Автореферат и диссертация по медицине (14.00.31) на тему:Антимикробная активность и клиническая эффективность цефоперазрна/сульбактама в лечении тяжелых форм инфекционно-воспалительных заболеваний (клинико-лабораторное исследование)

На правах рукописи

РГ6 ОД

БУДАНОВ Сергей Валентинович

АНТИМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ И КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЦЕФОПЕРАЗОНА/СУЛЬБАКТАМА В ЛЕЧЕНИИ ТЯЖЕЛЫХ ФОРМ ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

(клинико-лабораторное исследование)

14.00.31 - химиотерапия и антибиотики

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва -1997

Работа выполнена в Государственном институте доклинической и клинической экспертизы лекарств Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор С.Е.Кулешов доктор медицинских наук, профессор С.В.Сидоренко

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Ю.Б.Белоусов доктор медицинских наук, профессор Е.А.Ведьмина

Ведущая организация:

заседании Диссертационного Совета Д 084.68.01 в Государственно Научном Центре по антибиотикам (ГНЦА) по адресу: 113105, г.Москв; Нагатинская ул. За.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГНЦА.

Московская медицинская академия им.И.М.Сеченова

Защита состоится

"М "УкТЛ^Ж г. в //

часов и

Автореферат разослан "ДЛ " йЗЛ^З

1997 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета Д 084.68.01 кандидат медицинских наук

С.М.Кузнецова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Беталактамные антибиотики в настоящее время занимают лидирующее ложение среди препаратов, предназначенных для лечения инфекционно-спалительных заболеваний различной этиологии и локализации. :новным фактором, ограничивающим их клиническую эффективность, гсяется развитие у микроорганизмов - возбудителей этих заболеваний тибиотикорезистентности. Известны три основных механизма гойчивости к беталактамам: продукция ферментов бета-лактамаз, цролизуюпдах молекулу антибиотика; нарушение проницаемости еточной стенки бактерий, затрудняющее проникновение препарата к вствительной мишени; изменение структуры чувствительной мишени :нициллинсвязывающих белков - ПСБ), предотвращающее подавление ее нкции антибиотиком.

Наиболее распространенным и, следовательно, практически наиболее иимым механизмом устойчивости является продукция бета-лактамаз, горые описаны практически у всех видов грамположительных и шотрицательных, аэробных и анаэробных микроорганизмов.

Теоретически возможны два подхода к преодолению устойчивости кроорганизмов, обусловленной продукцией бета-лактамаз. Первым из х является синтез соединений, устойчивых к ферментативному гидролизу. 1лизацией этого подхода является вся история развития беталактамных гибиотиков, каждая новая группа которых (полусинтетические щциллины, цефалоспорины 4-х поколений, монобактамы, карбапенемы) шчается от своих предшественников устойчивостью к все более грокому кругу бета-лактамаз.

Второй подход к преодолению резистентности стал возможен после срытия беталактамных структур (клавулановая кислота, сульбактам, юбактам, ВЯЬ42715), практически лишенных собственной

антибактериальной активности, но способных необратимо ингибировг бета-лактамазы. При одновременном применении ингибитора беталактамного антибиотика последний оказывается защищенным ферментативного гидролиза, что обеспечивает существенное повышен уровня и расширение спектра активности препарата. На основе описаннс принципа разработаны и внедрены в медицинскую практику р комбинаций полусинтетических пеницшшгаов и ингибиторов бе: лактамаз: ампициллин/сульбактам, амоксициллин/клавулановая кисло' пиперациллин/тазобактам, тикарциллин/клавулановая кислота.

Следующим шагом в развитии комбинированных препаратов являет включение в состав комбинаций цефалоспориновых антибиотик< превосходящих пенициллины по широте спектра и степени активносл Первым представителем таких препаратов является комбинац цефалоспорина III поколения - цефоперазона с ингибитором бета-лактаы сульбактамом в соотношении 1:1.

Антибактериальная активность цефоперазона/сульбактама (Ц/С) отношении клинических штаммов грамотрицательных и грамположитег ных микроорганизмов - возбудителей гнойной инфекции, в сравнении другими группами антибиотиков, изучена недостаточно, данные клинической эффективности препарата, показаниях для его применения схемах также ограничены. Перечисленные факты определяют актуальное исследования и позволяют определить его цепь и задачи.

Цель и задачи исследования

Целью исследования было микробиологическое и клиническ обоснование целесообразности применения комбинированного препара цефоперазон/сульбактам для лечения тяжелых инфекционно-воспалительи заболеваниях различной локализации.

Исходя из цели исследования необходимо было решить следующ задачи:

1. Оценить уровень резистентности клинически значимых микро-рганизмов в стационарах различного профиля к бегалактамным, амино-ликозидным, фторхинолоновым и другим антибактериальным препаратам;

2. Провести сравнительную оценку активности цефоперазона/ ульбактама, а также других представителей основных классов современных нтибактериальных препаратов в отношении широкого круга клинически начимых грамположительных и грамотрицательных, аэробных и наэробных микроорганизмов;

3. Разработать программу клинических испытаний цефоперазона/ ульбактама;

4. Провести оценку клинической и бактериологической эффективности,

также переносимости цефоперазона/сульбактама при инфекционно-

оспалительных заболеваниях различной локализации (нижних дыхательных утей; интраабдоминальных инфекциях кожи и мягких тканей; ожоговой нфекции; послеродовом эндометрите);

5. Разработать рекомендации по оптимизации применения цефоперазон/ ульбактама при различных нозологических формах инфекционновоспали-ельных заболеваний.

Научно-практическая новизна и значимость

В результате многоцентрового исследования были получены данные, озволяющие охарактеризовать уровень резистентности клинически зачимых микроорганизмов, циркулирующих в стационарах Москвы и Смоленска к беталактамным, аминогликозидным, фторхинолоновым и ругим антибиотикам.

Выявленная частота резистентности грамотрицательных бактерий к еталактамным и фторхинолоновым антибиотикам близка к частоте езистентности, выявляемой в Западной Европе, и несколько выше, чем в дверной Америке. В то же время, частота выявления резистентности к

аминогликозидным антибиотикам (гентамицину и амикацину) была вы наблюдаемой в других регионах мира.

В результате оценки уровня резистентности клинически значим микроорганизмов к антибактериальным препаратам основных класс получены данные, которые'могут служить точкой отсчета для о существ лег постоянного мониторинга антибиотикорезистентности.

Выявленные в стационарах различного профиля существенные отличи уровне антибиотикорезистентности микроорганизмов обосновыва необходимость разработки политики применения антибиотиков и компле! ограничительных мероприятий, направленных на снижение их потреблен: Установлено, что спектр действия и существующий в настоящее вре минимальный уровень резистентности большинства клинически значим микроорганизмов к Ц/С позволяют рекомендовать антибиотик I начальной эмпирической терапии тяжелых инфекций различи локализации.

Разработаны рекомендации по оптимизации применения комбиниров: ного препарата цефоперазон/сульбактам в монотерапии тяжелых инфекц дыхательных путей, интраабдоминальных, раневых и ожоговых инфекц] послеродовых гнойно-септических осложнений.

Апробация работы и публикации

Материалы работы доложены на 2-м Всероссийском конгрессе "Чело! и лекарство", Москва, 1995 г.; 7-м Европейском конгрессе по клиническ микробиологии и инфекционным болезням, Вена, 1995 г.

Основное содержание диссертации отражено в 5 опубликованн работах.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, гла! описывающей материалы и методы, 2-х глав собственных исследован! заключения, выводов и практических рекомендаций, изложена на с

ашинописного текста, содержит таблиц. Список литературы

»держит наименований.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Методы оценки антибактериальной активности антибиотиков

В работе использованы 849 штаммов грамотрицательных и 225 »амположительных аэробных бактерий, а также 180 штаммов анаэробных якроорганизмов (всего 1254 штамма), выделенных в период с сентября '93 по июнь 1994 г. в Москве и Смоленске. В Москве в исследовании )инймали участие городские больницы общего профиля (больница N 79, юпиталь Главмосстроя) и специализированные стационары (клинические )льницы N 8 и 15, Главный военный клинический госпиталь им. H.H. /рденко, Республиканская детская клиническая больница - Центр муко-гсцидоза, клиническая больница им. Филатова). В специализированных ационарах патологический материал получали в основном из отделений ггенсивной тррапии и гнойной хирургии. В Смоленске исследование юводили на базе Смоленской областной клинической больницы.

Идентификацию микроорганизмов проводили по общепринятым модам. Выделенные штаммы хранили в полужидком агаре до проведения (елки антибиотикочувствительносги.

Оценку антибиотикочувствительносги проводили методом серийных псроразведений в жидкой среде в соответствии с рекомендациями NCCLS. тя этого использовали микротестсистемы на основе стандартных 96-жовых планшет для иммунологических исследований. В лунках аншет находились высушенные растворы антибиотиков, приготовленные таким расчетом, чтобы при добавлении суспензии культуры исследуемого жроорганизма создавались заданные концентрации препаратов, состав микротестсистем входили следующие антибиотики: ампициллин, шициллин/сульбактам (2/1), цефоперазон, цефоперазон/сульбактам (1/1), фотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, имипенем, цефазолин,

ципрофлоксацин, гентамицин, амикацин. При изучении антибисши чувствительности грамположительных микроорганизмов дополнитель включали: бензизшенидиллин, оксациллин, рифампицин, эритромиц1 доксициклин и ванкомицин.

Из суточной культуры исследуемых микроорганизмов готови суспензию с концентрацией 10® КОЕ/мл по стандарту мутности ГИ( им.Л.А.Тарасевича. Путем последовательных 2-кратных серийных разве, ний на бульоне Mueller-Hinton II ("Becton Dickinson") готовили посевн взвесь в конечной концентрации 0.5*106 КОЕ/ мл. В лунки планп вносили по 200.0 мкл суспензии и инкубировали 16 - 18 ч при температ) 37°С. Результаты учитывали по видимому помутнению в лунках планшет.

При изучении чувствительности анаэробов использовали следукж антибиотики: ампициллин, ампицшшш/сульбактам (2:1), цефоперазс цефоперазон/сульбактам (1:1), цефокситин, имипенем, метронидазол.

В каждом эксперименте по оценке антибиотикочувствительнос использовали контрольные штаммы Escherichia coli АТСС 259; Enterococcus faecalis АТСС 29212, Pseudomonas aeruginosa АТСС 278; Staphylococcus aureus АТСС 29213. Использовали критерии чувствите: ности, рекомендованные NCCLS.

Методы оценки клинической эффективности Ц/С при гной!

воспалительных заболеваниях

Клинические испытания проводились по разработанной и утвержденн Фармакологическим Государственным Комитетом программе соответствии с "Европейскими рекомендациями по оценке эффективное антибактериальных препаратов" (1994 г.).

Основными параметрами оценки Ц/С были его клиническая бактериологическая эффективность, наличие и частота побочных эффекте Клинические испытания планировали и проводили как открыть несравнительные на базах НИИ хирургии им. А.В.Вишневского (Москв

1федры клинической фармакологии Смоленского медицинского института, 1федры акушерства и гинекологии Московского Медицинского оматологического института. Программа клинических испытаний была усмотрена и одобрена этическими комитетами клинических баз.

Анализ результатов испытаний проводили на основе обработки [дивидуальных регистрационных карт (ИРК), заполнявшихся на каждого .циента

В исследование вошел 151 пациент.

Распределение пациентов, включенных в исследование, по основным дологическим формам (локализации инфекционного процесса) »едставлено в табл. 1.

Таблица 1

Распределение пациентов по локализации инфекционного процесса

Локализация инфекции Число пациентов

Инфекции нижних отделов дыхательных путей 45

Интраабдоминальные инфекции 6

Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов 25

Ожоговые инфекции 25

Послеродовые инфекции органов женской половой сферы 50

Всего 151

Цефоперазон/сульбактам в зависимости от тяжести заболевания одили внутримышечно или внутривенно в суточной дозе 3.0 - 12.0 г в чение 7 - 22 сут.

На протяжении всего курса лечения Ц/С осуществляли динамическое блюдение за состоянием больных. У всех пациентов контролировали щее состояние, температуру тела и основные физиологические показатели улье, артериальное давление, частота дыхания). Всем пациентам до значения препарата, в ходе и после окончания курса лечения проводили

общий анализ крови и мочи. Исследовали также следующие биохимичес показатели: активность аланинаминотрансферазы, аспартатаминотранс разы, гаммаглутамил-транспептидазы, щелочной фосфатазы в сыворо крови, уровень креатинина плазмы крови, протромбиновые время и инд( При необходимости проводили рентгенографическое исследова: органов грудной клетей и бронхоскопическое исследование.

Оценку клинической эффективности Ц/С осуществляли на основа! общего состояния больных, температуры тела, динамики основ* симптомов заболевания, данных лабораторных и инструменталь* исследований.

Для оценки использовали следующие критерии: выздоровлсь улучшение, отсутствие эффекта, рецидив.

Всем больным до начала лечения и после его окончания провод] бактериологическое исследование. Для оценки бактериологичеа эффективности Ц/С использовали следующие критерии: эрадикаи эрадикация с суперинфекцией, частичная эрадикация, персистеш (сохранение первичного возбудителя к концу лечения), рецидив.

В ходе испытания осуществляли регистрацию всех нежелательь сопутствующих явлений с последующим анализом их связи с приемом Ц/(

В результате исследования на основании совокупности получеш данных осуществляли общую оценку препарата у каждого пациента шкале: "отличная", "хорошая", "удовлетворительная".

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ

В результате проделанной работы проведена сравнительная оце] антимикробной активности Ц/С и представителей основных классов хим терапевтических агентов в отношении 1254 штаммов грамположительны грамотрицательных аэробных и анаэробных микроорганизмов.

В отношении грамотрицательных микроорганизмов в порядке убыва! активности, по частоте выделения чувствительных штаммов антибиот!

и

îcno ложились следующим образом: ципрофлоксацин (89.8%) > имипенем 9.6%) > Ц/С (86.1%) > амикацин (83.8%) > цефтазидим (81.8%) > :фтриаксон (71.1%) > цефоперазон (70.9%) > цефотаксим (70.9%) > ятамицин (60.8%) > ампициллин/сульбактам (44.7%) > цефазолин (37.5%) > шициллин (23.0%).

При анализе антибиотикочувствительносги микроорганизмов, выделен-.IX в стационарах различного типа, было установлено, что в специализи-)ванных стационарах уровень чувствительности ко всем изученным ггибиотикам был на 15 - 20% ниже, чем в лечебных учреждениях общего юфиля. При этом четко прослеживалась связь выявленного факта с более 1стым и интенсивным использованием антибиотиков в специализирован-.IX учреждениях.

Анализ резистентности грамотрицательных микроорганизмов к ггалактамным антибиотикам позволил ориентировочно оценить 1Спространение среди них различных механизмов резистентности. Так еди изученных штаммов E.coli процент чувствительных к ампициллину не >евышал 50 - 55, комбинированный препарат ампициллин/сульбактам был :тивен в отношении 60 - 63% этих штаммов, что свидетельствовало в пользу :ханизма устойчивости к ампициллину связанного с широким спространением бета-лактамаз ТЕМ- и SHV-типа, при этом устойчивость комбинации ампициллина с сульбактамом объясняется гиперпродукцией их ферментов. Подтверждением этого служит и активность цефалоспорина юколения - цефазолина в отношении этих штаммов.

Чувствительность штаммов E.coli к цефалоспоринам III поколения -лебалась в пределах 70 - 80%, а устойчивость к ним может быть связана с та-лактамазами расширенного спектра, что подтверждается активностью 'С в отношении таких штаммов, около 90% которых были чувствительны к му. Штаммы Proteus mirabilis по частоте выявления чувствительных к талактамным антибиотикам были близки штаммам E.coli, при более гсокой частоте выделения устойчивых штаммов среди Proteus vulgaris.

Из микроорганизмов группы Klebsiella, Enterobacter, Serra чувствительность к ампициллину/сульбактаму проявляли 30 - 60% штамме к цефалоспоринам III поколения от 50 до 90%, к Ц/С - от 70 до 100%, имипенему 80 - 100% штаммов. Чувствительность микроорганизмов ро Citrobacter к беталактамным антибиотикам характеризовалась близки) цифрами.

Более 60% штаммов ацинетобактерий и P.aeruginosa были чувствителы к Ц/С, цефтазидиму и имипенему.

Общий уровень резистентности выделенных штаммов грамотрицате: ных микроорганизмов к беталактамным антибиотикам приблизитель соответствует таковому в Западной Европе и несколько выше чем Северной Америке.

Анализ уровня чувствительности грамотрицательных микроорганизм к аминогликозидным антибиотикам свидетельствует о формировании обследованных регионах неблагоприятной ситуации. Можно предположи-что практика применения аминогликозидных антибиотиков в РФ далеко всегда обоснована.

Наибольшая чувствительность грамотрицательных микроорганизм отмечена к ципрофлоксацину, только среди Serratia spp. проце чувствительных штаммов был менее 70. Эти данные не отличались известных из сообщений из других географических регионов, высок уровень чувствительности к ципрофлоксацину был закономерен и связа! недавним внедрением препарата в отечественную медицинскую практик) его относительно редким использованием.

Таким образом, очевидно, что Ц/С обладает широким спектром высоким уровнем активности в отношении грамотрицательных аэробк микроорганизмов, лишь незначительно уступая по этим показател имипенему и ципрофлоксацину.

Из грамположительных микроорганизмов оксациллинчувствительн стафилококки (как S.aureus, так и коагулазоотрицательные) характеризо)

тсь высоким уровнем чувствительности ко многим препаратам74 за включением природных пенициллинов, аминопенициллинов и ¡ритромицина. Ц/С подавлял 100% указанных микроорганизмов.

Оксациллинрезистентные стафилококки отличались высокой частотой юсоциированной резистентности с антибиотиками других классов (тетра-щклинами, хинолонами, макролидами). Выявление штаммов этих микро-)рганизмов с МПК беталактамов на уровне критериев чувствитель-ности :вязано с гетерогенным характером метициллинрезистентности.

Среди пневмококков не было обнаружено штаммов с высоким уровнем )езистентности к бензилпенициллину, промежуточный уровень резистент-юсти был выявлен у 9.6% штаммов. Такой уровень пенициллин-)езистентности обычно наблюдается в северных регионах Западной Европы Германия, Скандинавия, Польша), но он ниже чем в южных регионах регион Средиземного моря, Венгрия, Румыния).

Анаэробные микроорганизмы, за исключением В.й^Шэ, отличались (остаточно высоким уровнем чувствительности к изученным антибиотикам, гри этом комбинированные препараты (Ц/С и ампициллин/сульбактам) ¡ыли активны в отношении 100% изученных штаммов. Полученные >езультаты близки к данным, опубликованным в других географических >егионах.

Сопоставление чувствительности микроорганизмов, выделенных в юсковском и других географических регионах (Западная Европа и Неверная Америка), свидетельствует, что среди грамотрицательных шкроорганизмов резистентность к цефалоспориновым антибиотикам явно 1ыше, чем в Северной Америке, а к аминогликозидам (гентамицину и микацину) намного выше, чем в Северной Америке и Западной Европе габл.2).

Таблица.

Чувствительность грамотрицательных микроорганизмов к антибиотикам в различных географических регионах

Антибиотик Стационары РФ Европа США

Специализированные Общие Всего

Ампициллин 20.9 24.9 23.0 _

Ампициллин/сульбактам 37.4 51.1 44.7 - -

Цефоперазон 63.7 77.4 70.9 - -

Цефоперазон/сульбактам 79.6 91.8 86.1 - -

Цефотаксим 60.6 80.1 70.9 69 77

Цефтриаксон 60.3 80.6 71.1 66 75

Цефтазидим 73.5 89.3 81.8 72 79

Цефазолин 28.9 45.2 37.5 - -

Имипенем 85.8 92.9 89.6 90 96

Гентамицин 49.7 70.5 60.8 70 82

Амикацин 68.3 97.5 83.8 83 90

Ципрофлоксацин 84.8 94.3 89.8 83 89

Выявленные различия в частоте выделения устойчивых штаммо микроорганизмов в специализированных и стационарах общего профил являются результатом селективного давления наиболее часто применяемы групп антибиотиков в этих учреждениях.

Соответственно очевидна необходимость разработки и проведени мероприятий по ограничению и оптимизации использования анту бактериальных препаратов в Москве и, очевидно, в России в цело\ Суммируя сравнительные данные об уровне микробиологическо: активности Ц/С и других антибиотиков в отношении клиническ значимых аэробных и анаэробных микроорганизмов, следует подчеркнут несколько важных общих положений, позволяющих определить место Ц/< в клинической антибактериальной терапии.

Из всех изученных антибиотиков по уровню и спектру анти бактериальной активности Ц/С незначительно уступает только имипенем)

Преимущества Ц/С перед цефалоспоринами III поколения заключаются в наличии активности в отношении грамотрицательных микроорганизмов, продуцирующих бета-лактамазы широкого спектра, а также псевдомонад и анаэробных микроорганизмов.

Сравнение Ц/С с фторированными хинолонами выявляет некоторые преимущества последних по активности в отношении грамотрицательных микроорганизмов при их меньшей активности в отношении грамположи-тельных микроорганизмов и отсутствии действия на анаэробы.

Ц/С обладает очевидными преимуществами и перед аминогликозидами, главным недостатком которых является отсутствие активности в отношении анаэробов.

Таким образом, данные по спектру действия Ц/С и реально существующему уровню резистентности микроорганизмов к препарату, позволяют сделать вывод о возможности эмпирического применения препарата в качестве средства монотерапии практически во всех клинических ситуациях, за исключением инфекций, вызванных метициллинрезистентными стафилококками.

Оценка клинической эффективности цефоперазона/сульбактама

Полученные результаты изучения микробиологической активности Ц/С, а также данные литературы о его использовании в других странах послужили основанием для проведения несравнительньгх клинических испытаний антибиотика при инфекциях нижних дыхательных путей, гнойных, раневых, инфекциях мягких тканей, интраабдоминальных и ожоговых инфекциях, а также послеродовых гнойно-септических инфекциях.

Всего клиническая эффективность была оценена у 151 пациента (табл.3). При этом следует отметить, что среди пациентов, включенных в испытание, в основном находились лица с тяжелыми инфекциями: деструктивными пневмониями, абсцессами легких, перитонитами, раневыми и ожоговыми инфекциями на фоне сахарного диабета и других системных

заболеваний, эндометритами. В значительной части случаев инфекционны процессы были полиэтиологичными с участием анаэробной микрофлоры.

До начала лечения Ц/С многим пациентам применяли без клиническог эффекта другие антибиотики (в основном полусинтетические пенициллины цефалоспорины I поколения в сочетании с аминогликозидами). Клиническа эффективность Ц/С (количество случаев выздоровления и улучшенш составила 93.4%, в том числе при инфекционных процессах различно локализации: нижних дыхательных путей - 95.6%; интраабдоминальных 100%; мягких тканей - 92.0%; ожоговых - 84.0%; гнойно-септически послеродовых осложнениях - 96.0%.

Таблица:

Клиническая эффективность цефоперазона/сульбактама

Заболевание Количество Результат лечения

больных Выздоровление +упучшение Нет эффекта Рецидив

Инфекции нижних отделов дыхательных путей 45 43 (95.6%) 1 (2.2%) 1 (2.2°/

Интраабдоминальные инфекции 6 6 (100.0%) 0 ■ 0

Инфекции кожи и мягких тканей 25 23 (92.0%) 0 2 (8.0°/

Ожоговые инфекции 25 21 (84.0%) 3 (12.0%) 1 (4.0°/

Послеродовые гнойно-септические заболевания 50 48 (96.0%) 0 0

Всего 151 141 (93.4%) 4 (2.6%) 4 (2.7°/

При наличии клинической эффективности лечения Ц/С наблюдал! быструю нормализацию или снижение температуры тела пациентот разрешение специфической для каждой нозологической форм! симптоматики.

В случае отсутствия клинического эффекта положительная динамика >ыла слабо выражена или отсутствовала.

Случаи отсутствия клинического эффекта и рецидивов следует рассмотреть подробнее. Так, при инфекциях нижних отделов дыхательных [утей клинический эффект отсутствовал у 1 больного (деструктивная щевмония), кроме этого у 1 пациента после периода улучшения наблюдали 1ецидив инфекции, связанный с суперинфекцией резистентным к Ц/С атаммом А.сакоасеИсиэ.

При гнойных раневых инфекциях кожи и мягких тканей в 2 случаях на -й и 10-й день после окончания лечения Ц/С на фоне диабетических или теросклеротических поражений сосудов отмечены рецидивы инфекции.

При ожоговых инфекциях в 3-х случаях эффект отсутствовал (1 ольной погиб на 3 сут после начала лечения, в 1 случае к окончанию ечения развился тромбофлебит и сепсис, в другом случае пиелонефрит и оксический гепатит). В 1 случае после окончания лечения наблюдали ецидив - развитие сепсиса в результате реинфекции.

При послеродовых гнойно-септических осложнениях в 2-х случаях ценить клиническую эффективность не удалось в связи с тем, что у 1-й здиентки лечение пришлось прекратить из-за аллергической реакции, торая была переведена в инфекционный стационар по поводу краснухи.

Случаи неудачи лечения Ц/С, как правило, были связаны с тяжелыми опутствующими заболеваниями или нарушениями гомеостаза в результате сновного заболевания.

С высокой клинической эффективностью Ц/С коррелировала увствительность микроорганизмов к антибиотику в начале лечения.

При ожоговых инфекциях и инфекциях кожи и мягких тканей наблюдали ыраженную полиэтилогичность инфекционных процессов - у подавляющего ольшинства больных микрофлора ран представляла собой ассоциации из - 4 микроорганизмов, что существенно затрудняло оценку значимости тдельных представителей ассоциации. Однако в подавляющем большинстве

случаев в процессе лечения наблюдали значительное снижение степ© обсемененности ран.

Полную эрадикацию возбудителей из инфекционного очага наблюдал» 70.9% случаев. С наименьшей частотой такого эффекта удавалось дости при ожоговых инфекциях и инфекциях кожи и мягких тканей (41.7% и 48 .С соответственно). Значительно лучший бактериологический эффе наблюдали при инфекциях дыхательных путей и послеродовых гнойн септических осложнениях (78.8 и 89.6% соответственно) (Табл.4).

Оценивая представленные результаты следует отметить, что сравните/; но высокая частота случаев эрадикации возбудителя с последующ суперинфекцией или персистенцией (при ожоговых инфекциях и инфекци кожи и мягких тканей) во многом связана с тяжестью и своеобразием пат логических процессов, характеризовавшихся наличием обширных гнойн некротических ран мягких тканей и обширными дефектами тканей. В таи случаях даже при выраженной положительной динамике раневого процес раневая поверхность остается контаминированной микроорганизмами.

Таблица

Бактериологическая эффективность цефоперазона/сульбактама

Заболевание Количество Рез} гльтат лечения

больных Эрадикация + суперинфекция Частичная | Перси эрадикация ! тещи

Инфекции нижних отделов дыхательных путей и интраабдоминальные 51 40 (78.8%) 3(6.1%) 8(15.

Инфекции кожи и мягких тканей 25 12(48.0%) 7 (28.0%) 6 (24.1

Ожоговые инфекции 24 10(41.7%) 10(41.7%) 4(16.1

Послеродовые гнойно-септические заболевания 48 43 (89.6%) 5 (10.4%) 0

Всего 148 105 (70.9%) 25 (16.9%) 18 (12.

Наряду с высокой клинической эффективностью Ц/С характеризовался орошей переносимостью и незначительной частотой развития побочных ффектов.

В подавляющем большинстве случаев переносимость Ц/С была оценена ак "отличная" и "хорошая", лишь в одном случае переносимость препарата ыла оценена как "плохая".

Из тяжелых побочных эффектов следует отметить аллергическую еакцию у одной пациентки, вызвавшую необходимость отмены препарата. > одном случае после окончания курса лечения было отмечено развитие оксического гепатита, однако установить причинную связь этой патологии применением Ц/С не представлялось возможным.

Отклонений в лабораторных показателях, связанных с антибиотико-ерапией, отмечено не было. У обоженных больных изменения в лаборатор-ых показателях было трудно связать с применением антибиотика, так как у гих пациентов синдром полиорганной недостаточности был обусловлен сновным заболеванием.

При анализе результатов исследования эффективности у 151 больного, кончившего исследование, общая эффективность была оценена как этличная" и "хорошая" у 141 (93.4%), "удовлетворительная" - у 2, неудовлетворительная" - у 4.

Особого внимания заслуживает тот факт, что высокие показатели линической и бактериологической эффективности были получены при рименении Ц/С в качестве средства монотерапии. Традиционные же схемы грапии тяжелых инфекций дыхательных путей, интраабдоминальных, аневых и ожоговых инфекций, а также послеродовых гнойно-септических сложнений, основанные на применении комбинаций цефалоспоринов III околения с аминогликозидами, не дают таких высоких процентов злечения (положительных результатов по клиническим и актериологическим показателям). Кроме того, недостаточная нтианаэробная активность цефалоспоринов III поколения и ее отсутствие у

го

аминогликозидов обусловливает необходимость при некротичеа процессах в легких, инфекциях брюшной полости и полости малого т; дополнительного назначения антибиотиков, обладающих антианаэроби активностью (метронидазола, клиндамицина и др.).

Таким образом, проведенные клинические испытания показали высок бактериологическую и клиническую эффективность, хорош переносимость Ц/С при лечении тяжелых инфекционно-воспалительн заболеваний, в том числе и вызванных ассоциациями аэробных анаэробных микроорганизмов. Широкий антимикробный спек активность в отношении полирезистентных возбудителей, связанная ингибирующим бета-лактамазы аэробных и анаэробных микроорганизм действием обусловливают преимущества Ц/С перед цефалоспоринами поколения. Эти свойства Ц/С обеспечивают возможность его применена качестве средства эмпирической монотерапии. Редкая чаете возникновения побочных реакций и хорошая переносимость Ц/С позволя: широко варьировать режимы его дозирования с целью индивидуализац применения в зависимости от тяжести течения заболевания, этиологии локализации очага инфекции от 4 до 8 г в сутки. При таких тяжел процессах, как деструктивная пневмония, интраабдоминальная инфекц) послеродовый сепсис, положительные результаты наблюдали только п применении Ц/С в максимальных дозах.

ВЫВОДЫ:

1. Для госпитальных штаммов грамотрицательных микроорганизмов-эзбудителей инфекционно-воспалительных заболеваний (Klebsiella spp, nterobacter spp, Serratia spp, Proteus spp, Citrobacter spp и др.) характерна :нденция роста резистентности к современным цефалоспориновым етибиотикам III поколения: в зависимости от вида микроорганизма /вствительность к ним сохраняют от 50 до 90 % штаммов при довременной устойчивости к наиболее часто применяемому чиногликозидному антибиотику- гентаминину (50% штаммов).

2. Спектр устойчивости клинически значимых грамотрицательных икроорганизмов свидетельствует, что основной механизм их ззистентности обусловлен инактивацией цефалоспоринов III поколения л'а-лактамазами широкого и расширенного спектра действия, быстро аспространяющимися среди таких штаммов. Последние характеризуются увствительностью к Ц/С, при этом частота выделения устойчивых к нему элеблется в пределах 8-20%.

3. Ц/С проявляет высокую активность в отношении грамположительных экков (стафило- и пневмококков). К нему сохраняется чувствительность в 10% случаев у пенициллиноустойчивых оксациллиночувствительных ггаммов S.aureus и S. epidermidis. В отношении оксациллиноустончивых гафилококков активность Ц/С была на уровне ассоциированной езистентности с антибиотиками других групп (макролидами, гграциклилами, хинолонами).

4. Цефоперазон в составе комбинированного с сульбактамом препарата роявлял высокую активность в отношении всех неспорообразующих эамотрицательных анаэробов; установлено усиление действия ефоперазона в отношении Bacteroides fragilis, Prevotella spp. (частота нделения чувствительных штаммов этого микробов составляла ^ответственно 57,8 и 100%).

5. По совокупности антимикробных свойств (спектр действия и урове: антибактериальной активности в отношении госпитальных штаммов) Ц превосходил большинство беталактамных, аминогликозидных фторхинолоновых препаратов и близок по этим показателям к имипенему.

6. Ц/С проявил высокую клиническую и бактериологически эффективность при лечении инфекций нижних дыхательных пуп (выздоровление + улучшение = 95,6%), интраабдоминальных инфекщ (100%), инфекций кожи и мягких тканей (92,0%), ожоговых инфекщ (84,0%), послеродовых гнойно-септических заболеваний (96,0%).

7. По комплексу свойств (широкий спектр действия, устойчивость к бет лактамазам, хорошая переносимость, высокая клиническая бактериологическая эффективность) Ц/С можно рассматривать в качест высокоэффективного средства эмпирической и этиотропной терага тяжелых, в т.ч. смешанных (аэробно-анаэробных) инфекций различие локализации при варьировании режимов дозирования в зависимости < формы, стадии заболевания и вида возбудителя.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Новый комбинированный препарат - цефалоспориновый антибюш III поколения цефоперазон с ингибитором бета-лактамаз сульбактамо (Ц/С) может быть рекомендован как средство эмпирической тераш тяжелых форм инфекционно-воспалительных заболеваний.

2. Учитывая высокую антианаэробную активность Ц/С следу! рекомендовать его использование в монотералии анаэробной и аэроб» анаэробной инфекции.

3. При тяжелых формах стафилококковой инфекции применению Ц/ должно предшествовать определение к нему чувствительности до исключения возможной роли метициллинорезистентных S. aureus и epidermidis в качестве этиологических агентов заболевания.

4. Лечение Ц/С тяжелых форм гнойно-септических заболеваний граабдоминальная инфекция, послеродовый сепсис, деструктивная вмония и др.) требует оптимизации лечения на основе анализа динамики нико-лабораторных показателей с повышением доз препарата до симальных и сокращения интервалов дозирования (8 ч вместо 12 ч).

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сравнительная активность in vitro ампициллина, цефоперазона, их бинаций с сульбактамом, а также других антибиотиков в отношении эбных грамотрицательных микроорганизмов. Антибиотики и иотерапия. 1994. Т.39, N.11, стр. 10-20. Совместно с Сидоренко C.B., >ан С.П. и др.

2. Сравнительная активность in vitro ампициллина, цефоперазона, их бинаций с сульбактамом, а также других антибиотиков в отношении ¡)илококков и пневмококков. Антибиотики и химиотерапия. 1995. Т.40,

стр.22-2Ч-. Совместно с Сидоренко C.B., Резван С.П. и др.

^-Сравнительная активность in vitro ампициллина, цефоперазона, их бинаций с сульбактамом, а также дру гих антибиотиков в отношении фобных микроорганизмов Антибиотики и химиотерапия. 1995. Т.40, стр.«25"-23. Совместно с Резван С.П. и Сидоренко C.B.

4.1п vitro activity of ampicillin, cefoperazone, their combination with actam against gram-negative bacteria. In: Program and Abstr. 7th European gr. of Clin. Microbiol. Infect. Dis. Vienna: ESCMID, 1995, Abstr.N.524. местно с Сидоренко C.B., Резван С.П. и др.

5. In vitro activity of ampicillin, cefoperazone, their combination with ictam against staphylococci and pneumococci. In: Program and Abstr. 7th >pean Congr. of Clin. Microbiol. Infect. Dis. Vienna: ESCMID, 1995, r.N.351. Совместно с Сидоренко C.B., Резван С.П. и др.

/Я ЯО-М