Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Артериальная гипертензия у больных с избыточной массой тела и ожирением: клиника, диагностика,особенности медикаментозной коррекции

ДИССЕРТАЦИЯ
Артериальная гипертензия у больных с избыточной массой тела и ожирением: клиника, диагностика,особенности медикаментозной коррекции - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Артериальная гипертензия у больных с избыточной массой тела и ожирением: клиника, диагностика,особенности медикаментозной коррекции - тема автореферата по медицине
Нелидова, Анастасия Владимировна Омск 2012 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.01.04
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Артериальная гипертензия у больных с избыточной массой тела и ожирением: клиника, диагностика,особенности медикаментозной коррекции

На правей рукописи

0050460^

НЕЛИДОВА Анастасия Владимировна

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ У БОЛЬНЫХ С ИЗБЫТОЧНОЙ МАССОЙ ТЕЛА И ОЖИРЕНИЕМ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ОСОБЕННОСТИ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ

14.01.04 - Внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

з О АЗ Г 2012

Омск - 2012

005046846

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

доктор медицинских наук, доцент Бунова Светлана Сергеевна

доктор медицинских наук, Кореннова Ольга Юрьевна

(Омская государственная медицинская академия, профессор кафедры внутренних болезней и семейной медицины ПДО)

доктор медицинских наук, профессор Болотнова Татьяна Викторовна

(Тюменская государственная медицинская академия, заведующая кафедрой внутренних болезней, поликлинической терапии и семейной медицины)

Ведущая организация Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, г. Новосибирск.

_ аО

Защита диссертации состоится » сентября 2012 г. в -/0 часов на засе-

дании диссертационного совета Д 208.065.04 при ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 644043, г. Омск, ул. Ленина, 12, тел. 8 (3812) 23-32-89.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан «-/6 » С^Л^Цв^иЖ^ОХ! г.

о

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ученый секретарь диссертационного совета ___ С

доктор медицинских наук, профессор Е.А. Потрохова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Риск сердечно-сосудистых катастроф при артериальной гипертензии (АГ) (инфаркта миокарда и мозгового инсульта) возрастает пропорционально увеличению индекса массы тела (ИМТ) (Мамедов М.Н., 2007, Асташкин Е.И., 2008, Дедова И.И., 2010). Численность людей, страдающих ожирением, прогрессивно увеличивается каждые 10 лет (Чазова И.Е., 2008, ВНОК, 2009, Дедова И.И., 2010). По данным современных исследований метаболические нарушения выявляются не только при ожирении, но и при незначительном повышении массы тела, когда ИМТ по классификации ВОЗ находится в пределах 25-29,9 кг/м2 (избыток массы тела), а следовательно, необходимо обращать особое внимание на пациентов с избыточной массой тела и ожирение и стремиться к нормализации ИМТ и окружности талии (Чазова И.Е., 2008, ВНОК, 2009, Дедова И.И., 2010). Для коррекции АГ у больных с избыточной массой тела и ожирением выбор антигипертензивного препарата во многом определяется метаболическими эффектами лекарственного средства. Предпочтение должно отдаваться препаратам, позволяющим не только эффективно контролировать артериальное давление, но и оказывающим положительное метаболическое действие (снижение массы тела, уменьшение явлений ги-перинсулинемии и гиперлептинемии и т.д.) (Оганов Р.Г., 2004, Мамедов М.Н., 2005, Мычка В.Б., 2006, ВНОК, 2009, Шальнова С.А, 2009). Органами-мишенями при АГ и избыточной массе тела являются не только сердце, головной мозг и почки, но и эндотелий, повреждающийся как на фоне повышенного артериального давления, так и метаболически активными веществами, образующимися при избыточной массе тела и ожирении (Аметов A.C., 2004, Задион-ченко B.C., 2009, Lobato N.S., 2012).

Учитывая вышеизложенное, актуальным является подбор индивидуальной тактики ведения больных АГ с избыточной массой тела и ожирением с оценкой эффективности терапии и обязательным учетом развивающихся нарушений нейрогуморального звена и дисфункции эндотелия.

Цель исследования - разработать рекомендации по ведению больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением.

Задачи исследования:

1. Выявить особенности клинического течения артериальной гипертензии у больных с избыточной массой тела и ожирением, длительно принимающих ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, с определением изменений нейрогуморального звена и проведения комплексной оценки состояния эндотелия.

2. Определить влияние нейрогуморальных нарушений на эндотелий у больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением.

3. Разработать индивидуализированную медикаментозную терапию больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением, направленную на коррекцию метаболических нарушений и дисфункции эндотелия.

4. Оценить эффективность разработанной тактики медикаментозного ведения больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением.

Научная новизна. Доказано, что у больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением гиперлептинемия, которая развивается до гиперинсулинемии и инсулинорезистентности, способствует формированию и поддержанию дисфункции эндотелия. Вклад гиперлептинемии в формирование дисфункции эндотелия у больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением составляет 77%. Установлено, что вклад уровня леп-тина в формирование нарушений эндотелийнезависимой вазодилатации составляет 99 %. Выявлено, что эндотелиальная дисфункция у больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением не корригируется на фоне медикаментозной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.

Практическая значимость. Показано, что добавление препарата из группы 1гагонистов имидазолиновых рецепторов (моксонидина) к медикаментозной терапии у больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением оказывает положительное влияние на клиническое течение артериальной гипертензии, метаболические нарушения и дисфункцию эндотелия, что способствует достижению целевых цифр артериального давления, снижению массы тела, уменьшению гиперлептинемии и коррекции эндотелиальной дисфункции.

Предложенная индивидуализированная медикаментозная терапия артериальной гипертензии ведет к снижению гиперлептинемии и уменьшению воспалительного процесса в сосудистом эндотелии.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных артериальной гипертензией, 1-3 риска с избыточной массой тела и ожирением назначение монотерапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента не позволяет достигнуть целевых показателей артериального давления и улучшить нейрогуморальные показатели, что связано с повышением уровня лептина в сыворотке крови и дисфункцией эндотелия.

2. Больным артериальной гипертензией, 1-3 риска с избыточной массой тела и ожирением и исходной гиперлептинемией добавление к стандартной анти-гипертензивной терапии агонистов ^-имидазолиновых рецепторов приводит > к статистически значимому снижению уровня лептина в сыворотке крови, что ассоциируется с уменьшением дисфункцией эндотелия, приводит к стабильной коррекции цифр артериального давления и снижению массы тела.

Внедрение результатов исследования. Результаты работы применяются при обследовании и лечении больных в Бюджетном учреждении здравоохранения Омской области «Городская клиническая больница № 1 имени Кабанова А.Н.» и в Бюджетном учреждении здравоохранения Омской области «Городская клиническая больница № 4». Материалы диссертации, ее выводы и рекомендации используются в учебном процессе на кафедре факультетской терапии с курсом профессиональных болезней и на кафедре пропедевтики внутренних болезней Омской государственной медицинской академии. Методы лаборатор-

ной диагностики внедрены в работу Академического центра лабораторной диагностики Омской государственной медицинской академии. По материалам диссертации получено два свидетельства на интеллектуальный продукт: № 73200700108 от 24 декабря 2007 г., «Ранняя (доклиническая) диагностика атеросклероза методом количественного определения межклеточных молекул адгезии sICAM-1 у больных артериальной гипертонией без метаболических нарушений (область применения, обоснование внедрения)»; № 73200800015 от 28 февраля 2008 г., «Ассоциированные с индексом массы тела специфические предикторы гемостазиологической дисфункции у больных артериальной гипертонией (область применения, обоснование внедрения)».

Апробация результатов работы. Результаты работы и основные положения диссертации представлены на Международном молодежном медицинском конгрессе (Санкт-Петербург, 2005), I съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005), IV Всероссийской научно-практической конференции «Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертонии» (Москва, 2008), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008), Ежегодной научной конференции молодых ученых и студентов, посвященной памяти заслуженного деятеля науки, члена-корреспондента РАМН, профессора A.C. Зиновьева «Зиновьевские чтения» (Омск, 2010).

Публикации

Материалы диссертации опубликованы в 10 печатных работах; из них 5 статей, 4 из которых - статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, и 2 свидетельства на интеллектуальный продукт.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста и включает следующие главы: введение, аналитический обзор литературы, характеристику материала и методов исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение (в двух главах), заключение, выводы и практические рекомендации. Библиографический список включает 322 источника (122 отечественных и 200 зарубежных). Диссертация содержит 12 рисунков, 17 таблиц и 2 схемы.

Вклад соавторов отражен в публикациях по теме диссертации.

Всем коллегам, внесшим вклад в выполнение данной работы, автор выражает глубокую признательность.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика клинической группы и методы исследования

Исследование проводилось на базе БУЗОО «Городская клиническая больница № 4» и БУЗОО «Городская клиническая больница № 1 имени Кабанова А.Н.». В исследовании принимало участие 134 больных АГ, средний возраст которых составил 47,7±7,4 года, среди них 88 (65,67%) женщин и 46 (34,33%) мужчин. Все больные были направлены на стационарное лечение участковыми терапевтами и кардиологами, так как на амбулаторном этапе не удавалось достичь стабильных целевых цифр артериального давления.

Критерии включения: мужчины и женщины в возрасте от 30 до 60 лет; АГ, риск 1-3; ИМТ > 25 кг/м ; постоянный прием ингибиторов АПФ более 6 месяцев; уровень глюкозы крови натощак и глюкозотолерантный тест в пределах нормальных значений; отсутствие острых или обострения хронических воспалительных заболеваний на момент начала исследования; согласие больного участвовать в исследовании.

Критерии исключения: возраст моложе 30 лет и старше 60 лет; симптоматическая АГ; АГ, риск 4; наличие сахарного диабета; использование гормональных контрацептивов женщинами; обострение хронических или появление острых воспалительных заболеваний на момент включения в исследование; нежелание больного участвовать в исследовании.

Исключение симптоматических форм АГ, регистрация уровня артериального давления и постановка диагноза АГ осуществлялись в соответствии с Российскими рекомендациями Комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов «Профилактика, диагностика и лечение артериальной ги-пертензии».

Клиническое обследование

В соответствии с критериями включения и исключения в исследовании участвовали 97 больных АГ, риск 1-3 с ИМТ > 25 кг/м2 и 37 больных АГ, риск 1-3 с нормальной массой тела вошли в группу сравнения. Средняя длительность АГ составила 11,3 ± 4,6 лет.

Все больные с ИМТ > 25 кг/м2 были разделены на две клинические группы в зависимости от ИМТ (ВОЗ, 1997): 1-я группа - больные АГ с ожирением (ИМТ>30 кг/м2) - 61 (45,52%) человек; 2-я группа - больные АГ с избыточной массой тела (ИМТ 25-29,9 кг/м2) - 36 (26,87%) человек.

Все группы были сопоставимы по полу и возрасту.

Дизайн исследования - открытое, одноцентровое, рандомизированное, сравнительное, проспективное исследование, проводимое в три этапа.

I этап: проведение общеклинического обследования пациентов в соответствии с рекомендациями ВНОК и дополнительного обследования, направленного на изучение нейрогуморальных показателей и исследование функций эндотелия.

II этап: изучение взаимоотношений нейрогуморальных показателей и полученных параметров функций эндотелия с последующим клинико-математическим обоснованием вариантов нарушений данных взаимоотношений.

III этап: обоснование дифференцированного терапевтического подхода к ведению больных АГ с избыточной массой тела и ожирением с учетом выявленных нарушений.

Методы статистической обработки данных

Расчеты и графический анализ данных проводились с использованием STATISTICA 6.0 (русифицированная версия). Первоначально был определен характер распределения полученных данных по статистическому критерию Шапиро-Уилка и определены дальнейшие методы статистической обработки

данных. В случае нормального распределения данные представлены в виде М ± в, где М - это среднее значение, б - стандартное отклонение, а в случае распределения, отличного от нормального - с указанием медианы(Ме) 25-ого (Р25) и 75-ого персентиля (Р75). Значимость результатов выражалась в виде р = 0,... Результаты считались значимыми при р < 0,05. В процессе статистической обработки данных для всех показателей применены методы описательной статистики и графического анализа данных. В случае характера распределения данных отличного от нормального и при анализе качественных переменных применялись методы непараметрической статистики: для сравнения двух независимых групп - критерий Манна-Уитни (г), трех независимых групп - критерий Крас-кела-Уоллиса (Н), для сравнения двух связанных групп - критерий Вилкоксона (Ъ), для сравнения качественных данных двух и более независимых групп использовался критерий хи-квадрат Пирсона (х2). Причинно-следственные связи определялись в ходе корреляционного анализа Спирмена (г5), моделирования методом регрессионного анализа (Я2, Я) и с использованием канонического анализа для выявления взаимосвязей между списками переменных (Хд, Я сап).

Статистическая обработка данных проведена при консультативной помощи доктора мед. наук, профессора Гудиновой Ж.В. заведующей кафедрой общей гигиены с курсом гигиены детей и подростков.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Характеристика нейрогуморальных нарушений у больных АГ с избыточной массой тела и ожирением. Показатели нейрогуморапьного профиля

представлены в таблице 1.

Таблица 1

_Показатели нейрогуморапьного профиля у исследуемых больных

Данные I группа п=61,Ме(Р25;Р75) II группа п=36, Ме (Р25; Р75) Мапп- \Vhitney р

Лептин, нг/мл мужчины 12,7 (6,9; 14,07) 7,9 (7,9; 10,3) 0,083

женщины 79,9 (39,6; 104,4) 30,9 (24,5; 78,0) 0,436

Растворимый рецептор лептина, нг/мл 20,9 (16,8; 40,5) 24,1 (16,2; 33,0) 0,850

Инсулин, мМЕ/л 14,6(10,1; 17,1) 9,5 (7,1; 12,0) 0,027

НОМА-Ш 2,9 (2,0; 3,9) 1,9 (1,7; 2,8) 0,018

Адренореакгивность, у.е. 25,0 (14,2; 33,9) 11,8(7,6; 15,9) 0,014

Серотонин, нг/мл 189,6 (120,3; 285,3) 272,4 (137,5; 374,1) 0,107

Исследование нейрогуморальных показателей больных с ожирением (I группа) и больных с избыточной массой тела (II группа) показало статистически значимые различия в группах по таким показателям как уровень инсулина, критерий НОМА-Ш и показатель адренореактивности организма1, по другим

1 Показатель адренореактивности оценивался по р-адренорецепции мембран эритроцитов

7

показателям статистически значимых различий у больных с ожирением и избыточной массой тела выявлено не было.

При анализе полученных результатов нейрогуморальных показателей обращает на себя внимание статистически значимые тендерные различия уровня лептина в сыворотке крови у больных АГ с избыточной массой тела и ожирением. Среди больных имеющих повышенный уровень лептина в I группе было 89,47% женщин и 10,53% мужчин, во II группе - 74,89% женщин и 25,11% мужчин.

Таким образом, уровень лептина зависит не только от ИМТ и окружности талии, но и определяется половой принадлежностью, и, следовательно, женский пол является дополнительным фактором риска развития гиперлептинемии и связанными с ней патологическими изменениями.

Обнаруженная нами взаимосвязь уровня лептина и растворимого рецептора лептина с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена (г5 = -0,8; р = 0,03) свидетельствует о наличии сильной отрицательной связи, указанных показателей. Это указывает на развитие лептинорезистентности у больных АГ в сочетании с избыточной массой тела и ожирением, которая объясняется недостаточным увеличением уровня растворимого рецептора лептина в сыворотке крови.

Уровень инсулина сыворотки крови у больных, включенных в исследование, не превышал норму. Критерий НОМА-Ж превышал нормальные значения у 45,5% больных в I группе и у 20,7% больных во II группе. Показатель адрено-реактивности организма у больных с избыточной массой тела был повышен в 23,1% случаев, а у больных с ожирением в 62,5%, что свидетельствует о повышенной активности симпатической нервной системы у данных больных.

Таким образом, у больных АГ с избыточной массой тела и ожирением выявлена гиперлептинемия, лептинорезистентность, гиперадренореактивность организма при отсутствии гиперинсулинемии, что необходимо учитывать при выборе тактики медикаментозного ведения данной категории больных, то есть в комплексную медикаментозную терапию необходимо добавление препарата, способного корректировать гиперлептинемию, лептинорезистентность и гиперадренореактивность организма.

Особенности эндотелиальной дисфункции у больных АГ с избыточной массой тела и ожирением. При исследовании функций эндотелия при помощи ультразвуковой методики (проба с реактивной гиперемией) статистически значимых отличий между показателями у больных АГ с ожирением (I группа) и больных АГ с избыточной массой тела (II группа) выявлено не было.

Однако у 48,86% больных с ожирением отмечалось снижение ЭЗВД, у 33,33% - снижение ЭНВД при нормальных показателях ЭЗВД. У половины больных с ожирением при нормальных показателях ЭЗВД и ЭНВД отмечено снижение ИВ Д. У больных с избыточной массой тела отмечалось в 100% случаев нормальная ЭЗВД, однако ЭНВД у 50% была ниже нормы, а ИВД у больных с избыточной массой тела в 100% случаев был снижен.

Полученные данные свидетельствуют о достаточной выработке NO сосудистым эндотелием и достаточном увеличении просвета сосуда в ответ на его окклюзию у всех больных второй группы и у 51,14% больных первой группы. У 48,86% больных первой группы показатели ультразвукового исследования вазомоторной функции плечевой артерии характерны для эндотелиальной дисфункции и соответствуют описанным в литературе данным (И.Ю. Кузьмина, 2011, Lobato N.S., 2012). Снижение ЭНВД у больных с ожирением свидетельствует о нарушении гуанилатциклазного механизма вазодилатации и о преобладании простациклиновой вазодилатации в фазу реактивной гиперемии (В.И. Козловский 2011). Учитывая данные литературы и полученные результаты можно предположить, что снижение ЭНВД свидетельствует о поражении глад-комышечных клеток сосудов и зависит от выраженности дисфункции эндотелия.

Также у всех больных с избыточной массой тела и у большинства больных с ожирением (66,7%) снижены показатели ИВД, что свидетельствует о снижении вазодилатационного резерва сосудов и ригидности сосудистой стенки. Полученные данные можно объяснить приемом больными антигипертен-зивных препаратов из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, которые способствовали выработке NO эндотелиоцитами и нормализации показателей ЭЗВД при проведении манжеточной пробы. Сниженные показатели ЭНВД и ИВД свидетельствуют о сохраняющейся дисфункции эндотелия и развитии межклеточного фиброза в сосудистой стенке, что привело к увеличению ее жесткости.

Нормальные размеры комплекса «имтима-медиа» сосуда у больных обеих групп позволяют предположить, что ремоделирование сосудов у исследуемых больных происходит по эутрофическому варианту.

Уровень фактора Виллебранда (ФВ) в плазме крови является индикатором повреждения эндотелия и предиктором острого коронарного синдрома. У больных, включенных в исследование, содержание ФВ в плазме крови было в пределах нормы и составило Ме 0,573 (Р25 0,502; Р75 0,65) МЕ/мл, при норме 0,5-1,5 МЕ/мл. Полученные данные позволяют сделать вывод об отсутствии выраженного повреждения эндотелия у данной категории больных.

Для выявления дисфункции эндотелия был определен уровень растворимых форм адгезивных молекул из семейства иммуноглобулинов в сыворотке крови - sICAM-1 и sVCAM-1 (табл. 2).

Таблица 2

Показатели уровня адгезивных молекул в сыворотке крови _у исследуемых больных__

Показатель I группа п—61, Me (P2s; Р75) II группа n=36, Me (Р25; Р75) Mann- Whitney test, р

sICAM-1, нг/мл 340,6 (262,0; 433,3) 284,6 (222,1; 308,5) 0,049

sVCAM-1, нг/мл 81,1 (0,0; 295,7) 88,9 (0,0; 250,7) 0,657

При исследовании уровня адгезивных молекул у больных, страдающих АГ, и, имеющих избыточную массу тела и ожирение, уровень з1САМ-1 был значительно выше нормальных показателей, а уровень в УСА М-1 в пределах нормы и даже снижен (табл. 2). По данным гарокка-Эоипаг Э. с соавторами (2001) и УататоЬ Н. с соавторами (1997) повышенный уровень УСАМ-1 определяется при манифестном атеросклеротическом поражении сосудов и клинических проявлениях ИБС, в то время как в данное исследование были включены больные, не имеющие проявлений ИБС, что может объяснить отсутствие повышения уровня бУСАМ-1. Исходя из полученных данных, 81САМ-1 является ранним маркером дисфункции эндотелия у больных АГ, риск 1-3 с избыточной массой тела и ожирением.

Роль нейрогуморальных нарушений в поддержании эндотелиальной дисфункции у больных АГ с избыточной массой тела и ожирением.

При проведении корреляционного анализа Спирмана между всеми полученными показателями были выявлены следующие взаимосвязи: «стаж ожирения» и показатель адренореактивности (г5=0,63; р=0,049), между «стаж ожирения» и уровнем б1САМ-1 (г5=0,49; р=0,016), ИМТ и показатель адренореактивности (г5=0,4; р=0,049), ИМТ и ВДПА (г5=0,71; р=0,021), ИМТ и уровень в1САМ-1 (г\=0,4; р=0,005), выявлена сильная связь между длительностью АГ и уровнем з1САМ-1 в сыворотке крови (г3=0,9; р=0,038), отрицательная сильная связь между уровнем ЛПВП и эУСАМ-1 (1у=-0,92; р=0,028), выявлена взаимосвязь средней силы между уровнем лептина и уровнем ЛПОНП (г5=0,51; р=0,046), уровнем лептина и уровнем триглицеридов (г5= 0,51; р=0,046), уровень лептина и показатель адренореактивности (г5=0,82; р=0,007), а также положительная связь средней силы между показателем адренореактивности и уровнем растворимого рецептора лептина (г,=0,6; р=0,029). Таким образом, на основании проведенного предварительного статистического анализа были определены дальнейшие шаги в поиске зависимостей между исследуемыми показателями.

Так у больных с избыточной массой тела и ожирением при отсутствии инсулинорезистентности при проведении регрессионного анализа выявлена зависимость уровня б1САМ-1 в сыворотке крови от длительности АГ. Вклад длительности АГ в формирование повышенного уровня б1САМ-1 составляет 78% (у = 192,33 + 17,19 ■ Х<№ аг), Я = 0,89, К2 = 0,78, Р = 10,78, р = 0,046, 8У = 36,72 ). Таким образом, чем длительнее протекает АГ, тем интенсивнее воспаление в сосудистой стенке и тем выше риск сердечно-сосудистых катастроф. Выявлена зависимость уровня б1САМ-1 от показателя адренореактивности и от уровня вУСАМ-1 сыворотки крови. Совокупный вклад адренореактивности и зУСАМ-1 в формирование повышенного уровня з!САМ-1 у больных АГ с избыточной массой тела и ожирением составил 37% (у = 246,1 + 3,74 • Хощр, + 0,47 • Х^усам-п, ^ = 0,61, Я2 = 0,37, Р = 6,2, р = 0,008, бу = 14,37). Полученное уравнение доказывает, что увеличение уровня з1САМ-1 у больных АГ с избыточной массой тела и ожирением зависит от активности симпатической нервной системы (СНС). Модель высоко значима (р=0,008). Вклад повышения

активности СНС в формирование дисфункции эндотелия у больных АГ с избыточной массой тела и ожирением достигает 37%, ошибка регрессии составляет 14,37 (рис. 1).

ICAM-1, НГ/МЛ I "-"уЗД* cormjence |

Рис. 1. Особенности взаимосвязи показателей нейрогуморального профиля у больных АГ с избыточной массой тела и ожирением

Выявлена статистически значимая зависимость ЭЗВД от уровня лептина сыворотки крови. Вклад уровня лептина в формирование нарушений эндоте-лийзависимой вазодилатации составляет 77% (у = 26,68 - 0,42 ■ X^enr> R = 0,88, R2 = 0,77, F = 14,15, р = 0,005, sy = 16,4). Полученное уравнение доказывает, что при повышении уровня лептина ухудшается ЭЗВД. Модель высоко значима (р=0,005), при этом вклад повышенного уровня лептина в развитие дисфункции эндотелия достигает 77%, что доказывает отрицательное влияние гиперлепти-немии на эндотелий.

Выявлена статистически значимая зависимость ЭНВД от уровня лептина сыворотки крови. Вклад уровня лептина в формирование нарушений ЭНВД составляет 99% (у = 53,81 - 0,39Х(ЛИТГ), R = 0,99, R2 = 0,99, F = 372,74, р = 0,03, Sy = 1,44). Полученное уравнение доказывает, что повышение уровня лептина в сыворотке крови приводит к снижению показателей ЭНВД у больных АГ с избыточной массой тела и ожирением. Модель высоко значима (р=0,03) и вклад повышенного уровня лептина в развитие дисфункции эндотелия достигает 99%.

С целью выявления взаимосвязей между показателями нейрогуморального профиля, антропометрическими данными и показателями уровня адгезивных молекул в сыворотке крови у больных АГ с избыточной массой тела и ожирением был проведен канонический анализ. В результате чего была выявлена корреляция множеств «ИМТ и лептин» и «адренореактивность, sICAM-1, sVCAM-1» (X,2 = 15,87, р = 0,015, R сап = 0,7).

В результате проведенного исследования у больных АГ с избыточной массой тела и ожирением при отсутствии гиперинсулинемии и инсулинорези-стентности, длительно принимающих ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, формируется и сохраняется дисфункция эндотелия и ригидность сосудистой стенки (повышение уровня ICAM-1, снижение индекса вазодилатации). При этом дисфункция эндотелия у данной категории больных формирует-

ся на фоне гиперлептинемии и лептинорезистентности с последующей активацией СНС.

В исследовании установлено, что у больных, страдающих АГ и имеющих избыточную массу тела и ожирение, по мере увеличения ИМТ и формирования висцерального ожирения увеличивается содержание лептина в сыворотке крови, что ведет к активации СНС. При активации СНС нарастает спазм сосудов, увеличивается ОПСС и сдвигающий стресс, что ведет к повреждению эндотелия. При длительном воздействии метаболических и гемодинамических повреждающих факторов развивается и прогрессирует эндотелиальная дисфункция, что приводит к снижению продукции N0, активной продукции ангиотензина II, гиперпродукции медиаторов воспаления (ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО, интерферон у), и активации экспрессии адгезивных молекул в сосудистом эндотелии. Все это способствует развитию ригидности сосудистой стенки, прогрессированию дисфункции эндотелия и, как следствие, увеличивает риск развития осложнений АГ. Данные изменения в сосудистом русле клинически проявляются лабильностью АД, увеличением уровня адгезивных молекул в сыворотке крови (1САМ-1, УСАМ-1), нарушением показателей ЭЗВД, ЭНВД, ИВД и утолщением комплекса «интима-медиа», что требует дополнительной медикаментозной коррекции.

Описанный механизм поддержания АГ и дисфункции эндотелия реализуется у 47,5% женщин и только у 16,25% мужчин, доказывая, что женский пол является дополнительным фактором риска развития гиперлептинемии с последующим формированием дисфункции эндотелия.

Обоснование индивидуальной медикаментозной терапии у больных АГ в сочетании с избыточной массой тела и ожирением. Учитывая отрицательное влияние лептина на показатели дисфункции эндотелия, нами была осуществлена попытка медикаментозной коррекции выявленных нарушений. Основной задачей данного исследования являлась оценка влияния агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина на уровень лептина сыворотки крови и показатели дисфункции эндотелия у больных АГ с избыточной массой тела и ожирением.

Для реализации поставленной задачи больные АГ с избыточной массой тела и ожирением, и повышенным уровнем лептина сыворотки крови (66 человек) в ходе рандомизации методом «конвертов» были разделены на 2 равные группы, сопоставимые по возрасту, полу, длительности АГ и индексу массы тела (ИМТ).

Уровни гормонов и адгезивных молекул по группам представлены в таблице 3. Различия показателей в группах на момент начала исследования были не достоверны (р>0,05).

Лабораторные показатели групп больных АГ в сочетании с избыточной массой тела и ожирением_

Данные 1 - группа, (Ме) 2 - группа, (Ме) Р

Лептан, нг/мл 94,2 92,62 Н.Д.

Растворимый рецептор лептина, нг/мл 19,6 19,2 Н.Д.

Инсулин, мМЕ/л 13,28 13,82 Н.Д.

5-1САМ-1, нг/мл 324,3 325,8 н.д.

я-УСАМИ, нг/мл 44,3 44,04 н.д.

Фактор Виллебранда, МЕ/мл 0,586 0,575 н.д.

В 1-й группе была назначена медикаментозная терапия в виде эналаприла малеата в дозе 10 мг 2 раза в сутки. Во 2-й группе была назначена комбинированная терапия: эналаприла малеат в дозе 10 мг 2 раза в сутки и моксонидин в дозе 0,2 мг/сутки. Основанием для выбора ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) являлись многочисленные научно-обоснованные данные, что ИАПФ - это метаболически нейтральная группа препаратов и рекомендуется в качестве препарата первого выбора у больных артериальной гипертензией и избыточной массой тела и ожирением (Р.Г. Ога-нов, 2010). Наиболее изученным и имеющим наибольшую доказательную базу, является эналаприла малеат, поэтому именно он был взят в исследовании. Аго-нист Ь-имидазолиновых рецепторов моксонидин в минимальной терапевтической дозировке (0,2 мг/сут) был выбран для проведения комбинированной терапии в связи с его положительными нейрогуморальными эффектами, такими как: снижение активности СНС, уменьшение инсулинорезистентности, снижение уровня лептина, снижение аппетита, уменьшение массы тела, а также его применение способствует снижению провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО, и т.д.).

Дизайн исследования: простое, открытое, проспективное, сравнительное исследование.

Всем больным медикаментозная терапия проводилась в течение 12 недель. Через 2 недели из исследования выбыло трое больных (4,6 %): один -из-за отсутствия достижения целевого уровня АД, что потребовало изменения схемы медикаментозной терапии; двое больных — вследствие появления побочных эффектов (сухость во рту и слабость). В ходе исследования проводился регулярный мониторинг АД во время амбулаторного приема и каждому больному были даны рекомендации по ведению дневника самоконтроля АД в домашних условиях (измерение АД и ЧСС два раза в день - утром и вечером). Конечными точками исследования являлось изменение уровня лептина и 31САМ-1 сыворотки крови, уровня офисного АД и ЧСС (табл. 4).

Сравнение показателей ИМТ, АД и ЧСС через 12 недель в 1-й и 2-ой группах

Показатели 1-ая группа, (п = 33) 2-ая группа, (п = 30) Р

ИМТ, кг/м2 33,7 ±4,7 31,5 ±5,3 0,037

Офисное САД, мм.рт.ст. 136,5 ± 11,7 130,4 ± 8,8 0,48

Офисное ДАД, мм.рт.ст. 87,5 ± 7,1 80,7 ± 6,3 0,03

ЧСС на приеме, в мин 82,4 ± 8,47 78,3 ± 5,6 0,30

Окружность талии, см муж 104,2 ±6,9 98,8 ± 7,5 0,043

жен 100,7 ±9,6 92,4 ± 8,9 0,040

На фоне медикаментозной терапии в обеих группах был достигнут целевой уровень АД, у больных 1-й группы при анализе дневников самоконтроля отмечалась большая лабильность АД и ЧСС, в отличие от больных, находящихся на комбинированной терапии (эналаприла малеат и моксонидин). Через 12 недель медикаментозного лечения отмечалось статистически значимое снижение ИМТ (р=0,042) и уменьшение окружности талии (р=0,04б: р=0,042,) у больных 2-й группы, что свидетельствует о положительных метаболических эффектах моксонидина. Динамика индекса массы тела, цифр артериального давления и частоты сердечных сокращений через 12 недель приема препарата моксонидина представлена в таблице 5.

Таблица 5

Динамика ИМТ, АД и ЧСС зафиксированных на фоне терапии

эналаприла малеат (10 мг/сут)+моксонидин (0,2 мг/сутки)

Показатели До лечения (п = 33) Через 12 недель антигипер-тензивной терапии, (п = 30) Р

ИМТ, кг/м2 34,1 ±4,9 31,5 ±5,3 0,042

Офисное САД, мм.рт.ст. 152,5 ± 7,7 130,4 ± 8,8 0,004

Офисное ДАД, мм.рт.ст. 100,5 ± 13,1 80,7 ± 6,3 0,005

ЧСС на приеме, в мин 83,9 ± 10,7 78,3 ± 5,6 0,05

Окружность талии, см мужчины 104,8 ±7,7 98,8 ±7,5 0,046

женщины 100,9 ±10,5 92,4 ±8,9 0,042

Таким образом, у больных АГ с избыточной массой тела и ожирением с гиперлептинемией на фоне комбинированной терапии, включающей назначение эналаприла малеата и моксонидина, был достигнут целевой уровень АД, отмечалось снижение массы тела и уменьшение окружности талии. Следовательно, одновременное назначение данных медикаментозных препаратов приводит не только к взаимному потенцированию антигипертензивного эффекта, но и к более выраженной реализации положительных метаболических эффектов, что подтверждается клиническими и лабораторными данными.

Динамика уровня лептина и з!САМ-1 в группах наблюдения

Показатель 1-ая группа 2-ая группа г, Р1 г, рз

до лечения, Ме после лечения, Ме до лечения, Ме после лечения, Ме

Уровень лептина, нг/мл 94,2 93,6 92,62 54,9 0,003 0,0001

вГСАМ-Ц нг/мл 324,3 312,6 325,8 284,2 0,0034 0,001

Р1 - сравнение показателей 1 и 2 группы после лечения (критерий Манна-Уитни (г)) р2 - сравнение показателей 2-ой группы до и после лечения (критерий Вилкоксона (2))

В конце периода наблюдения уровень лептина во 2-й группе достоверно снизился, при этом в 1-й группе уровень лептина остался на прежнем уровне. Различия в группах статистически значимы (г=2,93; р=0,003). Значимость различий во второй группе (до и после лечения) проверена критерием Вилкоксона (г=б,03 р=0,0001) и является статистически значимой (табл. 6). Полученные результаты во 2-й группе наглядно представлены на рис. 2.

~"Г Минимум-Максиму* после лечеиш

Рис. 2. Динамика показателей уровня лептина сыворотки крови у больных второй группы до и после 3-х месяцев лечения с добавлением моксонидина (0,2 мг/сутки).

Таким образом, в исследовании на небольшой группе больных АГ с ги-перлептинемией комбинированная гипотензивная терапия с добавлением в схему терапии, наряду с эналаприла малеатом, моксонидина в дозе 0,2 мг/сутки оказала благоприятный эффект на уровень лептина сыворотки крови. Полученный результат свидетельствует о том, что добавление моксонидина статистически значимо снижает концентрацию лептина в сыворотке крови.

Также по окончании 12 недель в обеих группах был определен уровень 81САМ-1 в сыворотке крови, таблица 6. Различия в группах статистически значимы (2=2,93; р=0,003). Значимость различий во второй группе (до и после лечения) проверена критерием Вилкоксона (2=5,83, р=0,001). Графически данные представлены на рис. 3.

650 600 £50 500 450 400 350 300 250 200

Ш РггР?>

I Минимум-Максимум

после лечения

Рис. 3. Динамика показателей уровня 51САМ-1 сыворотки крови у больных второй группы до и после 3-х месяцев лечения с добавлением моксонидина (0,2 мг/сутки).

Таким образом, у больных АГ с избыточной массой тела и ожирением с гиперлептинемией антигипертензивная терапия с добавлением в схему моксонидина в дозе 0,2 мг/сутки оказала благоприятный эффект на уровень з1САМ-1, что обусловлено положительным влиянием моксонидина на уровень легггина в сыворотке крови.

Полученные результаты исследования свидетельствуют о комплексном положительном влиянии моксонидина на течение АГ, сосудистый эндотелий и метаболические процессы в организме больных с избыточной массой тела и ожирением. Применение моксонидина в комплексном лечении АГ может быть рекомендовано для индивидуальной и дифференцированной терапии в лечении больных АГ 1-И стадии, риск 1-3 с избыточной массой тела и ожирением, и гиперлептинемией.

ВЫВОДЫ

1. У больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением, длительно принимающих ингибиторы ангиотензикпревращающего фермента, сохраняется лабильность АД, гиперлептинемия, гиперадренореак-тивность, проявления дисфункции эндотелия и ригидность сосудистой стенки (повышение уровня 1САМ-1, снижение индекса вазодилатации).

2. У больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением определяется повышение уровня лептина сыворотки крови (гу=0,4, р=0,0009) за счет снижения уровня растворимого рецептора лептина (г5=-0,8, р=0,03), данные изменения развиваются раньше, чем формируется гиперин-сулинемия и инсулинорезистентность. При этом дополнительными факторами риска развития гиперлептинемии являются женский пол и увеличение окружности талии.

3. У больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением гиперлептинемия оказывает отрицательное влияние на эндотелийзави-симой вазодилатацию эндотелия, при этом показатели эндотелийзависимой вазодилатации обратно пропорциональны уровню лептина в сыворотке кро-

ви (R=0,88, R2 = 0,77, p=0,005, y=26,68 - 0,42Х<лепт)) и вклад гиперлептине-мии в формирование начальных изменений функциональной активности эндотелия сосудов составляет 77%. Дополнительно установлено, что вклад уровня лептина в формирование нарушений эндотелийнезависимой вазоди-латации составляет 99 % (у = 53,81 - 0,39Х(лепт), R = 0,99, R2 = 0,99, р = 0,03).

4. Учитывая отрицательное влияние лептина на показатели дисфункции эндотелия у больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением, необходима дополнительная медикаментозная коррекция гипер-лептинемии — добавление к стандартной схеме лечения артериальной гипер-тензии у больных с избыточной массой тела и ожирением агониста 1г имидазолиновых рецепторов моксонидина, способного оказывать положительное влияние на уровень лептина сыворотки крови.

5. Добавление к стандартной терапии агонистов 1,-имидазолиновых рецепторов больным артериальной гипертензией, 1-3 риск с избыточной массой тела или ожирением приводит к достижению целевых цифр АД, уменьшению вариабельности АД, снижению массы тела, достоверному снижению уровня лептина в сыворотке крови (р=0,0001), уменьшению воспаления в сосудистой стенке (снижение уровня ICAM-1, р=0,001), что является превентивной медикаментозной терапией сердечно-сосудистых осложнений артериальной гипертензии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При составлении индивидуального плана обследования больных АГ с избыточной массой тела и ожирением рекомендуется проводить дополнительное определение уровня лептина и показателя адренореактивности, с целью определения степени выраженности гиперлептинемии и активности симпатической нервной системы.

2. В комплексное обследование больных АГ с избыточной массой тела и ожирением с целью выявления дисфункции эндотелия следует включать в план обследования определение уровня sICAM-1.

3. Больным АГ с избыточной массой тела или ожирением при выявлении повышенного уровня лептина и sICAM-1 в сыворотке крови, выявлении гипер-симпатикотонии, при составлении индивидуального плана антигипертензив-ного лечения необходимо дополнительное назначение моксонидина в дозе 0,2 мг/сутки.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Характеристика эмоциональной и когнитивной сферы пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с ожирением / С.С. Буиова, H.H. Карловская, В.А. Остапенко, A.B. Нелидова, А.М. Винжегина, A.A. Рогова II Омский научный вестник. — Омск, 2006. - № 3 (37). — С. 22-24.

2. Роль лептина в формировании артериальной гипертонии у пациентов с ожирением / С.С. Бунова, В.А. Остапенко, A.B. Нелидова, H.A. Николаев, E.H. Логинова // Вестн. СПбГМА. - Санкт-Петербург, 2007. - № 2(2). - С. 25-26.

3. Адгезивные молекулы как ранние маркеры развития атеросклероза у больных артериальной гипертонией в зависимости от индекса массы тела I С.С. Бунова, Т.Ф. Соколова, A.B. Нелидова, В.А. Остапенко // Омский научный вестник. - Омск, 2007. -№ 3 (61). - С. 326-328.

4. Свидетельство на интеллектуальный продукт № 73200700108. Ранняя (доклиническая) диагностика атеросклероза методом количественного определения межклеточных молекул адгезии sICAM-1 у больных артериальной гипертонией без метаболических нарушений (область применения, обоснование внедрения) / Бунова С.С., Нелидова A.B., Николаев H.A., Остапенко В.А., Соколова Т.Ф., Кузюкова A.A. - Зарегистрирован ФГУП «ВНТИЦ» 24 декабря 2007 г.

5. Свидетельство на интеллектуальный продукт № 73200800015. Ассоциированные с индексом массы тела специфические предикторы гемостазиологи-ческой дисфункции у больных артериальной гипертонией / Бунова С.С., Николаев H.A., Остапенко В.А., Нелидова A.B., Кузюкова A.A. - Зарегистрирован ФГУП «ВНТИЦ» 28 февраля 2008 г.

6. Артериальная гипертония и адренореакгивность: особенности у больных с ожирением / С.С. Бунова, В.А. Остапенко, H.A. Николаев, A.B. Нелидова, A.A. Кузюкова, Т.Г. Трошкина, Ю.В. Москвина // Бюллетень Сибирского отделения РАМН. — Новосибирск, 2008. — № 1. — С. 77—81.

7. Межклеточные молекулы адгезии в диагностике доклинического атеросклероза у больных артериальной гипертонией без метаболических нарушений / H.A. Николаев, С.С. Бунова, A.B. Нелидова и др. // Фундаментальные исследования. - Москва, 2008.-№ 1. — С. 109-110.

8. Нелидова A.B. Диагностические особенности раннего выявления дисфункции эндотелия у больных гипертонической болезнью / A.B. Нелидова, С.С. Бунова, В.А. Остапенко // Материалы Российского национального конгресса кардиологов: Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». - Москва, 2008. - № 7 (6) - С. 262-263.

9. Атерогенно-ассоциированная гиперадреиореактивность у мужчин с артериальной гипертонией / С.С. Бунова, И.П. Елисеева, В.А. Остапенко, Л.П. Фирстова, М.В. Колбина, A.B. Нелидова, П.Н. Елисеев, JI.H. Елисеева, H.A. Николаев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — Москва, 2009. - № 1. - С. 25-30.

10. Особенности коррекции метаболических нарушений и дисфункции эндотелия у больных гипертонической болезнью с повышенной массой тела / A.B. Нелидова и [и др.] // Омский научный вестник. Ресурсы земли. Человек. - Омск, 2010. - № 1 (94). - С. 94-97.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AT - артериальная гипертензия ВДПА - внутренний диаметр плечевой артерии

ВНОК — Всероссийское научное общество кардиологов

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ИБС - ишемическая болезнь сердца ИВД — индекс вазодилатации ИЛ — интерлейкин ИМТ - индекс массы тела ОПСС - общее периферическое сопротивление сосудов

РАМН - Российская академия медицинских наук

СНС - симпатическая нервная система ФВ - фактор Виллебранда ФНО - фактор некроза опухоли ЭЗВД — эндотелийзависимая вазодилата-ция

ЭНВД - эндотелийнезависимая вазодила-тация

HOMA-IR - Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance (гомеостатиче-ская модель для оценки резистентности к инсулину)

F — критерий, с помощью которого решается вопрос о значимости регрессионной модели

Н - критерий Краскела-Уоллиса ICAM - Inter-Cellular Adhesion Molecule 1 (молекула межклеточной адгезии) М — среднее арифметическое значение Me - медиана

р - уровень достоверности результатов

Р25 - 25-ый персентиль Р75 — 75-ый персентиль R - коэффициент множественной корреляции регрессионного анализа R2 - скорректированный коэффициент детерминации регрессионного анализа Rcan — коэффициент множественной корреляции канонического анализа rs — корреляционный коэффициент Спир-мена

s — стандартное отклонение si САМ - soluble Inter-Cellular Adhesion Molecule 1 (растворимая молекула межклеточной адгезии)

sVCAM - soluble Vascular Cell Adhesion Molecule 1 (растворимая сосудистая молекула клеточной адгезии) VCAM-1 - Vascular Cell Adhesion Molecule 1 (сосудистая молекула клеточной адгезии)

Z — критерий Вилкоксона z — критерий Манна-Уитни

На правах рукописи

НЕЛИДОВА Анастасия Владимировна

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ У БОЛЬНЫХ С ИЗБЫТОЧНОЙ МАССОЙ ТЕЛА И ОЖИРЕНИЕМ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ОСОБЕННОСТИ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ

14.01.04 — Внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск-2012

Подписано в печать 08.08.2012 Формат 60x84/16 Бумага офсетная П.л.- 1,0 Способ печати - оперативный Тираж 100

Издательско-полиграфический центр ОмГМА 644050, г. Омск, пр. Мира, 30, тел. 60-59-08

 
 

Оглавление диссертации Нелидова, Анастасия Владимировна :: 2012 :: Омск

Оглавление.

Список сокращений.

Введение.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1. Роль нейрогуморальных факторов в формировании и поддержании артериальной гипертензии, избыточной массы тела и ожирения.

1.2. Современные представления о механизмах формирования эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением.

1.3. Методы медикаментозной коррекции повышенного артериального давления, эндотелиальной дисфункции, избыточной массы тела и ожирения с позиций доказательной медицины.

СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ

ГЛАВА 2. Клиническая характеристика больных и методы исследования.

2.1. Общая характеристика больных и структуры исследования

2.2. Общеклинические методы исследования.

2.3. Лабораторные и инструментальные методы исследования.

2.3.1. Стандартные методы диагностики.

2.3.2.Исследование эндотелиальной функции.

2.3.3. Исследование показателей нейрогуморального профиля.

2.3.4. Исследование активности симпатоадреналовой системы.

2.4. Методы статистической обработки данных.

ГЛАБА 3. Особенности метаболических нарушений и дисфункции эндотелия у больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением.

3.1. Характеристика нейрогуморальных нарушений у больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением.

3.2. Особенности эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением.

3.3. Роль нейрогуморальных нарушений в поддержании эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением.

3.4. Характеристика эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией с нормальной массой тела.

ГЛАВА 4. Обоснование индивидуальной медикаментозной терапии у больных артериальной гипертензией в сочетании с избыточной массой тела и ожирением.

 
 

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Нелидова, Анастасия Владимировна, автореферат

Актуальность проблемы

Артериальная гипертензия, несмотря на многочисленные усилия органов здравоохранения, врачей и ученых в последние десятилетия остается в Российской Федерации одной из наиболее значимых медико-социальных проблем [34, 35]. 40% населения в России страдает артериальной гипертензией и с возрастом распространенность данного заболевания увеличивается [82]. Одним из наиболее значимых факторов риска развития артериальной гипертензии является избыточная масса тела, причем риск сердечно-сосудистых катастроф (инфаркта миокарда, мозгового инсульта) возрастает пропорционально увеличению индекса массы тела (ИМТ) [106, 107, 108]. По данным ВОЗ ожирение является «неинфекционной пандемией» XXI века. Численность людей, страдающих ожирением, прогрессивно увеличивается каждые 10 лет на 10% [4, 201, 204, 206, 252, 282]. По данным современных исследований метаболические нарушения выявляются даже при незначительном повышении массы тела, когда ИМТ по классификации у

ВОЗ находится в пределах 25-29,9 кг/м (избыток массы тела), а следовательно, необходимо обращать особое внимание на пациентов с избыточной массой тела и ожирение и стремиться к нормализации ИМТ и окружности талии [82, 318]. Для коррекции артериальной гипертензии у больных с избыточной массой тела и ожирением выбор антигипертензивного препарата во многом определяется его метаболическими эффектами. Предпочтение должно отдаваться препаратам, позволяющим не только эффективно контролировать артериальное давление, но и оказывающим положительное метаболическое действие (снижение массы тела, уменьшение явлений гиперинсулинемии и гиперлептинемии и т.д.) [5, 30, 50, 317].

Органами-мишенями при артериальной гипертензии и избыточной массе тела являются головной мозг, почки, сердце и сосуды. В последнее время большая роль в патогенезе обоих патологических состояний отводится 8 сосудистому эндотелию. Сосудистый эндотелий является мишенью, как для повышенного артериального давления, так и для метаболически активных веществ образующихся при избыточной массе тела, поэтому, больные артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением требуют особого внимания и подбора индивидуальной антигипертензивной терапии [41, 107, 111, 136].

Цель исследования - разработать рекомендации по ведению больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением.

Задачи исследования:

1. Выявить особенности клинического течения артериальной гипертензии у больных с избыточной массой тела и ожирением, длительно принимающих ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, с определением изменений нейрогуморального звена и проведения комплексной оценки состояния эндотелия.

2. Определить влияние нейрогуморальных нарушений на эндотелий у больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением.

3. Разработать индивидуализированную медикаментозную терапию больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением, направленную на коррекцию метаболических нарушений и дисфункции эндотелия.

4. Оценить эффективность разработанной тактики медикаментозного ведения больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением.

Научная новизна

Доказано, что у больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением гиперлептинемия, которая развивается до 9 гиперинсулинемии и инсулинорезистентности, способствует формированию и поддержанию дисфункции эндотелия. Вклад гиперлептинемии в формирование дисфункции эндотелия у больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением составляет 77%. Установлено, что вклад уровня лептина в формирование нарушений эндотелийнезависимой вазодилатации составляет 99 %. Выявлено, что эндотелиальная дисфункция у больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением не корригируется на фоне медикаментозной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.

Практическая значимость

Показано, что добавление препарата из группы 1гагонистов имидазолиновых рецепторов (моксонидина) к медикаментозной терапии больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением оказывает положительное влияние на клиническое течение артериальной гипертензии, метаболические нарушения и дисфункцию эндотелия, что способствует достижению целевых цифр артериального давления, снижению массы тела, уменьшению гиперлептинемии и коррекции эндотелиальной дисфункции.

Предложенная индивидуализированная медикаментозная терапия артериальной гипертензии ведет к снижению гиперлептинемии и уменьшению воспалительного процесса в сосудистом эндотелии.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных артериальной гипертензией, 1-3 риска с избыточной массой тела и ожирением назначение монотерапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента не позволяет достигнуть целевых показателей артериального давления и улучшить нейрогуморальные показатели, что связано с повышением уровня лептина в сыворотке крови и дисфункцией эндотелия.

2. Больным артериальной гипертензией, 1-3 риска с избыточной массой тела и ожирением и исходной гиперлептинемией добавление к стандартной антигипертензивной терапии агонистов 1гимидазолиновых рецепторов приводит к статистически значимому снижению уровня лептина в сыворотке крови, что ассоциируется с уменьшением дисфункцией эндотелия, приводит к стабильной коррекции цифр артериального давления и снижению массы тела.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы применяются при обследовании и лечении больных в Бюджетном учреждении здравоохранения Омской области «Городская клиническая больница № 1 имени Кабанова А.Н.» и в Бюджетном учреждении здравоохранения Омской области «Городская клиническая больница № 4». Материалы диссертации, ее выводы и рекомендации используются в учебном процессе на кафедре факультетской терапии с курсом профессиональных болезней и на кафедре пропедевтики внутренних болезней Омской государственной медицинской академии. Методы лабораторной диагностики внедрены в работу Академического центра лабораторной диагностики Омской государственной медицинской академии. По материалам диссертации получено два свидетельства на интеллектуальный продукт: № 73200700108 от 24 декабря 2007 г., «Ранняя (доклиническая) диагностика атеросклероза методом количественного определения межклеточных молекул адгезии 81САМ-1 у больных артериальной гипертонией без метаболических нарушений (область применения, обоснование внедрения)»; № 73200800015 от 28 февраля 2008 г., «Ассоциированные с индексом массы тела специфические предикторы гемостазиологической дисфункции у больных артериальной гипертонией (область применения, обоснование внедрения)».

Апробация результатов работы

Результаты работы и основные положения диссертации представлены на Международном молодежном медицинском конгрессе (Санкт-Петербург, 2005), I съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005), IV Всероссийской научно-практической конференции «Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертонии» (Москва, 2008), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008), Ежегодной научной конференции молодых ученых и студентов, посвященной памяти заслуженного деятеля науки, члена-корреспондента РАМН, профессора A.C. Зиновьева «Зиновьевские чтения» (Омск, 2010).

Публикации

Материалы диссертации опубликованы в 10 печатных работах; из них 5 статей, 4 из которых - статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, и 2 свидетельства на интеллектуальный продукт.

Объем и структура диссертации

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Артериальная гипертензия у больных с избыточной массой тела и ожирением: клиника, диагностика,особенности медикаментозной коррекции"

выводы

1. У больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением, длительно принимающих ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, сохраняется лабильность АД, гиперлептинемия, гиперадренореактивность, проявления дисфункции эндотелия и ригидность сосудистой стенки (повышение уровня 1САМ-1, снижение индекса вазодилатации).

2. У больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением определяется повышение уровня лептина сыворотки крови (г8=0,4, р=0,0009) за счет снижения уровня растворимого рецептора лептина (гя=-0,8, р=0,03), данные изменения развиваются раньше, чем формируется гиперинсулинемия и инсулинорезистентность. При этом дополнительными факторами риска развития гиперлептинемии являются женский пол и увеличение окружности талии.

3. У больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением гиперлептинемия оказывает отрицательное влияние на эндотелийзависимой вазодилатацию эндотелия, при этом показатели эндотелийзависимой вазодилатации обратно пропорциональны уровню лептина в сыворотке крови (13= 0,88, К2 = 0,77, р=0,005, у=26,68 -0,42Х(лепт)) и вклад гиперлептинемии в формирование начальных изменений функциональной активности эндотелия сосудов составляет 77%. Дополнительно установлено, что вклад уровня лептина в формирование нарушений эндотелийнезависимой вазодилатации составляет 99 % (у = 53,81 - 0,39Х(лепт), К = 0,99, Я2 = 0,99, р = 0,03).

4. Учитывая отрицательное влияние лептина на показатели дисфункции эндотелия у больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением, необходима дополнительная медикаментозная коррекция гиперлептинемии - добавление к стандартной схеме лечения артериальной гипертензии у больных с избыточной массой тела и ожирением агониста 1гимидазолиновых рецепторов моксонидина, способного оказывать положительное влияние на уровень лептина сыворотки крови.

5. Добавление к стандартной терапии агонистов 11-имидазолиновых рецепторов больным артериальной гипертензией, 1-3 риск с избыточной массой тела или ожирением приводит к достижению целевых цифр АД, уменьшению вариабельности АД, снижению массы тела, достоверному снижению уровня лептина в сыворотке крови (р=0,0001), уменьшению воспаления в сосудистой стенке (снижение уровня 1САМ-1, р=0,001), что является превентивной медикаментозной терапией сердечно-сосудистых осложнений артериальной гипертензии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При составлении индивидуального плана обследования больных АГ с избыточной массой тела и ожирением рекомендуется проводить дополнительное определение уровня лептина и показателя адренореактивности, с целью определения степени выраженности гиперлептинемии и активности симпатической нервной системы.

2. В комплексное обследование больных АГ с избыточной массой тела и ожирением с целью выявления дисфункции эндотелия следует включать в план обследования определение уровня 81САМ-1.

3. Больным АГ с избыточной массой тела или ожирением при выявлении повышенного уровня лептина и 81САМ-1 в сыворотке крови, выявлении гиперсимпатикотонии, при составлении индивидуального плана антигипертензивного лечения необходимо дополнительное назначение моксонидина в дозе 0,2 мг/сутки.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Нелидова, Анастасия Владимировна

1. Абдоминальное ожирение у больных артериальной гипертонией: атерогенные нарушения в системе транспорта липидов и обмена углеводов / Р. Г. Оганов и др. // Рос. кардиол. журн. 2001. - № 5. - С. 16-20.

2. Адашева Т. В. Артериальная гипертензия при метаболическом синдроме: патогенез, основы терапии Электронный ресурс. / Т. В. Адашева, О. Ю. Демичева, А.В. Ромашкин // Consilium medicum. 2004. - Т. 6, № 9. -Режим доступа: http://www.consilium medicum.ru.

3. Александров А. А. Распределение жира в организме: с чем связаны его прогностические свойства в отношении сердечно-сосудистой заболеваемости / А. А. Александров // Кардиология. 2002. - № 3. - С. 5762.

4. Аметов А. С. Ожирение эпидемия XXI века / А. С. Аметов // Терапевт, арх. - 2002. - Т. 74, № 10. - С. 5-7.

5. Аметов А. С. Эндотелий как мишень терапевтического воздействия гипотензивной терапии у больных сахарным диабетом 2-го типа. / А. С. Аметов, Т. Ю. Демидова, Л. В. Смагина // Кардиология. 2004. - № И. -С. 55-60.

6. Артериальная гипертензия и ее вклад в смертность от сердечнососудистых заболеваний / Р. Г. Оганов и др. // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2001. - № 4. - С. 45-51.

7. Артериальная гипертензия и метаболический синдром X / А. М. Шилов и др. // Рус. мед. журн. 2003. - Т. 11, № 21. - С. 1145-1149.

8. Артериальная гипертензия и ожирение Электронный ресурс. / В. Б. Мычка [и др.] // Consilium medicum. 2001. - Т. 3, № 12. - Режим доступа: http://www.consilium medicum.ru.

9. Артериальная гипертензия и приверженность терапии / С. Шальнова и др. // Врач. 2009. - № 12. - С. 39-42.

10. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации / С. А. Шальнова и др. // Рос. кардиол. журн. 2006. - № 4. - С. 45-50.

11. Асташкин Е. И. Ожирение и артериальная гипертония / Е. И. Асташкин, М. Г Глезер // Проблемы женского здоровья. 2008. - Т. 3, № 4. - С. 1519.

12. Беленков Ю. Н. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (квинаприл и эндотелиальная дисфункция) / Ю. Н. Беленков, В. Ю. Мареев, Ф. Т. Агеев. М., 2001. - 86 с.

13. Беленков Ю. Н. Сердечно-сосудистый континуум / Ю. Н. Беленков, В. Ю. Мареев // Сердечная недостаточность. 2002. - Т. 3, № 1. - С. 7-11.

14. Березин А. Е. Блокаторы рецепторов ангиотензина II в современной стратегии модуляции кардиоваскулярного риска. Новые возможности / А. Е. Березин // Системные гипертензии. 2007. - № 1- С. 25-30. - (Прил. к журн. Consilium medicum)

15. Биохимия и физиология семейства эндотелинов / С. А. Патарая и др. // Кардиология. 2000. - № 6. - С. 78-85.

16. Благосклонская Я. В. Метаболический сердечно-сосудистый синдром / Я. В. Благосклонская, Е. И. Красильникова, Е. В. Шляхто // Рус. мед. журн. -2001.-Т. 9, №2.-С. 67-71.

17. Бова А. А. Роль дисфункции эндотелия в патогенезе артериальной гипертонии / А. А. Бова // Мед. новости. 2001. - № 1. - С. 25-29.

18. Боровиков В. П. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов / В. П. Боровиков. СПб. : Питер, 2001. - 656 с.

19. Боровиков В. П. Программа STATISTICA для студентов и инженеров / В. П. Боровиков. 2-е изд. - М. : Компьютер-Пресс, 2001. - 301 с.

20. Бритов А. Н. Артериальная гипертония у больных с ожирением: роль лептина // А. Н. Бритов, О. В. Молчанова, М. М. Быстрова // Кардиология. 2002. - Т. 42, № 9. - С. 69-71.

21. Бувальцев В. И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. / В. И. Бувальцев // Междунар. мед. журн. 2001. - № 3. - С. 8-11.

22. Вебер В. Р. Профилактика и лечение артериальной гипертонии / В. Р. Вебер, А. Н. Бриттов. Н. Новгород : Медицина, 2002. - 238 с.

23. Визир В. А. Роль эндотелиальной дисфункции в формировании и прогрессировании артериальной гипертензии / В. А. Визир, А. Е. Березин // Украинский мед. журн. 2000. - Т. 4, № 18. - С. 23-33.

24. Власов В. В. Эпидемиология : учеб. пособие для вузов / В. В. Власов. 2-е изд., испр. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 464 с.

25. Влияние лептина на регуляцию массы тела Электронный ресурс. / А. С. Аметов [и др.] // Сердечная недостаточность. 2001. - Т. 2, № 3. - Режим доступа: 11и:р://\¥\¥\у.соп8Шит medicum.ru.

26. Гланц С. Медико-биологическая статистика : пер. с англ. / С. Гланц. М. : Практика, 1998.-459 с.

27. Глезер М. Г. Результаты программы «Базовое лечение и антигипертензивный эффект: препарат «Равель СР» у пациентов с артериальной гипертонией» (БОЛЕРО). Тендерные аспекты // Проблемы женского здоровья. 2007. - № 3 (2). - С. 3-10.

28. Гудинова Ж. В. Дружелюбная статистика: статистический анализ, прогнозирование: пошаговые инструкции : свидетельство № 72200800023от 19.05.08 / Ж. В. Гудинова ; ФГУП Всероссийский научно-технический информационный центр. 78 с.

29. Демидова Т. Ю. Ожирение основа метаболического синдрома / Т. Ю. Демидова, А. С. Аметов, Е. С. Пархонина // Лечащий врач. - 2002. - № 5. -С. 28.-31.

30. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза / Всероссийское научное общество кардиологов. М. : Медицина, 2004. - 21 с.

31. Диагностика и лечение артериальной гипертензии : рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов М., 2008. - 32 с.

32. Прил. к журн. Кардиоваскулярная терапия и профилактика ; № 7(6), прил. 2)

33. Диагностика и лечение артериальной гипертензии Российские рекомендации РМАГО, ВНОК (четвертый пересмотр) // Системные гипертензии. 2010. - № 3. - С. 5-26. - (Прил.к журн. Consilium medicum)

34. Задионченко В. С. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности. / В. С. Задионченко, Т. В. Адашева, А. П. Сандомирская // Рус. мед. журн. 2002. - Т. 10, № 1. - С. 11-15.

35. Зайцев В. М. Прикладная медицинская статистика / В. М. Зайцев, В. Г. Лифляндский, В. И. Маринкин. СПб. : ООО Изд-во ФОЛИАНТ», 2003. -432 с.

36. Затейщикова А. А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение / А. А. Затейщикова, Д. А. Затейщиков // Кардиология. 1998. - № 9. - С. 68-80.

37. Зотова И. В. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза / И. В. Зотова, Д. А. Затейщиков, Б. А. Сидоренко // Кардиология. 2002. - № 4. - С. 5867.

38. Ивлева А. Я. Ожирение проблема медицинская, а не косметическая / А. Я. Ивлева, Е. Г. Старостина. - М. : Медицина, 2002 - 176 с.

39. Карпов Р. С. Атеросклероз: патогенез, клиника, функциональная диагностика, лечение / Р. С. Карпов, В. А. Дудко. Томск : SST, 1998. -656 с.

40. Кобалава Ж. Д. Артериальная гипертония: ключи к диагностике и лечению / Ж. Д. Кобалава, Ю. В. Котовская. М : 4ТЕ APT, 2007. - 432 с.

41. Кобалава Ж. Д. Гиперхолестеринемия и артериальная гипертония / Ж. Д. Кобалава, В. В. Толкачева Электронный ресурс. // Сердце. 2006. - Т. 5,-№ 4. - Режим доступа: http://www.ossn.ru.

42. Кобалава Ж. Д. Эволюция представлений о стресс-индуцированной артериальной гипертонии и применение антагонистов рецепторов ангиотензина II / Ж. Д. Колбалава, К. М. Гудков // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2002. - № 1. - С. 4-15.

43. Константинов В. О. Доклинический атеросклероз (диагностика и лечение) / В. О. Константинов. СПБ. : ИНКАРТ, 2006. - 160 с.

44. Кухарчук В. В. Атеросклероз. Актуальные вопросы профилактики и терапии / В. В. Кухарчук // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. --2003.-№6.-С. 80-85.

45. Кухарчук В. В. Дислипидемии и сердечно-сосудистые заболевания Электронный ресурс. / В. В. Кухарчук // Атеросклеротические сердечнососудистые заболевания. 2009. - Т. 11, № 5. - Режим доступа: http://www.consilium medicum.ru.

46. Леонова М. В. Разработка Протокола и Индивидуальной регистрационной карты исследования / М. В. Леонова, И. Л. Асецкая // Качественная клин, практика. -2001. -№2.-С. 14-17.

47. Лупанов В. П. Ожирение как фактор риска развития сердечно-сосудистых катастроф. / В.П. Лупанов // Рус. мед. журн. 2003. - № 6. - С. 125-127.

48. Мамедов М. Н. Выбор антигипертензивной терапии у больных метаболическим синдромом: клиническая эффективность Энама / М. Н. Мамедов // Новые лекарственные препараты. 2005. - № 5. - С. 52-59.

49. Манухина Е. Б. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия: механизмы и пути коррекции / Е. Б. Манухина, И. Ю. Малышев, В. И. Бувальцев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003. - № 4. -С. 26-30.

50. Медицинская диссертация : руководство / сост. С. А. Трущелев ; под ред. И. Н. Денисова. М.: ГЭОТАР. - Медиа, 2008. - 368 с.

51. Метельская В. А. Синдром инсулинорезистентности: почему его называют метаболическим? / В. А. Метельская // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2003. -№4.-С. 16-19.

52. Методическое пособие по методике антропометрических исследований / НИИ антропологии. М., 1999. - 44 с.

53. Мохов О. И. Методология планирования клинического исследования / О. И. Мохов, Д. Ю. Белоусов // Качественная клин, практика. 2001. - № 1. -С. 8-20.

54. Мычка В. Б. Артериальная гипертония на фоне избыточного веса: особенности терапевтического подхода Электронный ресурс. / В. Б. Мычка, В. П. Масенко, И. Е. Чазова // Обзоры клинической кардиологии. 2006. - № 7. - Режим доступа: http://www.cardiosite.ru.

55. Национальные рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертонии / Всероссийское научное общество кардиологов. М. : Медицина, 2004. - 32 с.

56. Небиеридзе Д. В. Дисфункция эндотелия как ранний фактор риска развития атеросклероза и возможность ее коррекции антигипертензивными препаратами различных классов / Д. В. Небиеридзе, С.Н. Толпыгина // Кардиология. 2003. - № 4. - С. 10-14.

57. Оганов Р. Г. Вклад сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний в здоровье населения России / Р. Г. Оганов, Г. Я. Масленникова // Сердце. 2003. - Т. 2, № 2. - С. 58-62.

58. Оганов Р. Г. Лечение артериальной гипертензии: ответственный выбор врача Электронный ресурс. / Р. Г. Оганов, С. Марцевич, В. Егоров // Врач. 2006. - № 10. - Режим доступа: http:// www.rusvrach.ru.

59. Оганов Р. Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: возможности практического здравоохранения / Р. Г. Оганов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2002. - № 1. - С. 5-9.

60. Оганов Р. Г. Развитие профилактической кардиологии в России / Р. Г. Оганов, Г. Я. Масленникова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. - № 3. - С. 11-14.

61. Оганов Р. Г. Смертность от сердечно-сосудистых и других хронических неинфекционных заболеваний среди трудоспособного населения России / Р. Г. Оганов, Г. Я. Масленникова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2002. - № 3. - С. 4-8.

62. Оганов Р. Г. Сочетание компонентов метаболического синдрома связано с высоким риском атеросклеротических заболеваний./ Р. Г.Оганов, Н. В. Перова, В. А. Метельская // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2004. -№1. С. 56-59.

63. Оганов Р. Г. Факторы риска и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний Электронный ресурс. / Р. Г. Оганов // Качество жизни. -2003. № 2 - Режим дocтyпa:http://www.profllaktika.ru.

64. Оганов Р. Г. Эпидемиология артериальной гипертонии в России и возможности профилактики / Р. Г. Оганов // Терапевт, арх. 1999. - Т. 69, № 8. - С. 66-69.

65. Оганов Р. Г. Эпидемиология и профилактика артериальной гипертензии: ситуация вчера, сегодня, завтра / Р. Г. Оганов // III Российский Национальный Конгресс Кардиологов «От исследований к клинической практике» : сб. тез. СПб., 2002. - С. 3.

66. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты / под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко М. : МИА, 2004. - 456 с.

67. От идеи к клинической практике. Первые результаты российского национального исследования оптимального снижения артериального давления (РОСА) / И. Е. Чазова и др. // Системная гипертензия. 2004. -№ 2. - С. 18-23. - (Прил к журн. Consilium medicum)/

68. Первые результаты фармакоэпидемиологического исследования артериальной гипертонии ПИФАГОР III / М. В. Леонова и др. ;аналитическая группа исследования ПИФАГОР // Качественная клин, практика. 2010. - № 1. - С. 54-60.

69. Перова Н. В. Метаболический синдром: патогенетические взаимосвязи и направления коррекции / Н. В. Перова, В. А. Метельская, Р. Г. Оганов // Кардиология. 2001. - № 3. - С. 4-9.

70. Перова Н. В. Решенные и нерешенные вопросы патогенеза метаболического синдрома. / Н. В. Перова, В. А. Метельская // Гепатология. 2003. - № 6. - С. 26-33.

71. Петри А. Наглядная статистика в медицине : пер. с англ. В. П. Леонова / А. Петри, К. Сэбин. М. : ГЭОТАР МЕД, 2003. - 144 с.

72. Писаржевский С. А. Проницаемость эндотелия и атеросклероз Электронный ресурс. / С. А. Писаржевский // Медицинская библиотека сервера Медлинкс.ру. 2005. - Режим доступа: http://www.medlinks.ru.

73. Плейотропные эффекты Физиотенза Электронный ресурс. / Е. А. Чубенко [и др.]. Режим доступа: http://www.cardiosite.ru.

74. Поливода С. Н. Фактор Виллебранда как маркер эндотелиальной дисфункции у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы / С. Н. Поливода, А. А. Черепок // Украинский ревматол. журн. 2000. - № 1.-С. 13-18.

75. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии : российские рекомендации Комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (второй пересмотр). М., 2004. - 18 с. - (Прил. к журн. Кардиоваскулярная терапия и профилактика).

76. Распространенность артериальной гипертензии в Европейской части Российской Федерации. Данные исследования ЭПОХА, 2003 г. / Ф. Т. Агеев и др. // Кардиология. 2004. - № 11. - С. 50-54.

77. Распространенность артериальной гипертонии среди населения России / С. А. Шальнов и др. // Укрепление здоровья и профилактика заболеваний 2001. - № 2. - С. 3-7.

78. Реброва О. Ю. Математический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О. Ю. Реброва. М„ 2006. - 305 с.

79. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных / О. Ю. Реброва. М. : МедиаСфера, 2006. - 312 с.

80. Результаты фармакоэпидемиологического исследования больных артериальной гипертензией в России (ПИФАГОР II) / Ю. Б. Белоусов и др. // Качественная клиническая кардиология. 2004. - № 1. - С. 17-27.

81. Ройтберг Г. Е. Роль инсулинорезистентности в диагностике метаболического синдрома / Г. Е. Ройтберг, Т. И. Ушакова, Ж. В. Дорош // Кардиология. 2004. - № 3. - С. 94-101.

82. Российские рекомендации по диагностике и лечению метаболического синдрома / Всероссийское научное общество кардиологов. М. : Медицина, 2007. - 26 с.

83. Савельева JI. В. Современная концепция лечения ожирения: клинические рекомендации для практикующих врачей / JI. В. Савельева // Фарматека. -2007. № 12 (146). - С 1-5. Руководства и рекомендации для семейных врачей и терапевтов.

84. Система гемостаза и артериальная гипертония Электронный ресурс. / Т. Е. Цимбалова [и др.] // Русский Медицинский Сервер. Новости кардиологии. 2005. - Режим доступа: rusmedserv.com> Новости кардиологии>ЬетЪур.Мш.

85. Современная терапия артериальной гипертензии : (рекомендации Европейского общества по гипертензии и Европейского общества кардиологов, 2003 г.) / Д. В. Преображенский и др. // Кардиология. -2003.-№12.-С. 91-103.

86. Состояние эндотелий зависимой дилатации плечевой артерии у больных гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения / О. В. Иванова и др. // Кардиология 1997. - № 7. -С. 41-47.

87. Старков Н. Т. Метаболический синдром инсулинорезистентности: основная концепция и следствие : (обзор) / Н. Т. Старков, И. В. Дворяшина // Терапевт, арх. 2004. - № 10. - С. 54-58.

88. Статистика : учебник / И. И. Елисеева и др. ; под ред. И. И. Елисеевой. М. : Велби : Проспект, 2003. - 448 с.

89. Стрюк Р. И. Адренореактивность и сердечно-сосудистая система / Р. И. Стрюк, И. Г. Длусская. М., 2003. - 160 с.

90. Сыртланова Э. Р. Опыт применения моксонидина у пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с метаболическим синдромом / Э. Р. Сыртланова, Л. Т. Гильмутдинова // Кардиология. 2003. - Т. 43, № 3. -С. 33-35.

91. Талаева Т. В. Механизмы взаимодействия клеток крови и сосудистой стенки в реализации воспалительного и иммунного ответа / Т. В. Талаева // Украинский ревматол. журн. 2001. - № 3-4. - С. 45-52.

92. Тищенко О. В. Образование оксида азота в гипертрофированном сердце : автореф. дис. . канд. мед. наук / О. В. Тищенко. Владивосток, 2002. -28 с.

93. Федеральная целевая программа «Профилактика и лечение артериальной гипертензии в Российской Федерации» : постановление Правительства РФ от 17 июня 2001 г. № 540 Электронный ресурс. -Режим доступа: http://www.programs-gov.ru.

94. Флетчер Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер ; пер. с англ. 3-е изд. - М. : Медиа Сфера, 2004. - 352 с.

95. Флоря В. Г. Ремоделирование сосудов как патогенетический компонент заболеваний сердечно-сосудистой системы. / В. Г. Флоря, Ю. Н. Беленков // Кардиология. 1996. - № 12. - С. 72-77.

96. Халафян A. A. STASTICA 6.0 Статистический анализ данных : учебник / А. А. Халяфян. 3-е изд. - М. : ООО Бином-Пресс, 2007. - 512 с.

97. Хорошев Г. А. Возможности медикаментозной терапии ожирения вчера и сегодня Электронный ресурс. / Г. А. Хорошев, Г.А. Мельниченко // Рус. мед. журн. 2002. - Т. 10, № 11. - Режим доступа: http:// www. rmj.ru.

98. Чазова И. Е. КЛИП-АККОРД: 4 года и 7796 пациентов возможности полнодозовой комбинированной терапии артериальной гипертонии / И. Е. Чазова, Л. Г. Ратова // Системная гипертензия. - 2008. - № 1. - С. 4-9.

99. Чазова И. Е. Метаболический синдром / И. Е. Чазова, В. Б. Мычка // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003. - № 2 (3). - С. 32-37.

100. Чазова И. Е. Метаболический синдром / И. Е. Чазова, В. Б. Мычка. М. : Медиа Медика, 2004. - 168 с.

101. Чазова И. Е. Метаболический синдром и артериальная гипертензия Электронный ресурс. / И. Е. Чазова, В. Б. Мычка // Артериальная гипертензия. 2002. - Т. 8, № 1. - Режим доступа: http://www.consilium-medicum.com/

102. Чазова И. Е. Метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа и артериальная гипертензия / И. Е. Чазова, В. Б. Мычка // Сердце. 2003. -Т. 2,№3(9).-С. 103-104.

103. Шевченко О. П. Артериальная гипертония и ожирение / О. П. Шевченко, Е. А. Праскурничий, А. О. Шевченко. М. : Реафарм, 2006. -144 с.

104. Шевченко О. П. Метаболический синдром / О. П. Шевченко, Е. А. Праскурничий, А. О. Шевченко. М. : Реафарм, 2004. -79 с.

105. Шестакова М. В. Дисфункция эндотелия — причина или следствие метаболического синдрома? / М. В. Шестакова // Рус. мед. журн. 2001. -Т. 9, №2. -С. 88-93.

106. Шишкин А. Н. Современная стратегия терапии эндотелиальной дисфункции с позиций доказательной медицины / А. Н. Шишкин // Врачеб. ведомости. 2008. - Т. 3, № 45. - С. 6-19.

107. Шишкин А. Н. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия / А. Н. Шишкин, М. JI. Лындина // Артериальная гипертензия. 2008. - Т.14, № 4. - С. 315-319.

108. Шляхто Е. В. Причины и последствия активации симпатической нервной системы при артериальной гипертензии Электронный ресурс. / Е. В. Шляхто, А. О. Конради // Артериальная гипертензия. 2003. - Т. 9, №3. - Режим доступа: http://www.consilium-medicum.com.

109. Шулутко Б. И. Артериальная гипертензия 2000 / Б.И. Шулутко. СПб.: РЕНКОР, 2001.-382 с.

110. Электронный учебник по статистике компании StatSoft Электронный ресурс. СПб.: Питер, 2001. - 1 электр. опт. диск (CD-ROM). - (Прил. к книге).

111. Эндотелиальная дисфункция и сердечная недостаточность: патогенетическая связь и возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента / Ф.Т. Агеев и др. // Consilium medicum. 2001. - Т. 3, № 2. - С. 61-64.116

112. Эндотелиальная дисфункция: значение при атеросклерозе и методы ее определения Электронный ресурс. / Н. А. Махнов. Режим доступа http:// surgeryserver.narod.ru/book 1/36 .pdf.

113. A novel pathway to the manifestation of metabolic syndrome / G. E. Sonnenberg et al. // Obes. Res. 2004. - Vol. 12, № 2. - P. 180-192.

114. A prospective study of body mass index and the risk of developing hypertension in men / R. P. Gelber et al. // Am. J. Hypertens. 2007. - Vol. 20, № 4. - P. 370-377.

115. Activation of beta(3) adrenergic receptors suppresses leptin expression and mediates a leptin-independent inhibition of food intake in mice / C. S. Mantzoros et al. // Diabetes. -1996. Vol. 45, № 7. - P. 909-914.

116. Ahima R. S. Leptin / R. S. Ahima, J. S. Flier // Annu Rev. Physiol. 2000. -Vol. 62.-P. 413-437.

117. Alexander R. W. Hypertension and the pathogenesis of atherosclerosis. Oxidative stress and the mediation of arterial inflammatory response: a new perspective / R. W. Alexander // Hypertension. 1995. - Vol. 25, № 2. -P.155-161.

118. Altman R. Risk factors in coronary atherosclerosis athero-inflammation: the meeting point / R. Altman // Thromb. J. 2003. - Vol. 1, № 1. - P. 4.

119. Angiotensin II-mediated endothelial dysfunction: role of poly(ADP-ribose) polymerase activation / C. Szabo et al. // Mol. Med. 2004. - Vol. 10, № 1-6. -P. 28-35.

120. Antiatherosclerotic effects of nicardipine and nifedipine in cholesterol-fed rabbits / A. L. Willix et al. // Arteriosclerosis. 1985. - Vol. 5. - P. 250-255.

121. Apoptosis in vascular endothelial cells caused by serum deprivation, oxidative stress and transforming growth factor-beta / N. Hogg et al. // Endothelium. 1999. - Vol. 7, № 1. - P. 35-49.

122. Association of sICAM-1 and MCP-1 with coronary artery calcification in families enriched for coronary heart disease or hypertension: the NHLBI Family Heart Study / W. Tang et al. // BMC. Cardiovasc. Disord. 2007. -Vol. 7.-P. 30.

123. Associations of C-reactive protein with measure of obesity, insulin resistance, and subclinical atherosclerosis in healthy, middle-age women / A. E. Hak et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. - Vol. 19, № 8. - P. 1986-1991.

124. Atheroprotective mechanisms activated by fluid shear stress in endothelial cells / B. C. Berk et al. // Drug News Perspect. 2002. - Vol.15, № 3. - P. 133-139.

125. Behavioral strategies ol individuals who have maintained long-term weight losses / M. T. McGuire et al. // Obes. Res. 1999. - Vol. 7. - P. 334-341.

126. Biegelsen E. S. Endotelial lunction and atherosclerosis / E. S. Biegelsen, J. Loscalso // Coron. Artery Dis. 1999. - Vol. 10, № 4. - P. 241-256.

127. Bjorntorp P. Obesity / P. Bjorntorp // Lancet. 1997. - Vol. 350, № 9075. -P. 423-426.

128. Body mass index and the prevalence ol hypertension and dyslipidemia / C. D. Brown et al. // Obes. Res. 2000. - Vol. 8, № 9. - P. 676-677.

129. Body mass index, abdominal adiposity and blood pressure: consistency ol their association across developing and developed countries / S. Doll et al. // Int. J. Obesity. 2002. - Vol. 26, № 1. - P.48-57.

130. Brown S. B. Phagocytosis triggers macrophage release of Fas-ligand and induces apoptosis of bystander leukocytes / S. B. Brown, J. Savil // J. Immunol. 1999. - Vol. 162. - P. 480-485.

131. Cardiovascular and sympathetic effects of leptin / K. Rahmouni et al. // Curr. Hypertens. Rep. 2004. - Vol. 4. - P. 119-125.

132. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome / B. Isomaa et al. // Diabetes Care. 2001. - Vol. 24. - P. 683-689.

133. Cardiovascular responsibility to stress in adolescents with and without persistently elevated blood pressure / P. G. Saab et al. // J. Hypertens. 2001. -Vol. 19.-P. 21-27.

134. Carlberg B. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? / B. Carlberg, O. Samuelsson, L. H. Lindholm // Lancet. 2004, Vol. 364, № 9446. - P. 16841689.

135. Celermajer D. S. Endothelium-dependent dilation in the systemic arteries of asymptomatic subjects relates to coronary risk factors and their interaction / D.

136. S. Celermajer, K. E. Sorensen, C. Bull // J. Am. Coll. Cardiol. 1994. - Vol. 24.-P. 1468-1474.

137. Cellular adhesion molecules in healthy subjects: short term variations and relations to flow mediated dilation / O. Eschen et al. // Biomark. Insights. -2008.-Vol.3.-P. 57-62.

138. Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults-The Evidence Report. National Institutes of Health Obes. Res. 1998. - Vol. 6, № 2. - P. 51-209.

139. Cohen B. Modulation of insulin activities by leptin / B. Cohen, D. Novick, M. Rubinstein // Science. 1997. - Vol. 274, № 5290. - P. 1185-1188.

140. Collagen I and III and mechanical properties of conduit arteries in rats with genetic hypertension / P. Chamiot Clerc et al. // J. Vase. Res. 1999. - Vol. 36, №2.-P. 139-146.

141. Connective tissue accumulation in the left coronary artery of young SHR / P. Anversa et al. // Hypertension. 1984. - Vol. 6, № 4. - P. 526-529.

142. Contribution of novel biomarkers to incident stable angina and acute coronary syndrome: the PRIME Study / J. P. Empana et al. // Eur. Heart J. -2008. Vol. 29, № 16. - P. 1966-1974.

143. Croom K. F. Modified Release Nifedipine. A Review of the Use of Modified - Release Formulations in the Treatment of Hypertension and Angina Pectoris / K. F. Croom, K. Wellington // Drugs. - 2006. - Vol. 66. - P. 497528.

144. Definition of metabolic syndrome: report of the National Heart, Lung, and Blood Institute. American Heart Association conference on scientific issues related to definition / S. M. Grundy et al. // Circulation. 2004. - Vol. 109, № 3.-P. 433-438.

145. DiBona G. F. The sympathetic nervous system and hypertension / G. F. DiBona // Hypertension. 2004. - Vol. 43, № 2. - P. 147-150.

146. Different effect of a calcium-antagonist and a beta-blocker on nitric oxide availability in essential hypertensive patients / S. Taddei et al. // J. Hypertens. 1999.-Vol. 17.-P. 129-132.

147. Discrimination between alphaz-adrenoceptors and 3H.idazoxan-labelled nonadrenergic sites in rabbit white fat cells / D. Langin [et al.] // Eur. J. Pharmacol. 1990. - Vol. 188, № 4-5. - P. 261-272.

148. Dubey L. Role of leptin in atherogenesis / L. Dubey, Z. Hesong // Exp. Clin. Cardiol. 2006. - Vol. 11, № 4. - P. 269-275.

149. Effect of antihypertensive treatment on small arteries of patients with previously untreated essential hypertension / N. K. Thybo et al. // Hypertension. 1995. - Vol. 25, № 4. - P. 474-481.

150. Effect of indapamide SR in the treatment of hypertensive patients with type 2 diabetes / S. W. Kuo et al. // Am. J. Hypertens. 2003. - Vol. 16, №. 8. - P. 623-628.

151. Effect of Low-dose perindopril/indapamide on albuminuria in diabetes: Preterax in albuminuria regression: PREMIER / C. E. Mogensen et al. // Hypertension. 2003. - Vol. 41. - P. 1063-1071.

152. Effects of agmatine and moxonidine on glucose metabolism: An integrated approach towards pathophysiological mechanisms in cardiovascular metabolicdisorders / E. C. Kaan et al. // Cardiovasc. Risk Factors. 1996. - Vol. 5. - P. 19-27.

153. Effects of weight cycling on urinary catecholamines: sympathoadrenal role in refeeding hypertension / P. Ernsberger et al. // J. Hypertens. 1998. - Vol. 16, № 12.-P. 2001-2005.

154. Efficacy of moxonidine in the treatment of hypertension in obese, noncontrolled hypertensive patients / J. Abellan et al. // Kidney Int. 2005. -Vol. 93.-P. 20-24.

155. Elevated blood pressure in relation to overweight and obesity among children in a rural Canadian community / M. Salvadori et al. // Pediatrics. -2008. Vol. 122, № 4. - P. 821-827.

156. Elisaf M. Selective imidazoline receptor agonists and lipid metabolism / M. S. Elisaf, A. Tselepis, K. Siamopoulos // Clin. Chem. Lab. Med. 1999. - Vol. 37, №2.-P. 165.

157. Elliott W. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis / W. Elliott, P. M. Meyer // Lancet. 2007. - Vol. 369, №9557.-P. 201-207

158. Elliott W. J. Cardiovascular events in hypertension trials of angiotensin converting-enzyme inhibitors / W. J. Elliott // J. Clin. Hypertens. (Greenwich).- 2005. Vol. 7, № 8. - P. 2-4.

159. Endothelial dysfunction hypertension / S. Taddei et al. // J. Nephrol. -2000.-Vol. 13.-P. 205-210.

160. Endothelial dysfunction in arterial hypertension / F. Contreras et al. // J. Human Hypertens. 2000. - Vol. 14, № 1. - P. 20-25.

161. Endothelial dysfunction is associated with carotid plaque: a cross-sectional study from the population based Northern Manhattan Study / T. Rundek et al. // BMC. Cardiovasc. Disord. 2006. - № 6. - P. 35.

162. Endothelial dysfunction: a comprehensive appraisal / R. J. Esper et al. // Cardiovasc. Diabetol. 2006. - Vol. 5. - P. 4.

163. Endothelium-dependent dilation in the systemic arteries of asymptomatic subjects relates to coronary risk factors and their interaction / D. S. Celermajer et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1994. - Vol. 24, № 6. - P. 1468-1474.

164. Endothelium-dependent vasodilation is related to the fatty acid composition of serum lipids in healthy subjects / M. Sarabi et al. // Atherosclerosis. 2001. - Vol. 156, № 2. - P. 349-355.

165. Ernsberg P. Molecular pathology in obese spontaneous hypertensive Koletsky rat: a model of syndrome X / P. Ernsberg, R. J. Koletsky, J. E. Friedman // Ann. NY Acad. Sci. 1999. - Vol. 892. - P. 272-288.

166. European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension-2003 // J. Hypertens. -2004. Vol. 22, № 3. - P. 661-662.

167. Extra-adipocyte leptin release in human obesity and its relation to sympathoadrenal function / N. Eikelis et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2004. - Vol. 286, № 5 . - P. 744-752.

168. Finer N. Sibutramine trial of obesity reduction and maintenance efficacy during the 6-month run-in-phase / N. Finer // Int. J. Obesity Suppl. - 1998. -Vol. 3, № 22. - P. 272.

169. Fluid shear stress modulates von Willebrand factor release from human vascular endothelium / M. Galbusera et al. // Blood. 1997. - Vol. 90, № 4. -P. 1558-1564.

170. Functional mineralocorticoid receptors in human vascular endothelial cells regulate ICAM-1 expression and promote leukocyte adhesion / M. Caprio et al. // Circ. Res. 2008. - Vol. 102, № 11. - P. 1359-1367.

171. Furchgott R. F. The obligatory role of endothelial cells in the realization of arterial smooth muscle by acetylcholine / R. F. Furchgott, J. V. Zawadski // Nature. 1980. - Vol. 288, № 5789. - P. 373-376.

172. Ganz P. A. Testing endothelial vasomotor function : nitric oxide a multipotent molecule / P. Ganz, J. A. Vita // Circulation. 2003. - Vol. 108, № 17.-P. 2049-2053.

173. Hadi H. A. Endothelial dysfunction: cardiovascular risk factors, therapy, and outcome / H. A. Hadi, C. S. Carr, J. Al. Suwaidi // Vase. Health. Risk Manag. -2005. Vol. 1, № 3. - P. 183-198.

174. Hazenberg B. P. Sibutramine in the treatment of obese subjects with hypertension / B. P. Hazenberg, S. G. Johnson, F. Kelly // Int. J. Obes. Suppl. -1996.-Vol. 4, №20.-P. 156.

175. Heart rate, sympathetic cardiovascular influences, and the metabolic syndrome / G. Grassi et al. // Prog. Cardiovasc. Dis. 2009. - Vol. 52, № 1. -P. 31-37.

176. Higher plasma level of soluble vascular cellular adhesion molecule-1 are associated with presence of pain in coronary artery disease / K. Prado et al. // Eur. Heart J. 1997. - Vol. 18. - P. 47.

177. Hypertension and insulin resistance: role of sympathetic nervous system activity / M. A. Supiano et al. // Am. J. Physiol. 1992. - Vol. 263. - P. 935942.

178. Hypertensive coronary microcirculation effects of the imidazoline-receptor-agonist moxonidine / W. Motz et al. // Cardiovasc. Risk Factors. -1995.-Vol. 5.-P. 28-32.

179. Imidazoline receptors. A new concept in central regulation of the arterial blood pressure / P. Bousquet et al. // Am. J. Hypertens . 1992. - Vol. 5. - P. 47-50.

180. Impaired glucose tolerance, Type II diabetes mellitus and carotid atherosclerosis: prospective results from the Bruneck Study / E. Bonora et al. // Diabetologia. 2000. - Vol. 43. - P. 156-164.

181. Impaired transport of leptin across the blood-brain barrier in obesity is acquired and reversible / W. A. Banks et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2003. - Vol. 285. - P. 10-15.

182. Impairment of flow-mediated vasodilatation in the brachial artery is related to angiographically documented artery disease / T. Neunteufi et al. // E. Heart J. 1995. - Vol. 16, № 8. - P. 1-456.

183. Increasing prevalence of overweight among US adults. The National Health and Nutrition Examination Surveys, 1960 to 1991 / R. J. Kuczmarski et al. // JAMA. 1994. - Vol. 272. - P. 205-211.

184. Interactions between leptin and the human sympathetic nervous system / N. Eikelis et al. // Hypertension. 2003. - Vol. 41. - P. 1072-1079.

185. Jlius S. Sympathetic hyperactivity in early stages of hypertension: the Ann Arbor Data Set / S. Jlius, N. Schork, A. Schork // J. Cardiovasc. Pharmacol. -1988. Vol. 12, № 3. - P. 121-129.

186. Kannel W. B. Diabetes and glucose intolerance as risk factors for cardiovascular disease. The Framingham Study / W. B. Kannel, D. L. McGee // Diabetes Care. 1979. Vol. 2. - P. 120-126.

187. Kannel W. B. Office assessment of coronary candidates and risk factor insights from the Framingham study / W. B. Kannel // J Hypertension. 1991. -Vol. 9.-P. 13-19.

188. Kopelman P. G. Obesity as a medical problem / P. G. Kopelman // Nature. -2000. Vol. 404. - P. 635-643.

189. Laight D. W. Antioxidants, diabetes and endothelial dysfunction / D. W. Laight, M. J. Carrier, E. E. Anggard // Cardiovasc. Res. 2000. - Vol. 47. - P. 457-464.

190. Lamon B. D. Inflammation at the Molecular Interface of Atherogenesis / B. D. Lamon, D. P. Hajjar // Am. J. Pathol. 2008. - Vol. 173, № 5. - 1253-1264.

191. Landsberg L. Insulin-mediated sympathetic stimulation: role in the pathogenesis of obesity-related hypertension / L. Landsberg // J. Hypertens. -2001.-Vol. 19.-P. 523-528.

192. Leptin and cardiovascular disease: response to therapeutic interventions / K. K. Koh et al. // Circulation. 2008. - Vol. 117. - P. 3238-3249.

193. Leptin and coronary heart disease, prospective study and systematic review / N. Sattar et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2009. - Vol. 53, № 2. - P. 167-175.

194. Leptin and Hypertension in Obesity / P. E. Bravo et al. // Vase. Health Risk Manag. 2006. - Vol. 2, № 2. - P. 163-169.

195. Leptin and other components of the Metabolic syndrome in Mauritius: a factor analysis / A. M. Holge et al. // Int. J. Obes. 2001. - № 25. - P. 126131.

196. Leptin association with erythrocyte sodium content in obesity-related hypertension / S. G. Barroso et al. // Trace Elem. Eletrolytes. 2003. - Vol. 20.-P. 134-139.

197. Leptin binding activity changes with age: the link between leptin and puberty / N. D. Quinton et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. - Vol. 84, №7.-P. 23-36.

198. Leptin hormonal kinetics in the fed state: effects of adiposity, age, and gender on endogenous leptin production and clearance rates / S. L. Wong et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. - Vol. 89. - P. 2672-2677.

199. Leptin is released from the human brain: influence of adiposity and gender / G. Wiesner et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. - Vol. 84. - P. 22702274.

200. Leptin levels in human and rodent: measurement of plasma leptin and ob RNA in obese and weight- reduced subjects / M. Maffei et al. // Nat. Med. -1995.-Vol. l.-P. 1155-1161.

201. Leptin receptor missense mutation in the fatty Zucker rat / M. S. Phillips et al. // Nat. Genet. 1996. - Vol. 13. - P. 18-19.

202. Leptin resistance contributes to obesity and hypertension in mouse models of Bardet-Biedl syndrome / K. Rahmouni et al. // J. Clin. Invest. 2008. -Vol. 118, №4.-P. 1458-1467.

203. Leptin: linking obesity, the metabolic syndrome, and cardiovascular disease / S. B. Patel et al. // Curr. Hypertens. Rep. 2008. - Vol. 10, № 2. - P. 131137.

204. Lindholm L. H. Should b-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis / L. H. Lindholm, B. Carlberg O. Samuelsson // Lancet. 2005. - Vol. 366. - P. 1545- 1553.

205. Long-term maintenance of weight loss after a very-low-calorie diet: a randomized blinded trial of the efficacy and tolerability of Sibutramine / M. Apfelbaum et al. // Am. J. Med. 1999. - Vol. 106, № 2. 179-184.

206. Manna D. L. Basci a mechanisms in congestive heart failure. Recognizing the role proinflammatory cytokines / D. L. Manna, J. B. Young // Chest. 1994. -Vol. 105.-P. 897-904.

207. Mannucci P. M. Von Willebrand factor. A marcer of endothelial damage? / P. M. Mannucci // Arteroscler. Thromb. Vase. Biol. 1998. - Vol. 18. - P. 1359-1362.

208. Martin K. R. The effect of carotenoids on the expression of cell surface adhesion molecules and binding of monocytes to human aortic endothelial cell /

209. K. R. Martin, D. Wu, M. Meydani // Atherosclerosis. 2000. - Vol. 150, № 2. -P. 265-274.

210. Masuo K. Obesity-related hypertension: role of the sympathetic nervous system, insulin, and leptin / K. Masuo // Curr. Hypertens. Rep. 2002. - Vol. 4. -P. 112-118.

211. McNeely W. Sibutramine: a review of its contribution to the management of obesity / W. McNeely, K. L. Goa // Drugs. 1998. - Vol. 56. - P. 1093-1124.

212. McNeely W. Sibutramine: a review of its contribution to the management of obesity / W. McNeely, K. L. Goa // Drugs. 1998. - Vol. 56. - P. 1093-1124.

213. Mechanisms of antihyperglycemic effects of moxonidine in the obese spontaneously hypertensive Koletsky rats / P. Ernsberger et al. // J. Pharmacol. Exp Therap. 1999. - Vol. 288, № 1. - P. 139-147.

214. Messerli F. Moxonidine: a new and versatile antihypertensive / F. Messerli // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2005. - Vol. 35, № 7, № 4. - P. 53-56.

215. Metabolic syndrome, endothelial dysfunction, and risk of cardiovascular events: the Northern Manhattan Study (NOMAS) / T. Suzuki et al. // Am. Heart. J. 2008. - Vol. 156, № 2. P. 405-410.

216. Metabolic Syndrome, Inflammation and Atherosclerosis / R. Paoletti et al. // Vase. Health. Risk. Manag. 2006. - Vol. 2, № 2. - P. 145-152.

217. Meyer F. P. Clinical features and up-to-date therapy of hypertensive emergencies // F. P. Meyer // Dtsch. Med. Wochenschr. 2004. - Vol. 129, № 14.-P. 768.

218. Michel M. C. a-and P-adrenoceptors in hypertension: molecular biology and pharmacological studies / M. C. Michel, T. Philipp, O. E. Brodde // Pharmacol. Toxicol. 1992. - Vol. 70, № 2. - P. 1-10.

219. Mizutani K. Biomechanical properties and chemical composition of the aorta in genetic hypertensive rats / K. Mizutani et al. // J. Hypertens. 1999. -Vol. 17.-P. 481-487.

220. Molecular mechanisms of aortic wall remodeling in response to hypertension / C. Xu et al. // J. Vase. Surg. 2001. - Vol. 33. - P. 570-578.

221. Molecular plasticity of vascular wall during N (G) nitro-L-arginine-methyl ester- induced hypertension: modulation of proinflammatory signals / W. Ganzales et al. // Hypertension. - 2000. - Vol. 36. - P. 103-109.

222. Mombouli J. V. Endothelial dysfunction: from physiology to therapy / J. V. Mombouli, P. M. Vanhoutte // J. Mol. Cell. Cardiol. 1999. - Vol. 31. - P. 6174.

223. Moxonidine in the treatment of overweight and obese patients with the metabolic syndrome: a postmarketing surveillance study / A. M. Sharma et al. // J. Human Hypertens. 2004. - Vol. 18. - P. 669-675.

224. Mulvany M. J. Structure and function of small arteries / M. J. Mulvany, C. Aalkjaer // Am. J. Physiol. 1992. - Vol. 262. - P. 1782-1787.

225. Neuropeptide Y and alpha-melanocyte-stimulating hormone: interaction in obesity and possible role in the development of hypertension / M. Baltatzi et al. // Int. J. Clin. Pract. 2008. - Vol. 62, № 9. p. 1432-1440.

226. Non invasive detection of endothelial dysfunction in children end adults at rick atherosclerosis / D. S. Celermajer et al. // Lancet. - 1992. - Vol. 340. - P. 1111-1115.

227. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis / D. S. Celermajer et al. // Lancet. 1992. - Vol. 340. -P. 1111-1115.

228. Norata G. D. Molecular Mechanisms Responsible for the Antiinflammatory and Protective Effect of HDL on the Endothelium / G. D. Norata, A. L. Catapano // Vase. Health Risk Manag. 2005. - Vol. 1, № 2. - P. 119-129.

229. O Malley T. Platelet activation in patients with hypertension, volume in stroke patients / T. O' Malley, P. Langhorne, R.A. Elton // Stroke. 1995. -Vol. 26. - P. 995-999.

230. Obesity and body fat distribution induce endothelial dysfunction by oxidative stress. Protective effect of vitamin C / F. Perticone et al. // Diabetes. 2000. - Vol. 50. - P. 159-165.

231. Obesity and the risk of heart failure / S. Kenchaiah et al. // N. Engl. J. Med.- 2002. Vol. 347. - P. 305-313.

232. Obesity and vascular dysfunction / P. A. Stapleton et al. // Pathophysiology. 2008. - Vol. 15, № 2. - P. 79-89.

233. Obesity epidemic puts millions at risk from related diseases // Isr. J. Med. Sci. 1997. - Vol. 33, № 10. - P. 706.

234. Obesity: preventing and managing the global epidemic: report of a WHO consultation on obesity // World Health Organ. Tech. Rep. Ser. 2000. - Vol. 894.-P. 1-253.

235. Ohlson L. O. The influence of body fat distribution on the insidence of diabetes mellitus 13,5 years of follow-up of the participants in the study of men born in 1913 / L. O. Ohlson et al. // Diabetes. 1988. - Vol. 34. - P. 10551058.

236. Panza J. A. Abnormal endothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension / J. A. Panza et al. // New Engl. J. Med. 1990. -Vol. 323.-P. 22-27.

237. Parmacology of moxonidin, an 1-imidazoline receptor agonist / D. Ziegler et al. // J. Cardiovasc. Parmacol. 1996. - Vol. 27, № 3. - P. 26-37.

238. Parry G. C. Nf-kB mediated transcription in human monocytic cells and endothelial cells // G. C. Parry, N. Mackman // Trends Cardiovasc. Med. -1998. Vol. 8, № 3. - P. 138-142.

239. Pasceri V. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells / V. Pasceri, J. T. Willerson, E. T. Yeh // Circulation. 2000.- Vol. 102, № 18. P. 2165-2168.

240. Patterns of sympathetic responses induced by different stress tasks / M. Fechir et al. // Open. Neurol. J. 2008. - Vol. 2. - P. 25-31.

241. Pi-Sunyer F. X. The obesity epidemic: pathophysiology and consequences of obesity / F. X. Pi-Sunyer // Obes. Res. 2002. - Vol. 10, № 2. - P. 97-104.

242. Placebo-controlled comparison of the efficacy and tolerability of once-daily moxonidine and enalapril in mild to moderate essential hypertension / B. N. Prichard et al. // Blood Press. 2002. - Vol. 11, № 3. - P. 166-172.

243. Plasma catecholamines and adrenoceptors in young hypertensive patients / R. Moller et al. // J. Hum. Hypertens. 1994. - Vol. 8, № 5. - P. 351-355.

244. Plasma leptin and insulin relationships in obese and nonobese humans / A. Dagogo-Jack et al. // Diabetes. 1998. - Vol. 45. - P. 695-698.

245. Plasma leptin levels in healthy children and adolescents: dependence on body mass index, body fat mass, gender, pubertal stage, and testosterone / W. F. Blum et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82. - P. 2094-2910.

246. Plasma soluble adhesion molecule and the progression of coronary atherosclerosis / H. Yamamoto et al. // Eur. Heart J. 1997. - Vol. 18. - P. 48.

247. Pleiotropic effects of angiotensin II receptor blocker in hypertensive patients / K. K. Koh et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2003. - Vol. 42, № 5. p. 905910.

248. Preserved endothelium-dependent vasodilation in patients with essential hypertention / J. R. Cockroft et al. // N. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 300. - P. 1036-1040.

249. Raitakari O. T. Testing for endothelial dysfunction / O. T. Raitakari, D. Celermajer // Ann. Med. 2000. - Vol. 32. - P. 293-304.

250. Rajagopalan S. Reversing endothelial dysfunction with ACE-inhibitors. A new TREND? / S. Rajagopalan, D. G. Harrison // Circulation -1996. Vol. 94. -P. 240-243.

251. Randomised trial of perindopril based blood pressure-lowering regimen among 6108 individuals with previous stroke or transient ischemic attack /131

252. PROGRESS collaborative study group // Lancet. 2001. - Vol. 358, № 9287. -P. 1033-1041.

253. Regional fat localizations and racial/ethnic variations in odds of hypertension in at-risk American adults / I. S. Okosun et al. // J. Hum. Hypertens. 2006. - Vol. 20, № 5. - P. 362-371.

254. Regional obesity and risk of cardivascular disease: the Framingham study / W. B. Kannel et al. // J. Clin. Epidemiol. 1991. - Vol. 44, № 2. - P. 183190.

255. Regulated overexpression of the Fas-associated Death Domain (FADD) protein in seeded vascular smooth muscle cells causes apoptosis followed by recruitment of macrophages / F. Schaub et al. // Circulation. 1998. - Vol. 98.-P. 1-597.

256. Relationship between arterial blood pressure disturbances and alpha adrenoceptor density / M. Galinier et al. // Clin. Exp. Hypertens. 1994. -Vol. 16, №3.-P. 373-389.

257. Relationship between obesity and cardiovascular risk factors: findings from a multi-state screening project in the United States / A. V. Joshi et al. // Curr. Med. Res. Opin. 2005. - Vol. 21, № 11.-P. 1755-1761.

258. Rels D. J. Neurons and receptors in the rostroventrolateral medulla mediating the antihypertensive actions of drugs acting at imidazoline receptors / D. J. Rels // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1996. - Vol. 27, № 3. - P. 11-18.

259. Results of the pilot study for the Hypertension in the Very Elderly Trial / C. Bulpitt et al. // J. Hypertens. 2003. - Vol. 21, № 12. - P. 2409-2417.

260. Ridker P. M. Intercellular adhesive molecule (ICAM-1) and the risks of developing atherosclerotic disease / P. M. Ridker // Eur. Heart J. 1998. - Vol. 19, № 8. - P. 1119-1121.

261. Role of sympathoadrenal 1-medullary activation in the initiation and progression of atherosclerosis / J. R. Kaplan et al. // Circulation. 1991. -Vol. 84, №6.-P. 123-132.

262. Sadler J. E. Von Willebrand factor / J. E. Sadler // J. Biol. Chem. 1991. -Vol. 266. - P. 22777-22784.

263. Sakarcan A. Population-based examination of the interaction of primary hypertension and obesity in South Carolina / A. Sakarcan, J. Jerrell // Am. J. Hypertens. 2007. - Vol. 20, № 1. - P. 6-10.

264. Sanjuliani A. F. Selective imidazoline agonist moxonidine in obese hypertensive patients / A. F. Sanjuliani, V. G. de Abreu, E. A. Francischetti // Int. J. Clin. Pract. 2006. - Vol. 60, № 5. - P. 621-629.

265. Selective inhibition by probucol of vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) expression in human vascular endothelial cell / D. Zapolska-Downar et al. // Atherosclerosis. 2001. - Vol. 155, № 1. - P. 123-130.

266. Semenkovich C. F. Insulin resistance and atherosclerosis / C. F. Semenkovich // J. Clin. Invest. 2006. - Vol. 116, № 7. - P. 1813-1822.

267. Sharifi A. M. Apoptosis in vasculature of spontaneously hypertensive rats: effect of an angiotensin converting enzyme inhibitor and a calcium channel antagonist / A. M. Sharifi, E. L. Schiffrin // Am. J. Hypertens. 1998. - Vol. 11.-P. 1108-1116.

268. Shear stress and the endothelium / B. J. Ballermann et al. // Kidney Int. Suppl. 1998. - Vol. 67. - P. 100-108.

269. Shupp M. Telmisartan: from Lowering blood pressure to end-organ protection / M. Shupp, T. Under // Future Cardiol. 2005. - Vol. № 1. - P.7-15.

270. Soluble leptin receptor in serum of subjects with complete resistance to leptin: relation to fat mass / N. Lahlou et al. // Diabetes. 2000. - Vol. 49. -P. 1347-1352.

271. Sowers J. R. Obesity as a cardiovascular risk factor / J. R. Sowers // Am. J. Med. 2003. - Vol. 115. - P. 37-41.

272. Spatial comparison between wall shear stress measures and porcine arterial endothelial permeability / H. A. Himburg et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2004. - Vol. 286, № 5. - P. 1916-1922.

273. Stamler J. The Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) -importance then and now / J. Stamler, J. D. Neaton // JAMA. 2008. - Vol. 300, № 11.-P. 1343-1345.

274. Stimulation of endotelin mRNA and secretion in rat vascular smooth muscle cells: a novel autocrine function / T. J. Resink et al. // Cell Regul. 1990. -Vol. 1, № 9. - P. 649-659.

275. Summary of the 2007 European Society of Hypertension (ESH) and European Society of Cardiology (ESC) guidelines for the management of arterial hypertension // Vase. Health Risk Manag. 2007. - Vol. 3, № 6. - P. 783-795.

276. Sympathetic activation in cardiovascular and renal disease / G. Grassi et al. // J. Nephrol. 2009. - Vol. 22, № 2. - P. 190-195.

277. Sympathetic activity in obese subjects with and without obstructive sleep apnea / K. Narkiewicz et al. // Circulation. 1998. - Vol. 98. - P. 772-776.

278. Sympathoadrenal activity in human obesity: heterogeneity of findings since 1980 / J. B. Young et al. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1992. - Vol. 16.-P. 959-967.

279. Szabo В. Imidazoline antihypertensive drugs: a critical review on their mechanism of action / B. Szabo // Pharmacol. Ther. 2002. - Vol. 93. - P. 135.

280. The European trial on reduction of cardiac events with perindopril in stable coronary artery disease (EUROPA) / К. M. Fox et al. // Eur. Heart J. 1998. -Vol. 19,-P. 52-555.

281. The Framingham Heart Study 50 years of research success Электронный ресурс. - Режим доступа: http: www.framingham.com

282. The Munster Heart Study (PROCAM). Results of follow-up at 8 years / G. Assmann et al. // Eur. Heart J. 1998. - Vol. 19. - P. 2-11.

283. The role of serotonin in preeclamptic hypertension / C. Hutter et al. // Int. J. Obstet. Anesth. 1996. - Vol. 5, № 2. - P. 108-114.

284. The role of the sympathetic nervous system in obesity-related hypertension / A. A. da Silva et al. // Curr. Hypertens. Rep. 2009. - Vol. 11, № 3. - P. 206211.

285. The study on cognition and prognosis in the elderly (SCOPE). Principal results of arandomised double-blind intervention trial / H. Lithell et al. // J. Hypertens. 2003. - Vol. 21. - P. 875-886.

286. The underlying mechanisms for development of hypertension in the metabolic syndrome / H. Yanai et al. // Nutr. J. 2008. - Vol. 7. - P. 10.

287. Touyz R. M. Oxidative stress and vascular damage in protective hypertension / R. M. Touyz // Curr. Hypertens. Rep. 2000. - Vol. 2. - P. 98105.

288. Traub O. Laminar shear stress. Mechanisms by witch endothelial cells transduce an atheroprotective force / O. Traub, В. C. Berk // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1998. - Vol. 18. - P. 677-685.

289. Trends in the prevalence, awareness, treatment and control of hypertension: the WHO MONICA Project / R. L. Antikainen et al. // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. 2006. - Vol. 13, № 1. - P. 13-29.

290. Tune J. D. Effects of leptin on cardiovascular physiology / J. D. Tune, R. V. Considine // J. Am. Soc. Hypertens. 2007. - Vol. 1, № 4. - P. 231-241.

291. Vita J. A. Endothelial function a barometer for cardiovascular risk? / J. A. Vita, J. F. Keaney // Circulation. 2002. - Vol. 106. - P. 640-642.

292. Weidman P. Metabolic profile of indapamide sustained-release in patiens with hypertension: data from three randomized double-blind studies / P. Weidman // Drug Saf. 2001. - Vol. 24, № 15. - P. 1155-1165.

293. Weight reduction and pharmacologic treatment in obese hypertensives / K. Masuo et al. // Am. J. Hypertens. 2001. - Vol. 14. - P. 530-538.

294. Weight, weight change, and coronary heart disease in women. Risk within the normal weight range / W. C. Willet et al. // J. Am. Med. Assoc. 1995. -Vol. 273.-P. 461-465.

295. White coat hypertension: relevance to clinical and emergency medical services personnel / T. V. Khan et al. // MedGenMed. 2007. - Vol. 9, № 1. -P. 52.

296. Wood D. Established and emerging cardiovascular risk factors / D. Wood // Am. Heart. J. 2001. - Vol. 141. - P. 49-57.

297. Yang Z. Recent advances in understanding endothelial dysfunction in atherosclerosis / Z. Yang, X. F. Ming // Clin. Med. Res. 2006. - Vol. 4, № 1. - P. 53-65.

298. Zhang C. The role of inflammatory cytokines in endothelial dysfunction / C. Zhang // Basic. Res. Cardiol. 2008. - Vol. 103, № 5. - P. 398-406.