Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Артериальная гипертензия у беременных с факторами тромогенного риска: клиническое течение, состояние гемостаза и функции эндотелия

На правах рукописи

ЧУЛКОВ Василий Сергеевич

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ У БЕРЕМЕННЫХ С ФАКТОРАМИ ТРОМБОГЕННОГО РИСКА: КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ, СОСТОЯНИЕ ГЕМОСТАЗА И ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ

14.00.06 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

П 1

> ' <

Челябинск-2009

003470313

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию".

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук,

профессор Синицын Сергей Петрович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук,

профессор Закирова Аляра Нурмухаметовна

Доктор медицинских наук,

профессор Праздное Анатолий Сергеевич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию".

Защита диссертации состоится июня 2009 года в часов на засе-

дании диссертационного совета К 208.019.01 при ГОУ ДПО "Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" по адресу: 454021, г. Челябинск, пр. Победы, 287.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ДПО "Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" по адресу: 454021, г. Челябинск, пр. Победы, 287.

Автореферат разослан" 7 О " мая 2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Кузин А.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность научного исследования

Сердечно-сосудистые заболевания занимают основное место в структуре экстрагенитальной патологии у беременных, составляя около 80%, и до сих пор являются одной из ведущих причин материнской и перинатальной смертности, имея четкую тенденцию к увеличению (Кобалава Ж.Д., 2004; Ткачева О.Н., Барабашки-на A.B., 2006; Lopes М., 1999). Среди них особое место занимает артериальная гипертензия (АО. находящаяся на стыке как минимум двух глобальных медико-социальных проблем: АГ в целом и репродуктивного здоровья населения. АГ в период беременности признана одной из важнейших причин заболеваемости и смертности матери, плода и новорожденного, отрицательно влияя на отдаленный прогноз для женщин и дальнейшее развитие их детей (Рекомендации ЕОГ/ЕОК, 2003; Ткачева О.Н., 2006; Кардиология: национальное руководство, 2007; Лечебно-диагностическая тактика ведения беременных с артериальной гипертонией в России, 2007; Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy, 2000).

Поданным ряда исследований, проведенных в последние годы, распространенность АГ среди беременных в разных регионах России колеблется в пределах 5-30%. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), АГ - вторая после эмболии причина материнской смертности, составляющая 20-30% случаев в общей структуре материнской летальности (Рекомендации ЕОГ/ЕОК, 2003; Шех-тман М.М., 2005; Roberts J.M., 2003).

Частота перинатальных осложнений у беременных с АГ в 2,5 раза выше, чем у женщин с нормальным АД (Серов В.Н., 2001; Zhang J., 2003; Peters R.M., 2004). Беременные с АГ предрасположены к развитию преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, острой почечной недостаточности, церебральных кровоизлияний, ДВС-синдрома, HELLP-синдрома и эклампсии (Макаров О.В. и соавт., 2006; Мурашко Л.Е. и соавт., 2007; Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy, 2000).

В то же время в последние годы сформулирована концепция, согласно которой важнейшим патогенетическим звеном тех же осложнений беременности являются тромбофилические состояния и эндотелиальная дисфункция (Сидельнико-ва В.М., Кирющенков П.А., 2004; Макацария А.Д. и соавт., 2007). Исследования, посвященные изучению взаимосвязей между АГ, состоянием гемостаза и дисфункцией эндотелия у беременных, немногочисленны. Необходимо также отметить, что в большинстве этих исследований АГ рассматривается'преимущественно в рамках гестоза (Сидорова И.С., 2003; Макацария А.Д. и соавт., 2006).

В связи с этим весьма актуальным является изучение особенностей клинического течения, состояния гемостаза и функции эндотелия у беременных с различными формами АГ во взаимосвязи с исходами беременности. Кроме того, безусловно, важна дифференцированная оценка тромботического риска и эндоте-лиальной дисфункции у данного контингента пациенток. Это позволит глубже понять патогенез АГ во время беременности, наметить пути прогнозирования осложнений АГ у беременных на ранних этапах и выработать оптимальную тактику

ведения женщин, как во время беременности, так и после родов, что является важной задачей специалистов терапевтического профиля.

Цель исследования

Оценить влияние различных форм артериальной гипертензии на клиническое течение, состояние гемостаза, эндотелиальную функцию у беременных во взаимосвязи с исходами беременности.

Задачи исследования

1. Изучить структуру артериальной гипертензии и определить частоту факторов тромбогенного риска у беременных с различными формами артериальной гипертензии и у беременных без артериальной гипертензии.

2. Оценить показатели суточного мониторирования артериального давления во II триместре беременности, показатели центральной гемодинамики и наличие поражения органов-мишеней у исследуемых пациенток.

3. Изучить состояние гемостаза в динамике у беременных с различными формами артериальной гипертензии и без артериальной гипертензии в каждом триместре беременности.

4. Оценить маркеры эндотелиальной дисфункции и системного воспалительного ответа у беременных с различными формами артериальной гипертензии и беременных без артериальной гипертензии.

5. Изучить прогностическое значение артериальной гипертензии, ее различных форм и нарушений гемостаза в развитии осложнений и неблагоприятных исходов беременности.

Научная новизна исследования

Впервые проведена оценка состояния гемостаза в динамике по триместрам у женщин с артериальной гипертензией и при различных ее формах в сравнении с женщинами без артериальной гипертензии.

Показано, что изменения показателей гемостаза ассоциируются с повышением маркеров системного воспалительного ответа и появлением лабораторных маркеров эндотелиальной дисфункции у беременных с артериальной гипертензией, особенно с различными формами гестоза.

Определены особенности показателей суточного мониторирования артериального давления, допплерэхокардиоскопии, включая показатели центральной гемодинамики, уровня микроальбуминурии при различных формах артериальной гипертензии у беременных.

Установлен и количественно оценен независимый вклад клинических факторов, включая артериальную гипертензию, и лабораторных показателей гемостаза в совокупную вероятность преждевременных родов, самопроизвольных абортов и синдрома задержки развития плода.

Практическая значимость исследования

1. Получены данные о частоте артериальной гипертензии и ее различных форм у беременных с факторами тромбогенного риска и их прогностическая зна-

чимость для матери и плода.

2. Описаны особенности клинического течения беременности и лаборатор-но-инструментальные характеристики функционирования сердечно-сосудистой системы у женщин с различными формами артериальной гипертензии.

3. Оценено прогностическое значение показателей гемостаза по триместрам и маркеров эндотелиальной дисфункции для оценки общего тромботического риска у беременных с артериальной гипертензией, что может помочь в выборе рациональной тактики антитромботической терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Наиболее частой формой артериальной гипертензии у беременных с факторами тромбогенного риска является хроническая артериальная гипертензия, причем в 1/3 случаев ее течение осложняется присоединением гестоза.

2. В ассоциации с артериальной гипертензией у беременных наиболее часто встречаются такие факторы, как ожирение и отягощенная наследственность по артериальной гипертензии.

3. Более чем у 1/5 беременных женщин с артериальной гипертензией при полном объеме обследования обнаруживаются признаки поражения органов-мишеней (гипертрофия левого желудочка, микроальбуминурия).

4. У беременных с хронической артериальной гипертензией чаще выявляется гиперкинетический тип гемодинамики, тогда как при "чистом" и сочетанном гестозе - гипокинетический тип центральной гемодинамики.

5. У беременных с различными формами артериальной гипертензии и факторами тромбогенного риска выявляются признаки неадекватной адаптации к периоду гестации: гиперкоагуляционные и гиперагрегвционные сдвиги, замедление фиб-ринолиза, маркеры дисфункции эндотелия и системного воспалительного ответа.

6. Наличие артериальной гипертензии является независимым фактором, повышающим совокупную вероятность самопроизвольного аборта (выкидыша), синдрома задержки развития плода и преждевременных родов в 3 раза.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в практику работы городского отдела патологии гемостаза, женской консультации МУЗ ГКБ №11 г. Челябинска и используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней и эндокринологии ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на VI итоговой научно-практической конференции молодых ученых Челябинской государственной медицинской академии (Челябинск, 2008); на заседании терапевтического общества г. Челябинска (2008); на Российском национальном конгрессе кардиологов в рамках конкурса молодых ученых (Москва, 2008); на Всероссийской конференции с международным участием "Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению" (Москва, 2008), на Межрегиональной научно-практической конференции Уральского федерального округа "Полипатии в семей-

ной и клинической медицине" (Челябинск, 2008), на IV Всероссийской конференции "Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии" (с международным участием) (Москва, 2009).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 2 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 177 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. В списке литературы указаны 349 источников, из них 201 отечественных и 148 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 41 таблицей и 24 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования

Тип исследования: когортное исследование со смешанной когортой (ретроспективной и проспективной).

Источниковая популяция: беременные женщины, направленные на консультацию в городской отдел патологии гемостаза на базе МУЗ ГКБ № 11 г. Челябинска за период 2005-2008 гг.

Критерии включения: беременность, подтвержденная положительным тестом на ХГЧ, данными УЗИ, осмотром гинеколога; наличие гемостазиологического исследования; согласие женщины на участие в исследовании.

Критерии исключения: эндокринная патология (гипертиреоз, гипотиреоз, сахарный диабет и пр.); почечная патология (хронический пиелонефрит, острый и хронический гломерулонефрит, поликистоз, фибромускулярная дисплазия почечных артерий и пр.); сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания (врожденные и приобретенные пороки сердца различной этиологии, миокардиты, кардио-миопатии); тяжелая сопутствующая патология печени, желудочно-кишечного тракта в фазе обострения или декомпенсации; диффузные заболевания соединительной ткани; геморрагические диатезы; антифосфолипидный синдром; ментальные расстройства и психические заболевания, затрудняющие продуктивный контакт; хронический алкоголизм, наркомании; отсутствие постоянного места жительства.

Ход исследования

Проанализирована медицинская документация 1000 беременных за 20052008 гг. В соответствии с критериями включения/исключения всего было отобрано 500 человек, из них 400 беременных - по данным ретроспективного исследования (135-с АГ и 265 - без АГ) и 100 беременных-проспективно (65-с АГ и 35 - без АГ).

Все беременные были разделены на 2 группы: основная группа - с АГ (п=200), группа сравнения - без АГ (п=300).

Артериальная гипертензия устанавливалась на основании данных анамнеза (подтвержденного диагноза до беременности) и/или в случае обнаружения в ходе

исследования повышения систолического артериального давления (САД) > 140 мм рт. ст. и/или диастолического артериального давления (ДАД) > 90 мм рт. ст., зарегистрированного при двух и более последовательных измерениях с интервалом > 4 часов. Степень АГ определялась согласно рекомендациям ВОЗ (1996) и ВНОК (2008).

В соответствии с классификацией, предложенной Рабочей группой по высокому артериальному давлению при беременности Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК, 2007), беременные с АГ были разделены на 4 подгруппы.

В подгруппу с хронической артериальной гипертензией (ХАГ) вошли 87 беременных с АГ, диагностированной до наступления беременности или до 20 недели гестации, а также возникшей после 20 недели гестации, но не исчезнувшей через 12 недель после родов.

В подгруппу с гестационной артериальной гипертензией (ГАГ) вошли 45 беременных. ГАГ регистрировалась при повышении САД ^ 140 мм рт. ст. и/или ДАД > 90 мм рт. ст., впервые зафиксированных после 20 недели беременности, при этом отсутствовали патологическая прибавка массы тела, отеки и протеинурия. Диагноз уточнялся через 12 недель после родов-АД возвращалось к нормальному уровню.

Гестоз - специфичный для беременности синдром, который обычно возникает после 20 недели гестации, определяемый по появлению АГ, сопровождавшейся патологической прибавкой массы тела, отеками и/или протеинурией -встречался у 26 беременных.

Сочетанный гестоз (гестоз на фоне хронической артериальной гипертензии) наблюдался у 42 беременных.

Точкой начала клинического наблюдения явился первый визит в отдел патологии гемостаза, окончания наблюдения - как минимум 12 недель после завершения беременности независимо от ее исхода (своевременные или преждевременные роды, самопроизвольные аборты). За всю беременность каждая женщина наблюдалась, в среднем, 1 раз в триместр.

Всем пациенткам в ретроспективной и проспективной когортах проводилось клиническое обследование (анализ жалоб, сбор анамнеза, физикальный осмотр), а также стандартное лабораторно-инструментальное исследование: общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, ЭКГ, УЗ-скрининг плода с допплерометрией в общепринятые сроки, кардиотокография. В проспективной когорте всем беременным дополнительно проводилась оценка состояния сердечно-сосудистой системы и почек: суточное мониторирование АД, допплерэ-хокардиоскопия с оценкой параметров центральной гемодинамики, экскреция альбумина с мочой (микроальбуминурия), дополнительно изучались маркеры дисфункции эндотелия (стабильные метаболиты оксида азота в крови, количественная активность фактора фон Виллебранда) и системного воспалительного ответа (С-реактивный белок).

Гемостазиологическое исследование проводилось всем беременным в

проспективной и ретроспективной когортах в динамике по триместрам. Индуцированная агрегация тромбоцитов и количественная активность фактора фон Виллеб-ранда (ФВ) исследовались на лазерном агрегометре "Биола LA 230-2" (Россия). Ко-агуляционные исследования проводились с помощью полуавтоматического коагу-лометра D¡aMed-CD-4 (Швейцария) (4-х канальный фотометр, светофильтр 405 нм).

Определение стабильных метаболитов оксида азота (N0) осуществлялось по содержанию нитритов и нитратов в реакции Грисса после восстановления их губчатым кадмием (Емченко Н.Л. с соавт., 1994).

Определение С-реактивного белка проводилось качественно и полуколичественно методом латекс-агглютинации (ООО "Ольвекс Диагностикум", Санкт-Петербург).

Определение микроальбуминурии (МАУ) проводилось иммунологическим полуколичественным методом в реакции образования растворимого конъюгата-антитела-золота, оцениваемую визуально по цветовой шкале (Микраль-Тест, "Рош Диагностика ГмбХ.", Германия).

Суточное мониторирование АД (СМАД) проводилось амбулаторно на базе МУЗ ГКБ № 11 г. Челябинска с помощью приборов BPLab (ООО "Петр Телегин", Нижний Новгород), "SpaceLabs 90207" ("SpaceLabs Medical", США). Вычислялись основные показатели суточного профиля АД: средние значения САД и ДАД за сутки, день и ночь; максимальные и минимальные величины АД, индекс времени гипертензии (ИВ САД и ИВ ДАД), вариабельность САД и ДАД за различные периоды суток, степень ночного снижения АД (СНС САД и СНС ДАД), а также динамика утреннего подъема АД.

Допплерэхокардиоскопия проводилась в отделении функциональной диагностики МУЗ ГКБ №11 в М- и B-режимах по стандартной методике. Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывали по формуле Devereux R. (1977), вычисляли индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), систолический индекс (СИ), ударный объем (УО), ударный индекс (УИ), минутный объем кровотока (МОК). Увеличение ИММЛЖ диагностировали при значениях свыше 80 г/м2, гипертрофию миокарда - при значениях свыше 110 г/м2. Диастолическая дисфункция определялась в соответствии с рекомендациями Российского общества кардиологов (2008). Общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) рассчитывали по формуле: ОПСС = среднее Ад/М0х80 дин-с-'-см-5, где среднее АД = ДАД+(САД-ДАД)/3 мм рт.ст. По данным центральной гемодинамики оценивался тип кровообращения (эукинетический, гиперкинетический, гипокинетический) согласно критериям Стрижакова А.Н. и соавт. (2004).

Статистический анализ данных проводился при помощи пакета статистических программ STATISTICA 6.0 (StatSoft, 2001).

При распределении признака в выборке, близком к нормальному, количественные значения представлялись в виде средней арифметической и ее среднеквадратичного отклонения (М±а). При непараметрическом распределении признака рассчитывались медиана и интерквартильный размах (Me, 25-75%).

Для оценки различий между двумя группами в количественных признаках при

распределении, близком к нормальному, применяли ^критерий Стьюдента, в остальных случаях - непараметрический и-тест Манна-Уитни. Для сравнения средних в более чем двух независимых группах применяли критерий Краскелла-Уол-лиса. При уровне р<0,05 проводилось парное сравнение групп с использованием непараметрического теста Манна-Уитни с поправкой Бонферрони. Оценка межгрупповых различий по качественным признакам проводилась с использованием критерия х2> а при ожидаемых частотах менее 5 - с помощью точного двустороннего теста Фишера.

При проведении корреляционного анализа использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Оценка риска развития события проводилась путем вычисления величин относительного риска (ОР) и 95% доверительного интервала относительного риска (95% ДИ) с помощью программы ЕрПп(о (версия 5.16).

При проведении многофакторного анализа данных использованы дискрими-натный анализ и метод логистической регрессии. Анализ вероятности наступления изучаемого исхода в определенный период времени проведен методом множительных оценок Каплана-Мейера. При сравнении времени наступления исхода в двух группах использовался критерий Вилкоксона-Гехана. Для оценки связи переменных с наблюдаемыми временами и оценки значений параметров модели построена регрессионная модель пропорциональных рисков Кокса. Для всех видов анализа статистически достоверными считались значения р<0,05.

Проанализирована медицинская документация 1000 беременных. Из них, согласно критериям включения/исключения, отобрано 500 беременных, из них 200 женщин - с АГ, 300 женщин - без АГ.

Таким образом, частота АГ в исследуемой популяции составила 20% (200 из 1000 беременных).

Возрастной диапазон пациенток составил от 19 до 42 лет. Средний возраст в группе с АГ оказался выше и составил 29±5,2 лет и 27±5,1 лет в группе без АГ (р=0,002).

Структура АГ у беременных в нашем исследовании, согласно классификации ВНОК (2007), представлена на рис. 1.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

21%

"i

22,5%

Рис. 1. Структура артериальной гипертензии у беременных (п=200)

13

г 43,5%

В Хроническая АГ □ Гестационная АГ El Гестоз

Н Сочетанный гестоз

У 87 из 200 беременных (43,5%) имела место хроническая АГ (без присоединения гестоза), у 42 беременных с хронической АГ отмечалось присоединение гестоза-21% от общего числа женщин с АГ (сочетанный гестоз). Гестационная АГ встречалась у 45 женщин (в 22,5% случаев). Реже наблюдался «чистый» гестоз -у 26 женщин (в 13% случаев).

АГ до беременности (хроническая АГ) в нашем исследовании отмечалась у 103 женщин (51,5%). АГ во время беременности манифестировала у 97 женщин (48,5%), из них у 26 женщин (в 27% случаев) АГ проявилась до 20 недель (хроническая АГ), а у 71 женщины (в 73% случаев) АГ - после 20 недель (гестоз и гестационная АГ).

При анализе факторов риска оказалось, что около половины женщин с АГ имели отягощенную наследственность по АГ (52%) и ожирение (41%), что достоверно отличалось от группы без АГ. У четверти женщин с АГ была варикозная болезнь нижних конечностей (ВБНК); 26% женщин отметили курение в анамнезе с отменой менее чем за 6 месяцев до наступления беременности; у каждой пятой отмечалась избыточная масса тела. У беременных с ХАГ в сравнении с другими формами достоверно чаще встречались такие факторы риска, как ожирение (55,2%), курение до беременности (29%) и тромбозы в анамнезе (5,7%).

Согласно классификации уровней АД, преобладающее большинство женщин имели АГ 1 степени - 163 беременных (81,5%), реже АГ 2 степени - 35 беременных (17,5%) и только 2 женщины имели АГ 3 степени, у которых впоследствии развился гестоз.

I стадия АГ выявлялась у большинства беременных с АГ - у 186 из 200 беременных (93%). Поражение органов-мишеней, соответствующее II стадии АГ (ИММЛЖ>110 г/м2, признак Соколова-Лайона), выявлено у 14 из 200 беременных (7%). Ассоциированных клинических состояний (III стадия) не отмечено ни у одной беременной с АГ.

Во время беременности антигипертензивные препараты принимали 172 женщины из 200 (86%), остальным беременным (только с гестозом) -28 женщин (14%) - в качестве контроля АД назначались препараты, не являющиеся антигипертен-зивными (эуфиллин, сульфат магния, дибазол).

Препаратом первой линии являлся допегит (в дозе 500-750 мг/сут), который назначался в виде монотерапии в 65,5% случаев (у 131 женщины). В качестве препаратов второй линии использовались p-адреноблокаторы (атенолол 25-50 мг/сут, метопролол 25-50 мг/сут, бетаксолол 5 мг/сут, небиволол 2,5-5 мг/сут) - у 19 женщин (в 9,5% случаев) и антагонисты кальция пролонгированного действия (нифедипин-ретард 30-60 мг/сут, амлодипин 5-10 мг/сут) - у 22 женщин (в 11% случаев). Комбинированная антигипертензивная терапия (допегит и один из препаратов 2-ой линии) потребовалась 61 беременной (в 30,5% случаев).

Обращает на себя внимание достаточно высокая частота назначения «неан-тигипертензивных» препаратов у беременных с АГ с целью контроля уровня АД. В большинстве случаев эти препараты назначались беременным с гестозом, хотя

согласно современным принципам лечения гестоза, назначение антигипертензив-ных препаратов является важной составной частью комплексной терапии гестоза (Сидорова И.С., 2003).

Целевой уровень АД (менее 140 и 90 мм рт.ст.) на фоне антигипертензивной терапии по данным самоконтроля и измерений при повторных визитах достигнут в половине всех случаев АГ (у 52,5%). Кризовое течение АГ наблюдалось у 18 беременных (9%).

В проспективной когорте (п=100) у всех беременных с АГ и без АГ с целью уточнения наличия АГ и исключения гипертензии «белого халата» проводилось суточное мониторирование АД (до назначения антигипертензивной терапии). СМАД проводилось на сроках 22±5 недель беременности.

У беременных с АГ по сравнению с беременными без АГ достоверно выше были средние показатели САД и ДАД за 24 часа и в дневные часы; среднее АД за 24 часа, в дневные и ночные часы; индексы времени САД и ДАД за все временные промежутки, а также показатели утренней динамики АД, что позволяет использовать эти показатели в диагностике АГ.

При изучении суточного ритма АД у беременных нами отмечено, что среди беременных без АГ было достоверно больше женщин, имевших нормальное снижение ночного АД (дипперы) - 51 % против 26% в сравнении с женщинами, имеющими АГ (р=0,012). Среди беременных с АГ встречались овер-дипперы -15 женщин (23%, р=0,012) и найт-пикеры - 2 женщины (3%, р=0,295), при отсутствии таковых среди беременных без АГ.

В ходе комплексного инструментального обследования беременных в проспективной когорте нами проводилась допплерэхокардиоскопия с целью оценки структурно-функциональных показателей сердца и параметров центральной гемодинамики.

В нашем исследовании у беременных с АГ выявлены достоверно более высокие количественные показатели, отражающие состояние левого желудочка -масса миокарда левого желудочка (88;161—216 г против 161 ;135—173 г, р<0,001) и индекс массы миокарда левого желудочка (102;89-113 г/м2 против 92,5;80-100 г/ м2, р<0,001) по сравнению с беременными без АГ, причем повышение ИММЛЖ (>80 г/м2) выявлено у 46 из 65 беременных с АГ (70,7%), а гипертрофия ЛЖ (ИММЛЖ>110 г/м2) - у 14 беременных (21,5%). У женщин без АГ (п=35) повышение ИММЛЖ отмечалось у 17 из 35 женщин (48,6%), гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) не было отмечено ни у одной беременной.

Признаки диастолической дисфункции по гипертрофическому типу наблюдались только у беременных с АГ [15% (10 из 65 женщин), р=0,036]. Известно, что при АГ из-за менее растяжимого миокарда происходит повышение давления наполнения, приводящее к вторичному вовлечению правого желудочка и левого предсердия (ЛП) (Милюкова A.A., Волкова Э.Г., 2008; Schannwel С.М., 2002). В нашем исследовании незначительная дилатация ЛП выявлена только у женщин с АГ (у 6 из 65 женщин), хотя различия с беременными без АГ не достоверны (р=0,069).

Показатели центральной гемодинамики в группах сравнения отражены в табл. 1.

Таблица 1

Распределение значений количественных параметров, изучавшихся при оценке системной гемодинамики, Ме; 25- 75%

Показатель Женщины с АГ (п=65) Женщины без АГ (п=35) Р

УО, мл 63,0; 58,4-77,4 59,2; 51,8-66,5 0,044

УИ, мл/м2 35,8; 30,7-41,6 34,2; 31-39,4 0,647

МОК, мл/мин 5,8; 5,0-6,3 5,2; 4,4-5,6 0,041

СИ, л/минхм2 3,0; 2,6-3,4 3,2; 2,6-3,5 0,624

ОПСС, динхсхсм"5 1392; 1237-1610 1279; 1174-1426 0,066

Изучение показателей гемодинамики выявило, что у беременных с АГ средние значения УО и МОК выше, чем у беременных без АГ на 15% и 11,5% соответственно (р<0,05).

Одновременно нами установлено, что у беременных с АГ ОПСС повышается на 8,8% (р=0,066) по сравнению с беременными без АГ.

Нами также проанализированы типы системной гемодинамики у беременных в подгруппах с АГ (рис. 2).

И Эукинетический тип И Гипсркинетический тип □ Гипокинетический тип

ХАГ ГАГ Гестоз БезАГ

Рис. 2. Частота различных типов гемодинамики у беременных в подгруппах с АГ

и без АГ.

Примечание.* - значимость различий (р<0,05) при сравнении с беременными в других подгруппах с АГ и без АГ.

В нашем исследовании гиперкинетический тип кровотока достоверно чаще отмечался у беременных с ХАГ, эукинетический тип кровотока - у женщин без АГ, а гипокинетический тип наблюдался только у беременных с гестозом, что согласуется сданными литературы (Стрижаков А.Н. и соавт., 2004; Макаров О.В. и соавт., 2006).

Нами также определялся уровень МАУ дважды (до 20-й недели и на сроках 28-34 недели беременности) с целью оценки состояния почек как органа-мишени

при АГ, а также изучения значения МАУ как раннего проявления гестоза. Повышение уровня альбумина в моче более 20 мг/л считается патологическим.

В нашем исследовании только у женщин с АГ отмечалось умеренное (20-50 мг/л) и выраженное (50-100 мг/л) повышение уровня МАУ при отсутствии такового у женщин без АГ как до, так и после 20 недель беременности.

На сроках до 20 недель повышение МАУ (выше 20 мг/л) отмечалось только у женщин с ХАГ (у 4 из 28 женщин), что можно расценивать как поражение органов-мишеней, соответствующее 11 стадии АГ. Следует также подчеркнуть, что у всех 4 женщин имелась ГЛЖ (по данным эхокардиоскопии). При повторном исследовании (после 20 недель) уровень МАУ у женщин с ХАГ (без присоединившегося гестоза) не нарастал.

На сроках после 20 недель повышение МАУ (выше 20 мг/л) отмечалось только у беременных с «чистым» (у всех 7 женщин) и сочетанным гестозом (у 8 из 21 женщин), причем у всех женщин с «чистым» гестозом отмечалось выраженное повышение концентрации альбумина в моче (50-100 мг/л) в III триместре беременности (при отсутствии значимого повышения до 20 недель); из 8 беременных с сочетанным гестозом у 6-ти отмечалось умеренное повышение МАУ и у 2-х - выраженное повышение МАУ после 20 недели (при отсутствии значимого повышения до 20 недель). У всех беременных с ГАГ уровень МАУ при динамическом исследовании (до 20 недель и в III триместре беременности) соответствовал физиологической норме (до 20 мг/л).

Таким образом, повышение альбумина в моче до 20 недель беременности может расцениваться как проявление поражения почек при АГ, а при повышении после 20 недель (при отсутствии значимого повышения до 20 недель) - как раннее проявление гестоза.

Течение настоящей беременности у женщин в сравниваемых группах осложнялось развитием ряда патологических состояний. Ранним токсикозом достоверно чаще осложнялся гестационный период у женщин с АГ (34,5%) по сравнению с беременными без АГ (22,3%). Признаки хронической плацентарной недостаточности (по данным УЗИ плода, доплеровского исследования маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотоков, кардиотокографии плода), а также синдрома задержки развития плода чаще наблюдались у беременных с АГ, чем у женщин без АГ (26,5% против 12%, р<0,05), наиболее часто в подгруппах с «чистым» и сочетанным гестозом.

Тромбозы, осложненные гипертензивные кризы, случаи гестоза тяжелой степени и экпампсии не встречались у беременных в наших наблюдениях.

Гемостазиологическое исследование в 1-й раз проводилось по мере обращения, в последующем -1 раз в 4-8 недель: в I триместре мы проанализировали гемостазиограммы у 89 беременных, во II триместре - у 373 беременных, в 111 триместре - у 408 женщин. Результаты динамического мониторирования состояния гемостаза (по крайне мере, двукратно в разные триместры беременности) имели 406 беременных (81,2%), во все триместры беременности - 89 беременных (46 - с АГ и 43 - без АГ). В качестве контроля параметров гемостаза мы ис-

пользовали соответствующие показатели 30 здоровых беременных (соматически здоровые беременные без факторов тромбогенного риска с нормально протекающей беременностью). За критический уровень принимались значения, превышающие 75 процентиль в группе контроля при оценке показателей агрегации тромбоцитов, коагуляционных показателей и показателей фибринолиза; при оценке снижения активности антитромбина III - показатели, не превышающие 25 процентиль в группе контроля.

Нами проанализирована частота сдвигов в различных звеньях гемостаза в разные триместры беременности у женщин с АГ и без АГ. Следует отметить, что при выявлении тромбогенных сдвигов назначались различные антитромботичес-кие препараты: антиагреганты - дипиридамол (курантил) 75-150 мг/сут, аспирин (кардиомагнил) 75 мг/сут, антикоагулянты - низкомолекулярные гепарины курсами по 7-10 дней (эноксапарин 20-40 мг, надропарин 0,3 мл), сулодексид (вессел-Дуэ Ф). Оценка показателей гемостаза в I и II триместрах беременности проводилась до назначения антитромботической терапии, в III триместре - чаще на фоне антитромботической коррекции.

На рис. 3 представлена частота тромбогенных сдвигов (в %) у женщин с АГ и без АГ в I триместре беременности.

Гиперагрегация ГиперкоагртяцияГипофибринолиз Гиперфибрино- Сдвиги в 2

генемия звеньях и более

Рис. 3. Частота тромбогенных сдвигов в системе гемостаза у беременных в I

триместре.

Примечание.* - значимость различий (р<0,05) при сравнении с беременными без АГ.

У беременных с АГ в I триместре достоверно чаще выявлялись гиперкоагу-ляционные сдвиги при отсутствии статистически значимых различий в частоте выявления сдвигов других звеньев гемостаза.

Данные о состоянии гемостаза во II триместре у беременных с АГ и без АГ представлены на рис. 4.

Обращает на себя внимание увеличение частоты встречаемости сдвигов в различных звеньях гемостаза у беременных с АГ. Так, достоверно чаще встречались не только гиперкоагуляционные сдвиги (81% против 67%, р=0,003), но и замедление фибринолиза (64% против 46%, р<0,001), гиперфибриногенемия (81% против 58%, р<0,001), а также сдвиги в 2 и более звеньях гемостаза (91% против 77%, р<0,001) по сравнению с беременными без АГ.

Гиперагрегация Гиперкоагугация Гипофибринолиз Гиперфибрино- Сдвиги в 2

генем ия звеньях и более

Рис. 4. Частота тромбогенных сдвигов в системе гемостаза у беременных во II

триместре.

Примечание, '-значимость различий (р<0,05) при сравнении с беременными без АГ.

Таким образом, с увеличением срока беременности происходит нарастание патологических изменений в системе гемостаза у беременных с АГ и без АГ с факторами тромбогенного риска по сравнению с контролем.

Частота выявления сдвигов в различных звеньях гемостаза в III триместре представлена на рис. 5.

На фоне использования антитромботической коррекции частота и выраженность сдвигов в отдельных звеньях гемостаза (гиперагрегационные сдвиги, гипер-фибриногенемия) была несколько меньше по сравнению со II триместром беременности. Тем не менее, у беременных с АГ достоверно чаще встречались гипер-коагуляционные сдвиги (84% против 70%, р=0,003), замедление фибринолиза (46% против 34%, р=0,003), гиперфибриногенемия (57% против 44%, р=0,018), а также

Рис. 5. Частота тромбогенных сдвигов гемостаза у беременных в III триместре. Примечание.* - значимость различий (р<0,05) при сравнении с беременными без АГ.

Сдвиги в 2 звеньях и более

Гиперагрегация Гиперкоагртяция Гипофибрннолиз Гиперфибриногенемия

сдвиги в 2 и более звеньях гемостаза (78% против 63%, р<0,001) по сравнению с беременными без АГ.

Изучение показателей функции эндотелия в проспективной когорте (п=100) выявило достоверное снижение суммарной активности стабильных метаболитов оксида азота, нитритов и нитратов, а также повышение количественной активности фактора фон Виллебранда у беременных с АГ в сравнении с беременными без АГ (табл. 2).

Таблица 2.

Показатели функции эндотелия у беременных, Ме; 25-75%

Показатель Беременные с АГ (п=65) Беременные без АГ (п=35) Р

Суммарная активность N0 (мкмоль/л) 22,3; 15,8-24,2 28,4; 27,7-28,9 <0,001

Нитраты (мкмоль/л) 15,7; 10,7-16,6 20,2; 19,9-20,8 <0.001

Нитриты (мкмоль/л) 6,1; 5,1-7,0 8,1; 7,7-8,1 <0,001

Фактор ВБ (%) 191; 154-191 120; 115-120 <0,001

Без АГ ХАГ ГАГ Гестоз Сочетай.

гестоз

Рис. 6. Уровни нитритов и нитратов у беременных с АГ и без АГ. Примечание.* - значимость различий (р<0,05) при сравнении с беременными без АГ.

Показатели функции эндотелия в подгруппах с АГ представлены на рис. 6.

Обращает на себя внимание достоверное снижение нитритов и нитратов в подгруппах с ХАГ, ГАГ и сочетанным гестозом по сравнению с беременными без АГ и с «чистым» гестозом (р<0,05).

У беременных с гестозом суммарная активность N0 и его метаболитов были достоверно выше в сравнении с женщинами других подгрупп с АГ, однако не было достоверных различий с беременными без АГ, что, вероятно, связано с малочисленностью этой подгруппы.

Маркеры системного воспалительного ответа мы изучали на примере С-ре-активного белка (СРБ) и фибриногена во II триместре беременности. Повышение фибриногена наблюдалось у 43 беременных (63,2%) в группе с АГ и у 6 беременных (21,4%) в группе без АГ (р=0,001). Повышение СРБ отмечено у 18 беременных (26,5%) с АГ при отсутствии его повышения в группе без АГ (р=0,001), причем достоверно чаще в подгруппах с гестозом (33,3%, р<0,001) и сочетанным гесто-зом (39%, р=0,001). Полученные данные еще раз подтверждают современные представления о взаимосвязи гестоза и системного воспалительного ответа (Мед-винский И.Д., 2000; Макацария А.Д., 2006).

Срок наступления родов составлял 37,8±2,0 недель у беременных с АГ и 38,5±2,0 недель у беременных без АГ (р=0,003). У беременных с АГ достоверно чаще, чем без АГ, беременность заканчивалась преждевременными родами (ОР=2,5; 95%ДИ [1,5;4,1]) преимущественно из-за досрочного родоразрешения по медицинским показаниям вследствие присоединения гестоза или нарастания признаков плацентарной недостаточности, особенно в подгруппах женщин с гестозом (р<0,001) и сочетанным гестозом (р=0,008). Самопроизвольные аборты (до 27 недель) чаще наблюдались у беременных с АГ по сравнению с женщинами без АГ (2,4% и 1,6% соответственно, р=0,912), хотя различия не достоверны.

Патология новорожденных (недоношенные с нормальным развитием, недоношенные с задержкой внутриутробного развития по заключению неонатолога) чаще наблюдалась в группе женщин с АГ - 30,3%, чем у женщин без АГ - 13,1 % (р<0,001; ОР=2,1; 95%ДИ [1,4;3,2]), а также у женщин с ХАГ (р=0,007; ОР=2,2; 95%ДИ [1,2;4,1]) и гестозом (р<0,001; ОР=2,7; 95%ДИ [1,7;4,4]) при их сравнении с таковыми без АГ.

Вес детей при рождении был ниже у женщин с АГ и составил 3161 ±556 г в сравнении с таковым у женщин без АГ (3369±454 г), р<0,001. Наиболее низкий вес детей отмечался у женщин с гестозом (2948±489 г) и сочетанным (2976+723 г) гестозом, р<0,001.

Рост детей при рождении составлял 50±3,4 см у женщин с АГ и 51 ±2,7 см у женщин без АГ, р<0,001. Более низкий рост новорожденных отмечался у женщин с гестозом (49±2,9 см) и сочетанным гестозом (49±4,4 см) по сравнению с другими подгруппами (р<0,001).

При оценке новорожденных по шкале Апгар средний балл составлял 7-7 баллов в группе женщин с АГ, 7-8 баллов - в группе без АГ. У женщин с сочетанным гестозом средний балл по Апгар был ниже (6-7 баллов).

Венозного тромбозмболизма (тромбозов вен нижних конечностей, ТЭЛА) в послеродовый период не было ни у одной беременной.

С целью выявления независимого вклада факторов, связанных с неблагоприятными исходами настоящей беременности, применен метод логистической регрессии. В качестве зависимой переменной мы принимали совокупный неблагоприятный исход (самопроизвольный аборт на любом сроке и/или синдром задержки развития плода и/или преждевременные роды). Факторы, наиболее ассоциированные с неблагоприятными исходами беременности, представлены на рис. 7.

Факторы, наиболее ассоциированные с ^ неблагоприятными исходами | |

беременности

Преждевременные роды в анамнезе

ОР=2,8; 95% ДИ 1,3-5,9; р<0,001

Артериальная гнпертензия во время беременности

ОР=3,1; 95% ДИ 2,1-4,6; р=0,006

Повышенный уровень фибриногена во II триместре беременности

ОР=1,3; 95% ДИ 1,02-1,7; р=0,023

Уменьшение риска Увеличение риска Рис. 7. Факторы, ассоциированные с неблагоприятными исходами беременности

В соответствии с результатами регрессионного анализа у беременных, имеющих преждевременные роды в анамнезе, риск иметь неблагоприятный исход увеличивается в 2,8 раз (ОР=2,8; 95% ДИ [1,3-5,9], р<0,001). Наличие артериальной гипертензии во время беременности увеличивает риск неблагоприятного исхода вЗ раза (ОР=3,0; 95% ДИ [2,1-4,6], р=0,006). Повышенный уровень фибриногена во II триместре беременности также увеличивает риск неблагоприятного исхода беременности в 1,3 раза при соответствующем его увеличении на 1 г/л (ОР=1,3; 95% ДИ [1,02-1,7], р=0,023).

Кривые Каплана-Мейера были построены с целью сравнения времени завершения беременности (вне зависимости от ее исхода) в группах с АГ и без АГ (рис. 8).

— Беременные с АГ

- - Беременпые без АГ

Время (неделя)

Рис. 8. Кривые Каплана-Мейера времени наступления исходов беременности

Получены достоверные различия по времени наступления события (исходов беременности) между беременными с АГ и без АГ (р<0,001). Медиана времени и интерквартильный размах (25-75%) времени наступления изучаемого исхода -38; 34-39 недель. Максимальное расхождение кривых получилось на сроке 33-34 недели, что соответствует преждевременным родам на этих сроках вследствие различных причин (самостоятельные или индуцированные вследствие присоединения гестоза или синдрома задержки развития плода).

При анализе времени наступления исхода особую актуальность приобретает выяснение того, являются ли некоторые переменные связанными с временем наступления исходов беременности.

Для оценки вклада различных клинических и лабораторных факторов на время (срок) завершения беременности (вне зависимости от исхода) нами построена регрессионная модель пропорциональных рисков Кокса.

Наиболее значимыми среди них оказались следующие факторы: возраст, поздний гестоз, хроническая плацентарная недостаточность и синдром задержки развития плода (табл. 3).

Таблица 3.

Регрессионная модель пропорциональных рисков (Кокса) по оценке влияния факторов на время завершения беременности у беременных с артериальной гипертензией (ЬН=-2281.14; хг =142,9; р<0,001)

Предикторы В Станд. ошибка Т-уровень ОР (ер) Р

Возраст 0,025 0,009 2,7 1,7 0,007

Избыточная масса тела -0,12 0,109 -1,1 1,1 0,290

Курение до беременности -0,19 0,116 -1,7 2,8 0,094

Урогенитальные инфекции -0,12 0,099 -1,2 1,4 0,229

Гестоз 0,20 0,097 2,1 4,4 0,036

Хроническая плацентарная недостаточность 1,19 0,114 10,4 10,9 <0,001

Синдром задержки развития плода 0,59 0,188 3,1 9,8 0,002

Таким образом, в соответствии с результатами регрессионной модели, у беременных с АГ по сравнению с беременными без АГ значимыми факторами, влияющими на время завершения беременности (независимо от ее исхода), являются возраст беременной, хроническая плацентарная недостаточность, синдром задержки развития плода, гестоз.

ВЫВОДЫ

1. Частота артериальной гипертензии у беременных с факторами тромбоген-ного риска составила 20%. В структуре артериальной гипертензии в исследуемой популяции хроническая артериальная гипертензия составила 43,5%, гестацион-

ная гипертензия - 21%, гестоз -13%, сочетанный гестоз - 22,5%. У беременных с артериальной гипертензией достоверно чаще выявлялись такие факторы риска, как ожирение и отягощенная наследственность по артериальной гипертензии.

2. Во I! триместре беременности (14-27 недель) наибольшие различия у женщин с артериальной гипертензией и без артериальной гипертензии получены по следующим показателям суточного мониторирования артериального давления: средним величинам систолического и диастолического артериального давления за все временные промежутки, индексам времени систолического и диастолического артериального давления за все временные промежутки, а также величинам утреннего подъема систолического и диастолического артериального давления при отсутствии внутригрупповых различий у женщин с артериальной гипертензией.

3. У 1/5 беременных с артериальной гипертензией и факторами тромбоген-ного риска выявлялось поражение органов-мишеней: гипертрофия левого желудочка и микроальбуминурия. У женщин с хронической артериальной гипертензией чаще встречался гиперкинетический тип центральной гемодинамики, у женщин с гестозом - гипокинетический тип гемодинамики; параметры центральной гемодинамики у женщин с гестационной артериальной гипертензией существенно не отличались от таковых у женщин без артериальной гипертензии.

4. У большинства беременных с артериальной гипертензией во все триместры беременности выявлялись тромботические сдвиги в сосудисто-тромбоцитар-ном, коагуляционном и фибринолитическом звеньях гемостаза с наибольшей выраженностью и ранним развитием (с I триместра беременности) при сочетанном гестозе.

5. У беременных с артериальной гипертензией обнаружены лабораторные маркеры дисфункции эндотелия и системного воспалительного ответа: снижение стабильных метаболитов оксида азота (нитритов и нитратов) и их суммарной активности, а также повышение количественной активности фактора фон Виллебранда. У беременных с «чистым» гестозом уровень стабильных метаболитов оксида азота и их суммарной активности был достоверно выше в сравнении с женщинами других подгрупп с артериальной гипертензией. Увеличение С-реактивного белка выявлялось достоверно чаще у женщин с «чистым» и сочетанным гестозом.

6. Течение беременности у женщин с артериальной гипертензией и факторами тромбогенного риска достоверно чаще осложнялось ранним токсикозом, хронической плацентарной недостаточностью, синдромом задержки развития плода, преждевременными родами в сравнении с беременными без артериальной гипертензии, причем наличие артериальной гипертензии явилось независимым фактором, увеличивающим совокупную вероятность самопроизвольных абортов, синдрома задержки развития плода и/или преждевременных родов в 3 раза; факт наличия преждевременных родов в анамнезе - увеличивает в 2,8 раз, а увеличение фибриногена на каждый 1 г/л - в 1,3 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Женщинам с артериальной гипертензией в анамнезе или выявленной во

время беременности необходимо проведение комплексного обследования, включающего суточное мониторирование артериального давления, допплерэхокарди-оскопию, уровень микроальбуминурии с учетом высокой частоты поражения органов-мишеней при артериальной гипертензии.

2. Женщинам с артериальной гипертензией и прочими факторами тромбо-генного риска вне зависимости от ее формы необходимо проведение динамического исследования гемостаза с I триместра беременности с последующей стратификацией группы риска по развитию гестоза и тромботических осложнений.

3. Повышение уровней С-реактивного белка, стабильных метаболитов оксида азота (нитритов, нитратов) и их суммарной активности, а также изменения параметров центральной гемодинамики (снижение ударного индекса, сердечного индекса, повышение общего периферического сопротивления сосудов) у беременных с артериальной гипертензией могут свидетельствовать о присоединении гестоза.

4. Повышение уровня микроальбуминурии (выше 20 мг/л) по данным Micral-теста до 20 недель беременности можно использовать как маркер поражения почек при артериальной гипертензии, а после 20 недель (при отсутствии его повышения выше 20 мг/л до 20 недель) - как маркер присоединения гестоза к имеющейся артериальной гипертензии.

5. В оценке риска неблагоприятного исхода необходимо учитывать гиперфиб-риногенемию во II триместре беременности выше физиологического предела по сроку беременности, которая является независимым фактором риска совокупного неблагоприятного исхода (самопроизвольных абортов (выкидышей) и/или синдрома задержки развития плода и/или преждевременных родов).

6. При назначении антигипертензивной терапии у беременных необходимо учитывать тип суточного ритма артериального давления в связи с наличием среди них овер-дипперов и найт-пикеров.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Изучение взаимосвязи артериальной гипертензии с клиническими факторами тромбогенного риска / B.C. Чулков, С.П. Синицын, Н.К. Вереина, С.Э. Зуйкова // Специализированная медицинская помощь: сб. трудов юбилейной научно-практической конференции, посвященной 75-летию медицинской службы ГУВД по Челябинской области. - Челябинск, 2008. - С. 116-121.

2. Изучение маркеров эндотелиальной дисфункции и синдрома системного воспалительного ответа у беременных с различными формами артериальной гипертензии / B.C. Чулков, Н.К. Вереина, Г.А. Гординова II Материалы VI итоговой научно-практической конференции молодых ученых Челябинской государственной медицинской академии. - Челябинск: ЧГМА, 2008. - С. 160-163.

3. Взаимосвязь артериальной гипертензии с факторами тромбогенного риска / B.C. Чулков, С.П. Синицын, Н.К. Вереина, Н.В. Уразова// Врач-аспирант. - №3 (24).-2008.-С. 210-215.

4. Изучение взаимосвязи различных форм артериальной гипертензии с кли-

ническим течением, состоянием системы гемостаза и исходами беременности у женщин с факторами тромбогенного риска / B.C. Чулков, С.П. Синицын, Н.К. Ве-реина II Инновационные технологии в медицине в рамках 2-го Чешско-Российского медицинского Форума: сб. материалов. - Челябинск, 2008. - С. 40-41.

5. Изучение взаимосвязи артериальной гипертензии с факторами тромбогенного риска, показателями гемостаза и лабораторными маркерами дисфункции эндотелия у беременных / B.C. Чулков, С.П. Синицын, Н.К. Вереина, Н.В. Уразова II Всероссийская конференция с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению. - Москва, 2008.-С. 142-143.

6. Изучение исходов беременности у женщин с отягощенным тромботичес-ким анамнезом на фоне антитромботической коррекции / Н.В. Уразова, С.П. Синицын, Н.К. Вереина, B.C. Чупков II Всероссийская конференция с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению. - Москва, 2008. - С. 136-137.

7. Изучение показателей внутрисердечной гемодинамики и лабораторных маркеров эндотелиальной дисфункции у беременных с артериальной гипертензи-ей / B.C. Чулков, С.П. Синицын, Н.К. Вереина, Д.Н. Гафурова// Уральский медицинский журнал. - №5 (45). - 2008. - С. 26-30.

8. Изучение показателей центральнойгемодинамики и лабораторных маркеров эндотелиальной дисфункции у беременных с артериальной гипертензией / B.C. Чулков, С.П. Синицын, Н.К. Вереина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - №7 (6), Приложение 1. - 2008. - С. 405.

9. Изучение показателей состояния органов-мишеней (сердце, эндотелий) у беременных с артериальной гипертензией / B.C. Чулков, Н.И. Юскина, ГА. Горди-нова II Новые технологии в здравоохранении: сб. науч. тр. - Вып.7. - Челябинск, 2008.-С. 231-233.

10. Показатели гемостаза, особенности течения и исходов беременности у женщин с сочетанной соматической патологией / B.C. Чулков, С.П. Синицын, Н.К. Вереина // Полипатии в семейной и клинической медицине. Материалы межрегиональной научно-практической конференции Уральского федерального округа, посвященной памяти Заслуженного деятеля науки РФ, профессора Даниила Александровича Глубокова. - Челябинск: издательство ГОУ ВПО ЧелГМА, 2008. - С. 152-155.

11. Изучение экстрагенитальных проявлений и акушерского анамнеза у беременных с различным уровнем антифосфолипидных антител / Н.В. Уразова, С.П. Синицын, Н.К. Вереина, Д.Н. Гафурова, B.C. Чулков // Уральский медицинский журнал. - №12 (52). - 2008. - С. 150-153.

12. Изучение роли динамических изменений показателей гемостаза у беременных с артериальной гипертензией / B.C. Чулков, С.П. Синицын, Н.К. Вереина, Н.В. Уразова // IV Всероссийская конференция «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (с международным участием): материалы конференции. - Москва, 2009. - С. 583-584.

На правах рукописи

ЧУЛКОВ Василий Сергеевич

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ У БЕРЕМЕННЫХ С ФАКТОРАМИ ТРОМБОГЕННОГО РИСКА: КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ, СОСТОЯНИЕ ГЕМОСТАЗА И ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ

14.00.06 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск-2009

Отпечатано в типографии BNL. Подписано в печать 12.05.09 г. Формат 60x84 Vie. Гарнитура Arial Суг. Бумага офсетная. Печать на ризографе. Объем 1 усл. п.л. Тираж 100 экз.

Актуальность

Сердечно-сосудистые заболевания занимают основное место в структуре экстрагенитальной патологии у беременных, составляя около 80%, и до сих пор являются одной из ведущих причин материнской и перинатальной смертности, имея четкую тенденцию к увеличению [78, 81, 97, 181, 200, 275, 322]. Среди них особое место занимает артериальная гипертензия (АГ), находящаяся на стыке как минимум двух глобальных медико-социальных проблем: АГ в целом и репродуктивного здоровья населения. АГ в период беременности признана одной из важнейших причин заболеваемости и смертности матери, плода и. новорожденного, отрицательно влияя на отдаленный прогноз для женщин и дальнейшее- развитие их детей-[68, 97, 181, 247, 249, 308, 328, 329, 345].

По данным ряда исследований, проведенных в последние годы, распространенность АГ среди беременных в разных регионах России* колеблется в. пределах* 5-30%. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), АГ - вторая после эмболии причина материнской смертности, составляющая 20-30% случаев в общей структуре материнской летальности [10, 41, 195, 247, 249, 271, 308].

Частота перинатальных осложнений у беременных с АГ в 2,5 раза выше, чем у женщин с нормальным АД [161, 178, 300, 347, 348]. Беременные с АГ предрасположены к развитию отслойки плаценты, острой почечной недостаточности, церебральных кровоизлияний, ДВС-синдрома, HELLP-синдрома и эклампсии [61, 101, 129, 164, 247, 308, 345].

В то же время в последние годы сформулирована концепция, согласно которой важнейшим патогенетическим звеном тех же осложнений беременности являются тромбофилические состояния и эндотелиальная дисфункция [110, 165, 168]. Исследования, посвященные изучению взаимосвязей между АГ, состоянием гемостаза и дисфункцией эндотелия у беременных, немногочисленны. Необходимо также отметить, что в большинстве этих исследований АГ рассматривается преимущественно в рамках гестоза [109, 165, 168].

В связи с этим весьма актуальным является изучение особенностей клинического течения, состояния гемостаза и функции эндотелия у беременных с различными формами АГ во взаимосвязи с исходами беременности. Кроме того, безусловно, важна дифференцированная оценка тромботического риска и эндотелиальной дисфункции у данного контингента пациенток. Это позволит глубже понять патогенез АГ во время беременности, наметить пути прогнозирования осложнений АГ у беременных на ранних этапах и выработать оптимальную тактику ведения женщин, как во время беременности, так и после родов, что является важной задачей специалистов терапевтического профиля.

Цель исследования Оценить влияние различных форм артериальной гипертензии на клиническое течение, состояние гемостаза, эндотелиальную функцию у беременных во взаимосвязи с исходами беременности.

Задачи исследования

1. Изучить структуру артериальной гипертензии и определить частоту факторов тромбогенного риска у беременных с различными формами артериальной гипертензии и у беременных без артериальной гипертензии.

2. Оценить показатели суточного мониторирования артериального давления во II триместре беременности, показатели центральной гемодинамики и наличие поражения органов-мишеней у исследуемых пациенток.

3. Изучить состояние гемостаза в динамике у беременных с различными формами артериальной гипертензии и без артериальной гипертензии в каждом триместре беременности.

4. Оценить маркеры эндотелиальной дисфункции и системного воспалительного ответа у беременных с различными формами артериальной гипертензии и беременных без артериальной гипертензии. 5. Изучить прогностическое значение артериальной гипертензии, ее различных форм и нарушений гемостаза в развитии осложнений и неблагоприятных исходов беременности.

Научная новизна

Впервые проведена оценка в динамике по триместрам состояния гемостаза у женщин с артериальной гипертензией и при различных ее формах в сравнении с женщинами без артериальной гипертензии.

Показано, что изменения показателей гемостаза ассоциируются с повышением маркеров системного воспалительного ответа и появлением лабораторных маркеров эндотелиальной дисфункции у беременных с артериальной гипертензией, особенно с различными формами гестоза. Определена диагностическая значимость суточного мониторирования артериального давления, допплерэхокардиоскопии, включая показатели центральной гемодинамики, состояние функции почек при различных формах артериальной гипертензии у беременных.

Установлен и количественно оценен независимый вклад клинических факторов, включая артериальную гипертензию, и лабораторных показателей гемостаза в совокупную вероятность преждевременных родов, самопроизвольных абортов и синдрома задержки развития плода.

Практическая значимость

1. Получены данные о частоте артериальной гипертензии и ее различных форм у беременных с факторами тромбогепного риска и их прогностическая значимость для матери и плода.

2. Описаны особенности клинического течения беременности и лабораторно-инструментальные характеристики функционирования сердечно-сосудистой системы у женщин с различными формами артериальной гипертензии.

3. Оценено прогностическое значение показателей гемостаза по триместрам и маркеров эндотелиальной дисфункции для оценки общего тромботического риска у беременных с артериальной гипертензией, что может помочь в выборе рациональной тактики антитромботической терапии.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. Наиболее частой формой артериальной гипертензии у беременных с факторами тромбогенного риска является хроническая артериальная гипертензия, причем в 1/3 случаев ее течение осложняется присоединением гестоза.

2. В ассоциации с артериальной гипертензией у беременных наиболее часто встречаются такие факторы, как ожирение и отягощенная наследственное ib по артериальной гипертензии.

3. Более чем у 1/5 беременных женщин с артериальной гипертензией при полном объеме обследования обнаружены признаки поражения органов-мишеней (гипертрофия левого желудочка, микроальбуминурия).

4. У беременных с хронической артериальной гипертензией чаще выявляется гиперкинетический тип гемодинамики, тогда как при «чистом» и сочетанном гестозе — гипокинетический тип центральной гемодинамики.

5. У беременных с различными формами артериальной гипертензии и факторами тромбогенного риска выявляются признаки неадекватной адаптации к периоду гестации: гиперкоагуляционные и гиперагрегационпые сдвиги, замедление фибринолиза, маркеры дисфункции эндотелия и системного воспалительного ответа.

6. Наличие артериальной гипертензии независимо повышает совокупную вероятность самопроизвольного аборта (выкидыша), синдрома задержки развития плода и преждевременных родов в 3 раза.

Внедрение результатов исследования Результаты работы внедрены в практику работы городского отдела патологии гемостаза, женской консультации МУЗ ГКБ №11 г. Челябинска и используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней и эндокринологии ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава.

Апробацпя работы

Основные положения диссертации доложены на VI итоговой научно-практической конференции молодых ученых Челябинской государственной медицинской академии (Челябинск, 2008); на заседании терапевтического общества г. Челябинска (2008); на Российском национальном конгрессе кардиологов в рамках конкурса молодых ученых (Москва, 2008); на Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению» (Москва, 2008), на Межрегиональной научно-практической конференции Уральского федерального округа «Полипатии в семейной и клинической медицине» (Челябинск, 2008), на IV • Всероссийской конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечнососудистой хирургии» (с международным участием) (Москва, 2009).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 2 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 177 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. В списке литературы указаны 349 источников, из них 201 отечественных и 148 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 41 таблицей и 24 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Частота артериальной гипертензии у беременных с факторами тромбогенного риска составила 20%. В структуре артериальной гипертензии в исследуемой популяции хроническая артериальная гипертензия составила 43,5%, гестациопная гипертензия - 21%, гестоз -13%), сочетанный гестоз - 22,5%. У беременных с артериальной гипертензией достоверно чаще выявляются такие факторы риска, как ожирение и отягощенная наследственность по артериальной гипертензии.

2. Во II.триместре беременности (14-27 недель) наибольшие различия у женщин с артериальной гипертензией и без артериальной гипертензии получены по следующим показателям суточного мониторирования артериального давления: средним величинам систолического и диастолического артериального давления за все временные промежутки, индексам времени систолического и диастолического артериального давления за все временные промежутки, а также величинам утреннего подъема систолического и диастолического артериального давления при отсутствии внутригрупповых различий у женщин с артериальной гипертензией.

3. У 1/5 исследуемых беременных с артериальной гипертензией и факторами тромбогенного риска выявлялось поражение органов-мишеней: гипертрофия левого желудочка и микроальбуминурня. У женщин с хронической артериальной гипертензией чаще встречается гиперкинетический тип центральной гемодинамики, у женщин с гестозом - гипокинетический тип гемодинамики; параметры центральной гемодинамики у женщин с гестационной артериальной гипертензией существенно не отличались от таковых у женщин без артериальной гипертензии.

4. У большинства беременных с артериальной гипертензией во все триместры беременности выявлялись тромботические сдвиги в сосудисто-тромбоцитарном, коагуляционном и фибринолитическом звеньях гемостаза с наибольшей выраженностью и ранним развитием (с I триместра беременности) при сочетанном гестозе.

5. У беременных с артериальной гипертензией обнаружены лабораторные маркеры дисфункции эндотелия и системного воспалительного ответа: снижение стабильных метаболитов оксида азота (нитритов и нитратов) и их суммарной активности, а также повышение количественной активности фактора фон Виллебранда. У беременных с «чистым» гестозом уровень стабильных метаболитов оксида азота и их суммарной активности был достоверно выше в сравнении с женщинами других подгрупп с артериальной гипертензией. Увеличение С-реактивного белка выявляется достоверно чаще у женщин с «чистым» и сочетанным гестозом.

6. Течение беременности у женщин с артериальной гипертензией и факторами тромбогенного риска достоверно чаще осложнялось ранним токсикозом, хронической плацентарной недостаточностью, синдромом задержки развития плода, преждевременными родами в сравнении с беременными без артериальной гипертензии, причем наличие артериальной гипертензии явилось независимым фактором, увеличивающим совокупную вероятность самопроизвольных абортов, синдрома задержки развития плода и/или преждевременных родов в 3 раза; факт наличия преждевременных родов в анамнезе — увеличивает в 2,8 раз, а увеличение фибриногена на каждый 1 г/л - в 1,3 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

К Женщинам с артериальной гипертензией в анамнезе или выявленной во время беременности необходимо проведение комплексного обследования, включающего суточное мониторирование артериального давления, допплерэхокардиоскопию, уровень микроальбуминурии с учетом высокой частоты поражения органов-мишеней при артериальной гипертензии.

2. Женщинам с артериальной гипертензией и прочими факторами тромбогеиного риска вне зависимости от ее формы необходимо проведение динамического исследования гемостаза с I триместра беременности с последующей стратификацией группы риска по развитию гестоза и тромботических осложнений.

3. Повышение уровней С-реактивного белка, стабильных метаболитов оксида азота (нитритов, нитратов) и их суммарной активности, а также изменения параметров центральной гемодинамики (снижение ударного индекса, сердечного индекса, повышение общего периферического сопротивления сосудов) у беременных с артериальной гипертензией могут свидетельствовать о присоединении гестоза.

4. Повышение уровня микроальбуминурии (выше 20 мг/л) по данным Micral-теста до 20 недель беременности можно использовать как маркер поражения почек при артериальной гипертензии, а после 20 недель (при отсутствии его повышения выше 20 мг/л до 20 недель) — как маркер присоединения гестоза к имеющейся артериальной гипертензии.

5. В оценке риска неблагоприятного исхода необходимо учитывать гиперфибриногенемию во II триместре беременности выше физиологического предела по сроку беременности, которая является независимым фактором риска совокупного неблагоприятного исхода (выкидыши, преждевременные роды, синдром задержки развития плода).

6. При назначении антигипертензивной терапии у беременных необходимо учитывать тип суточного ритма артериального давления в связи с наличием среди них овер-дипперов и найт-пикеров.