имеют неодинаковые и физические размеры (длина, олщина) и/или контрактильные свойства (различная крутизна связей ¡щина-сила", "сила-скорость" и многое другое). Строго говоря, практически евозможно даже из одного сердца выделить два одинаковых препарата, оэтому любая пара мышц изначально будет составлять в той или иной гепени неоднородную систему. Для удобства, изложение материала этого аздела построено на примере самых "однородных" дуплетов, однако средние качения для группы будут также приведены. Объектом исследования тужили преимущественно препараты желудочка лягушек и папиллярные ышцы из правого желудочка крыс.

.1. Влияние асннхронизма на взаимодействие мышц в параллельных дуплетах.

В параллельном дуплете сила мышц суммируется, а изменение длины динаковое. Поэтому в изометрии взаимодействие между мышцами тсутствует, но наступает с момента укорочения дуплета, когда суммарная ила мышц превосходит значение "подвешенного" груза (см. рис. 2.3). На рис. .1 показана механическая активность мышц (препараты желудочка лягушки) синхронном и асинхронном дуплетах (моделирование задержки в озбуждении) при нагрузке на дуплет. Видно, что в синхронном дуплете (СД) ри постоянной нагрузке на дуплет, нагрузка на каждую из мышц также римерно одинакова. При этом общий груз на дуплет делится между репаратами примерно поровну.

Напротив, в асинхронном дуплете (АД) нагрузка на одну мышцу растет, на другую падает, хотя общий груз остается постоянным (рис. 3.1 Б). Первая ышца начинает развивать изометрическое напряжение раньше чем вторая, оэтому ее сила к моменту укорочения больше чем у запаздывающей. Другими товами, первая мышца берет на себя большую часть от общего груза чем шаздывающая. С началом укорочения дуплета нагрузка на первую мышцу меньшается, а на вторую увеличивается. Связано это с тем, что сила в шаздывающей мышце в это время прирастает быстрее чем в первой (см. зометрические сокращения на рис. 3.1 Б) и ее вклад в общее укорочение ачинает увеличиваться, а первой мышцы уменьшаться. Иначе говоря, первый репарат разгружается, а второй - нагружается. Вместе с тем, почти до омента максимального укорочения дуплета нагрузка на препарат 1 всегда ольше в АД чем в СД и, наооборот, для препарата 2 меньше в АД чем СД. ис. 3.1 В иллюстрирует характер нагружения мышц в зависимости от гличины задержки в стимуляции: выше асинхронизм - больше разница между агрузками для каждого препарата.

0,2 с 0,2 с

А Б В

Рис. 3.1. Запись механической активности мышц в синхронном и асинхронном параллельных дуплетах.

А - синхронный дуплет; Б - асинхронный дуплет; В - суперпозиция сил и длин дт одной нагрузки при задержках в стимуляции 100 мс. и 150 мс.

Таким образом, асинхронизм в параллельном дуплете приводит перераспределению нагрузок между мышцами во время укорочения дуплета.

3.2. Влияние асинхронизма на взаимодействие мышц в послсдователын дуплете.

В последовательном дуплете длины мышц суммируются, а си. одинаковая. Взаимодействие мышц в таком дуплете может происходить и изометрическом режиме, когда длина на его концах постоянна, но имеет перераспределение длин между препаратами. Такой эффект появляется из-различий в мышцах временного хода изометрического напряжения, то ее вследствие асинхронизма. На рис. 3.2 показана механическая активное мышц (тех же, что и на рис. 3.1) в СД и АД при нескольких нагрузках. Вида что при изометрическом сокращении СД первая мышца вначале удлиняется, вторая укорачивается. Это означает, что в препарате 1 напряжен] развивается медленнее чем в 2. Скорость падения напряжения, наоборо быстрее во второй мышце, поэтому в конце расслабления она удлиняется, первая укорачивается. Следует обратить внимание, что в параллелык дуплете мы не смогли выявить столь тонко замаскированный асинхронизм.

Вследствие незначительного, но естественного асинхронизма в мышц, каждая из них начинает укорочение с различной начальной длины щ задании нагрузки на дуплет. По этой же причине во время фаз изометрического расслабления дуплета, когда сила падает при ег

0.2 с 0.2с 0,2с

А Б В

ис. 3.2. Запись механической активности мышц в синхронном и асинхронном оследовательных дуплетах.

- синхронный дуплет; Б - асинхронный дуплет; В - суперпозиция сил и длин для Оной нагрузки при задержке в стимуляции 100 мс.

остоянной длине, в каждой из мышц происходит перераспределите длин, ледовательно, для каждой из мышц дуплета нет изометрических фаз в изиологическом цикле "сокращение-расслабление" дуплета. В этом состоит ринципиальное отличие между параллельным и последовательным шхронно возбуждаемыми дуплетами.

При увеличении масштаба асинхронизма (задержка в возбуждении) грераспределение длин мышц в изометрические фазы поменяло знак на ротивоположный. Связано это с задержкой в стимуляции препарата 2 по гношению к 1, причем чем длительнее задержка, тем больше первая мышца шрачивается, а вторая удлиняется в фазу изометрического сокращения /плета. Поэтому в период укорочения дуплета первое волокно изменяет шну меньше чем второе. Или по другому, вклад первой мышцы в общее сорочегше дуплета падает, а задержанной - возрастает.

Таким образом, асинхронизм в последовательном дуплете приводит к ^прерывному (в течение всего механического цикла) перераспределению длин ежду мышцами в дуплете.

3. Количественный вклад взаимодействия мышц при асинхронизме на жращение н расслабление дуплета в целом.

На рис. 3.3 показаны графики связей "длина-сила" и "сила-скорость" для араллельного и последовательного дуплетов при нескольких задержках в :имуляции. Видно, что увеличение задержки приводит к смещению вниз эедставленных зависимостей. Это означает, во-первых, что при любой кксированной относительной нагрузке АД укорачивается на меньшую

величину чем СД и, во-вторых, с меньшей скоростью. Другими словам1 асинхронизм приводит к снижению сократительной способности дуплета, среднем (п=24), при одинаковой относительной нагрузке 0.5 Ро н параллельный дуплет (где Ро - максимальная сила изометрическог сокращения дуплета на данной длине) введение задержки 5% от длительност цикла приводило к падению <1Ь на 7.4+/-3.2 %, а при 10% - 11.3+/-6.8%. Дл последовательного дуплета были получены следующие значения: 12.6+/-4.9% 14.5+/-8.2%, соответственно. Максимальная скорость укорочения дуплете при относительной нагрузке 0.5 Ро падала при 10% задержке в параллельны АД на 4.4+/-2.7% и на 13.3+/-6.2% в последовательных АД по отношению СД. Данные показывают, что в среднем снижение сократительно способности больше выражено для последовательных чем для параллельны дуплетов.

Рис. 3.3. Связь "длина-сила" (А, Б) и "сила-скорость" (Б, Г) для параллельного (А, Б) и последователыюго (В, Г) дуплетов.

1 - синхронные дуплеты; 2 - задержка стимуляции 100 мс.; 3 - задержка стимуляции 150 мс.

Асинхронизм приводит к замедлению фаз изометрического сокращени и расслабления дуплета. Это хорошо видно на рис. 3.1 и 3.2. Есл использовать для оценки скорости изометрических процессов показател dF/dt max со знаком плюс и минус, то в среднем задержка в 10% приводит снижению максимальной скорости развития силы в параллельном дуплете н

7+/-3.2% и в последовательном на 20.1+/-7.9%. Максимальная скорость 1дения силы в параллельном АД менялась не значительно (2.3+/-1.0%), в >следовательном АД на 11.2+/-6.4% по отношению к СД. Можно видеть, что для данных параметров сохраняется уже знакомое правило: в >следователышх дуплетах замедление изометрических фаз сокращения илетов больше чем в параллельных.

Установленная закономерность связана с тем, что взаимодействие лшц в последовательном дуплете более сложное чем в параллельном и гашается в изометрические фазы механического цикла АД. Характер аимоотношения препаратов зависит не только от различий в скоростях 1звития и падения активной силы в мышцах, но связан и с величиной (ссивного напряжения в них. Точнее, с соотношением в крутизне связи дина - пассивное напряжение" в одном сердечном волокне против другого.

Полная механическая работа дуплетов падает с ростом асинхронизма: >и относительной нагрузке на дуплет 0.5 Ро и задержке 10% в параллельных Д на 4.5+/-3.1%, в последовательных АД на 19.7+/-11.2% по отношению к

Ц.

Таким образом, количественный вклад взаимодействия мышц при инхронизме выражается в падении сократительной способности дуплетов: в геныпении скорости и амплитуды укорочения под фиксированным грузом инхронного дуплета по отношению к синхронному, в замедлении ометрических процессов сокращения и расслабления. снижении :ханической работы.

(. Количественный вклад взаимодействия мышц при асинхронизме на их кращсние и расслабление.

Использованный подход для изучения асинхронизма позволял нам [енить вклад этого феномена не только в сократительную способность плета, но и в каждую из составляющих его мышц. На рис. 3.1 В хорошо дно, что в параллельном АД при данном уровне нагрузки на дуплет каждая ппца имеет при определенной конечносистолической (КС) длине одинаковое ачение КС силы вне зависимости от величины задержки стимуляции. Точно кже в последовательном АД: при данном КС грузе на дуплет, а, гдовательно, и каждую из мышц их КС длина не зависит от масштаба инхронизма (см. рис. 3.2 В). Такая закономерность наблюдалась во всем апазоне относительных нагрузок на дуплеты. Это означает, что при данном овне инотропного состояния препаратов, введение асинхронизма не провождалось изменением сократимости данных мышц.

В параллельном дуплете величина задержки не влияла на расслабление: и любой одинаковой КС длине мышцы относительная скорость падения ометрического напряжения была одинаковой. В последовательных дуплетах

было невозможно оценить эту связь, так как релаксация протекала гц переменной длине препаратов.

На первый взгляд, возникает противоречие: контрактильные свойсп дуплета в целом при асинхронизме падают, а сократимость составляющих а мышц остается при этом неизменной. Данный парадокс не трудно разрешш если опять-таки заглянуть "внутрь" дуплета (см. рис. 3.1 В, 3.2 В). Видно, ч: при параллельном соединении препаратов КС значения длины и сш дуплета, по которым строится связь "длина-сила", не совпадают по времени аналогичными значениями для каждой из мышц. Так, при постоянной К длине и КС силе дуплета напряжение в первой мышце падает, а во втор< растет. То есть, КС параметры дуплета устанавливаются при переменной, 1 не максимальной контрактильной способности мышц, причем чем яр выражен асинхронизм, тем больше разница по времени между КС значения» для каждого из препаратов.

Аналогичная картина наблюдается и в последовательном соединен! сёрдечных волокон. При достижении дуплетом КС длины при даннс значении КС нагрузки первый препарат уже удлинялся, а задержанный продолжал укорочение. Другими словами, КС связь "длина-сила" для дупле и для мышц его составляющих, не совпадают по времени. Это означает, в первых, что связь "длина-сила" для дуплета не есть суперпозиция этих связ< для каждой из мышц; во-вторых, связь "длина-сила" дуплета прямо ] отражает сократимость миокарда, а показывает результат взаимодейств] сердечных мышц при асинхронизме; в-третьих, результат взаимодействия т< больше, чем выше разница между алгебраической суммой связей "длина-сил для каждой из мышц и дуплета в целом. Эти три заключения бьи справедливы для всей экспериментальной группы исследованных дуплетов в: зависимости от способа моделирования асинхронизм?: введение задерж и/или изменение за счет различных факторов временного хода цик; "сокращение-расслабление" в мышцах.

Таким образом, асинхронизм влияет на взаимодействие мышц

неоднородных системах; взаимодействие проявляется_в ви

перераспределения между мышцами нагрузочных переменных (длины и груз! результат взаимодействия выражается в снижении сократительн( активности дуплета в целом. Модулирующие действие асинхронизма связа! с разницей между мышцами во временном ходе развития и падей механического напряжения.

В 95% случав дуплетов мы не установили влияния асинхрониз! собственно на сократимость сердечных мышц. Однако в некоторых дуплет асинхронизм приводил к изменению параметров связи "длина-сил препаратов в АД по отношению к СД. Следовательно, асинхронизм мож оказывать дополнительное модулирующее действие и на процесс

обеспечивающие сократительный акт сердечных мышц, а значит и дуплета в целом. Об этом речь пойдет тше.

IV. ИССЛЕДОВАНИЕ ФЕНОМЕНА ИНАКТИВАЦИИ В МИОКАРДЕ*

В предыдущем разделе мы отметили, что связь "длина-сила" для одной и той же мышцы в синхронном и асинхронном дуплетах может различаться и это связано с изменением ее условий механического нагружения. Такое влияние механических переменных (длины и груза) на контрактильные свойства мышцы (скелетной или сердечной) принято называть феноменом механо-химического разобщения или инактивации.

Инактивация в той или иной мере широко распространенное явление в миокарде теплокровных и четко проявляется в различных экспериментальных условиях на изолированных мышцах (рис. 4.1). Ниже мы приводим данные детального исследования этого феномена, выполненного с целью его теоретического обоснования и необходимого для последующего объяснения результатов взаимодействия мышц при асинхронизме. Материалом для данной части работы служили преимущественно папиллярные мышцы из правого желудочка сердец кошек, кроликов и крыс.

4.1. Влияние механических переменных на сокращение миокарда.

На рис. 4.1 А представлена суперпозиция записей механической активности мышцы в различных режимах нагрузок, когда препарат имеет одинаковое значение конечносистолической (КС) длины (для изометрии КС равна начальной длине). Видно, что КС сила мышцы неодинакова, причем ее значение самое высокое в изометрии, а самое низкое в физиологическом режиме с постоянным грузом. В первом случае мышца развивала напряжение при постоянной длине на концах волокна, то есть скорость укорочения была равна нулю. В физиологическом режиме препарат укорачивался с максимальной (Ътах) до той же длины, причем в сокращении с постоянно возрастающей нагрузкой, с меньшей скоростью, чем при постоянном грузе. Следовательно, при одинаковой КС длине КС сила мышцы зависит от предыстории механических событий, которые, в свою очередь, определяют скорость движения препарата к этой длине.

Данный вывод хорошо иллюстрируют эксперименты, в которых во время изометрического сокращения препарата уменьшали его длину до одного

* Исследование выполнено на базе филиала Института физиологии КНЦ УрО РАН (г. Екатеринбург).

значения, но с разной скоростью (рис. 4.1 Б). Видно, чем выше скорость те! меньше сила мышцы на новой дайне.

На рис. 4.2 А представлена связь "длина-сила", зарегистрированная да одной мышцы в разных режимах нагрузок, а на рис. 4.2 Б аналогична: зависимость, но в нормированном виде и для группы препаратов. Видно, во первых, что для трех случаев графики связей "длина-сила" расходятся во всеь диапазоне нагрузок и, во-вторых, расхождение тем больше, чем меньше груз под которым укорачивается мышца, то есть больше скорость укорочения Другими словами, дефицит силы в мышце при любой фиксированной длин связан с инактивацией укорочением, причем инактивация тем больше че! выше скорость укорочения препарата до данной длины.

Величина инактивации зависит от уровня инотропного состояни мышцы (рис. 4.2 Б). Видно, что при увеличении концентрации Са 1 перфузирующем растворе при любой длине препарата расхождение

ЗмН

0,1 с

0,1 мм

1 мН

0,1 с

Б

0,1 мм

0,1 с

Г

Рис. 4.1. Записи механической активтсти мышцы в разных экспериментальных условиях, где проявляется феномен инактивации (пояснения в тексте) [21, 36 ].

между графиками связей "длина-сила" в изометрическом и изотоническои режимах меньше, чем в нормальном растворе. Аналогичный результат бы: получен и при увеличении частоты стимуляции мышцы [35].

Таким образом, нагрузочные переменные оказывают влияние на орость укорочения сердечной мышцы; влияние проявляется в инактивации орочением, то есть в изменении контрактильной способности миокарда плокровных; величина инактивации тем больше, чем выше скорость орочения мышцы и ниже его инотропное состояние.

I. Влияние инактивации на расслабление миокарда.

Проще всего влияние инактивации на расслабление регистрируются в отоническом режиме нагрузок (рис. 4.1 В), где в серии постнагрузочных кращений видна четкая зависимость между

мН 12

Р/Ро 1,0

0,6

0,2

4Й 4^3 4^4 4^5 LKC, MM

О1,85 О1,9 <Х95 l',0 L/Lmax

ю. 4.2. Связь "длина-сила" для одной мышцы (А) и группы препаратов (Б) при зных режимах нагрузок [ 36 ].

• 1 - изометрический; 2 - физиологический; 3 - изотонический режимы нагрузок;

1, 3 - изометрический режим; 2, 4- изотонический режим; 2 - Са++ 2,5 мМ; 3, 4-Са++ 5,0 мМ.

узом и началом изометрической релаксации: меньше груз (больше скорость :орочения) - раньше заканчивается расслабление. Данный феномен носит [звание "грузозависимого расслабления".

В изотонии анализировать расслабление сложно, поскольку этот юцесс протекает при переменной длине мышцы. Более удобен для этой цели биологический режим нагрузок, где падение силы происходит при 1СТОЯННОЙ (конечносистолической) длине препарата (фаза оволюмического расслабления). Для оценки скорости изометрической лаксации мы использовали величину 130 - характерное время процесса, в чении которого сила падает до 30% своего максимального значения. По особу вычисления 130 не зависит от амплитуды и является кинетическим жазателем, отражающим относительную скорость расслабления.

На рис. 4.3 А показана зависимость 130 изометрического расслабления от КС длины для физиологических сокращений с различными "импедансами" и

А Б

Рис. 4.3. Зависимость относительной скорости изометрического расслабления мышцы от её длины [ 19 ].

А: 1 - изометрический режим; 2, 3 - физиологический режим с разными импедансами (3 - импеданс без емкостной составляющей - постоянный груз); Б; 1, 3 - изометрический режим; 2, 4- физиологический режим; 1, 2 - Са++ 2,5 мМ; 3, 4 - Са*+ 5,0мМ.

от начальной длины для изометрического режима. Напомним, что "импедан моделирует резистивную (постоянную) и емкостную (переменную, зависящу от скорости выброса) составляющие сосудистого русла [19]. Данная процеду! позволила нам за счет характера нагружения мышцы менять скорость I укорочения до данной Ькс. Видно, что 130 зависит не только от Ькс, но и ( режима нагрузок, то есть при любой фиксированной длине относительш скорость расслабления тем больше, чем выше скорость укорочения мышцы I данной Ькс.

Поскольку при любой КС длине КС сила (груз) зависит от скорост укорочения мышцы, то справедливо и другое заключение: при одинаковой К длине 130 тем меньше чем меньше КС груз (больше скорость укороченш Другими словами, чем больше инактивация мышцы укорочением тем быстр расслабление. Рис. 4.1 Г наглядно иллюстрирует подобное суждени Показана суперпозиция изометрических сокращений препарат инактивированного кратковременными ступенчатыми деформациям различной величины. Видно, что при постоянной КС длине препарата, ч« меньше КС сила (больше инактивация) тем меньше 130, то есть выи относительная скорость расслабления.

Влияние инактивации на скорость изометрической релаксации зависит эт уровня инотропного состояния препаратов. На рис. 4.3 Б можно видеть, тго расхождение между графиками связей 130-Ькс для изометрических и физиологических сокращений в нормальном растворе больше, чем в растворе ; удвоенной концентрацией Са. Аналогичный результат был нами получен и три увеличении частоты стимуляции мышцы [35].

Таким образом, инактивация в миокарде теплокровных сопровождается изменением скорости расслабления: увеличение инактивации приводит к ускорению релаксации: действие инактивации тем больше, чем ниже знотропное состояние мышцы.

1.3. Связь процессов сокращения и расслабления в миокарде.

Представленные выше экспериментальные факты позволяют при шимательном рассмотрении найти ряд общих закономерностей о влиянии механических переменных на сокращение и расслабление сердечной мышцы. Более того, складывается впечатление, что наличие инактивации в миокарде ¡аостряет наше внимание на общности процессов цикла "сокращение-расслабление". Действительно, выше скорость укорочения мышцы до данной хлины - больше инактивация (меньше сила при этой длине) - быстрее расслабление; выше инотропное состояние препарата - меньше (при фиксированной длине) влияние нагрузочных переменных и на силу и на жорость релаксации. В целом прослеживается закономерность, что вне [ависимости от способа изменения КС силы при данной длине (вариация сонцентрации Са, частоты стимуляции или инактивации укорочением) чадение силы всегда сопровождается увеличением относительной скорости расслабления.

Хорошо известно, что сила, генерируемая мышцей в любой момент (ремени, однозначно связана с числом замкнутых миозиновых мостиков, соторое, при прочих равных условиях, зависит от степени перекрытия нитей истина и миозина и числа кальций-тропониновых комплексов. Поэтому на 1аксимуме укорочения при постоянной КС длине мышцы, КС сила будет >пределяться числом комплексов, а расслабление - скоростью их распада. Следовательно, можно думать, что влияние всей предыстории механических .обытий во время сокращения на скорость расслабления мышцы опосредуется герез КС длину и число кальций-тропониновых комплексов. Мерой этого мела является КС сила при данной КС длине.

Можно высказать несколько предположений в отношении юлекулярных механизмов, лежащих в основе регуляции цикла "сокращение-»асслабление" в мышце. В работе (Ма(зиЬага й. а1, 1984) было показано, что кжфиламентарное расстояние в саркомере увеличивается при его укорочении. Это может уменьшать вероятность взаимодействия между актином и шозином и приводить к падению концентрации поперечных мостиков в зоне

перекрытия. Точно также увеличение скорости сближения границ саркомер« снижает вероятность прикрепления мостиков (Julian et. el, 1975). Со сво< стороны, число прикрепленных к актину миозиновых мостиков определяв константу распада кальций-тропониновых комплексов, причем чем мены] мостиков, тем больше константа (быстрее распад). Данный феномен в мьшп получил название "мостиковой" кооперативности (Bremel at. al, 1971).

Уменьшение длины мышцы во время укорочения и увеличение скорoci укорочения снижают концентрацию прикрепленных мостиков и за сч> "мостиковой" кооперативности влияют на КС силу и скорость pacnaj кальций-тропониновых комплексов на максимуме укорочения. Предложеннь механизм дает обоснование механо-химическому разобщению (инактивацщ а также влиянию КС длины и скорости укорочения на характерное вре? механической релаксации. Однако он не объясняет результатов влияния ион< Ca на 130 при фиксированной Lkc, поскольку при повышении концентращ кальция одновременно увеличивается и число кальций-тропониновь комплексов и число прикрепленных мостиков, а их соотношение о стает неизменным.

Для обоснования этого необходим дополнительный механизм, су которого состоит в том, что скорость распада кальций-тропониновь комплексов является функцией их концентрации в зоне перекрытия (Moss < al, 1985): выше концентрация комплексов - меньше константа их распада медленнее расслабление. Этот тип кооперативности хорошо объясняет свя t30 расслабления с КС силой при данной длине и уровне инотропно: состояния мышцы.

Таким образом, вся теоретическая схема процесса цикла "сокращени расслабление" приобретает замкнутость и единство. В зависимости от груз под которым происходит сокращение, изменяются скорость укорочения и К длина. Эти факторы через "мостиковую" кооперативность определяют чис. кальций-тропониновых комплексов на максимуме укорочения. Дальнешш распад этих комплексов есть функция их числа, Lkc и скорости выведения ( из поля реакции. В норме, последний фактор не является лимитирующим д процесса релаксации.

Справедливость теоретического обоснования цикла "сокращени расслабление" была нами проверена на математической модели (Katsnelson i al, 1990), в которой дополнительно были формализованы кооперативш эффекты на актиновой нити [36, 37]. Это позволило качественно хорои воспроизвести на модели весь круг экспериментов на изолированных мышца На базе наших представлений о регуляции контрактильного акта в сердеч» ткани мы смогли объяснить ряд экспериментальных фактов, напримс двухфазное действие катехоламинов на расслабление теплокровных однофазное у холоднокровных животных [12]; влияние частоты стимуляции ионов Ca на цикл сокращения миокарда у различных животных [21].

4.4. Инактивация в нормальном и патологически измененном миокарде.

Феномен инактивации имеет видовые особенности: практически отсутствует в миокарде холоднокровных [36], слабее выражен в сердечной мышце крысы, чем кролика и кошки [21]. Незначительная инактивация выявлена в препаратах предсердий и в папиллярных мышцах с высокой диастолической жесткостью и низким инотропным состоянием [19]. Однако мы четко зарегистрировали механо-химическое разобщение в сосочковых мышцах новорожденных котят, где уровень инотропного состояния был значительно ниже по сравнению с взрослыми кошками [45].

Инактивация хорошо выявляется при моделировании на крысах "алиментарного" атеросклероза [1, 48] и в папиллярных мышцах больных ревматическим пороком сердца (мышцы были получены во время кардио-хирургических операций). Даже при незначительном укорочении таких препаратов имеет место существенная инактивация, причем в мышцах с высокой диастолической жесткостью. Это явление было названо нами "суперинактивацией" [13] и вероятно связано с глубокими изменениями механизмов регуляции цикла "сокращение-расслабление" в патологическом миокарде.

В заключение этого раздела еще раз хочется обратить особое внимание на то, что инактивация это не просто чисто экспериментальное проявление действия нагрузочных переменных на сократимость сердечной мышцы, а явление присущее нормальному и патологически измененному миокарду теплокровных. Оно имеет ясное теоретическое обоснование и играет важнейшую роль в регуляции контрактильной функции в сердце. Об этом свидетельствуют, в частности, и наши данные и результаты других авторов. Понимание этого феномена поможет нам дать толкование результатам взаимодействия мышц при асинхронизме, представленным в следующей главе.

V. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ АСИНХРОНИЗМА НА СОКРАТИМОСТЬ МИОКАРДА

В двух предыдущих разделах мы показали: во-первых, что асинхронизм приводит к перераспределению нагрузочных переменных между мышцами в неоднородных системах и, во-вторых, что механические условия нагружения миокарда способны детерминировать цикл "сокращение-расслабление" сердечной мышцы. Если первое и второе верно, то следует, что асинхронизм является модулятором контрактильной функции сердечной мышцы. В этой главе мы приводим этому экспериментальные доказательства, однако прежде сделаем несколько пояснений. Первое, в главе III мы привели результаты исследования асинхронизма, полученные преимущественно на препаратах лягушки, где отсутствует механо-химическое разобщение. Сделано это было сознательно для того, чтобы исключить влияние дополнительной переменной

на взаимодействие мышц и установить не связанное с инактивацие модулирующее действие асинхронизма на сократительную способной дуплетов.

Второе, мы показали, что модулирующее действие асинхронизм обусловлено рассинхронизацией во временном ходе развития и падени напряжения между мышцами. Исходя из наших теоретических представление изложенных в разделе IV, это означает: эффекты асинхронизма, при прочи равных условиях, связаны с рассинхронизацией в препаратах процессо образования и распада Са-тропошшовых комплексов. При фиксированно длине кривая изометрического напряжения в мышце практически совпадае (без учета последовательной упругости в препарате) с временным ходо активации; максимальная сила при данной длине характеризует уровен максимальной активации, или же уровень инотропного состояния, или » уровень контрактильной способности (сократимости).

Итак, исследование было выполнено на папиллярных мышцах правог желудочка сердец кроликов и кошек, то есть на тех объектах, где четк проявляется инактивация [21,36].

5.1. Влияние асинхронизма на процесс сокращения сердечных мышц.

На рис. 5.1 показана механическая активность мышц последовательном синхронном (СД) и асинхронном (АД) дуплетах физиологическом режиме при одинаковой нагрузке на дуплет. Видно, чт даже в отсутствии задержки в возбуждении мышц дуплет условн синхронный: имеется перераспределение длин препаратов в изометрии. Пр введении задержки стимуляции первая мышца в изометрическую фаз начинает укорачиваться, а запаздывающая удлиняться. То есть систолическс укорочение АД и препаратов происходит при различных начальных условия и по отношению к синхронному дуплету, и по отношению к каждой из мышц.

Попытаемся разобраться в происходящем, опираясь на наш представления о регуляции цикла "сокращение-расслабление" в миокард (см. главу 4). Мышца 1 в АД с момента возбуждения начинал развивать механическое напряжение раньше чем мышца 2, поэтому изометрическую фазу дуплета первый препарат укорачивался, а второ удлинялся. В любой момент времени сила в мышце определяется число прикрепленных к актину миозиновых мостиков, которое, в свою очеред зависит от текущих значений перекрытия нитей и концентрации С) тропониновых комплексов (или уровня активации). В мышце 1 активащ нарастает, но длина уменьшается. Следовательно, при фиксированно уровне активации первая мышца в АД имеет в данный момент времен меньше мостиков чем в СД. Другими словами, текущее значение Ро да первого препарата в АД ниже чем в СД, а относительная нагрузка на мостик мышцу в целом выше. Поскольку в каждый момент скорость циклической

л V V

I-1

0.1с

•ис. 5.1. Механическая активность мышц в последовательном синхротюм (СД) асинхронном (АД) дуплетах.

(ифры около кривых обозначают максимальную и среднюю (в скобках) корости укорочения.

/Ро

о',85 (У.95 1',0 ЬЛ^ ]

I

Рис. 5.2. Связь "длина-сила" для двух мышц в синхронном и асинхронном последовательных дуплетах.

1, 3 - первая мышца;

2, 4- вторая мышца; 1,2- синхронный дуплет;

3, 4- асинхронный дуплет.

работы мостика определяется соотношением Р/Ро (где Р - текущий груз] постольку и максимальная скорость укорочения первого волокна в АД менып чем в СД.

Противоположная картина наблюдается для запаздывающей мышцы 1 Вначале она была растянута мышцей 1 и уже к началу возбуждения имела i АД большую длину чем в СД. Поэтому в данный момент активации в АI препарат 2 имел выше Ро, меньшее Р/Ро, большую максимальную скорост укорочения чем в СД. На рис. 5.1 возле кривых изменения длины препарате: показаны значения максимальных и средних скоростей укорочения. Видно что и максимальные и, особенно, средние скорости, отражающие движени вдоль всей траектории укорочения, для каждой из мышц, отличаются в АД п< отношению к СД. Причем, у первой мышцы в АД скорость укорочения менып чем СД, а у запаздывающей, соответственно, больше.

Выше мы показали (см. главу 4), что скорость изменения длиш сердечной мышцы является важным детерминантом сократимости миокарда увеличение скорости укорочения до данной КС длины приводит к паденш КС силы, или же, по другому, к инактивации укорочением. На рис. 5. представлены графики зависимостей "длина-сила" для каждой мышцы зарегистрированные в последовательном СД и АД. Можно видеть, что npi любой фиксированной нагрузке первая мышца укорачивается больше в AJ. чем СД, а вторая наоборот: в АД меньше чем СД. Иначе говоря, асинхротш привел к повышению инотропного уровня в первом препарате и снижению i запаздывающем. Другими словами, инактивация укорочением npi асинхронизме для мышцы 1 стала меньше, а для мышцы 2 -больше.

Следует обратить особое внимание на несколько принципиальны: моментов. Первое, инактивация, за счет "мостиковой кооперативности* оказывает действие на временной ход активации в миокарде, то есть i конечном итоге влияет на текущие Ро, соотношение Р/Ро и, следовательно, н, скорость укорочения препаратов. Из этого вытекает второе и третье результат взаимодействия мышц при асинхронизме зависит от выраженност] механо-химического разобщения в каждом препарате; от соотношения ] мышцах всех факторов, определяющих для каждой из них мгновенное Р/Рс Прежде всего, это: временной ход Са-аыивацнн, го есть зависимость Ро О' кинетики образования и распада Са-тропониновых комплексов и всего, чп оказывает влияние на этот процесс, включая инактивацию; крутизна связ] "длина-сила", то есть зависимость Ро от длины; крутизна связи "сила скорость", то есть зависимость Ро от щшлпческ.ж рабозм мостиков или АТФ азной активности актомиозина; крутизна свят "длина-диастолическа; жесткость", то есть зависимость Р от начальной длины и поперечного сечени: мышцы.

Четвертое, в нашей работе мы исследовали большое количеств« дуплетов (N»50) и наблюдали самые различные варианты взаимодействи

мышц. Однако, вне зависимости от результата влияния асинхронизма на контр актильную способность мышц (повышение или понижение сократимости), всегда возникновение асинхронизма приводило к падению инотропного состояния дуплета, составлен ли он из параллельно [11] или последовательно соединенных препаратов. Асинхронизм может изменять за счет инактивации в мышцах результат их взаимодействия, но этот результат всегда со знаком минус по отношению к более синхронному взаимодействию препаратов. Из этого следует - пятое: модулирующее действие асинхронизма на способность дуплета к укорочению под данным грузом, связанное с рассогласованием в мышцах временного хода активации, больше, чем собственно действие асинхронизма на ход активации.

Таким образом, асинхронизм может оказывать или не оказывать влияние на сократимость мыши в дуплете: влияние проявляется в снижении или повышении уровня инотропного состояния препаратов: модулирующее действие асинхронизма на сократимость связано с влиянием нагрузочных переменных на временной ход акпгвации. то есть с феноменом механо-химического разобщения в сердечном волокне. В целом, асинхронизм всегда приводит к снижению сократительной способности дуплета.

5.2. Влияние асинхронизма на процесс расслабления сердечных мышц.

Ранее мы показали, что скорость изометрического расслабления в миокарде детерминируется конечносистолической длиной, при которой происходит спад механического напряжения; конечносистолической силой или максимальной концентрацией Са-тропошшовых комплексов на пике укорочения; кинетикой распада Са-тропониновых комплексов, которая зависит от числа комплексов (кооперативность) и скорости выведения Са из поля реакции. Вся предыстория механических событий в мышце во время гокращения определяет, в конечном итоге, концентрацию Са-тропониновых комплексов на данной КС длине и, следовательно, оказывает непосредственное влияние на скорость релаксации сердечного волокна. Мерой, характеризующей концентрацию комплексов на пике укорочения, ивляется КС сила или максимальное значение Ро на данной КС длине.

Асинхронизм, за счет изменения влияния нагрузочных переменных на шд активации регуляторных белков Са, приводит к вариации Ро при фиксированной КС длине. Это значит, что собственно асинхронизм оказывает модулирующее действие на процесс релаксации. В последовательных дуплетах расслабление протекает при переменной длине для каждой мышцы, то есть на ;го скорость оказывает влияние дополнительная переменная. Здесь мы не 1риводим данных о релаксации в последовательных СД и АД, поскольку пока 1е разработали четкой методологии оценки скорости релаксации в данных условиях.

В параллельных дуплетах при определенном масштабе асинхронизма расслабление в мышцах происходит при постоянной КС длине и мы имели возможность охарактеризовать этот процесс [11, 42]. Два принципиальных наблюдения можно сделать из общего объема проведенных экспериментов на дуплетах. Первое, для всех случаев, когда асинхронизм сопровождался изменением (увеличением или уменьшением) инотропного состояния препаратов в дуплете, повышение КС силы при данной КС длине замедляло, а погашение - ускоряло релаксацию мышцы. Второе, вне зависимости от действия асинхронизма на скорость изометрического расслабления мышц в дуплете, увеличение асинхронизма всегда приводило к замедлению расслабления дуплета в целом. Следовательно, модулирующее действие механизма временного рассогласования активации в мышцах на скорость расслабления дуплета больше, чем собственно действие асинхронизма на ход активации и связанная с этим регуляция релаксации в мышцах и дуплете в целом.

Таким образом, асинхронизм может оказывать или не оказывать влияние на скорость расслабления мышц в дуплете: влияние проявляется в ускорении или замедлении релаксации препаратов: модулирующий эффект асинхронизма на расслабление мышц связан с действием этого феномена на процесс сокращения мышц в дуплете. В целом, асинхронизм всегда снижает скорость изометрической релаксации дуплета.

5.3. Асинхронизм и реакция сердечных мышц на инотропные воздействия.

Известно, что реакция миокарда на инотропные воздействия зависит от нагрузочных переменных. В частности мы показали, что хроноинотропия, то есть связь сократимости (инотропии) мышцы с частотой стимуляции, зависит от начальной длины [33, 39] и груза [1]. Эти же механические переменные оказывают влияние на параметры кривой "доза-эффект" для Са [39] и катехоламинов [21]. Исходя из изложенных выше фактов нетрудно заключить, что асинхронизм способен модифицировать реакцию миокарда на инотропные воздействия.

В одном из экспериментов на СД мы увеличили в перфузирующем мышцы растворе концентрацию Са с 2.4 мМ до 3.4 мМ. Из-за различной чувствительности сердечных волокон к данному инотропному воздействию максимальная изометрическая сила препарата 1 возросла на 5%, а препарата 2 - на 54% При этом временной ход развития и падения напряжения в мышцах стал значимо отличаться. Следовательно, увеличение концентрации Са привело к выраженному асинхронизму. Это хорошо видно на рис. 5.3 А, где показаны изометрические сокращения мышц в растворе с концентрацией Са -3.4 мМ.

В параллельном соединении мышц сила дуплета оказалась на 4% меньше чем сумма сил Р1 и И2, а сила последовательного дуплета на 12 %

ниже чем ожидаемое значение (Р1+Р2)/2. То есть отрицательное инотропное действие асинхронизма в параллельном АД много меньше чем в последовательном АД. Справедливо и другое: асинхронизм оказал влияние на реакцию мышц к положительному инотропному фактору, причем большее в последовательном и меньшее в параллельном. На рис. 5.3 Б представлена механическая активность все тех же мышц (Са - 3.4 мМ), но при введении задержки в стимуляции, равной по величине времени между максимумами изометрических сокращений мышц (примерно 55 мс). Видно, что в параллельном дуплете данная процедура полностью элиминировала негативное действие асинхронизма, а в последовательном дуплете лишь частично: ожидаемое значение оказалось больше на 7%.

На первый взгляд, полученный результат может показаться тривиальным, однако это не так, особенно для последовательного дуплета. В параллельном соединении взаимодействие между мышцами отсутствует в изометрическом режиме. Поэтому, чтобы устранить влияние аашхронизма было достаточно за счет задержки в стимуляции совместить по времени моменты максимальной активации. Для последовательного соединения, кроме этого фактора, ключевую роль для взаимодействия мышц играет соотношение во временном ходе активации между препаратами: если ход одинаковый - взаимодействие отсутствует. Взаимодействие проявляется в перераспределении длин между мышцами и зависит в любой момент времени от соотношения как активного, так и пассивного напряжения в препаратах. Результат взаимодействия выражается в снижении реакции дуплета на инотропное воздействие, за счет влияния длины на процесс развития механического напряжения. Такое влияние может быть связано с зависимостью числа прикрепленных мостиков от степени перекрытия толстых и тонких нитей и с кооперативными эффектами связывания тропонином Са.

Мы преднамеренно уделили достаточно большое внимание анализу взаимодействия мышц в изометрических СД и АД при действии инотропного агента. Даже при постоянстве длины на концах АД, асинхронизм изменяет реакцию дуплетов на воздействия. Масштабы такого эффекта асинхронизма много возрастают при задании нагрузок на дуплеты, когда и в параллельном и последовательном соединении мышц проявляются более сложные взаимоотношения между препаратами во время укорочения. В частности, мы установили, что асинхронизм может приводить к парадоксальным ответам дуплетов на инотропные факторы. Например, увеличение частоты стимуляции в параллельном АД при одинаковой нагрузке приводило к падению максимального укорочения [23], то есть положительное инотропное воздействие проявлялось в снижении инотропии дуплета. Или добавление адреналина в перфузат одной из мышц резко ускоряло ее расслабление, но замедляло релаксацию дуплета [38].

2мН,

0,1 мм

Ь)

0,1 мм

Ь

0,1с

А Б

Рис. 5.3. Записи изометрических сокращений мышц в параллельном (А) и последовательном (Б) дуплетах (Са++ 3,4 мМ).

Пунктиром показаны сокращения мышц при задержке стимуляции 55 мс.

Таким образом, взаимодействие мьпиц при асинхронизме оказываем влияние на реакцию мышц к инотропным воздействиям: моду лир уюте действие асинхронизма проявляется в снижении чувствительности АД ; воздействиям по сравнению с СД.

VI. ВЛИЯНИЕ АСИНХРОННОГО СОКРАЩЕНИЯ СТЕНОК ЛЖ НА ГЕМОДИНАМИКУ ЛЕВОГО СЕРДЦА В НОРМЕ.*

В этом разделе мы приводим результаты ульразвукового обследовани: пациентов, выполненного с целью исследования возможных механизма влияния асинхронизма в ЛЖ на гемодинамику левого сердца. ( использованием аппаратов "иЬТ11АМАК.К-8" и "ББО-бЗО АЬОКА" всег< было обследовано 80 кардиологически здоровых и больных лиц, из которы: после предварительного отбора были исключены пациенты с сердечно сосудистыми заболеваниями и сформировано ;ше группы - 17 и 13 (группа 2 человек. Критерием для отбора служили данные покадрового анализ; движения стенки ЛЖ в одномерном (М) и двухмерном (В) режима:

*Исследование поддержано Грантом Датского Кардиологического Общества.

сканирования сердца. Случаи с отчетливо асинхронным движением (табл. 6.1) составили группу 2. Запись всех регистрируемых параметров для каждого пациента была произведена с синхронизацией от Я-зубца ЭКГ и в одинаковых по длительности кардиоциклах.

6.1. Кинематика стенок ЛЖ и движение фиброзного кольца митрального клапана.

Хорошо известно, что во время систолической активности сердца имеет место выраженное смещение митрального кольца к верхушке ЛЖ. Очевидно, что этот феномен связан с сократительной способностью миокарда стенки желудочка, поскольку фиброзное кольцо клапана является пассивной структурой. Мы поставили передсобой закономерный, на наш взгляд, вопрос: оказывает ли асинхронизм в ЛЖ влияние на параметры движения митрального кольца?

Кинематику стенки ЛЖ оценивали по видеоизображениям сердца, полученным из апикального четырехкамерного доступа. Результаты анализа регионального движения стенки для двух групп и временные характеристики систолического движения межжелудочковой перегородки и задней стенки в базальном (на уровне створок митрального клапана) и медиальном (на уровне папиллярных мышц) представлены в табл. 6.1. Видно, во-первых, что в группе 2 кинематика стенки более неоднородна (выше коэффициент вариации) и, во-вторых, более асинхронна, чем в группе 1.

Табл. 6.1 Показатели асинхронизма движения стенки левого желудочка и краёв

фиброзного кольца митрального клапана.

баз. сечение мед. сечение

ма (¡УЗ-Р-ЙО Д(р (1\'3-Р\\0 Дф (Ш-РКО СТ% Дк1 (1-3) Ш (2-4) дц> (1-3) Д1р (2-4) Ш (тах- тш) ду> (тах-1ШП)

Группа 10.22 15.41 12.05 12.08 21.40 28.00 15.56 32.00 36.67 40.00 41.00

I (»=17) 118.10 ±12.28 ±7.41 ±10.30 ±6.80 ±27.82 ±11.65 ±23.15 ±29.06 ±24.49 ±28.79

Группа 29.82 «2.07 20.75 «1.84 36.90 55.83 72.73 34.17 43.64 88.33 76.67

II ±13.06 ±30.48 ±10.93 ±32.43 ±9.80 ±31.21 ±35.44 ±27.22 ±30.23 ±29.11 ±34.96

<ч=13) *** А** м * * «ы «

1У8 - межжелудочковая перегородка; РУ - задняя стенка; 1-4 - точки на митральном кольце; А1с1 - время между началом движения; Л1р - время между моментами достижения максимума; + - р<0.05; ** - р<0.01; *** - р<0.001

Движение митрального кольца регистрировали по четырем точкам из двух- и четырехкамерного апикальных доступов. Параметры эхосигналов от этих структур для двух групп приведены в табл. 6.1, а типичные примеры движения точек - на рис. 6.1 (нижняя панель). Видно, что в группе 2 по отношению к группе 1 значимо выражена задержка между началом движения

наиболее удаленных между собой точек. Иными словами, движение митрального кольца в группе 2 более асинхронно.

1.0 _ 0.5 _ О

-

10 —

5 -О

Рис. 6.1. Типичный пример суперпозиции движения точек митрального фиброзтго кольца и потоков в легочных венах.

А - группа I; Б - группа II; 1- траектория движения точки 1; 2- траектория движения точки 3; 3-диаграмма изменения скорости потока крови в устье легочной вены. (Пунктирной линией представлен результат математического моделирования потока жидкости.)

Для выявления связи между асинхронным движением стенки ЛЖ и характерных участков митрального кольца мы провели корреляционный анализ с использованием уравнения линейной регрессии. Результаты вычислений показаны на рис. 6.2. Видно, что чем более асинхронно движение стенки ЛЖ тем больше задержка между началом систолического движения точек на митральном кольце.

Рис. 6.2. Связь асинхронного движения митрального кольца (АТЬ МК) с асинхронным движением стенок левого желудочка в базальном сечении (АТЬ(1УБ-Р1У) )

о-группа!; д-группа II.

Таким образом, асинхронное сокращение миокарда ЛЖ является модулятором кинематики митрального кольца.

6.2. Влияние асинхронного движения митрального кольца на поток крови из легочных вен в левое предсердие.

О.Кегеп в своих многочисленных исследования показал, что смещение митрального кольца к верхушке ЛЖ приводит к формированию систолической волны в потоке крови из легочных вен (ЛВ) за счет падения в это время давления в левом предсердии. Мы решили выяснить: влияет ли асинхронное движение митрального кольца на поток из легочных вен?

А Б

Рис. 6.3. Пример допплерограммы потока в устье лёгочной вены в случае нерасщеплёшюй (А) и расщеплённой (Б) систолической волны.

Потоки крови регистрировали в устье верхней правой ЛВ методом ультразвуковой допплерографии. Типичные примеры допплерограмм представлены на рис. 6.3. Видно, что во время полного кардиоцикла поток из ЛВ в группе 1 имеет две волны: систолическую - J и диастолическую - К. Волна К всегда возникает с началом трансмитрального потока. У всех пациентов группы 2 мы обнаружили расщепление систолической волны на две с пиками J и J'.

Феномен расщепления систолической волны в ЛВ достаточно распространенное явление [43], гораздо чаще оно проявляется при трансэзофагиальном обследовании, где обеспечивается высокое качество допплерограмм (Castello et.al, 1993). Существует общепринятая теория, объясняющая расщепление за счет рассинхронизации вкладов собственно расслабления левого предсердия и смещения митрального кольца. Каждый из этих факторов способен приводить к току крови из-за снижения давления в

предсердии. Данная гипотеза может быть справедлива, но не всегда, особенно для обоснования тех случаев, когда расщепление наблюдается гораздо позднее окончания расслабления в предсердии.

Наравне с общепринятой, мы предложили самостоятельную гипотезу, согласно которой наблюдаемый феномен может быть следствием асинхронного движения краев митрального кольца. Такое смещение, в свою очередь, должно сопровождаться растяжением предсердия и может стать причиной немонотонного роста объема и падения давления в нем. Следовательно, привести к формированию потока сложной формы из ЛВ. Полученные нами результаты подтверждают наше предположение. Нам, в частности, удалось показать, что наибольшее влияние на время возникновения первого пика оказывало время начала движения токи 2 (г=0.75; р<0.01), а второго - точки 3 (г=0.78; р<0.01). На время достижения максимальной скорости первой систолической волной оказывало наибольшее влияние время достижения максимальной амплитуды точкой 2 (г=0.71; р<0.05), а второй - точкой 3 (г=0.72; р<0.05).

Справедливость нашей гипотезы была проверена на простой математической модели: "легочные вены - предсердие - митральное кольцо"[27, 30]. Левое предсердие было представлено в виде усеченного эллипсоида вращения. Фигура имела геометрические параметры близкие к реальным для предсердия.

Пунктирная линия на рис. 6.1 (верхняя панель) представляет собой результат математического моделирования потока жидкости в сечении "легочных вен", где точкам "митрального кольца" были заданы функции движения по данным обследования с шагом 10 мс (нижняя панель). Видно, что результаты численного моделирования качественно совпадают с экспериментальными.

Анализ модели показал, что для расщепления потока достаточно, чтобы момент времени, соответствующей максимальной скорости первой точки, предшествовал началу движения второй точки. Другими словами, обязательным требованием является асинхрония движения характерных участков митрального кольца. При асинхронном движении краев кольца на кривой объема, нарастающего в что время в предсердии, возникает характерный перегиб функции, который и определяет изменение знака производной. То есть приводит к возникновению двух пиков на кривой потока из легочных вен. Качественные результаты моделирования не зависели ни от амплитуды движения точек, ни ог геометрических параметров фигуры, ни от размеров сечений.

Таким образом, асинхронное движение краев митрального клапана модулирует наполнение левого предсердия из легочных вен; модулирующее действие проявляется в расщеплении систолической волны потока крови из

гегочных вен на два пика и обусловлено немонотонным увеличением объема тредсердия в систолу ЛЖ.

).3. Влияние асинхронного движения митрального кольца на диастолическое шполненис ЛЖ.

Кажется логичным, что появлегаю дополнительной волны в потоке фови из ЛВ должно сопровождаться какими либо изменениями в общей см о динамике левого сердца. Чтобы выяснить это мы провели сравнительный шализ гемодинамических показателей, которые было возможно (афиксировать неинвазивными методами. Эти данные сгруппированы в табл. >.2.

Габл. 6.2 Параметры гемодинамики левого сердца у пациентов с синхронным ( группа I) и асинхронным ( группа II) движением стенки ЛЖ.

возраст R-R R-J R-K S Ve Va Va SÍ Sa Sí Vao SVa»

(«с) <«! !«> J+J' (г.О <«*0 <>*) Va Sa («*)

Группа 31,1 930 67,5 446,5 9,5 0,8 0,33 2,14 13,60 3,91 4,37 0,95 18,4

1 ±15,5 ±105 ±18,4 ±45,9 ±2,4 ±0,17 ±0,11 ±1,01 ±2,33 ±1,04 ±1,63 ±0,17 ±1,78

(п=17)

Группа 37,3 902 31,2' 459,3 12,3 0,84 0,56' 1,48 11,70 6,04* 1,83' 1,01 17,25

II ±19,2 ±11! ±24,2 ±63,1 ±4,6 ±0,13 ±0,14 ±0,72 ±2,61 ±1,87 ±1,13 ±0,11 ±2,37

(п=13)

R-J - время от пика зубца R ЭКГ до начала систолической части, R-K -)иастолической части потока из ЛВ; S - площадь под кривой скорости потока; V- пиковая скорость потока. * - р<0,01

Несколько пояснений о параметрах таблицы. Трансмитральный поток, го есть поток крови из предсердия в ЛЖ, содержит две волны: раннюю - Е, и тозднюю - А. Первая возникает с момента открытия митрального клапана, соответствует по времени фазе быстрого наполнения ЛЖ, происходит за счет градиента давления между предсердием и желудочком. Волна А наступает в :амом конце диастолы ЛЖ и обусловлена систолической активностью миокарда предсердия. Соотношение Е\А показывает вклад каждого из факторов наполнения ЛЖ и в норме не меньше - 1,6. Пиковая скорость потока у корня аорты (VAo) отражает максимальную скорость изгнания ЛЖ. Площадь под кривой скорости любого потока в известном сечении есть эбъемная характеристика кровотока.

Далее, из представленных в табл. 6.2 данных следует, во-первых, что систолический поток из ЛВ начинался значимо раньше в группе 2 чем в группе 1; продолжительность этой части потока примерно одинакова; тлощадь под кривой потока в среднем больше в случае расщепления пика J. Во-вторых, пиковая скорость и площадь волны Е отличалась незначительно; )ти же параметры для волны А были больше в группе 2; соотношение Е/А

падало в случаях расщепления систолического пика. В-третьих, скоросз потока у корня аорты и площадь под кривой этого потока была прим ери одинаковой.

Допустим, что поперечные сечения JIB, митрального кольца и аорты среднем имели одинаковые значения для пациентов двух групп. Тогд; полученные результаты можно интерпретировать следующим образо> увеличение наполнения левого предсердия в систолу ЛЖ, за сче асинхронного движения митрального кольца, приводит к повышени наполнения ЛЖ, за счет систолического вклада предсердия. Увеличеш диастолического наполнения желудочка направлено на компенсаци негативного влияния асинхронизма за счет феномена Стерлинга, ил гетерометрической регуляции в сердце. Безусловно, предложенная схем компенсации ЛЖ строится на серьезном, но необоснованном допущении может легко быть подвергнута критике. С другой стороны, данная гипотез может быть подкреплена совокупностью установленных нами и уже известны косвенных фактов:

1. Мы показали выше, что в экспериментах на мышцах асинхрониз; приводит к падению "фракции изгнания" в неоднородных системах. Однак обследованные группы пациентов не отличались по скорости изгнания, чт указывает на существование у лиц группы 2 механизма компенсации.

2. Считается, что амплитуда волны Е трансмитрального потока хорош коррелирует с диастолической жесткостью миокарда ЛЖ. Пиковые скорости группах были близки по значению, следовательно, близки и диастолически свойства желудочков.

3. Волна А была значимо больше у пациентов с расщешгашо систолической волной в потоке из ЛВ. При отсутствии различий диастолической жесткости ЛЖ данный результат мог стать следствие! растяжения стенок предсердия. Это вполне вероятно, так как в систолу ЛЯ имело место более полное наполнение предсердия в группе 2 чем в 1, длительность фазы быстрого наполнения желудочка была пример» одинаковой.

4. Известно, что увеличение вклада предсердия в наполнение ЛЖ пере, началом систолы изменяет эксцентриситет последнего, то есть приближае соотношение длинной и короткой осей ЛЖ к единице (Yellin et. al, 1981] Данный феномен оптимизирует выброс крови в сосудистое русло за сче относительного увеличения выносящего тракта ЛЖ, то есть являете компенсаторным механизмом.

Таким образом, асинхронизм движения стенки ЛЖ модулируе гемодинамику левого сердца; модулирующее действие проявляется i изменении систолической части потока крови из легочных вен (расшеплени на два пика) и увеличении вклада предсердия в наполнение ЛЖ

модулирующее действие обусловлено влиянием асинхронизма в ЛЖ на кинематику фиброзного кольца митрального клапана.

VII. ВЛИЯНИЕ АСИНХРОНИЗМА НА СОКРАТИМОСТЬ МИОКАРДА И НАСОСНУЮ ФУНКЦИЮ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА В СЕРДЦЕ ЧЕЛОВЕКА ПРИ ИБС.*

Из экспериментальных исследований на животных и клинических наблюдений известно, что параметры механического ответа ЛЖ на искусственную стимуляцию сердца зависят от места нанесения электрического стимула. Так, в частности, в работе (Неупёпскх еЬ а1, 1988) на интактном сердце собаки было показано, что возбуждение миокарда из области верхушки правого желудочка (ПЖ) приводит к асинхронному сокращению регионов стенки ЛЖ. Мы применили аналогичный подход для изучения роли асинхронизма в сердце человека. Эта работа была выполнена в сотрудничестве с коллективом отделения рентгенофункциональной диагностики (зав. В.В.Честухин) Института трансплантологии и искусственных органов (г. Москва) [26, 28, 29, 31,46,47].

Двенадцать пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) были обследованы добровольно в диагностических целях. Группу составили мужчины в возрасте от 35 до 58 лет не имеющие в анамнезе инфарктов миокарда и ангиографических признаков аневризмы ЛЖ. Все пациенты относились к II - III функциональному классу по КГУНА.

Были использованы следующие инвазивные методы диагностики: катетеризация сердца по Сельдингеру с записью давления в ЛЖ, левая киновентрикулография (правая косая проекция под углом -30 градусов), определение объемного коронарного кровотока с артерио-венозной разницей для сердца по 02. Сердце стимулировали внутрисердечными электродами с одинаковой частотой по величине незначительно выше синусовой вначале из области верхушки ПЖ, а затем - правого предсердия (ПП) в районе межпредсердной перегородки. Запись сигналов датчиков и обработка данных производилась в стационарных сокращениях после переходного процесса (не менее 5 минут). Результаты расчетов суммированы в табл. 7.1 (по понятным причинам не для всех пациентов удалось получить полный набор параметров).

* Исследование поддержано Грантом Международного Научного Фонда (Дж. Сороса) и Российского правительства.

7.1. Влияние местоположения стимулирующих электродов в сердце на кинематику стенки ЛЖ.

Кинематику стенки ЛЖ оценивали путем покадрового анализа видеоизображений вегарикулограмм с шагом в 40 мс по 12 сегментам. Исходя из Международной классификации 1,2 сегменты соответствовали заднебазальному региону стенки; 3,4,5 - диафрагмальному; 6,7 верхушечному; 8,9,10 - передаебоковому и 11,12 - переднебазальному региону (см. рис. 2.4).

Стимуляция из ПЖ приводила к значительному увеличению времени электромеханического сопряжения в сердце (время от момента нанесения стимула до механического ответа ЛЖ; см. табл. 7.1) и ярко выраженной перестройке движения стенки в регионах ЛЖ. В главе II уже был показан (см. рис. 2.5) типичный пример пространственно-временных "поверхностей" стенки ЛЖ при двух случаях стимуляции. В таком представлении данных можно было проследить ряд закономерностей:

1. При стимуляции из ПП первым начинал движение заднебазальный регион стенки, а затем с незначительной задержкой и примерно в одинаковое время все остальные (рис. 7.1). Напротив, при ПЖ стимуляции вначале было замечено смещение переднебазального и переднебокового регионов, причем с большей задержкой по отношению к другим.

2. В изоволюмическую фазу ЛЖ (5 - 10% от длительности механического цикла) при ПЖ стимуляции наблюдалась значимо большая дисперсия региональных укорочений чем при стимуляции из ПП: СУ = 37+/-14% и 94+/-39%, соответственно (р<0.01).

3. Чисто визуально (см. рис. 2.5) при ПП стимуляции движение регионов стенки во время фазы изгнания ЛЖ было более упорядочено и равномерно, то есть все сегменты укорачивались с примерно одинаковой скоростью. Напротив, ПЖ стимуляция приводила к хаосу: в период систолического движения наблюдалось и укорочение удлинение сегментов в различное время.

4. При стимуляции из ПП все регионы достигали максимального укорочения примерно одновременно, в среднем к 34+/-6% от длительности цикла. При ПЖ стимуляции укорочение всех сегментов заканчивалось значимо позднее и с большим временным разбросом: 53+/-12%, р<0.01 (рис. 7.2).

желудочка (Ж).

№ ЧСС уд./мин. ДТ ЦС <Н7<ГГта* мм.рт.стЛ ёРМТтт мм.рт.сгЛ КОД мм.рт.ст. кед мм.рт.ст. ИДО мл ксо МЛ Уд.выброс ил ФИ % КК мп/мня. МУОг ил/иив/ЮОт А полная ам.рт.ст.'мг С\ % Д12 у.е.

П Ж П Ж П Ж П Ж п Ж П Ж П Ж П Ж П Ж П Ж П Ж П Ж П Ж

1 83 40 118 1.98 0.74 1.13 0.98 17 20 130 112 164.7 175.1 89.3 74.9 75.3 100.2 47 57 105 263 9.4 23.3 5986 5874 36 92 123

2 98 44 132 0.93 0.95 1.00 1.00 15 20 158 150 71.3 77.8 23.4 33.1 47.9 44.7 69 62 185 383 13.7 23.6 1989 1743 43 61 50

3 91 32 100 0.88 0.87 1.13 1.12 17 12 130 93 126.4 92.6 62.1 30.9 64.2 61.7 51 67 142 226 18.3 21.2 4767 3213 32 27 41

4 76 89.5 86.0 23.9 30.9 65.6 55.1 73 64 114 163 12.0 18.9 10 22 43

5 103 36 102 1.38 1.21 1.41 1.00 16 18 200 170 88.2 83.0 28.1 18.8 60.1 64.2 68 77 142 192 7.3 10.0 7188 6968 27 34 51

6 62 41 108 1.45 1.38 1.56 1.32 10 11 167 145 165.3 125.2 43.9 32.5 121.4 92.7 73 74 132 171 18.9 19.5 9127 7346 32 31 42

7 71 45 104 1.77 1.25 1.72 1.51 12 9 143 120 138.9 120.6 24.4 21.8 114.4 99.4 75 80 156 202 14.6 20.3 7201 7152 39 29 29

8 92 38 120 1.09 0.88 1.41 0.94 7.5 5 115 100

9 70 40 128 1.19 1.05 1.30 1.02 15 11 106 95 176.4 154.2 48.8 33.4 127.6 120.9 73 78 8430 7318

10 80 39 110 2.1 1.2 1.80 0.97 8.5 7 120 90 120.2 105.4 31.9 36.0 88.3 69,4 73 67 4872 4018

11 186 303

12 131 201

Среднее 39.44 ±2.43 113.6 ±7.14 1.42 ±0.28 1.02 ±0.18 1.38 ±0.17 1.09 ±0.12 13.1 ±2.29 12.2 ±3.17 141.0 +18.4 119.4 +18.0 126.8 ±23.5 113.3 ±20.9 41.76 ±13.8 34.7 ±10.0 84.98 ±18.2 78.70 ±15.8 66.89 ±6.46 69.56 ±4.97 143.7 +17.4 233.8 ±44.3 13.46 ±3.16 19.54 ±3.36 6195 ±1543 5454 ±1461 31.29 ±7.88 42.29 ±18.6 54.14 +22.92

Среднее ЖЯ1 2.89±0.18 0.78±0.16 0.8+0.1 0.91±0.13 0.84+0.04 0.91+0.08 0.91+0.19 0.94±0.11 1.06+0.09 1.63±0.25 1.53±0.35 0.87±0.07 1.43±0.5

%

18 14 10 б

■ стимул из ПЖ • стимул из ПП

%

44 40 36 32

□ стимул из ПЖ я стимул из ПП

30

20

10

I

II

III

IV

V Регионы

III

IV V Регионы_]о

/о

Рис. 7.1. Зависимость времени начала движения регионов ЛЖ от места стимуляции (в процентах от длительности цикла).

Рис. 7.2. Зависимость времени достижения максимума укорочения регионов от места стимуляции (в

процентах от длительности цикла).

I

Сегмент

10

I

Рис. 7.3. Опиюсителыюе изменение сегментарных фракций изгшишя для ПЖ по отношению к ПП стимуляции.

г

I

5. Сегментарная фракция изгнания (СФИ), как мера относительно! подвижности регионов, была больше в подавляющем большинстве сегменто] при ПЖ стимуляции чем при ПП (рис. 7.3), однако средняя скоросп укорочения при ПЖ стимуляции была значимо меньше , в среднем на 20.1+/ 4.2%.

6. Коэффициент вариации СФИ, как мера неоднородности сокращена стенки ЛЖ, был чувствителен к изменению места стимуляции:' в средне» возрастал в 1.43+/-0.5 раза при ПЖ по отношению к ПП стимуляции. Однаю по способу вычисления этот показатель не мог объективно служить меро] асинхронности движения стенок. У некоторых пациентов он возрастал пр] ПЖ стимуляции, у других - уменьшался. О масштабе асинхронности мь судили по пространственно-временному показателю ДБ (см. главу 2), значени которого составляло в среднем 54.14 условные единицы.

Таким образом, совокупность представленных фактов четко указывав н"а появление ярко выраженного асинхронизма движения регионов стенки Л "Я при стимуляции сердца из правого желудочка по отношению к предссрдно1 стимуляции. Этот результат хорошо согласуется с экспериментальным! данными других авторов, но подученных на животных и связан с изменение? характера распространения возбуждения по миокарду ЛЖ.

7.2. Влияние асинхронизма на насосную функцию ЛЖ.

Насосную функцию, в том числе и для ЛЖ, принято характеризовать 1 координатах "давление" и "объем", в которых механический цикл ЛЖ имеет форму петли (рис. 7.4). В явном виде в "Р-У" диаграмме отсутствует время однако каждая точка на ней соответствует его определенному моменту 1 поэтому площадь внутри петли отражает полную работу ЛЖ за весь цикл. 1 табл. 7.1 представлены конечнодиастолические и конечносистолически значения давления и объема для двух условий стимуляции. Видно, что ни одш из этих параметров в доверительном интервале 95% достоверно не менялся хотя имелась некая тенденция к падению КСД при ПЖ стимуляции т отношению к ПП. Отсутствие значимых различий в КДД и КДО позволяет считать несущественным для данных пациентов вклад в наполнение ЛЯ собственно систолы предсердия (при ПЖ стимуляции этот вкла, неэффективен из-за закрытого уже к этому времени митрального клапана).

Ударная работа и полная работа ЛЖ за весь цикл при изменении мест, стимуляции значимо не отличались, хотя имелась тенденция к некотором падению работы при ПЖ стимуляции. Если учесть, что при ПЖ стимуляци увеличивается время фазы изгнания (см. рис. 7.2), то можно уверенно сделат заключение о падении насосной мощности ЛЖ при асинхронизме.

Р, мм.рт.ст.

Т Т V

А Б В

Рис. 1 Л. Давление (А), объём (Б) и "Р- V" диаграмма (В) для одтго цикла сокращения левого желудочка.

ПП стимуляция - сплошная; ПЖ стимуляция - пунктирная линия.

Таким образом, увеличение асинхронизма в целом значимо не снижало насосную функцию ЛЖ в представленной группе лиц: ЛЖ обеспечивал необходимый ударный выброс крови, хотя и за больший промежуток времени.

7.3. Влияние асинхронизма на сократимость миокарда ЛЖ.

Для оценки контрактильной способности миокарда ЛЖ в целом мы использовали общепринятые показатели: максимальные скорости развития и падения давления в изоволюмические фазы цикла ЛЖ (dP/dt max и -dP/dt max, соответственно); фракцию изгнания (ФИ); скорость коронарного кровотока (КК) и скорость потребления миокардом кислорода (MV02), как показатели метаболизма миокарда. Установлено, что увеличение асинхронизма движения регионов стенки ЛЖ приводило к замедлению изоволюмических процессов сокращения и расслабления (см. табл. 7.1). Этот факт формально говорят о снижении сократимости миокарда. Однако, замедление сокращения или расслабления могло быть лишь следствием асинхронизма, а не собственно падения сократимости (см. главу III). ФИ для ЛЖ практически не зависела от места стимуляции, но на фоне некоторого снижения КСД при ПЖ стимуляции данный результат можно интерпретировать как тенденцию к снижению контрактильных свойств миокарда ЛЖ в целом при асинхронизме.

На первый взгляд кажущееся противоречие между постоянством ФИ для ЛЖ и ростом СФИ в регионах можно легко объяснить. ФИ ЛЖ для сокращений при ПП и ПЖ стимуляции рассчитывалась исходя из максимального и минимального по площади кадров полости ЛЖ, а СФИ регионов по максимальной и минимальной площади данного сегмента. На рис. 7. 2 видно, что момент времени для конечносистолических значений сегментов широко вариирует при асинхронизме и, следовательно, конечносистолические кадры для ЛЖ и каждого региона могут не совпадать по времени. Другими словами, ФИ для ЛЖ не есть алгебраическая сумма СФИ регионов при асинхронизме.

СФИ не может служить и надежной мерой региональной сократимости в том смысле, который мы вкладываем в это понятие. Во-первых максимальные укорочения сегментов строго не соответствуют по времен! КСД и, во-вторых, давление в камере ЛЖ не отражает региональны* напряжения в его стенке. Поэтому увеличение СФИ при ПЖ стимуляцш корректно лишь говорит о возрастании активности регионов в общую ФР для ЛЖ при асинхронизме. Кроме того, при прочих равных условиях, СФР прямо связана с относительной нагрузкой на регион: меньше нагрузка больше СФИ. Следовательно, изменение СФИ при ПЖ стимуляцш указывает на перераспределение нагрузок на регионы ЛЖ при асинхронизме.

В табл. 7.1 представлены данные об объемной скорости КК и МУ02, гд видно значительное возрастание этих параметров при ПЖ стимуляции Потенциально, много причин может приводить к увеличению скорости КК Как одна, из наиболее вероятных для нашего случая, может быть связана < влиянием предсердных пептидов на диллятацию коронарных артерий . Тако{ эффект возможен вследствие перерастяжения ЛП при ПЖ стимуляции. Однакс более обоснованным кажется влияние "метаболического" фактора в миокард« на скорость КК. На это указывает тесная связь между скоростью КК и М\Ю: (г=0.93, р<0.01).

Рис. 7.5. Зависимость коронарного кровотока (1) и М УОг (2) от Д5.

(В процентах к величинам при ПП стимхшиии).

45 65 85 ¡05 ДБ

)

Существенное повышение МУ02 при незначительном сниженш ударной работы ЛЖ, а также уменьшение его насосной мощносп свидетельствуют о падении эффективности работы миокарда и левого сердцг в целом при асинхронизме. Другими словами, один и тот же ударный выброс ЛЖ обеспечивает с большими энергозатратами в миокарде при ПЖ чем прт ПП стимуляции. То ссгь асинхронное сокращение энергетически не выгодно Вероятно, дополнительные траты энергии приходятся на совершешк неэффективной работы регионами, прежде всего, в изовошомические фазы I период изгнания (увеличение дисперсии СФИ); на обеспечение большего укорочения регионов (рост СФИ). На рис. 7.5 представлены результате корреляционного анализа ДБ с КК и МУ02. Высокие коэффициенте: корреляции между этими параметрами указывают на их тесную связь. Инымк словами, увеличение масштаба асинхронности движения регионов стенки ЛЖ сопровождается ростом энергозатрат в миокарде. Увеличение МУ02 может быть связано и с ростом сократимости фрагментов стенки, например, за счет

220

освобождения каких-либо регуляторных медиаторов при ПЖ стимуляции. Эднако для этого заключения мы не имеем доказательств.

Таким образом, в обследованной нами группе пациентов возникновение 1рко выраженного асинхронизма кинематики ЛЖ сопровождалось терераспределением нагрузок между регионами стенки: увеличением активности большинства регионов в ударный выброс желудочка для годдержания адекватного кровотока: снижением эффективности работы :ердечной мышцы и ЛЖ в целом.

VIII. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

В этой работе мы изучали феномен асинхронного сокращения миокарда га экспериментальных моделях и в интактном сердце человека. Сделаем топытку сопоставить наши данные. Прежде всего, на животных мы показали, гго механическая активность любой пары мышц больше асинхронна, чем :инхронна. Даже при отсутствии задержки в возбуждении и полном ¡оответствии молекулярных механизмов, контролирующих сократительный цст мышц, любое изменение соотношения в поперечном сечении препаратов, щине и/или диастолической жесткости приводит к выраженному синхронизму дуплета. По данным вентрикуло- и эхокардиографии мы вдели, что в конце диастолы ЛЖ имеет сложную архитектуру: неодинаковую толщину стенки, различные радиусы кривизны поверхности в регионах. Это »начнет, что смежные или достаточно удаленные фрагменты стенки «одинаково растянуты и имеют различную диастолическую жесткость. Следовательно, уже начальные (диастолические) механические условия игружения в участках стенки могут стать причиной их асинхронного юкращения. Другими словами, асинхронизм изначально предопределен сонструктивными особенностями ЛЖ. Об этом же, в частности, говорят и laum результаты УЗИ обследования здоровых пациентов, у которых был (афиксирован асинхронизм движения стенки ЛЖ.

На дуплетах мы выяснили, что взаимодействие мышц осуществляется 1ерез механические переменные: длину и груз. Мы показали, что в ходе всего дакла "сокращение-расслабление" эти переменные непрерывно герераспредеяяются между препаратами, а характер взаимоотношений (ависит от масштаба асинхронизма. Результат взаимодействия проявляется в ¡амедлении изометрических процессов сокращения и расслабления дуплета; 1адения его скорости укорочения до данной КС длины; снижении 1аксимального укорочения при одинаковой нагрузке; падении систолической i полной работы. Величина всех перечисленных эффектов тем больше, чем 1ыше асинхронизм.

Похожие закономерности можно проследить и в сердце. Аномальная юследовательность возбуждения регионов стенки ЛЖ приводила к

изменению их СФИ (см. рис. 7.3). При прочих равных условиях, это говорит ] только о перераспределении относительных укорочений, но и относительш нагрузок между фрагментами стенки ЛЖ. Так же, как и в последовательнь дуплетах мы наблюдали взаимодействие участков стенки ЛЖ изоволюмические периоды: в замкнутом объеме камеры одни фрагмент укорачивались, а другие удлинялись (см. рис. 2.5). По аналогии с дуплетак увеличение асинхронизма приводило к замедлению изоволюмических фаз Л) снижению скорости выброса, незначительному, но падению КСД при даннс КСО.

В эксперименте мы установили, что один из аспектов модулирующе! действия асинхронизма на сократительную способность дуплета связан временным несоответствием в ходе активации контрактильных белков мыш Это проявляется в том, что КС значения длины и груза, соответствуют! максимальной активации, у каждого препарата наступают в различное врем причем чем выше асинхронизм, тем больше задержка между максимумами тем ниже способность дуплета укорачиваться под данным грузом. Других! словами, связь "к.с. длина-сила", характеризующая уровень максимально активации или инотропное состояние миокарда, для дуплета лишь формаль* отражает сократимость мышц, поскольку параметры этой зависимое! модулируются асинхронизмом. В интактном ЛЖ мы хорошо видели (см. ри 7.2), что по аналогии с дуплетом момент достижения КС укорочения регионе в значительно большей мере варьирует при ПЖ чем при ПП стимуляции. V этого следует важный вывод: любой известный или возможный инде! сократимости миокарда, полученный по результатам механическс активности ЛЖ в целом, не может быть надежной мерой инотропног состояния сердечной ткани при асинхронизме. Это в равной степей справедливо и для таких показателей, как крутизна связи "КС давление объем" или фракция изгнания, так и для всех других индексов.

Дополнительным аргументом в поддержку нашего суждения служа результаты исследования влияния асинхронизма на контрактильные свойств мышц. Мы показали, что асинхронизм приводит к изменению услови механического нагружения мышц и этот фактор может модулироват временной ход активации, то есть способен влиять на процесс мехаш химического разобщения в миокарде теплокровных или инактиваций Опираясь на литературные данные и математическое моделирование, м; высказали гипотезу, согласно которой, инактивация, прежде всег< обусловлена кооперативными эффектами связывания Са тропонином. Эт означает, что асинхронизм может модулировать весь механический цик "сокращение-расслабление" сердечной мышцы. Другими словам! асинхронизм выступает как принципиально новый физиологически инотропный фактор: "Классическую схему, определяющую сократим осп можно дополнить, сказав, что сократимость определяется не только уровне!

нутриклеточного кальция, не только действием инотропных факторов, не олько состоянием контрактильных белков, выраженным через их пособность связьшать или отдавать кальций или уровнем АТФ-азной ктивности миозина, но и фактором совсем иной природы - асинхронизмом межных участков сердечной мышцы" [11].

Таким образом, асинхронизм оказывает модулирующее действие на юханическую активность взаимодействующих участков сердечной ткани, во-[ервых, за счет возникновения рассогласования во временном ходе активации егионов и, во-вторых, за счет влияния асинхронизма на ход активации, то сть собственно на сократимость миокарда. В эксперименте мы установили, то вклад асинхронизма в сократимость может проявляться в снижении или ювышении инотропного состояния мышц и это зависит от соотношения в увствительности препаратов к нагрузочным переменным, то есть пределяется выраженностью инактивации. Однако, количественный вклад синхронизма в параметры, если так можно выразиться, "насосной функции уплета" был всегда однозначен: асинхронизм приводил к уменьшению корочения (аналог ударного выброса для ЛЖ) при одинаковой нагрузке, адению "фракции укорочения", систолической и полной работы, то есть опровождался выраженным снижением насосной функции.

В сердце человека мы не имели возможность корректно характеризовать региональную сократимость миокарда в стенке ЛЖ, но етально оценили его гемодинамику и насосную функцию. Основной езультат связан с отсутствием значимых изменений в насосной функции ЛЖ ри увеличении асинхронизма в норме и при ИБС в тех масштабах, которые ам удалось создать. Качественно этот результат не совпадает с нашими кспериментальными находками на дуплетах, но точь в точь согласуется с анными других авторов, полученных на интактном сердце собаки ieyndrickxet al, 1988, 89). Из этого следует, во-первых, что в сердце имеются егуляторные механизмы, направленные на компенсацию негативных тедствий асинхронизма с целью поддержания адекватного кровообращения рганизма. Во-вторых, обследованные нами пациенты имели достаточный омпенсаторный резерв.

Можно высказать несколько суждений о возможных механизмах омпенсации при ИБС. Из экспериментов на дуплетах вытекает, что динаковая "фракция укорочения" в синхронном и асинхронном дуплетах ожег быть достигнута за счет снижения относительной нагрузки на АД; величения конечнодиастолической длины АД; повышения сократимости ышц за счет уменьшения инактивации или путем воздействия оложительных инотропных агентов (например, Са или катехоламины). Все га факторы увеличивают укорочение каждой из мышц и дуплета в целом утем снижения нагрузки на препараты, повышения роли феномена тарлинга и инотропии в них, соответственно. В сердце мы наблюдали, что

асинхронюм приводит к увеличению СФИ в большинстве регионов стены ЛЖ (см. рис. 7.3). Вероятно, любой из перечисленных механизмов мог в то! или иной мере оказывать влияние на этот результат: у всех пациентов ПЯ стимуляция сопровождалась перераспределением нагрузок между регионами,; некоторых было отмечено увеличение КДО, нельзя исключить инактивацию I действие инотропных медиаторов.

Не трудно догадаться, что любая компенсация в сердце должна был поддержана энергетически. И это действительно так. Мы установили, что 1 100% случаев ПЖ стимуляция сопровождалась выраженным ростом скоросп КК и МУ02, причем чем значительнее была перестройка кинематики стеню ЛЖ, тем выше были значения данных показателей (см. рис. 7.5). Аналогичны! результат был получен и авторами уже цитируемой работы, с той лшш разницей, что ПЖ стимуляция приводила к 15-30% ускорению КК у собак, •. мы зафиксировали у некоторых пациентов увеличение в несколько раз Исследователи на животных не изучали особенности движения фрагменто] стенки ЛЖ, но предположили, что дополнительное энерго о беспечени миокарда может быть связано с ростом региональной сократимости 1 замедлением расслабления ЛЖ, поскольку релаксация метаболичесю активный процесс. У нас нет оснований полностью исключить влиян» расслабления на скорость КК, так как мы показали, что асинхронизм влияе' на спад напряжения в миокарде. Однако более убедительной и обоснованно! кажется нам связь между ростом скорости КК и МУ02 при асинхронизме I перестройкой механической активности миокарда в регионах стенки ЛЖ.

Таким образом, количественный вклад асинхронизма в насоснув функцию ЛЖ в норме выражается в снижении эффективности работы ЛЯ (падешш КПД и мощности), поскольку на обеспечение примерно одинаковой ударного выброса миокардом потребляется значимо больше кислорода Другими словами, асинхронное сокращение миокарда стенки ЛЯ энергетически не выгодно. Данный вывод может иметь принципиально! значение для клинической практики. С его помощью, например, можн< объяснить хорошо известный факт того, что продолжительность жизни люде! с искусственной стимуляцией сердца в среднем значимо меньше в случае, есш для местоположения электрода был выбран ПЖ, а не ПП (11о8епк\гё1 е1 а) 1990). Такое наблюдение становиться понятным, если учесть, что ПЯ стимуляция затрагивает коронарный резерв сердца, то есть ограничивает ег< компенсаторные возможности.

В этой связи необходимо добавить, что искусственная стимуляции сердца из правого желудочка может быть использована в качестве приема да оценки функционального состояния сохранного миокарда при ИБС. Данна: процедура как бы "раскачивает" систему, но в явном виде не изменяв инотропного состояния сердечной мышцы, например, так, как проба I увеличением частоты сердцебиений или с изопротеренолом (В. Честухин

994). Это обстоятельство позволяет элиминировать дополнительный егуляторный фактор, выявить способность миокарда к глобальной и ггиональной реконструкции кинематики стенки ЛЖ, сопоставить масштаб синхронизма с показателями насосной функции и энергозатратами на ее оддержание. Соотношение этих трех переменных, подобно тому, которое ыло получено нами (см. рис. 7.5), может свидетельствовать о достаточном эмпенсаторном резерве миокарда ЛЖ. Напротив, незначительная ^конструкция кинематики стенки при существенном увеличении МУ02 )ворит о низком контрактнльном резерве сердечной ткани.

Таким образом, искусственная стимуляция сердца из правого желудочка сочетании со стандартным ангиографнческим обследованием и редложенным анализом кинематики стенки ЛЖ в многомерной системе зордннат может быть использована для оценки функционального состояния >хранного миокарда у пациентов с ИБС, в том числе, и при решении )проса о трансплантации сердца.

В этой работе, по данным ультразвукового обследования пациентов, мы эказали, что асинхронизм в различной степени есть достаточно кпространенное явление в нормальном сердце. Причиной увеличения асштаба асинхронизма не обязательно могут стать органические изменения миокарде. Вполне вероятно, что у ^доровых людей это может быть гедстлнем, например, анатомических и/или возрастных особенностей в рдечной мускулатуре ЛЖ. Мы установили, что один из возможных гханизмов компенсации отрицательного фактора асинхронизма может быть язан с увеличением роли левого предсердия в наполнении ЛЖ, то есть с »лее полным вовлечением феномена гетерометрической регуляции. Мы сдвинули и обосновали гипотезу, согласно которой асинхронное сокращение тионов стенки ЛЖ вызывает асинхрошпо движения краев фиброзного >льца митрального клапана и, за счет этого, приводит к формированию »токов крови сложной формы из легочных вен в левое предсердие. Это ¡есиечивает более эффективное наполнение предсердия в систолу ЛЖ и, едовательно, наполнение ЛЖ в диастолу. Данная цепь событий »одерживает в норме насосную функцию ЛЖ.

Можно предположить, что природный асинхронизм, обусловленный (хитектурными особенностями камеры ЛЖ, может быть скомпенсирован и |угими способами. Например, за счет особенностей в проводящей системе рдца. На дуплетах мы показали такую принципиальную возможность (см. [с. 5.4), чтобы доказать это в интактном сердце - нам предстоит еще много •трудиться.

ВЫВОДЫ

1. Разработанные оригинальные методы исследования-механической тивности мышц, позволили на изолированных препаратах миокарда в

строго контролируемых условиях механическою нагружения изучит механизмы асинхронного сокращения сердечных волокон в неоднородны системах.

2. Любые смежные участки миокарда с неодинаковыми свойствам (контрактильными и/или физическими) асинхронны и взаимодействуют мещ собой; взаимодействие сопровождается перераспределением между мышцам нагрузочных перем нных (длины и груза): т .ючевой механизм, определяющи результат взаимодействия в асинхронные системах, связан с различием б временном ходе активации ь сердечных волокнах.

3. Модулирующее действие асинхроншма всегда проявляется снижении способнос!и систем взаимодействующих волокон укорачивать* под данным грузом и вызвано несоответствием между времене возникновения максимальной активации в каждом волокне и образование ими асинхронной системы в целом.

4. Асинхронизм модулирует собственно сократимость миокарда за сч« влияния на временной ход активации; механизм такого модулирующе1 действия обусловлен феноменом механо-химического разобщения в сердечнс мышце теплокровных.

5. Асинхронизм является атрибутом нормального сердца, может бьп ярко выражен у практически здоровых людей и не оказьюать при это отрицательного влияния на нагнетательную деятельность ЛЖ.

6. Асинхронное сокращение регионов стенки ЛЖ в норме модулиру! кинематику фиброзного кольца митрального клапана и за счет этого влия! на гемодинамику левого сердца.

7. Асинхронное движение краев митрального кольца приводит расщеплению систолической части потока крови из легочных вен, увеличени наполнения левого предсердия и повышению роли последнего в наполнен! ЛЖ; данная цепь событий направлена на компенсацию негативного действ! асинхронизма на насосную функцию ЛЖ в норме.

8. Искусственная стимуляция сердца из правого желудочка увеличива масштаб асинхронизма в ЛЖ у пациентов с ИБС; приводит к снижены скорости 1ПОВОЛЮМИЧССКПХ процессов (сокращения и расслабления) и фаз изгнания, но не оказывает значимого влияния на производительность ЛЖ.

9. Негативное действие асинхронизма на насосную функцию мож быть скомпенсировано у больных ИБС повышенной механическ* активностью миокарда в регионах стенки ЛЖ; такая компенеащ затрагивает коронарный резерв сердца сопровождается ростом потреблен] миокардом кислорода и снижением эффективности работы миокарда и ЛЖ целом.

10. Искусственная стимуляция сердца из правого желудочка в сочетай! со стандартным ангиографическим обследованием и предаю женнь анализом кинематики стенки ЛЖ в многомерной системе координат мож

ыть использована для оценки функционального состояния сохранного иокарда у пациентов с ИБС, в том числе, и при решении вопроса о рансплантации сердца.

СПИСОК ОСНОВНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ.

Антюфьев В.Ф., Изаков В .Я., Бляхман Ф.А. Сравнение ритмоинотропных явлений нтактного и изоволюмического сердца. "Физиол. Ж. СССР". 1987, т.73, N98, с.67-75. Арегннскнй В.А., Шкляр Т.Ф., Бляхман Ф.А. Нарушение сократимости миокарда ри экспериментальных атерогенных дислипопротеидемиях. Деп. "Кардиология". ИНИТИ, М4923-В от 7.09.90.

Бляхман Ф.А., Изаков В.Я., Мих А.Д. Метод задания физиологического режима еханического нагружения изолированных полосок миокарда (имитация сердечного гасла). "Физиол Ж. СССР". 1984, т. 70, №1!, с.1581-1583.

Бляхман Ф.А., Мих А.Д., Игумнов И.П. "Датчик импульса". A.C. Же1219047 от 2.11.85.

Бляхман Ф.А., Проценко Ю.Л., Изаков З.Я. Мех"нические детерминанты скорости асслабления миокарда. В кн. "Медицинская биомеханика ". Piira. 1986, т,4, с.60-65. . Бляхман Ф.А. Исследование сократимости миокарда в режиме с физиологической эследовательносгыо механических нагрузок. Автореферат канд. дисс. Краснодар. 586.

Бляхман Ф.А., Изаков В .Я., Проценко Ю.Л. Детерминанты скорости расслабления нокарда. "Физол. Ж. СССР". 1987, т.73, №12, с. 1657-1664.

Бляхман Ф.А., Нафиков Х.М. Влияние гетерогенности на связь "длина-сила" в иокарде лягушки. Тез. докл. VIII Вс. Си in. "Биофизика и биохимия биология, эдеижности". Тбилиси. "Мицниереба". 1987, -.69-70.

Бляхман Ф.А., Нафиков Х.М..Мархасин R.C., Изаков В_Я. Экспериментальна одель механической гетерогенности миокарда. "Физиол. Ж. СССР". 1988, т.74, №8, 1191-1195.

). Бляхман Ф.А. Устройство для исследования механических свойст мышцы. И A.C. í 1560093, Бюл. №16, 1990 (приоритет 06.07.88).

I. Бляхман Ф.А., Мархасин B.C., Нафиков Х.М., Изаков В.Я. Влияние асинхронного жращения миокарда на его механическую функцию. "Физиол. Ж. СССР". 1989, т.75, э7, с. 923-929.

I. Бляхман Ф.А., Изаков В .Я., Шкляр Т.Ф. Особенности влияния катехоламинов на асслабление миокарда желудочков теплокровных и холоднокровных животных. Физиол. Ж. СССР". 1989, т.75 212, с.1708-1713.

5. Blyakhman F.A., Schklyar T.F., Markhasin 7.¿„ Izakov V.Y., Katsnelson L.B. ;culiarities of mechanochemical uncoupling in hvtnan pathological myocardium. "J. Mol г i Cell Cardiol". 1989, v.21, Suppl. 4, p.56.

(. Бляхман Ф.А., Нафиков Х.М. К apx^-''н B.C., Изаков В .Я. Устройство для

¡следования механических свойств мышцы, i.С. ¿"<>445379, 26.01.¡989..

>. Бляхман Ф.А., Мархасин B.C., К за к п Л., Нафиков Х.М. Устройство для

следования механических свойств мышцы. A.C. №4638590,27.07.89.

). Бляхман Ф.А., Мархасин B.C., Шклг-р Т.Ф. Устройство для исследования

еханическнх свойств мышцы. A.C. Же 4638591, 27.07.89.

Бляхман Ф.А. Устройство для исследования механических свойст мышцы. // A.C. ?1650088 , Бюл. №19, 1991 (приоритет 10.0J.89).

18. Blyakhman F.A., Izakov V.Y., Katsnelson et. al. Significance of cooperative troponii calcium binding for mechanical phenomena of cardiac muscle. WTh International Biophysu Congress, Vancouver, Canada, 1990, p. 25.

19. Бляхман Ф.А., Махасин B.C., Нафиков X.M., Изаков 13.Я. Активационные механические детерминанты скорости изометрического расслабления сердечно мышцы. "Фазиол Ж. СССР", 1990, т.76, №1, с. 41-49.

20. Бляхман Ф.А., Проценко Ю.Л., Изаков ВЛ. Можно ли сравнить сократимое! миокарда разных видов животных? В кн. "Сравнительная электрокардиология Сыктывкар, 1990, с. 50-54.

21. Бляхман Ф.А., Мархасин B.C., Шкляр Т.Ф., Изаков ВЛ. Изучение детермннан изометрического расслабления миокарда. Серия препринтов "Научные доклады" КН1 УрОРАН. 1991, 24 с.

22. Blyakhman F.A., Markhasin V.S., Katsnelson L.B., Izakov V.Ya. Relaxation in seric and in parallel connected heart muscle duplets.// J. Muscle Res. & Cell MotiL, 1991, v.i: p.90-91.

23. Blyakhman F.A., Markhasin V.S., Shklyar T.F. An experimental model of mechanic! non-homogeneity of myocardium and its dependence on the stimulation frequency, Ca-ion concentration and catecholamines. "J. Muscle Res. and Cell MotiL" 1992. v.13, №2, p.222 224.

24. Blyakhman F.A., Shklyar T.F. Who is better as an assistant: bad but it own, or good bu a strange? XXI European Muscle Congress. Germany, 1992. p., 11.

25. Blyakhman F.A., Melyakh S.F., Shklyar T.F. Interrelation between pulmonary venou flow and regional inhomogeneity of the left ventricular wall motion. "J. Mol Cell Cardiol' 1993. v.25 (Suppl I), p.23.

26. Blyakhman F.A., Chestukhin V.V. Effect of asynchrony of the human left ventricle o: its contraction and relaxation. J.MoL& Cell Cardiol., 1993, Vol.25, (Suppl. Ill), p.98.

27. Blyakhman F.A., Shibakov A.Y., Melyakh S.F. Phenomenon of pulmonary vein floi systolic wave splitting: a mathematical model. J.MoL& Cell Cardiol., 1994, Vol.26, N6 p. 48.

28. Blyakhman F.A., Chestukhin V.V., Tobolin D.Y., Sokolov S.Y. Left ventricula activation sequences and regional contractility of myocardium. International Symposiur "BiologicalMotility", Pushino, 1994,p.331.

29. Blyakhman F.A., Sokolov S.Y., Chestukhin V.V. et al. Affect of the left ventricula asynchrony on the coronary blood flow. Can. J. Cardiol, 1994, Vol.10 (Suppl. A), p.67.

30. Blyakhman F.A., Shibakov A.Y., Melyakh S.F., Sboev V.l. Phenomenon о pulmonary vein flow systolic wave splitting: a mathematical model. International Society for Heart Research., Ed. Stic; Haunso and Keld Kjcldsen, Monduzzi Editore, 1994, p.515 518.

31. Blyakhman F.A., Chestukhin V.V., Sokolov S.V., Mironkov B.L. LV mechanics remodeling as an important determinant of the MV02 and coronary blood flow in patient with IHD. J.Mol& Cell Cardiol, 1995, Vol.27, (Suppl. I), p.173.

32. Изаков ВЛ., Проценко IO.JI., Бляхман Ф.А. и др. Инотропный эффект дисперсп ритма. "Бюл.1. экспсргш. био.г и медицины". 1982, №8. с.2(1-22.

33. Изаков В.Я., Бляхман Ф.А., Проценко ЮЛ. Влияние начальной длины н хрононнотропню сердечной мышцы. "Физиол. Ж. СССР". 1987, т.73, №8, с.1109-1115.

34. Изаков ВЛ., Бляхман Ф.А., Проценко ЮЛ. Сокращение и расслабление миокард в режиме с физиологической последовательностью нагрузок. "Физиол. Ж. СССР' 1988, т.74, №2. с. 209-216.

!5. Изаков ВЯ., Бляхман Ф.А., Мархасин B.C., Нафиков Х.М. Влияние частоты гтимуляцни на скорость изометрического расслабления миокарда млекопитающих. 'Физиол. Ж. СССР". 1989, т.75, №1, с.44-51.

!6. Izakov V.Y., Katsnelson L.B., Blyakhman F.A., et al. Cooperative effects due to :alcium binding by troponin and their consequences for contraction and relaxation of :ardiac muscle under various conditions of mechanical loading. "Circulation Res." 1991. '.69, №5, p.1171-1184.

17. Izakov V.Y.,. Markhasin V.S., Katsnelson L.B. .Blyakhman F.A. Dependence of nyocardium relaxation on mechanical and inotropic factors: experimental data and nathematical model. "J. of Muscle Res. & CellMotilily". 1991. v.12, p. 204-205. >8. Izakov V.Ya., Markhasin V.S., Katznelson L.B., Blyakhman F.A. Dependence of nyocardial relaxation on mechanical and inotropic factors: Experimental data and nathematical model.// In: Muscle Motility. Ed. G. Marechal, England, 1991, 2:211-218. 9, Казьмин С.Г., Изаков ВЛ., Проценко Ю.Л., Бершицкая О.Н., Бляхман Ф.А. Эффекты инотропных воздействий на папиллярную мышцу при изменении начальной ршны и температуры. "Физиол. журнал". 1981, т.27, N5, с.621-627.

0. Katsnelson L.B., Blyakhman F.A. Mathematical modelling of myocardial non-omogenetty contribution into the contractile function of the myocardium.// J. Muscle Res. I Cell MotiL, 1992, v. 13, N 2, p. 238.

1. Мархасин B.C., Бляхман Ф.А., Нафиков Х.М. Устройство для исследования [еханических свойств мышцы. А.С. № 4657731. 26.07.89.

2. Мархасин B.C., Нафиков Х.М., Изаков В.Я., Бляхман Ф.А. Влияние еоднородности сердечной мышцы на ее механическую функцию. "Физиол. Ж. СССР", 990, т.Зб, №3, с. 76-80.

3. Мелях С.Ф., Бляхман Ф.А., Бердников С.В. Поток крови в легочных венах и егионарная неоднородность миокарда левого желудочка: ультразвуковое опплеровское исследование. "Кардиология". 1993. т.ЗЗ, №11, с.30-32.

4. Проценко Ю.Л.,Мархасин B.C., Изаков ВЛ., Бляхман Ф.А. Оценка сократимости иокарда в ауксотоническом режиме сокращений. "Физиол. журнал". 1986, т.32, №1, .79-86.

5. Цывьян П.Б., Бляхман Ф.А., Нафиков Х.М. Сократимость миокарда оворожденных котят в режиме физиологического нагружения. "Физиол. Ж. СССР". ?88, т.74, №9., с. 1243-1248.

5. Нестухин В.В., Миронков Б.Л., Бондарен'«) В.В., Ушаков А.И., Иткин Г.П., оболин Д.Ю., Бляхман Ф.А. Функциональная неоднородность ЛЖ при ИБС, как актор, определяющий показания к трансплантации сердца. Ж. Траисплаитология а скусствениые органы, 1995, N2, с.3-8.

7. Chestukhin V.V., Tobolin D.Y., Mironkov B.L., Blyakhman F.A. Right ventricular acing and oxygen consumption of the left ventricular myocardium. Can. J. Cardiol., 1994, ol.lO (Suppl. A), p.70.

3. Шкляр Т.Ф., Бляхман Ф.А., Аретинский В.Б. Оценка сократимости миокарда при сспериментальном атеросклерозе. "Физиол. Ж. СССР". 1991,т.77,№Н, с.48-53.