Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Антигипоксические свойства некоторых производных пиперидина и декагидрохинолина

Р Г 6 ол

О 2 ИЮН 1997

На правах рукописи

КОЗЛОВСКИЙ Валерий Иванович

АНТИГИПОКСИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА НЕКОТОРЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРИДИНА И ДЕКАГИДРОХИНОЛИНЛ (экспериментальное исследование)

14. 00.25 - фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Смоленск

1997

Работ® зшюлдана в Гродненском государственном медицинском иисппуге М3 Республики Беларусь.

I ¡аучнь;« руководитель - кандидат мздкщинсклх наук, профессор 51. М. Курбат.

ОФЛЦИАЛЬНЬЗЕ ОППОНЕНТЫ: доктор Ы5д!зд15нскнх наук, Профессор Г1.11. Лукяеико; доктор медицинских наук, профессор И. II, Стоп.

Ведущее учреадеппз - Санкт-Пэтсрбур^кая Еоскно-медлцкиская академия

Заилта дзкегртацин соетотся ¿¿/^¿у*1Р97 года в чассз

«а засодаЕиш дис;;ртац!!ош:ого совета К 08434.01 при Сыолглзкон государственна медицинской академии (214019, г. Смоленск ул.Круп-скоГ;, д. 28).

С диссертацией можно ознакомиться п библиотеке Смоленской государственной мвлицгнккой академии . .

Автореферат разослан £1 С-97 года.

УчёайгЯ сскостарг, дцсссптацноццого совета, доктор ■>’г;;м:1п-,;.;;:н'ч наук, профессор

1!. ‘К Флрайьи

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы диссертации. Один:.! га' новых tf перснекшп-ных направлений современной фармгколопш является поиск и изучение антитпоксаитоп - вгтсстк, гсссыш&одак: устойчивость организма к кислородному голоданию. Гипоксия -'учугубшпойкй фактор патогенеза рада хронических заболеваний; и иеотлоЗеткя состояний. Исходя га этого, псщества с ainnninoi'Cii'íccKcfi акгсшиоепЬэ следует «питать одними из необходимых Еомпснегстоа в терашш этихüapjTiicm!“!.

В настоящее время т’лестпэ немал» создшгсикй, обладающих г,;пи-гипокекчеекои актнг.псстыо, одпако бог.ьшкпетаэ та is:ix отличается либо ВЫСОКОЙ ТОКСНЧНССТЫО 51 ВЫЗЫЗаеМЬ-МИ побочными SIp&CKTÜMiü, либо недостаточной эффскшшостыо. Мпоглз известные анигпяюкеаиты, в частности, ноотропные средства, прс?.Ейпэт сбой ьффг1сг лишь на отдельных моделях гипоксии (Т. А. Бородина, ’989; Л. Д. Лушпгопз, 5991). Из наиболее часто примгияешлх в настоящее врег-ш п ыедицнпсхой преетшее атишпоксаитоа следует отаетштг прежде псего lyru-inm (Г. Д. Еогркиои, А. С. Гордецов, 1926; В. Т. Долгих, 1387; А. 2. Смирмэз « согвт., 1993) и лмтпзол (А. Л. Коот!з«генхо,-Н. ГО.Cesa'.го лаг,сki*Д 1986; К. Ю. Сем»голов-скнй, 198*5; А. В. Смирнов к ссазт., 1393, 1996; И. Г. Поддана и соазт., 1594; В. П. А1гдрна!;св и ссазт., 19SÓ; A. S, Сдарпов и сэавт., 1996). ч

В литературе имеются сооСгц-Шк; cG кгшгипокенчеехпх свойствах некоторых производных пнпердешяа (П. И. Яукиепко и соазт., 1977; М. А. Роу.аичз;: к Т. 10. йльючгпо/с, 1975;-Wauqaicr я Cüncke, 1936; Ueno и созэт., 1990) и дексгидрохинолши (Б. Б. Кузьмицкий и соазт., 1975), что побудило заняться поиском атттшоксантов среди производных этих химических групп. . -

ITe.íi» и зядач» ксследопггшя.. Целью длиной работы явилось изыскание соединении с актнгткжспчссгашч спойстг.аки среди производных пиперидина и дскагидрохшюдика ira различные моделях гипоксии с углубленным исследованием веществ, проявивших наиболее высокую анпшто’кснчоскуго активность.

Для реализации поставленной :;елн были определены следующие основные задачи:

- установить острую токсичность ранее не «ручавшихся производных пиперидина и дскагадрохиколшш;

• ксследозать шттагштакеичеезеие свойства созднкегшй на 4 основных моделях птошзи: птобар'.гческой, гипоксии с гияеркагпшей, гемн-■ . « •

ческой и гкстотскс.-.ческой; сравнить активность исследуемых есщсств с активностью этаж шых сптпптохгнчгсхих препаратов, применяемых к настоящее время в медицине;

- выявить зависимость антилнюксического эффг»па соединений от их химической етругпуры,

- для изучения еозмож.-цх мгхшшзмоз антизетсксичсского действия пропсста исследозаниг влияния йанболсе акгшшьк ептиг.шоксантов т ряд ф«аколоп!Чсскнх параметров, важных для коашенегцни лтокенн: потребление кислорода, транспорт кислорода и состоите гелгодннамнт

Научная пепкзка салг/чсигп^г ртультатоп. Вяграда проведено тучелке ееткп:г.ош1чгс$зк свойств 33. производных пиперидина и 27 производных декапздрохкколнна. Установлено, что болькпкззтю ясслздо-ванных нреизаодикх пипер’гздкна и некогерыз Ерсдаа&днъ'.е декагвдрахн-нолина обладают енткишохекческой активностью, причём а:глгг1:;:оксн-чсский зф]кжт регистрируется на различных моделях гипоксии к проявляется и увеличении продолхсителькоста жгопн ьпкпгП и крыс, а таске пыживанки иекоторых особей. В результате праведйнгсго анализа зависимости аптигипокснческого зффюсга от химического строгий обнаружив, что наиболее выраженные , агттгкоксичсекнз свойства ?хра<сгерзгы чка производных 1-{2-этокс10ТШ1>!тгсрз1диг!а и р-изеу.ероз !-{2'Зтокс;пт.;л) •

3-мгтягонпсридана.; Некоторые; из дашок соединений превосходят по активности эталонные антишпохеазгм еытизол и гутимин. Установлено также, что эффект балъипжгпза соединении из; класса > производных пиперидина но сопровождается замстаой! <Л1й>:<екке?.1 погрсолснйя кислорода и ректальной темпе '¡туру, т. с. иг екязач с уменыненкем скорости обменных процессов. Отмечаю, что активны шгйзлшохс&тпи;, то:, скит сел к классу прозой'' чных пи^рндит, 1 ал лысы о г сродство гемоглооит );

з

кислороду у крыс, большинство из пик їіс оказывают выраженного влияния на показатели гемодинамики в дозах, эквивалентных аптипшокенчео кому действию.

Прг.этнчсскяя значимость полученных результатов. В результате проведенных исследований были обнаружены новые антапгпоксашы из групп пі»іпеод:іь!х пиперидина и ,г;скзп;дрехи:;олш;п, причём некоторые из пиперидинов по їгпїгї і і ;о г;с нчсс! „ин активности превосходят применяемые з настоящее время в медицине препарата амтнзол и гутимин, отличаясь дешевизной их получения (из отходов промышленного производства), а также универсальностью антнгипоксичсского действия. Обнаруженные аігштпоксаігга после углубленного доклинического исследования можно предложат, для испытания is клинике в качеств важных компонентов патогенетической терапии ряда заболеваний и неотложных состоянии, сопровождающихся острой и хронической гипоксией. С учбтом анализа химического строения дои целенаправленного поиска антнгипо-ксантов среди производных пиперидина следует отбирать соедннення с двумя заместителями В 4-М ПОЛОЯОТПШ,' относящиеся f: 1-(2-этоксизтнл)-пиперндинам и 0-нзомерам 1-(2-зтоксішта)-3-мстіШнперидішзз, а среди производных декагндрохнпсягага - соединения, имеющие у атома азота 3-фснигаїропіи-или 3-'<5>снил-проиии-2'-нл-группы.

Основные полоягания диссертации, шлнсснмыс на защиту;

1. 4-Замсщ£иные производные пшероднпа, имеющие у атома азота 2-этокснэшльную группу, а также их З-мстилиройакныс аналоги обладают выраженной антигапокснчсскоГі активностью на всех моделях гипоксии. Наиболее активными являются соединения под лабораторными шифрами ФЛВ-9, ФЛВ-17, ФЛВ-24, ФЛВ-37, не уступающие зталошіьім препаратам или превосходящие их, оказывающие аитигиноксический эффект в меньших дозах по сравнению с эталонными препаратах«!. Соединения отличаются умеренной токсичностью,

2. Среди производных декагндрохішолиіга антигнпокснчсскнй эффект характерен для соединений, имеющих у атома азота 3-фенилнропил- или 3'-<{)Єнплпроішн-2’-ил- группы.

3. Соединение ФАВ-9 снижает потреблен)jо кислорода и ректальную температуру в дозах, эквивалентных антигалоксическому эффекту, т. с. в механизме его действия имеет значение спижснк«, скорости энергетических процессов. Другие соединения с вырзжешгшж антигшюхсичсскнми свойствами (ФАЗ-17, ФАВ-24» ФАВ-37) ис сказывают статистически достоверного влияния на потребление кислорода и ректальную температуру » дозах, эгаадзалентных их антагипокеичсскому эффекту, т. е. механизм действия их «в связан с уменьшенном скорости обменных процессов.

4. Отмечено снижение сродства гемоглобина к кислороду под действием производных пиперидина, обладающих выраженным аптнпнюкси-ческны эффектом (ФАВ-9, ФАВ-24, ФАВ-37), которое может иметь

зі іаченис в механизма их действия.

&

5. Соединение ФАВ-9 в дозах, эквивалентных его антигнпокснчссхо-

ыу эффеюу, обладает вазоДияатируїощим действием, а также способствует переходу сердца лв более экономный режим работы, снижая частоту сердечных сокращений и увеличивая ударный объём. Другие активные антиптошшгы (ФАЕ-17, ФАВ-24, ФАВ-37) из оказывают существенного влияния на гемодинамику в дозах, эквивалентных их антипшоксическому эффекту. ' . ' ‘

Личный и'кпад соискатели. Все основные научные результаты » работе получены соискателем самостоятельно. Соавторами публикаций выполнялись независимые испытания для комплексной оценки объектов исследования и публикации материалов к открытой печати. '

Дкрабаздш результата» диссертации. Основные результаты диссертации доложены на 2-й Всесоюзної! конференции “Фарма "оло-гаческая коррекцияпшекснчсскнх-состояний" (Гродно, 1992), Всероссийской конференции “Аюуальные вопросы экспериментальной и клинической фармакологии”, пссвящснноі: памяти 3. С. Яснецоза фмолснск, 5994), VÎ . Международном конгрессе по кліішічссхоіі фармакологии и лекарственным средствам (Буэнос-Айрсс, 1956).

Опуишзкоианность результатов.. По материалам псследокшим опубликовано 5 научных работ п том чнель 1 стаїьн » научных ‘лсурнллах, 3 тезисов доклздо...

' Структура и «йт.йм диссертация. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трёх глаз собственных экспериментальных исследований, обсуждения результатов, выводов, научно-практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа представлена на 146 страницах машинописного текста, включает 14 рксулкоз и 15 таблиц. Список использован! гой литературы включает 203 источника, в том числе 110 русскоязычных и 93 иностранных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Были исследованы 33 производных пиперидина и 27 производных декагидрохинолина, сшггезировшшых в лаборатории органического синтеза Института химических наук АН Казахстана под руководством члена-корреспонде!Гта АН Республики Казахстан К. Д. Прашеза.

По химическому строению изученные произеодныо пиперидина могут быть представлены пятью группами:

I. 4,4-Дизамещбиные производные 1-метнлпиперидина (лабораторные шифры ФАВ-2, 3,4, б, 7, 8).

И. 4,4-Дизамец$нные производные 1-(2-эггоксизтил)-пипсриднна (лабораторные шифры ФАВ-9,10,12,24,21,14, 22).

III. Стереоизомеры 4,4-дизамещ5иных производных 1-(2-этоксн-

этил)-3-мстилшшеридшга (лабораторные шифры ФАВ-15, 16, 23, 17,34,35, 37). .

IV. 4-Моно- и 4,4-днзамещбнные производные 1-[2-(3,4-диметокси-фе1шлэтил)]-пиперидина (лабораторные шифры ФАВ-53, 59, 77, 78, 79).

V. К-Ацилированиые производные 1-(2-этоксизтил)-4-фе1шлам.'Шо-пннернднна и их 3-мегилсгсреоишмеры (лабораторные шифры ФАВ-30, 31, 32, 33.40, 41,43,45).

Химическое строение соединений представлено ниже.

V

К1= С1Ь: ФАВ-2, 3,4, б, 7, 3;

1 1'а аШЬОСГЬСШ: ФАВ-9, 10, 12,24,21, 34,22,

I 15,16,23,17,34,35,37,

/ОС1Ь

К. С1ЬСГЬ-<^ОС1Ь: ФАВ-58, 59, 77, 78,79.

I - IV 1Ъ= И: ФЛВ-2, 3, А, 6, 7, 8,9, 10,12, 24, 21,14,22, 58,

59,77,78, 79; С!к 15,23,34 [а-рвд, транс-/3с (С1Ь) 4о (Кз)];ФАВ-1б,

17, 35, 37 [0-ряд, цне-/3е (СН>) 4а(1Ь)].

1Ъ = ОСОС’Ь: ФАВ-2, б, 9,12,15,16,34, 35, 77;

ОСОСзНз: ФАВ-3,7, 24, 14,23, 17, 37, 58,78;

ОСОСЛЬ: ФАБ-4,8, 10,21,22, 59,79.

П. = СОСК,: ФЛВ-2,3,4; СйЬ: ОАВ-9,10; ОС-СН=СНг: ФАВ-6, 7, 8;

СгС-СбНз: ФАВ-12,24, 21,15, 16, 23, 17, 77,78, 79; аЬСШСЛк ФАВ-14,22, 34,35,37; И: ФАВ-58, 59.

К.= Н:ФАВ-30,31,32,33; .

СНз: ФЛВ-40 (а-ряд), ФАВ-41, 43, 45 (¡3-ряд); Го= Н: ФАВ-30,40,41; СОСНз: ФАВ-31,43;

СОС-Лз: ФАВ-3?. 45; СОШк ФАВ-33.

СШСШОСПШВ

V

Исследованные производные декагндрохшюлша могут быть представлены 3 группами: .

I.4-Моцо- и 4,4-дшамсщснныс производные 1-[2-(3,4-

диыатоксифсшш-эт 11л)]-2-мстилдскатндрохииолшш (лабора» шифры ФАВ-20, 6*1,73,18,19,75,76,62,74,63,52).

II. 4-Моио- и 4,4-д!шмещс1шые производные 1-{3’-фс1шл.арошш-2'-)1 л) н 1-{3-фгт1дпр0[шл)-2-ыетилдс101П1Д|юх1!1юлнна (лабораторный шифры ФАВ-25,26,27,28, 55, 56).

III. 1,4,4-Замсщсш1ые 2-<||Шил- и 2-ди.\:етсксифс1шдцскагадрохиио-липы (лабораторные шифры ФАВ-50, 51, 69, 70, 7!, 72, 53, 54, 29, 66).

' Хигшчзсксо строения 1:рс:ааэх1ы:: дсхггадрохгшолша представлено игске.

■ гчРСЕ1

X . Рл = СИгСПг-'^-ОСП,: ФАЗ-20,64. 73, 1.1 1& 18,19,75,76,62,74,63,52,51,71,72;

у СМг-СзС-СвНз: ФАВ-25,26,27,28;

Н: СШСКгСШСбНз: ФАВ-55,56; СНз:

ФЛВ-69,70,66; II: ФЛВ-50,53,54,29.

IV- СНз (а): ФАВ-73,25, 27, 55, 56; СНз (е): ФЛВ-20,64,13, 19, 75, 76, 62,74,63, 25,28; С*!1з: ФЛВ-50, 51,69, 70, 71, 72;

рСНз ОСНг

/0Л-СС1;з: ФАВ-52, 53,29,66; /0~СС1Ь: ФАВ-54.

Ш и КГ= О: ФЛВ-20, 52,25,26, 50, 5!, 53,54,29, 66.

К> = ОН: ФАВ-54, 73-.С*С11: ОАВ-18, 19, 27, 28,69, 70, 71, 72;

. СеС-СН=С1-Ь: ФАВ-75,76; ОСОСШ: ФАС-52; ОССО.Кз: ФАВ-74; ОСОС.Нз: ©АВ-бЗ, ФАВ-55 (з), ФЛВ-55 (с).

11« “ И: ФАВ-64,73,62,74,63,55, 56; ОН (а): ФАВ-19,75,27,23,69, 71; ОН (с): ФАВ-1», 70, 72; ОСОСКз: ФАБ-76.

Прнмечгипз: (а) - аксналыгся ориентация, (с) - экваториальная ориентация.

Эксперименты ¡заполнены па -2051 белых беспородных мышах обоего пола и 541 беды* беспородных крыеах-самцах

Острую токекчкооть производных пиперидина и дсхагадрох) 11 юли п а определяли на мыта:: при подкожном введен;:;! (М. Л. Беленький, 1963).

Анткгиг.океическиг свойства соединений исследовали па мышах с использованием четырех основных применяемых в экспериментальной практика моделей гмпошнг (М В. Кораблйз, П. И. Лукиеико, 1977; Л. Д. Лукьянова, 1991 к др.):

а) п!По5зри’гсско“< гипоксии в барокамере ка яысоте 11000 м при

скорости подъема 50 м/с; .

б) гипоксии с пшеркапиисй в герметичном объбме;

н мі:и\;очи ¡;:iü,->ir toon o¡‘mr>\)'cL':>c>v; '(£Sól ‘"л«сол н iïol'Mi::«'! H ’ilï) JyíG і:~-:чмї OXSBL e ‘ZQ~Z ilid «<[іж;о'лхі5їкїшозі opftmwwiu с

■ Статистическая обработке; данных ессх гкспсримиггов проводилась с вычислением средней (М), ошибки средней (ш), критерия I по Стыодету.

РЕЗУЛЬТАТЫ К ИХ ОБСУЖДЕНИЕ '

В работе была определена острая токсичность 9 пренззодных пклеризкна (ФАЗ-37, 58, 77 - 79, 40, 41, 43, 45) г; 10 производных декягидрохкнолкна (ФЛВ-64, 73, 75, 76, 62, 74, 63, 69, 70, 66). Острая токсичность сстялыгък препарата» установлена другими авторами (Т. А. Коргаах, 1990; В. П. Вдовиченко, 1990). Кромз того, определялась острая токсичность эталонных препаратов омтизола ¡5 гутмина. .

Как показал гшйднз полученных данных; 1Л)зо Сотаашнствз производных ?;;;пср;:дкна находится а предс::ах 150 - 500 мг/кг. Только 4 сосдннс:;:;л этего класса менее токсичны, чем гутимин (ФЛВ-2, 17, 22, 23). Читкой зависимости острой токсичности от хнмич'ссксго отросши не обнаружено, но необходимо отмстить, что насколько мекыкей токсичностью обладают соединения, имеющие в положешт С-4 сочетай;:® феннязти-шглглю:! п прспдазнклзксйгрунг.и.

Острая токсичность производных деказнЕрсгашояина находится примерно в тех жз пределах, что н для болыинпстиа производных пиперя-днна. ЧС'Гг'.о выраженных закономерностей’ здесь также нет, но обращает внимание несколько меньшая токсичность соединений, содержащих з 4-м положении хетонную группу или окенгруппу. •

Показатели Ш» некоторых исслсдозааных соединений п сразисшш с эталонными препаратами представлены на рис. 1.

Клиническая картина отравления изучаемыми производными пнпе-рндина н дскагидрохинолнна схтогса: вначале отмечается общее угнетение, нередко ссг?рово-лспз!ощссся сла;:енеи, затем развеваются клонико-тониче-скне судороги, сменяющиеся агональным дыханием и гибелью. У оставшихся в живых мышей все симптомы проходят в течение суток.

1600 Т

1400

1200 + 7

1000 +

800 600 л-400 200 -I

■ ! \ 1

I -I %

\ I

г

I

г

р!4>

|‘?Г 1

¡83 ФАЕ-9 : ФАЕ-24 ’ I а ФАЗ-17

□ ФЛВ-37. О ФАС-33 ЕФАВ-56 СГугамин

□ Ашкзол

Рис. ]. Значения ЬВ# некоторых гзрозтодаьгсштервд.ша и декапщрохи-нолмна, а также эталонных препаратоа длл мышей при подкожном введении. , ’

На лервом эганс изучешш шпипшоксичсскнх спойста вег соединения исследовались на мопеда птобаргшсской гипоксии у мышей в дозах, равных 1/10 И5у,. И! мнх 20 производных г.и::срид1;на (ФАВ-7, 8, 9, 10,

12, 24,21, 14, 30, 33, 16. 17, 34, 35, 37,40,41. 59, 77, 79) н 9 производных дскагндрохииолниа (ФАВ-19,26, 27, 28, 55, ^ J> 63, 71, 72) проявили шцн-гшюксичсекую акт аность, шлражавшуюся в увеличен)»! I¡родолит»

тсльностн жизни мышей в 2 - 5 раз, а также в выживании 15 - 50 % опытных животных на высоте, являющейся абсолютно смертельной для интакг-ных мышей.

На следующем этапе соединения, эффективные п дозе 1/10 Шя, исследовались в дозе, равной 1/40 LD». Антигипоксический эффект в этой дозе оказали 6 производных пиперидина (ФАВ-9, 10, 21, 17, 33, 37) и производное декагвдрохшкшша ФАВ-56 (см. рис. 1 ).

О ФАВ-9 £3 ФАВ-10 а ФАИ-21 0ФАВ-17 ПФАВ-37 ОФАВ-33 Я ФАВ-56 □ Гупшин

Рис.2. Влияние некоторых пронзводиых пиперидина и декагадрохиноли-на, назначаемых в дозе 1/40 ЬО» и гутнмнна (в дозе 30 мг/кг) на продолжительность жизни мышей в условиях гипобарической гипоксии (по оси ординат в % к контролю). Соединения вводились однократно под кожу за 30 мин до эксперимента.

Примечание: * - статистически досювернос различие с контролем.

Как видно мз рисунка, наиболее активные из изученных соединений в дозе 1/40 LDjo оказывают более выраженный эф<1>ект, чем эталонный препарат іушмші п дозе 30 мг/кг (примерно соответствующей 1/40 LD50). Амтюол в дозе, соответствующей 1/40 LD*>, оказался неактивен. Два вещества (ФЛВ-9 и ФАВ-17) оказались апивны и и меньших дозах (соответственно 1/100 и 1/150 LD^.

Для наиболее активных соединений определялись величина ЕД» н “индекс _ащиты” (LDsy'ED») (ем. рис. 3 - 4):

35

35 30 + 25 -f 20 15 : 10 :-5 0

22

9,8 раї

& • & ,'S

¡5“ •-

32

-■I

і 27 а фав-9

* ¡3 ФАВ-17

ИФЛВ-33

аФАВ-37

□ ФЛВ-56

22 Гушмин

□ Амттол

Рис. 3. ЕД5й (мг/кг) некоторых производных пиперидина н деглццро-хинолина, а также эталонных препаратов при пшобарической гипоксии у мчшей. Соединения назначались под кожу за 30 мин до эксперимент. '

60

50

40

30

20 10

О

Рис. 4. Индексы защиты (ІЛ^/Г./Ьо) прошподных пиперидина и дска-гндрохиполииа, а также эталонных препаратов при пшооарн-ческоіі гипоксии у мышеП.

- Как видно из рис. 3, средине эффективные дозы для наиболее активных производных шиїсрилина значитслшо іг.гже, чем д.чя эталонных препаратов, а по величине “индекса защиты” (рис. 4) все они превосходят амгизол, а ФАВ-17 превосходит н гугимин.

. При анализе зависимости антпгшкжеичеекпх сйоГіств соединений от их химического строения установлено, что наиболее активными аитнги-ноксаитамн среди производных пиперидина оказались 1-(2-эюшшил)-нкперидипы с двумя заместителями в 4-м положении, а также их 3-метилироаанные лроизподные, причем среди последних р-изомеры были более эффективны, чем а-изомеры (см. рис. 5).

61,4

О ФЛВ-9

ЕЭФАВ-17

мФЛВ-33

□ 'ФЛВ-37

□ ФЛВ-56 И Гутнадии

□ Лмтнзол

Рис. 5. Сравнение влияния а-нзомеров (ФАВ-15, ФЛВ-23, ФАВ-34) н соответствующих им [Чоомеров (ФАВ-16, ФАВ-17, ФАВ-35) 3-мсти-лиропаиных производных 1-{2-этокшэтил)-штерндина на продолжительность жизни мышей при пшобарнчсской гипоксии (по оси ординат в % к контролю). Соединения вводились п/к в доза 1/10 ЬО» за 30 М’.1![ до эксперимента. ' ' .

Замена и 1-м ноложешш этоксиэтилыюй труппы на метилыгую или

3,4-днм1покси4к:1111лэтилы1>то заменю снижает ангнгипоксическис свойства иронзиодных пиперидина: ни одно из производных Ьмешлпипсридина

или !-[2-(3,4-дї;?.іетокс'.!фсз!!ілзГ'!л)]-п;!Псрндінїя і-е проявило тпнпіпок-сическнґі эффект в доз« !/40 ЬОу>.

Сргдн производных дгкагид|юхкгали:іа зира-жеїжуїо аігпггнпсхси->;сс:'."»о шстизпость лсезгилі* только создніїгния, содержа-чяе у атома азота или 3-фе:!ЯСТрогг.!л- группу. При сопоставлении производных пнпгрвдшт и декагЕдрокииолзжа о й£:алог*зч!іьім замгстатс-лгм у втома азота - 3, 4-д:ікстоке:іфешїЛзтнльі!сй группой - можно отає-ти!ь,. что декагсдрох.шедккы оказались нзсктеекы, а пиперидины в дозе і/ІОіЗіо стгпетически зиачммо уваличз'.йал: иродолжтгельгзость жизни жіесткж з уолознж гнпобг.рнчссхоіі гиксхсии. Зтс позволяет сдглзть зызод, что штеркдаиизой кольцо имеет ейжз-оз жгчсииз для антазтаск-сичгского Дй“стг;гі.

На модглн Піпсісс'-::! с гкяеркаяинеК оснсзныс згкоксмермссвг, характерные для аптагппохсзг-сского эффекта прокззодокж какерзаджа при гкпобгріркской гииокскн, сохранились. При этой форме гипоксии также наиболее акгизіа: были 1”(2-этокснэтмл)-пнягр11ДКЕ!Ы с дзумя замгетителлми у С-4. Пять соэд-,ше:скй (ФЛВ-9, Ы, 11, 2! и 24) оказали пцтнптоксичесхнїі эффект в дозг, разной 2/40 ЬЇ/^ вызгаа увеличение продолжительности жизни жнаатиых. з 3,3 - ¡,'5 ¡раз з сразнешн: с контролем..Соединение ФАЕ-9 сказалось Г'ффсктнЕно и в дозе 3/100 ЬО-о. В иолом па этой, ыодгли по актазпоети лрошзодмые гншерпаккв ирезо-!-ходят амтизол и ке уступаю? гутнмину (рис. б). Прснззадные дскагндрохиналжза практнчссет иг актнзны при этой форме г.!з:окс:т.

СоСДІПШНИЯ, КМСІСЩИС ¡5 1-:.! ПОЛОЙССННМ 1-(2-?ток£'.:зтилыгу!о) группу, также доминировали ко еіггтшокеической аэтг.виостн и на моделях гистотоксичсской и гсмичесхой гипоксии. При гистотоксической гипоксии наиболее актизим были ФАВ-9, 12, 24, 35 »5 33 (увеличивали лродолзиггельность жизни ольгпшх жкзотных в дозе, раиной 3/40 Ш50, в среднем в 1,2 - 1,3 рлза), при гсмзгческоЙ са\!ы\п; эффективными оказались ФАВ-9,24, 14, 17, 37,41, узсяичипазшиеіїродолгкнгсль.іостьжнзии

20G j ISO -j- *¡r 3

Î60 1 it Í f ~ ' і — *

í і 40 т , T А»

і 1 г~

і 20 f І .і і — і

І і j

ico 4- I ! _

j 1 їВтІЧМІ

g« l і t- —J

v 1 f L-“î

r>o 4- І 1 “ ?

¡ Í 'тшщ.

40 -j- І

20 j- !

І о -1—

S ФЛ8-9 ВФАВ-24 В ФАБ-2 í Ш «МБ-17 □ Гупішт I {

ШЛшшол і

Рис. б. Срашсішз адияішя- некоторых производных шшеркднпа и эталонных препаратов- на продолжительность жизни ыышей при гшюшш с гиперкапнкей ( г» % к контролю). Прошиодные пииерндн- ' на ваодм.гхь код ко«су е дозе 1/40 LD50, гугнмни - 30 мг/кг (приблпзи-ієльііо сооївстсгвуст i/40 LD50), ашизол - 10 мг/кг (прпблшшелыю eooriíCTcruycT i/20 LDs,)}. .

Примечание: * -статисгшчсспї достоверное репличне с коніролем.

жітошмх в 1,2 -1,45 раїа ь сршнісиїш с контролем. Эталонные препараты на модели гмстогохскчсскоії піпоігсин несколько превосходили исследуемые соединения, а па модели гсмнческой гипоксии, нанротіш, более аі.іивпь! были проншоднмс пиперидина.

I

Cj4VH декетидрохзиимшков в дозо 1/40 LD» ахшшьаиз охазазлкь ФАВ-26 ¡; ФЛВ-35 при петогоксипзиссй ппочсии, а п»к гшкчестаі піпскоки - ФЛВ-35.

/\!«Tini!iOXCl!”COKIÎS СЯОПсТВа ЯОЇДЗДусМкІХ СОЭДШЮКИЙ Г!рО>Ш:і;Г.ЇСЬ и

в олытих на крысах с іюнользоззітгм ксдеяз гакобадегеской гипоксии. В дозах, прябдакіпгсяьт соотыстушзш. 1/20 - 1/40 о? іХЬо. "5 произзод-н;лс {.’мперггдкиа (ФАЗ*?, 17,24, ЗО,.37, 77) н' протэддхог дгхшідргааші.*-ячка ФЛВ-35 вказали етатигтаческ*! достоверно*} удошеигсв жяіп« а сравъгпии с ксптрслгм js 2 - 2,5 г?.з"). способзтпсзсли пьж!:паі:ню иахоторых гкко’.чых im высстс, о{сртесы;о£ дам к&ггрсяьпых крыз.

МіяіакоГіЬЗй» эффективны*? дозы нсксїспкх исгледоеаши зх про:п-иодкых п;а.*?чгя»й и декгяидрсхнколпнл її» разш-ix моделях гипоксии предэтамс-пи с табл. 1.

Таблица 1.

Мюшиазьиыс 2ії>феггпгрш-з дозы нскоторь« исадоджншыхсозди-___________•■а;;-!! для раздір.гаьах -шд;;п глас-ксю;____.

Кїішимальпь» зффеїпивни-і дозд »мг/xr, к/к)

Л,i-бо ;:-гл ор- Oîijkiü гияо- Г:!ПОІССі!Я О Гск;;’><;г~ {’ИСЮЇОКОІ-

KWÜ ІПІіфр сср:-г-!оо;сая пшср-саг.’ікаії KCL*1 ':сска:і

С0?Д'!.!'01Г>ЧІ l”C:Oi«»í?. ГЯ;іс:;сі:;і г;;чоксня

Ï.ifcïü::s ХпЫСЫ Nîi.'iiivM Мыл:-:* M.UÜÍ4

ФДВ-9 3,4 20 ■ 3,4 3,0 3,4

ФАВ-24 54,0 ІО 13,5 •3,5 13,5

ФАВ-І7 9,0 35 33,2 33,3 533,0

ФЛВ-37 9,5 10 не я sr.' 9,5 23,0

ФАВ-33 3,5 I!î Г.КТ. ііо ккт. MC ЛКҐ. 3,5

ФАВ-55 35,0 10 ÍW СХТ. Eie £КТ. 9

г 7,3 ї!-3 SIÍI'. пс акт. . • 7,5 НС Г>!»Т.

/v.n «зол 40 ло Í0 30 10

Гугчмці* *10 40 20 50 ....

ПОДВОДЯ ЇЇТОГ НЗучЯШЮ аіШІГННОХШЧСЇКИХ снойзтв производных ігниеридяна із лсхгтдрохгі::а.тяиг, можно сцчшги еы’зод, что наиболее порсзісзшішзьгмі; алгнгипокооитамк срадк нззх язлязотся 4,4-дизамсщбшгые прошзздііЬіз 1-{2-зтокс'зэтял)-пи!кркди«а и Р-изоглсрь? изг З-меггияі'.роіеті-ііьїх ез:шіого5. ОссЄо выделяются ОАВ-9 - пцзрсхлоркд ї-(2'Зто:ч-сіі5ті:л)-

4-фв;;кл-4-ецетокс;!пкпгрндя:!а, ФАВ-24 - гидроіиорад 1-(2-зтоксязшл)-4-сі«»:!здатеігі5л-4'і:рзпї;0зн;лсю;:пн;:ер5зд!іі:з, ФДВ-Ї7 - гидрохлорид р-нзомсра 1-{2-з:скскзтал)-3-мєггкя-4-{2-чр«їшлзтншіл-4-іфсп!іоі;іїло;<сішн-перзіджза, ФАВ-37 - гцдрохяорвд р-кзомсра 1-{2-згексі:зті;л)-3-мст»і;-і-(2» фешілзтилМ-зїрояігсшішохснпнпсріздзїна. Эп; сосдшгсїїіїя отличаются универсальностью штігпїїоксі:,:сск&го действия, которое проявляется па г.5ї:с оаюзньгх моделях гйяохенн, с'ііі ке уступают, а на пскотерьзх моделях и прзаооходят эталонные препараты. Обітруасснзїью аігоігкг.оксгнш отлзічзготся простотой к дс:г:гз:;зззой пх ¡получения' из етаодов промышленного прсі-зззодстізаОО1 Б. К. 5$соавт., 1589).

Среди декагзздрохкнозвшез спредгдбшый ¡штерсс представляют кекїсства, содср'лакшс у атома азота фсшїзгпропзільную группу: ФАВ-55 її ФАВ-56. ■ . . .. ■ . .

Как указывается с яззтсратурс, одним иг зіаиболсс распространенных механизмов антиптаксическога дгйстиия язлягтея сїнжснкс скорости ЗІЇСрГСТИЧССКИХ процессов п, в связи с этим, уМСІІЬШСШЗО ПОТрсбЗЇОСТИ организма в кислороде (М. В. Корабл5з, П. И. Лукнгико, 1977; В. М.. Виноградов, О. Ю. УрюпоЕ, 1984; Л. Д. Лукьянова, 1991). Такой механизм, в частности, является одним из основных для самого тиестиоз о в настоящее время антиптоксанта - гутимтт {В. М. Виноградов, 0.10. Урзопов, 1972). .

Было изучено влішзіке :;е::отор!.г; исследуемых соединении с пыраженным снтшипозсснчсским дгйспшем на потребление кислорода и ректальную температуру - показатели, позволяющие оценить скорость обменных процессов. Установлено, что и дозах, эквивалентных антиги-покснчсскому зффекту, выраженное снижение этих показателей вызаал только ФАН-9 (табл. 2.).'Остальные антигинохеанты не вызывали статистически достоверного изменения потребления кислорода и ректальной

температуры, хотя отмечалась тенденция к незначительному их снижению в первые 30 мин после введения соединений. Обращает на себя внимание то, что ФАВ-9 замедлял энергетические процессы в организме н в дозах, не сопровождавшихся антигнноксической активностью, что свидетельствует о том, что этот эффект не является решающим в механизме его антипшокси-чсского действия. ’ ,

• ■ Таблица 2.

Влияние подкожного введения некоторых исследуемых соединений на потребление кислорода у крыс (в % к исходному уровню)

Лаборатор- Доза Исходный Потребление 02 после введения

ный шифр (яг/кг) фон соединений через

соединения 30 мин 60 мпп 90 мин

контроль 100,0±5,1 97,5+4,2 96,514,2 96,6+3,4

ФАВ-9 20 100,0±9,5 6 0,4±9,0* 67,518,4* 73,5123,1

ФЛВ-9 10 Ю0,0±8,8 52,1+2,7* 65,113,2* 80,812,1*

ФЛВ-24 15 100,0+11,2 89,516,0 95,216,5 96,119,9

ФАВ-17 35 100,0±8,5 93,4+6,7 93,115,6 89,415,0

ФАВ-37 10 , 100,013,5 97,4+3,1 105,7+13,5 98,917,8

ФЛВ-77 10 100,0+9,4 95,3+10,0 101,9+5,9 100,8+7,5

ФЛВ-30 10 100,0+5,8 89,4+3,1 106,515,8 102,1+6,0

Примечание: * - статистически достоверное различие с контролем.

Установлен» также, что исследуемые соединения в дозах, эквивалентных актипшоксичсскому эффекту, вызывают снижение сродства гемоглобина к кислороду, более выраженное па фоне гипоксии (табл. 2), что может иметь значение в механизме их антнпшоксического действия в связи с облегчением диссоциации окенгемоглобнна и улучшением отдачи кислорода тканям, 1ем более что в литературе имеются указания на связь антигипоксического эффекта с уменьшением сродства гемоглобина к кислороду ц отношении других соединений (Т. М. Плотникова и соавг., ¡991; В. X. Ваизов и соавт., 1994).

Таблица 3.

Влияние подкожного введения некоторых производных пиперидина на показатели сродства гемоглобина к кислороду у крыс на фоне

гистотоксичсской гипоксии

Препарат Доза (мг/кг) Р», ММ. рт. ст. Рзбст, мм. рт. ст.

Контроль 46,53+2,21 35,17±1,29

ФАВ-9 20 61,3412,45* 38,2610,95*

ФАВ-24 20 53,91+4,23* 37,18±1,07

ФАВ-37 10 59,0513,02* 38,91 ±1,0*

Примечание: * - статистически достоверное отличие от контроля.

При изучении влияния исследуемых антигипоксантов на показатели гемодинамики установлено, что соединения ФАВ-17, ФАВ-24 и ФАВ-37 в дозах, эквивалентных антппшоксичсскаму эффекту, не оказывают заметного влияния на гемодинамику. Соединение ФЛВ-9 при подкожном введении в дозе. 20 кг/кг, эквивалентной аотигипокснческому эф(|>екту, вызвало гипотензию (до 61,1% от исходного фона), сохранявшуюся до 40-й мин, которая была обусловлена снижением общего периферического сопротивления. Отмечалась также брадикардия, сопровождавшаяся повышением ударного объема, т. е. сердце переходило на более экономный режим работы. В дозе, не вызывающей аитнгипоксичее-кого эффекта (10 мг/кг), вышеуказанные изменения не проявлялись, что позволяет сделать предположение о том, что они имеют значение в механизме дсйстеия ФАВ-9. Кроме того, вазодилатирующис свойства, сопровождавшиеся повышением ударного и минутного объёмов, проявило производное декагидрохинолнна ФАВ-55, также оказавшее антигигюкси-чсскос действие на крысах. .

Таким образом, в результате проведенной работы получены новые высокоактивные антигипоксанш - производные 1-(2отокеиэгил)- пиперидина. отличающиеся универсальностью антигипоксического действия, умеренной ТОКСИЧНОСТЬЮ, простотой и дешевизной получения. Соединения ФАВ-17, ФАВ-24. ФАВ-37 не оказывают существен! ют влияния на гемодинамику, что свидекиьсппег о безопасности их нримсиепия. не

снижают скорость обменных процессов, т. с. ас уменьшают функциональную лабильность клеток организма (В. М. Виноградов и О. Ю. Урюпов, 1984). Механизм действия їоєдиіієшш ФЛВ-9, очевидно, связан с замедленном энергетических процессов и организме, а также гемодинамнчсегашн сдвигами, способствующими улучшению перфузии тканей и более экономной работе сердца. С клинике может быть полезен гипотензивный эффект ФЛВ-9', а также седативно*! и умеренное анальгетичееког действие зтого соединения (Т. А. Коршак, 1990). •

Полученные данные позволяют рекомендовать производные пиперидина ФАВ-9, ФАВ-17, ФАВ-24, ФАВ-37 к применению з клинике в качестве аптигштоксаитов после соответствующих доклинических исследований.

ВЫВОДЫ

1.4-Замсщ&шые производные пиперидина, имеющие у атома азота 2-этоксиэталыг/1о группу, а также их З-метидирозанныс аналоги обладают выраженной аптнгппоксачсской активностью ¡¡а всех моделях гипоксии. Наиболее активными являются соединения под лабораторным:! шифрами ФЛВ-9, ФАВ-17, ФАВ-24, ФАВ-37, не уступающие эталонным препаратам или превосходящие их, оказывающие антипшокенческнй эффекг п меиылих дозах по сравнению с эталонными препаратами. Соединения отличаются умеренной токсичностью. .

2. Среди производных дскагидрохшюлш.а антигттсксичсскиіі эффект характерен для соединений, имеющих у тома азота 3-фенилпропнл- или 3’-фепнлпропин-2'-ил- группы.

3. Соединение ФАВ-9 сшпкэет потребление кислород? и ректальную температуру в дозах, эквивалентных а• глтіпоке:;чсскому эффекту, т. с. в механизме его действия имеет значение снижение скорости знсргстнчоских процессов. Другие соединения с выраженными сшнгнпохсгшсскимн свойствам!! (ФАВ-17, ФАВ-24, ФАВ-37) не оказывают статистически досто*зсрного пликния на потребление кислорода и рсмальпую температу ру в дозах, зкииважнтных их гитигтюксическому эффекту, т. с.

механизм действия их не связан со снижением скорости обманных процессов.

4. Отмечено снижение сродства гемоглобина к кислороду под действием производных пиперидина, обладающих выраженным антигмюхенчесхим эффектом (ФАВ-9, ФАВ-24, ФЛВ-37), которое может иметь значение в механизме их действия.

5. Соединение ФЛВ-9 в дозах, эквивалентных его антнгипокснчсско-

му эффсоу, обладает вазодилатирующим действием, а таюкс способстпует переходу сердца на более экономный режим работы, снижая частоту' сердечных сокращений к увеличивая ударный объем. Другие активные антипшоксапты (ФАВ-17, ФАВ-24, ФЛВ-37) не оказывают существенного влияния на гемодинамику в дозах, эквивалентных их аптигипоксичсокому эффекту. ■ . ■ . ,

1Ь\УЧ110-ПРАКТИЧ£СКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для целенаправленного поиска антишпоксантое рекомендуется отбирать производные пиперидина, имеющие у атома азота 2-этоксиэтильную группу, с двумя заместителями у С-4, а такнсс р-изоыеры их метилированных производных, и производные декагадрохинолина, имеющие у атома азота 3-феинлпропил и У-фенилпрошш-2'-ил группы.

2. Рекомендовать производные пиперидина ФАВ-9, ФАВ-17, ФАВ-24, ФАВ*37 к возможному применению п клинике в качестве антигипоксичсских срадстй после соотаяетвующего доклинического исследования как соединения, превосходящие эталонные антипшоксапты по активности, отличающиеся дешевизной кх получения. ,

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ СОИСКАТЕЛЯ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ :

I. Курбат Н. М., Есеналиева М. 3.. Пралиев К. Д., Козловский В. И. Синтез н фармакологическая активности производных 1-|(2-(3,4-диметоксифсннл-

этил)]-4-гидроксипиперидина // Хим.*фарм. журнал. - 1991. - №4. - С. 22 -24. •

2. Козловскиїі В. И., Курбат II. М, ІІрашіев К. Д., Евец М. А., ІО В. К.

Производные ннпсрндш® - новый класс соединений, обладающих протазогипоксическим дейстзпем //Фармакологачгская . коррекция гнпоксических состояний: Материалы 2-й Всесоюзной конференции. -Гродно, 1991.-С. 209. . .

3. Курбат Н. М. , Коршак Т. Л., Станкевич П. Б., Козловский В. И. НеЙрэтретшые сгойстза новых 4,4-дітамещгннкх производных 1-ме-тндшшеридшт Юкспср. и клип, фармахолопш. - І992. - Ksl. -С. 24 - 27.

4. Курбат II. М., Козизвсиш В. И. Аитншпоксичсскиг свойства ¡юных

производных пиперидина и влндішв их гга систему транспорта кислорода как один из возможных механизмов их пролззопшохсичгского деПгтвия.//Актуалы:ыг вопросы экепернм. и . клин, фармакологии: Всероссийская кош]>ср., посвлщ. памяти В. С. Ясиецсва. - Смоле: icx, 1S94. -С. 65 - 67. .

3. Kozlovsky V. I., Kurbat H. М., Viloi'iichcnico V. P. Antihypoxic activity of piperidine derivaiives. //Acia PSiisiol. Pharmacol. ctThsrap. La’.inoamcr. - 1996. -Vol. 46, №6. - P. 300.