Антидепрессивная активность и аспекты механизма действия новых производных аминоурацила

Лысенко, Татьяна Михайловна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Антидепрессивная активность и аспекты механизма действия новых производных аминоурацила

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Лысенко, Татьяна Михайловна Волгоград 2008 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Антидепрессивная активность и аспекты механизма действия новых производных аминоурацила

На правах рукописи

ЛЫСЕНКО ТАТЬЯНА МИХАЙЛОВНА

АНТИДЕПРЕССИВНАЯ АКТИВНОСТЬ И АСПЕКТЫ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОУРАЦИЛА

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ООУ440

Волгоград 2008

003448135

Работа выполнена в НИИ фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета

Научный руководитель: Академик РАМН Петров Владимир Иванович

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Островский Олег Владимирович

Доктор медицинских наук, профессор Макляков Юрий Степанович

Ведущая организация: ГОУ ВПО « Московская Медицинская Академия имени И. М. Сеченова Росздрава»

Защита состоится «Л^» ^^ 2008 года в часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.008.02 при ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» (400066, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Волгоградский государственный медицинский университета по адресу: 400066, Волгоград, пл. Павших борцов,!.

Автореферат разослан «_»_2008 года.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета А. Р. Бабаева

доктор медицинских наук,

профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы Аффективные и тревожные расстройства по-прежнему

остаются наиболее распространенными нарушения исихики, хотя этиология

возникновения многих из них не известна. Некоторые из этих распространенных

расстройств могут сопровождаться психотическими проявлениями. Социальная

цена аффективных и тревожных расстройств огромна и выражается в

экономических потерях в результате заболеваемости и преждевременной смерти

(Kessler J. et al., 2008). В связи с этим потребность в создании новых препаратов,

влияющих на настроение, улучшающих качество жизни представляется

очевидным.

Из литературных данных известно, что производные пуриновых и пиримидиновых оснований проявляют выраженную антидепресссивную активность (Debi М., 1997; Connoly G.P., Duley J.А., 1999; Озеров A.A., Новиков М.С., 1999; Носко Е.В., 2001; Новиков М.С. и др., 2004), описаны и другие эффекты пиримидинов - анксиолитический (Prakash С. et al., 1997, 1998) и ноотропный (Мягкова И.А., 2004).

Аденозиновая система мозга и ее функциональные связи с другими центральными медиаторыми системами в последнее время стали объектом пристального внимания исследователей (Pinna А. et al., 2007). Получены экспериментальные и клинические данные, свидетельствующие о модулирующем влиянии антагонистов аденозиновых рецепторов на катехоламинергические системы мозга и, в частности, на дофаминергическую нейротрансмиссию (Laasonen Balk Т. et al., 1999). У некоторых из селективных антагонистов аденозиновых А2а рецепторов, включая производные пурина, на различных экспериментальных моделях депрессии уже доказано наличие антидепрессивного эффекта (El Yacoubi М. et al., 2003). Поэтому весьма перспективными представляются дальнейший поиск и изучение аспектов механизма действия потенциальных антидепрессивных средств на основе пиримидиновых производных.

Цель исследования. Целью работы явилось теоретическое обоснование возможности применения новых производных пиримидина для коррекции психических расстройств.

Для достижения указанной цели представляется необходимым решение следующих задач:

1. Выявить в ряду производных аминоурацила соединения, обладающие антидепрессивной активностью, и определить минимальные эффективные дозы этих соединений, в опытах на белых крысах.

2. Провести анализ зависимости «химическая структура - психотропная активность» в ряду производных аминоурацила.

3. Определить острую суточную активность соединения - «лидера».

4. Изучить аспекты механизма антидепрессивного действия наиболее активного соединения ряда аминоурацила с помощью методов анализа фармакологического взаимодействия с основньми нейромедиаторными системами.

5. Провести углубленное изучение антидепрессивного эффекта наиболее активного соединения на экспериментальных моделях депрессии с использованием препаратов сравнения.

Научная новизна. Впервые проведено исследование психотропной активности новых производных аминоурацила, выявлены соединения, проявившие антидепрессивную активность, и определен диапазон их эффективных доз.

Впервые проведен анализ «химическая структура - психотропная активность» в ряду производных аминоурацила.

Впервые проведено изучение нейрофармакологической активности соединения ПИР-03-52 и получены данные о механизме его антидепрессивного действия.

Впервые проведено углубленное изучение антидепрессивной активности соединения ПИР-03-52 на моделях резерпиновой депрессии и стресс-индуцированного депрессивноподобного состояния в условиях 14-дневного введения.

Научно-практическая ценность и реализация результатов исследования. Тема диссертации является составной частью плана научно-исследовательской работы НИИ фармакологии Волгоградского медицинского университета и утверждена на заседании Ученого Совета ВолГМУ (протокол № 4 от 14 декабря 2005 года).

Представленные в работе данные об антидепрессивном эффекте производных аминоурацила, а также результаты изучения зависимости «химическая структура - психотропная активность» обосновывают перспективность поиска эффективных антидепрессивных средств среди соединений этого ряда. Основные положения работы используются в учебном процессе со студентами и слушателями факультета усовершенствования врачей (ФУВ): на кафедрах фармакологии, клинической фармакологии и интенсивной терапии, а также фармакологии и биофармации ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Исследование влияния однократного введения новых производных аминоурацила выявило наличие антидепрессивного эффекта у соединения ПИР-03-52.

2. При изучении зависимости «химическая структура - антидепрессивная активность» в ряду аминоурацила было установлено, что наиболее значительное и закономерное влияние на антидепрессивный эффект соединений ряда оказывает наличие пирролидонового заместителя в положении N5, бензоилметильного заместителя в положении N1 и отсутствие метальной группы в положении Сб.

3.При углубленном изучении на моделях депрессии, вызванной введением резерпина и стресс-индуцированного депрессивноподобного состояния, ПИР-03-52 в дозе 10 мг/кг проявило выраженное антидепрессивное действие, более эффективно восстанавливая показатели поведения животных, чем препараты сравнения имипрамин (10 мг/кг) и ремерон (миртазапин) (20 мг/кг).

4.Антидепрессивный эффект соединения ПИР-03-52 обусловлен его стимулирующим действием на моноаминергические системы мозга.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на 62-й итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ (Волгоград 2004), на 63-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ (Волгоград 2005), на 8-й региональной конференции ЕСМ* (Москва 2005), на 4-й международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва 2006).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 3 главы собственных исследований, обсуждение результатов, научно-практические рекомендации, выводы, список литературы, содержащий 361 источник, из них 102 отечественных и 259 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 14 рисунками и содержит 13 таблиц.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты были выполнены на 750 белых беспородных крысах-самцах массой 180-250г и 120 белых беспородных мышей обоего пола массой 25-30г, содержащихся в стандартных условиях вивария. До начала эксперимента все животные содержались в стандартных условиях вивария с естественным световым режимом на полнорационной сбалансированной диете (ГОСТ Р 50258-92) с соблюдением Международных рекомендаций Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1997), а также правил лабораторной практики при проведении доклинйческих исследований в РФ (ГОСТ 3 51000.3-96 и 51000.4-96). Все исследования были одобрены комитетом по этической экспертизе испытаний (протокол № 10-2005 от 8.11.2005 г).

В настоящей работе изучены 20 производных аминоурацила, синтезированных доктором химических наук профессором А.А.Озеровым в лаборатории синтеза ^ противовирусных средств НИИ Фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета.*

* Выражаем глубокую признательность профессору АА.Озерову за предоставленную возможность использовать синтезированные им соединения в нашей работе.

Структурные формулы изученных соединений приводятся в таблице 1.

Изучение активности новых производных аминоурацила осуществлялось в три этапа.

На первом этапе среди исследуемых веществ были выявлены соединения с психотропной активностью, изучен спектр их психотропного действия при однократном введении, определенны минимальные эффективные дозы этих соединений, проведен анализ «химическая структура - антидепрессивная активность» производных аминоурацила. На основании данных, полученных на этом этапе, перспективным для дальнейшего исследования было определено соединение ПИР-03-52.

На втором этапе проводилось изучение аспектов механизма действия соединения ПИР-03-52 с использованием метода анализа фармакологического взаимодействия с различными медиаторными системами мозга.

На третьем этапе проводилось углубленное изучение антидепрессивных свойств этого соединения в условиях парного взаимодействия и при экспериментальной депрессии при однократном и хроническом (14 дней) введении.

При проведении фармакологического скрининга психотропной активности все исследуемые вещества вводились животным внутрибрюшинно в дозах 10 и 50 мг/кг растворяемых изотоническим раствор, содержащий хлорид натрия и твин, в соотношении 10:1. Животным контрольной группы вводился растворитель того же состава. При углубленном исследовании психотропной активности в качестве препаратов сравнения использовались трициклический антидепрессант имипрамин (Мелипрамин, «Egis», Венгрия) в дозе 10мг/кг (West С.Н.К., Weiss J.M., 1998), а также норадренергический и специфический серотонинергический антидепрессант миртазапин (ремерон, «Органон», Нидерланды) в дозе 20 мг/кг (Reneric J Р. et al., 2002).

ПРОИЗВОДНЫЕ 5-АМИНОУРАЦИЛА

Таблица 1

Соединение X Ш К2

ПИР-03-54 связь н СН3-О-СН2

ПИР-03-51 связь н С2Н5-О-СН2

ПИР-03-57 связь н С6Н5-СН2

ПИР-03-52 связь н С6Н5-С(0)-СН2

ПИР-03-48 связь н СбН5-СН2-0-СН2

ПИР-03-53 связь н 4-(С6Н50)-С6Н4-СН2

ПИР-03-55 связь СНз СНз-0-СН2

ПИР-03-45 связь СНз С2Н5-0-СН2

ПИР-03-56 связь СНз (СНз)2СН-0-СН2

ПИР-03-46 связь СНз С6Н5-СН2-0-СН2

ПИР-03-43 СНз-И Н Н

ПИР-03-44 СНз-К Н С6Н5-СН2-0-СН2

ПИР-03-58 СНз-К СНз С2Н5-0-СН2

ПИР-03-47 СНз-И СНз С6Н5-СН2-0-СН2

ШР-03-50 С6Н5-К Н Н

ПИР-03-49 С6Н5-Ы н С6Н5-СН2-0-СН2

ПРОИЗВОДНЫЕ 2-АМИНОУГАЦИЛА

R1.

Н3С

N N

Соединение X R1 R2

ПИР-03-63 связь н н

ПИР-03-59 СН2 н н

ПИР-03-57 О н н

ПИР-03-52 О н СНз

ПИР-03-48 О СНз СНз

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью пакета программ Microsoft Excel ХР, программ Biostatistics 4.03 и Origin Pro 7.0 с использованием методов однофакторного дисперсионного анализа, критерия Стьюдента с поправкой Бонферрони для множественных сравнений, непараметрических критериев Крускала-Уоллиса и Манна-Уитни, а также критериев Даннета и Дана для множественных сравнений; при проведении корреляционного анализа применяли коэффициент корреляции Пирсона; для анализа различий между группами при повторных измерениях -двухфакторный дисперсионный анализ с повторениями и последующим тестом Тьюки (Гланц С., 1998, Зайцев В.М. и др., 2003).

Исследование влияния изучаемых соединений на спонтанную двигательную активность (СДА), исследовательскую активность и эмоциональность проводилось с использованием модели «открытое поле» (Гельман В.Я., Кременевская С.И., 1990), анксиолитической активности - с использованием теста приподнятого крестообразного - лабиринта (Pellow S.,1982), антидепрессивной активности - с использованием теста принудительного плавания (Porsolt R.D. et al., 1978), антиамнестической

активности - на модели выработки условной реакции пассивного избегания (Вигез, Вигезоуа, 1979). Анальгетическую активность по изменению порога вокализации при постепенном переменного тока до возникновения электроболевого вокализации (ГацураВ.В., 1974).

Изучение аспектов механизма действия проводилось с использованием методов нейрофармакологического взаимодействия с различными системами мозга: теста гипотермии, вызванной введением центрального адреномиметика клофелина и агониста Д1/Д2 дофаминовых рецепторов апоморфина; модели фенаминовой стереотипии; судорог, вызванных введением антагониста ГАМКА-рецепторов пикротоксина; 5-окситриптофаниндуцированного гиперкинеза; тремора, вызванного введением М-холиномиметика ареколина.

Углубленное изучение антидепрессивной активности соединения ПИР-03-52 проводилось с использованием модели экспериментальной депрессии, вызванной введением резерпина, модели «выученной беспомощности», теста «принудительного плавания», а также изучение психотропной активности в тесте зоосоциального взаимодействия (Петров В.И. и др, 1996).

РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТОВ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Сравнительное изучение психотропной активности производных аминоурацила.

Изучение психотропной активности новых производных аминоурацила с использованием моделей фармакологического скрининга позволило определить спектр психотропной активности, установить диапазон доз, в котором она проявляется, определить суточную токсичность и выбрать для дальнейшего изучения соединения с наиболее сбалансированным спектром психотропной активности.

Проведенный анализ «структура - психотропная активность» показал, что спектр фармакологической активности определяется химическим строением радикалов, введенных в их молекулу и их взаимным расположением.

Наличие продепрессивной активности определяется, по-видимому, совместным наличием метальной группы во 2 положении и пирролидоновым

заместителем в 5 положении, а структура и роль заместителя в положении N1 не так принципиальна. Удаление же метальной группы значительно ослабляет продепрессивную активность соединений. Соединения с пирролидоновым заместителем в целом более активны, чем с пиперазиновым. Замена же алкоксигруппы на заместитель ароматического характера приводит к проявлению к психотропной (анальгетической, альгетической) активности. Из различных ароматических заместителей только наличие бензоилметильного радикала определяет наличие мощной антидепрессивной активности.

Таким образом, проявление антидепрессивной активности у соединения ПИР-03-52 обусловлено наличием пирролидонового заместителя в положении N5, бензоилметильного заместителя в положении N1 и отсутствием метальной группы у шестого углеродного атома ядра.

Так, в эксперименте, соединение ПИР -03-59 не проявило психотропной активности. Замена пиперидинового цикла на пирролидиновый (ПИР-03-63) привела к появлению выраженной продепрессивной активности, тогда как замещение пиперидинового цикла на морфолиновый привело к появлению транквилизирующей активности (ПИР-03-60). Введение дополнительного метального радикала в молекулу бензильного заместителя (ПИР-03-62) устраняло транквилизирующее действие и приводило к появлению психодепримирующего эффекта, а введение второй метальной группы в молекулу бензильного заместителя (ПИР-03-61) полностью устраняло психодепримирующий эффект.

Таким образом, подтверждаются данные, полученные ранее о том, что морфолиновые производные более активны по сравнению с пиперидиновыми, а введение в молекулу пирролидинового заместителя может вызывать продепрессивное действие. Необходимо отметить, что наличие метальной группы в положении 6 у 2- аминозамещенных производных пиримидина, также как и у 5- аминозамещенных пиримидина ведет к усилению продепрессивного эффекта. Все это свидетельствует о важной роли данного заместителя в проявлении фармакологических ответов.

Сравнительный анализ 2- и 5- аминозамещенных производных пиримидина, позволяет сделать вывод о том, что перемещение азотсодержащего цикла из положения 2 в положение 5 приводит появлению выраженных психотропных и, в частности, антидепрессивных свойств.

На основании данных, полученных по результатам фармакологического скрининга новых 2- и 5-аинозамещенных производных пиримидина наиболее сбалансированный спектр психотропной активности был выявлен у соединения ПИР-03-52. Это соединение проявило выраженную антидепрессивную активность в дозах 10 и 50 мг/кг, которая не сопровождалась психостимулирующим действием, что свидетельствует о наличии у него специфической антидепрессивной, а не общей психостимулирующей активности. Кроме того, указанное соединение не проявляло анксиогенного действия, не влияло на фиксацию следа памяти в тесте УРПИ и не понижало порог болевой чувствительности относится к категории умеренно токсичных.

Изучение острой токсичности соединения ПИР-03-52 показало, что LD50 ПИР-03-52 равна 814,36 мг/кг. Это позволяет отнести это соединение к группе умеренно токсичных веществ по классификации, предложенной Саноцким И.В. и Улановой И.П. (1975).

На основании вышеизложенных данных, наиболее перспективным для дальнейшего исследования было признано соединение ПИР-03-52.

2.Изучение влияния соединения ПИР-03-52 на некоторые медиаторные системы мозга.

С целью выяснения аспектов механизма действия соединения ПИР-03-52, проявившего на этапе первичного скрининга антидепрессивный эффект, был изучен спектр нейрофармакологической активности этого соединения. Комплекс поведенческих тестов, использованных в работе для оценки нейротропной активности исследуемого вещества, является достаточно чувствительным и позволяет с высокой степенью достоверности определить основные аспекты механизма действия этого вещества (Андреева Н.И., 2000).

Исследование влияния ПИР-03-52 на моноаминергаческие системы мозга представлялось наиболее важным для установления механизма антидепрессивного действия изучаемого соединения и проводилось с использованием тестов фенаминовой стереотипии, апоморфиновой и клофелиновой гипотермии, 5-окситриптофанового гиперкинеза, а также в тестах оценки влияния изучаемого соединения на каталептогенное действие ) галоперидола и эффекты малых доз Ь-ДОФА; для оценки влияния ПИР-03-52 на другие нейромедиаторные системы использовались методики ареколинового тремора и судорожного эффекта пикротоксина.

При изучении влияния ПИР-03-52 на стереотипию, вызванную введением психостимулятора фенамина, отмечалось статистически достоверное увеличение количества стереотипных движений в группе крыс, получавших экспериментальное соединение (рис. 1). В этом тесте усиление эффекта фенамина при введении антидепрессантов различных групп обусловлено их стимулирующим действием на процесс высвобождения дофамина и, в меньшей степени, норадреналина, или торможением обратного захвата этих медиаторов в синапсах ЦНС (Машковский М.Д., 1993).

Время, мин.

В Контроль (0.9% 1ЧаС1 +

фенамин, 5 мг/кг Я ПИР-03-52, 2.5 мг/кг +

фенамин, 5 мг/кг □ ПИР-03-52, 10 мг/кг ^фенамин, 5 мг/кг

Рис. 1. Влияние соединения ПИР -03-52 на выраженность фенаминовой стереотипии.

*-изменения, достоверные по сравнению с контролем (р<0,05). Критерий МаннаУитни п=10.

Однако, соединение ПИР-03-52 в дозе 2,5 и 10 мг/кг не вызывало статистически значимого ослабления гипотермического эффекта агониста постсинапических дофаминовых рецепторов апоморфина, что указывает на отсутствие у данного соединения влияния на постсинаптические дофаминовые рецепторы. В то же время, при оценке влияния ПИР-03-52 на гипотермическое действие центрального а2-адреномиметика клофелина было обнаружено достоверное ослабление гипотермии в группе крыс (рис. 2), получавших изучаемое соединение, что свидетельствует об усилении под влиянием ПИР-03-52 норадренергической нейротрансмиссии, обусловленном, возможно, блокадой пресинаптических а2-адренорецепторов или торможением обратного захвата норадреналина.

Развитие тремора при введении 5-окситриптофана связано с увеличением серотонинергической нейртрансмиссии и стимуляцией постсинаптических 5-НТ2 и 5-НТз серотониновых рецепторов (Green A.R. et al., 1983; Smith L.M., Peroutka S.J., 1986; Shearman G.T., Tolcvai L., 1987; Pranzatelli M.R. et al., 1989). Усиление кивательного синдрома вызывают ингибиторы МАО и антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (Ortmaim et al., 1980; Nakagawasai О. et al., 2004), в то время как антидепрессанты с атипичным механизмом действия уменьшают выраженность вызванного 5-окситриптофаном тремора (Blackburn Т.Р. et al., 1990; Leitch I.M. et al., 1992; Kleven M.S. et al., 1997). При введении ПИР-03-52 отмечалось статистически достоверное уменьшение количества «встряхиваний» головой у мышей (рис. 3), что может указывать на блокирующее действие этого соединения на постсинаптические 5-НТ2 и 5-НТз серотониновые рецепторы. Усиление вызываемых L-ДОФА эффектов наблюдается под влиянием антидепрессантов-ингибиторов МАО и является маркером их МАО-ингибирующего действия in vivo (Kato М. et al., 1998). Введение ПИР-03-52 не приводило к статистически значимому усилению эффектов малых доз L-ДОФА (табл.2), что свидетельствует об отсутствии в механизме антидепрессивного эффекта этого соединения ингибирующего влияния на активность МАО.

40,0 39.0 38,0 37,0 36.0 35.0

—а— 0.9%№С1 +

клофелин, 0.1 мг/кг

ПИР-03-52, 2.5 мг/кг + клофелин, 0.1 мг/кг ПИР-03-52, 10 мг/кг + клофелин, 0.1 мг/кг

0.9% ЫаС!

34,0 33.0

32,0 31,0

О 15 30 45 60 90 120

Время, мин.

Рис 2. Влияние соединения ПИР-03-52 на вызванную клофелином гипотремию * - изменения, достоверные по сравнению с контрольной группой №1.

Рис. 3. Влияние соединения ПИР-03-52 на выраженность 5-ОТФ гиперкинеза

* - изменения, достоверные по сравнению с контрольной группой (р<0,05). Критерий Манна-Уитни. п = 10.

При изучении влияния ПИР-03-52 на центральную М-холинергическую

передачу было обнаружено, что в дозе 2,5 и 10 мг/кг это вещество не оказывало

влияния на тремор, вызванный введением М-холиномиметика ареколина, что

позволяет сделать вывод об отсутствии у данного соединения центрального М-

холинергического действия.

В тесте оценки влияния ГГИР-03-52 на судорожный эффект пикротоксина было установлено, что введение изучаемого соединения не изменяло латентный период и продолжительность вызванных пикротоксином судорог в сравнении с показателями контрольной группы животных, что свидетельствует об отсутствии

□ Контролыр,3%МаС1+5-ОТФ ,300мг/кг

Ш ПИР-03-52, 2,5мг/кг+5-ОТФ, 300 мг/кг

□ ПИР-03-52,10 мг/кг+5-ОТФ.ЗОО мг/кг

15 30 45 60

Время, мин

Таблица 2

Влияние ПИР-03-52 на эффекты Ь-ДОФА (100 мг/кг)

Время после введения Ь-ДОФА, минуты

Показатель 30 60 90

Контроль 1 (0,9% КаС1 + Ь-ДОФА, 100 мг/кг)

Экзофтальм (баллы) 0,9 ± 0,4 1,2 ±0,3 1,6 ±0,3

Количество двигательных актов 0,1 ±0,1 0,1 ±0,1* 0,1 ±0,1*

Количество животных со стереотипией 0,0 ± 0,0 0,0 ±0,0 0,0 ± 0,0

ПИР-03-52, 2,5 мг/кг + Ь-ДОФА, 100 мг/кг

Экзофтальм (баллы) 0,5 ± 0,2 1,6 ±0,4 1,6 ±0,3

Количество двигательных актов 0,0 ± 0,0 0,1 ±0,1* 0,1 ±0,1*

Количество животных со 0,0 ± 0,0 0,0 ±0,0 0,0 ±0,0

стереотипией

ПИР-03-52,10 мг/кг + Ь-ДОФА, 100 мг/кг

Экзофтальм (баллы) 0,4 ± 0,2 1,5 ±0,3 1,5 ±0,3

Количество двигательных

актов 0,0 ± 0,0 0,1 ±0,1* 0,1 ±0,1*

Количество животных со 0,0 ±0,0 0,0± 0,0 0,0 ± 0,0

стереотипией

Примечание: * - изменения, достоверные по сравнению с контрольной группой №2 (Р<0,05). Критерий Крускала-Уоллиса, критерий Даннета для множественных сравнений, п = 8. влияния этого вещества на ГАМК-ергическуго систему мозга.

Таким образом, полученные в результате изучения нейротропной активности данные позволяют говорить о стимулирующем влиянии соединения ПИР-03-52 на моноаминергические системы мозга при отсутствии центрального М-холинергического действия (табл.3). При этом усиление норадренергической и, возможно, может быть обусловлено блокадой пресинаптических а2-адренорецепторов и возможно нарушением обратного захвата норадреналина, а усиление серотонинергической передачи происходит, вероятно, при участии двух синергичных механизмов - блокады съ-адренергических гетерорецепторов расположенных на терминалях серотошшергических нейронов и повышения 5-НТ1-медиаторной трансмиссии за счет блокады 5-НТ2 и 5-НТ3 рецепторов.

Выявленные аспекты нейрофармакологической активности ПИР-03-52 определили выбор в качестве препаратов сравнения для дальнейшего исследования традиционно используемого трициклического антидепрессанта имипрамина, механизм действия которого связан с блокадой обратного захвата

моноаминов, и миргазапина, обладающего норадренергаческим и специфическим серотонинергическим действием (De Boer Т. et al., 1995, 1996; Davis R., Wilder M.I., 1996; Rogoz Z. et al., 2002).

3. Исследование фармакологической активности соединения ПИР-03-52. 3.1. Углубленное изучение антидепрессивной активности ПИР-03-52.

На этапе углубленного исследования антидепрессивный эффект соединения ПИР-03-52 был изучен на моделях фармакологически (резерпиновая депрессия) и стресс - индуцированного («выученная беспомощность») депрессивноподобного состояния.

3.1.1. Изучение антидепрессивной активности ПИР-03-52 на модели резерпиновой депрессии.

В тесте принудительного плавания, проведенном после 2-х дневного введения резерпина, ПИР 03-52 и препарат сравнения имипрамин в дозе 10 мг/кг достоверно сокращали время иммобилизации, приближая показатели активности животных к уровню интактных крыс. Действие соединения ПИР-03-52 и имипрамина в данном тесте было сходным. Согласно литературным данным, активность имипрамина в тесте принудительного плавания на фоне введения резерпина связана с уменьшением выраженности вызванной резерпином акинезии и обусловлена ингибированием обратного захвата дофамина, хотя в механизме действия этого антидепрессанта преобладает блокада обратного захвата норадреналина и серотонина (Bourin М. et al., 1983; Baldessarini R.J, 1983). Таким образом, обнаруженное сходство эффектов ПИР-03-52 и имипрамина косвенно подтверждает полученные на этапе изучения нейрофармакологической активности изучаемого соединения данные о наличии в спектре его нейротроиной активности стимулирующего влияния на моноаминергическую, в том числе, дофаминергическую нейротрансмиссию.

По результатам теста принудительного плавания, проведенного после 2-х дневного введения резерпина, в группе интактных крыс (контроль 2) время иммобилизации составило 111,3 ± 9,1 секунд, а в группе животных, получавших резерпин (контроль 1) 170,1 ± 12,9 секунд, что превышало время иммобилизации

«здоровых» животных и свидетельствовало о развитии под влиянием резерпина депрессивноподобных изменений в поведении животных.

Таблица 3

Нейрофармакологическая активность соединения ПИР-03-52 _в опытах на мышах и крысах_

Название теста Эффект УМА-99-82, 10 мг/кг Возможный механизм эффекта

Фенаминовая стереотипия ? Усиление дофаминергической и норадренергической нейротрансмиссии

Гипотермический эффект клофелина Блокада пресинаптических а2. адренорецепторов и (или) торможение обратного захвата норадреналина

Гиперкинез, вызванный 5- окситриптофаном Блокада 5-НТ2 и 5-НТз постсинаптических серотониновых рецепторов

Влияние на эффекты малых доз Ь-ДОФА 0 Отсутствие ингибирующего влияния на активность МАО

Ареколиновый тремор 0 Отсутствие влияния на центральные М-холинорецепторы

Судорожный эффект пикротоксина 0 Отсутствие влияния на ГАМК-ергическую нейротрансмиссию

Примечание: 0 - отсутствие эффекта; Т - статистически достоверное усиление эффекта; | - статистически достоверное ослабление эффекта.

Введение ПИР-03-52 в дозе 10 мг/кг приводило к достоверному сокращению времени иммобилизации животных до 99,8 ± 17,1 секунд, в то время как продолжительность иммобилизации в группе животных, получавших имипрамин, составила 84,8 ±11,4 секунд. Таким образом, эффект ПИР-03-52 в дозе 10 мг/кг на модели резерпиновой депрессии в данном тесте превосходил действие препарата сравнения имипрамина (рис. 4).

3.1.2. Изучение антидепрессивной активности ПИР-03-52 на модели «выученной беспомощности» при 14-дневном введении

Данная модель использовалась большинством исследователей для изучения эффекта 3-х дневного введения антидепрессантов (Drugan R.C. et al., 1987; Martin P. et al., 1986; Sherman A.D. et al., 1982; Kato M., 1998), однако ее эффективность была доказана и при более длительном введении изучаемых соединений (Giral P. et al., 1988). Кроме того, в клинической практике эффект антидепрессантов разных групп развивается также через 3-4 недели от начала терапии (Duman R. et al., 2000; Leonard В., 2000; Wong M.L., Licinio J., 2001). Поэтому мы посчитали целесообразным провести изучение антидепрессивного эффекта ПИР-03-52

я «

t=! Я

ю . о s s s w

о 0. m

180 .^¡SSISiS

160 Шж

140 lii **

120

100 :

80" щ—:

6 О1 ■ • III

40 И

20- ¿У-.'Ц&Ш "IP

с Контроль интактный s Контроль

0.9% р-р NaCl ... ПИР-03-52

10мг/кг ■ г Илшпрамин 10 мг/кг

0-.... ..........

Рис. 4 Антидепрессивная активность соединения ПИР-03-52 в тесте

принудительного плавания на модели резерпиновой депрессии.

Примечание: * - достоверные изменения по сравнению с группой интактных

животных

** -достоверные изменения по сравнению с контрольной группой, р < 0,05 (критерий Стюдента с поправкой Бонферони

в условиях 14-дневного введения соединения. В качестве препарата сравнения на данном этапе исследования был использован антидепрессант имипрамин, который по данным, полученным при изучении нейрофармакологического профиля ПИР-03-52, обладает сходным с ним механизмом действия,

Согласно полученным результатам, эффект двухнедельного введения соединения ПИР-03-52 при коррекции стресс-индуцированного депрессивноподобного превосходил эффект препарата сравнения имипрамин. В тесте принудительного плавания, проводившегося без предварительного обучения, в группе животных, получавших физиологический раствор, через 14 дней после стрессорного воздействия время иммобилизации было достоверно больше, чем в группе интактных животных, что подтверждает сохранение у них депрессивноподобного состояния. В группах животных, которым в течение 14 дней вводили имипрамин и соединение ПИР-03-52, время иммобилизации было достоверно меньше, чем в контрольной группе. Статистически достоверные различия между группами животных, получавших имипрамин и ПИР-03-52, было выявлено, при этом соединения ПИР-03-52 проявило большую антидепрессивную активность по сравнению с препаратом сравнения имипрамином.

В тесте принудительного плавания было отмечено статистически значимое увеличение продолжительности периода иммобилизации в группе животных, подвергавшихся неизбегаемому стрессорному воздействию, что подтверждает формирование у животных депрессивноподобного состояния (табл.4, рис.5).

Таблица 4

Влияние 14-ти дневного введения соединения ПИР-03-52 на поведение животных, подвергнутых предварительному неизбегаемому стрессорному воздействию в тесте принудительного плавания (М ± га)

Группы животных Длительность иммобилизации, с Количество прыжков

Интактные 131,4± 11,6 0,4 ± 0,3

Физ раствор 172,7±23,3 * 0,1±0,1

Имипрамин 10 мг/кг 103,3 ± 12,5** 0,84± 0,3

ПИР-03-52 10 мг/кг 94,7 ± 15,4** 0,5 ±0,4

Примечание: * - достоверные изменения по равнению с группой интактных животных;

** - достоверные изменения по сравнению с контрольной группой, р < 0,05 (критерий г, критерий Крускала-Уоллиса и критерий Ньюмена-Кейлса).

Таким образом, соединение ПИР-03-52 при однократном и 14-дневном введении на моделях депрессивноподобного состояния более эффективно восстанавливает показатели поведения животных, чем препараты сравнения имипрамин и ремерон (миртазапин), что позволяет сделать заключение о перспективности дальнейшего фармакологического изучения этого соединения.

3.1.3. Изучение спектра психотропной активности соединения ПИР-03-52 при 7-дневном введении в условиях парного взаимодействия.

В ходе проведенных экспериментов было установлено, что соединение ПИР-03-52 в дозе 10 мг/кг при введении его интактным животным статистически достоверно уменьшало агрессивность (0,33) и

Рис. 5 Антидепрессивная активность соединения ПИР-03-52 в тесте принудительного плавания на модели «выученной беспомощности» при 14-дневном введении.

Примечание: * - достоверные изменения по сравнению с группой интактных животных ** -достоверные изменения по сравнению с контрольной группой, р < 0,05 (критерий Стюдента с поправкой Бонферони

конфликтность при контакте (0,33), при этом увеличивало доброжелательность при контакте (1,11). Введение соединения ПИР-03-52 интактным животным не

о (1) Контроль.

интактный О (2) Контроль, 0.9%р-р№С1 □ (4) Имипрамин,

10 мг/кг 0(3) ПИР-03-52, 10 мг/кг_

оказывало влияния на остальные категории поведения, такие как тревожность, негативность, исследовательское поведение, самообеспечение, доброжелательность, комфорт, выраженность мотивации, неадекватность поведения и соматомоторные элементы поведения.

При введении имипрамина интактным животным было отмечено, что препарат сравнения уменьшает негативность (0,2) и самообеспечение (0,92), при этом, не влияя на остальные категории поведения.

При введении второго препарата сравнения ремерона (миртазапин) интактным животным отмечалась тенденция к уменьшению тревожности (0,7), неадекватности поведения (0,67) и снижение конфликтности при контакте (0,33). При этом ремерон (миртазапин) не оказывал влияния на другие категории поведения.

Графическое изображение результатов представлено на рисунке 7.

Ремерон (Миртазапин) Имипрамин ПИР 03-52

1- Агрессивность, 2- Тревожность, 3- Негативность, Исследовательское поведение, 5 -Самообеспечение, 6 - Доброжелательность, 7 - Комфорт,

8 - Выраженность мотивации, 9- Неадекватность поведения, 10 - Конфликтность при контакте, 11 - Доброжелательность при контакте, 12 - Соматомоторные элементы поведения

Рис. 7. Спектр эмоционально-поведенческих реакций крыс на модели зоосоциального взаимодействия. 1ТИР-03-52(10 мг/кг), Имипрамин (10мг/кг), Ремерон (20мг/кг).

Примечание: * -р<0,05, критерий Уилкоксона, п=5

Величина показателя по каждой сессии соответствует отношению суммарного балла второй сессии экспериментов к первой

ВЫВОДЫ:

1. Производное аминоурацила соединение ПИР-03-52, в дозе 10 мг/кг при однократном внутрибрюшинном введении крысам проявляет выраженную антидепрессивную активность в тесте принудительного плавания.

2. Наиболее значимое и закономерное влияние на антидепрессивный эффект в ряду производных аминоурацила оказывает наличие пирролидонового заместителя в положении N 5, бензоилметильного заместителя в положении N 1 и отсутствие мстильной группы в положении 6.

3. На модели резерпиновой депрессии соединение ПИР-03-52 в дозе 10 мг/кг при однократном внутрибрюшинном введении крысам в данном тесте проявляет равную эффективность сходным с действием препарата сравнения имипрамина (10 мг/кг).

4. На модели стресс-индуцированного депрессивноподобного состояния в условиях 14-дневного внутрибрюшинного введения, соединение ПИР-03-52

(10 мг/кг) более эффективно восстанавливает показатели поведения животных, чем препарат сравнения имипрамин (10 мг/кг).

5. Соединение ПИР-03-52 в дозе 10 мг/кг достоверно уменьшало агрессивность и конфликтность животных по сравнению с препаратами сравнения имипрамином (10 мг/кг) и ремероном (миртазапином) (10 мг/кг) в тесте «парного взаимодействия».

6. Антидепрессивное действие соединения ПИР-03-52 обусловлено активирующим влиянием на моноаминергические системы мозга.

НАУЧНО-ГОАКШЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученные сведения об аннтидепрессивных и психотропных свойствах, зависимости между химической структурой и фармакологической активностью новых производных 2- и 5-аминоурацила позволяют рекомендовать продолжение поиска веществ с антидепрессивной активностью среди производных 2- и 5-аминоурацила и могут использоваться для целенаправленною синтеза производных 2- и 5-аминоурацила с заданным типом фармакологической активности.

2. Полученные сведения об антидепрессивных свойствах, зависимости между химической структурой и фармакологической активностью позволяет рекомендовать соединение ПИР-03-52 к дальнейшему углубленному доклиническому изучению

( /

3. Считать целесообразным дальнейшее углубленное изучение влияния ПИР-03-52 на медиаторные системы в мозге крыс in vivo и iv vitro.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Лысенко Т.М. Результаты фармакологического скрининга новых производных метилурацила / Лысенко Т.М. // Материалы 61-й научной конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ 21-25 апреля 2003. - С. 129-130.

2. Лысенко Т.М. Измерение артериального давления у мелких лабораторных животных в хроническом опыте // Лысенко Т.М., Демченко Е.Ю., Голосеев Ю.А.// Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины. Материалы 62-й итоговой конференции студентов и молодых ученых ( 19-23 апреля 2004.) Волгоград ВолГМУ, 2004 - С. 6-7.

3. Лысенко Т.М. Результаты фармакологического скрининга новых производных аминоурацила / Лысенко Т.М., Дербенцев М.А. Стекольников В.А.// Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины. Материалы 62-й итоговой конференции студентов и молодых ученых ( 19-23 апреля 2004.) Волгоград ВолГМУ, 2004 - С.

4. Лысенко Т.М. Методы изучения спектра психотропной активности

/ Лысенко Т.М., Николаенко H.A. // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины. Материалы 63-й итоговой конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ (26-29 апреля 2005.) Волгоград, ВолГМУ, 2005- С.86-87.

5. Лысенко Т.М. Изучение психотропной активности новых производных метилурацила / Лысенко Т.М. // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины. Материалы 63-й итоговой конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ (26-29 апреля 2005.) Волгоград, ВолГМУ, 2005- С.96-97.

6. Lysenko Т.М. Nootropic activity and mechanism of action of the new 4-aminouracyl derivative / T.M. Lysenko, I.A. Myagkova, D.G. Kovalev// European Neuropsychopharmakology. Abstract of the 8 the ECNP Regional Meeting Moscow, Russia, April 14-16,2005-C 235.

7. Лысенко Т.М. Изучение психотропной активности новых производных аминоурацила / Лысенко Т.М., Никитин С.А/ Состояние здоровья населения Волгоградской области и современные медицинские технологии его коррекции. Материалы научно-практической конференции. Волгоград, 2005. -С. 231-232.

8. Lysenko T.M. Toxic influence of the new adenine derivate VMA-98-17 on neurologic status of rats / T.M. Lysenko, I.A. Myagkova, D.G. Kovalev, N. A. Nikolaenko //4-я Международная конференция "Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам " Материалы конференции 13-16 марта 2006, д/о "Подмосковье".- Москва, 2006. - С.39,115.

9. Лысенко Т.М Психотропная активность новых производных аминоурацила / Лысенко Т.М., Щербакова К.В.// 64 - открытая научно-практическая конференция молодых ученых и студентов ВолГМУ "Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины" (25-28 апреля 2006) Волгоград, 2006. С. 96-97.

10. Лысенко Т.М Изучение антидепрессивной активности и механизма действия нового соединения ПИР-03-52 / Лысенко Т.М., Ковалев Д.Г.// Вестник Волгоградского Государственного Медицинского Университета 1(21) 2007. Волгоград, 2007,- С. 16-18.

11. Лысенко Т.М. Антидепрессивные аспекты механизма действия новых производных аминоурацила / Лысенко Т.М., Никитин С .А.// Материалы научно-практической конференции, посвященной 60-летию Государственного учреждения здравоохранения «Волгоградский Областной центр медицинской профилактики» «Современные здоровьесберегающие технологии в обеспечении здоровья населения Волгоградской области». Волгоград, 2008,-С. 338-340.

ЛЫСЕНКО Татьяна Михайловна

АНТИДЕПРЕССИВНАЯ АКТИВНОСТЬ И АСПЕКТЫ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОУРАЦИЛА

Автореферат

Подписано к печати 05.09.2008 г. Формат 60x84/16. Печать офс. Бум. офс. Гарнитура Times. Уч.-изд. л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ-t^.

ВГПУ. Издательство «Перемена» Типография издательства «Перемена» 400131, Волгоград, пр. им. В.И. Ленина, 27

Оглавление диссертации Лысенко, Татьяна Михайловна :: 2008 :: Волгоград

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Нейрохимические механизмы развития депрессии.

1.1.1. Система медиаторных моноаминов.

1.2.2.Другие медиаторные системы.

1.3. Фармакологическая коррекция депрессивных состояний.

1.3.1. Современная классификация препаратов для лечения депрессии.

1.3.2. Механизм действия антидепрессантов.

1.4. Перспективы создания новых лекарственных средств на основе производных пиримидна.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Методы изучения поведения животных.

2.1.1. Методы изучения спектра психотропной Активности соединений.

2.2. Методы определения спектра нейрофармакологической активности.

2.2.1. Методы изучения влияния на моноаминергические системы мозга.

2.2.2. Методы изучения влияния на другие медиаторные системы мозга.

2.3. Методы углубленного исследования антидепрессивной активности.

2.4. Изучение психотропной активности в условиях парного вз аимо действия.

ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ ПСИХОТРОПНОЙ АКТИВНОСТИ

ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОУРАЦИЛА.

3.1. Влияние новых производных аминоурацила на двигательную и иссле -довательскую активность.

3.2. Оценка анксиолитической активности новых производных аминоура цила с помощью теста приподнятого плюс-лабиринта.

3.3. Оценка антидепрессивной активности новых производных аминоура-цила по тесту форсированного плавания Порсольта.

3.4. Изучение антиамнестической активности новых производных амино-урацила на модели условной реакции пассивного избегания.

3.5. Изучение анальгетической активности новых производных аминоура-цила.

3.6. Анализ психотропной активности 5-аминозамещенных производных пиримидина.

3.7 Анализ психотропной активности 2-аминозамещенных производных пиримидина.

3.8 Изучение острой суточной активности соединения ПИР-03-52.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Лысенко, Татьяна Михайловна, автореферат

Актуальность проблемы

Аффективные и тревожные расстройства по-прежнему остаются наиболее распространенными нарушениями психики, хотя этиология возникновения многих из них не известна. Некоторые из этих распространенных расстройств могут сопровождаться психотическими проявлениями. Социальная цена аффективных и тревожных расстройств огромна и выражается в экономических потерях в результате заболеваемости и преждевременной смерти (Kessler et al., 2008). В последние годы в диагностике и лечении аффективных расстройств наметился определенный прогресс, связанный с созданием новых препаратов, лучше переносимых больными. Тем не менее, большинство случаев депрессии и маниакально-депрессивного психоза, если и диагностируется, то лишь спустя годы после начала заболевания; при этом многие больные лечатся неправильно (Newman and Hassan, 1999). В связи с этим потребность в создании новых препаратов, влияющих на настроение, улучшающих качество жизни представляется очевидным.

Эпидемиологические исследования последних лет прогнозируют дальнейший рост депрессивных состояний. Эта тенденция объясняется, с одной стороны, увеличением продолжительности жизни населения, возрастанием стрессогенных ситуаций, с другой - улучшением качества психиатрического обслуживания, повышением информированности населения в отношении психических заболеваний.

Несмотря на то, что к настоящему времени создан целый ряд антидепрессивных препаратов, проблема фармакотерапии депрессий далеко не разрешена (Moller H.J., Volz Н.Р., 1996). Известно, что назначение большинства антидепрессантов при курсовой терапии (6-8 недель) в адекватных терапевтических дозах приводит к терапевтическому эффекту лишь у 65-75 % больных (Broekkamp C.L.E. et al., 1995; Anderson I.M., 2000). При этом отсутствие клинического эффекта у оставшихся больных связано со значительными нарушениями когнитивной и социально-ориентированной деятельности. Кроме того, применяемые антидепрессивные препараты имеют целый ряд недостатков: длительный латентный период действия, недостаточную широту и стойкость терапевтического эффекта, высокую вероятность развития побочных явлений, риск токсических реакций при передозировке (Машковский М.Д. и др., 1983; Richelson Е., 1994а; Недува А.А., 1998; Remick R.A., 2002; Ахапкин Р.В., 2003). Все это определяет необходимость дальнейшего поиска эффективных антидепрессантов.

Из литературных данных известно, что производные пуриновых и пиримидиновых оснований проявляют выраженную антидепресссивную активность (Debi М., 1997; Connoly G.P., Duley J.А., 1999; Озеров А.А., Новиков М.С., 1999; Носко Е.В., 2001; Новиков М.С. и др., 2004), описаны и другие эффекты пиримидинов - анксиолитический (Prakash С. et al., 1997, 1998) и ноотропный (Мягкова И.А., 2004).

Аденозиновая система мозга и ее функциональные связи с другими центральными медиаторыми системами в последнее время стали объектом пристального внимания исследователей (Pinna A. et al., 2007). Получены экспериментальные и клинические данные, свидетельствующие о модулирующем влиянии антагонистов аденозиновых рецепторов на катехоламинергические системы мозга и, в частности, на дофаминергическую нейротрансмиссию (Laasonen Balk Т. et al., 1999). У некоторых из селективных антагонистов аденозиновых А2д рецепторов, включая производные пурина, на различных экспериментальных моделях депрессии уже доказано наличие антидепрессивного эффекта (El Yacoubi М. et al., 2003). Поэтому весьма перспективными представляются дальнейший поиск и изучение аспектов механизма действия потенциальных антидепрессивных средств на основе пиримидиновых производных.

Цель и задачи исследования

Целью работы явилось теоретическое , обоснование возможности применения новых производных пиримидина для коррекции психических расстройств.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

3. Определить острую суточную активность соединения «лидера»

4. Изучить аспекты механизма антидепрессивного действия наиболее активного соединения ряда аминоурацила с помощью методов анализа фармакологического взаимодействия с основными нейромедиаторными системами.

Научная новизна работы

Впервые проведено исследование психотропной активности новых производных аминоурацила, выявлены соединения, проявившие антидепрессивную активность, и определен диапазон их эффективных доз.

Впервые проведен анализ «химическая структура — психотропная активность» в ряду производных аминоурацила.

Научно-практическая ценность работы и реализация результатов исследования

Тема диссертации является составной частью плана научно-исследовательской работы НИИ фармакологии Волгоградского медицинского университета и утверждена на заседании Ученого Совета ВолГМУ (протокол № 4 от 14 декабря 2005 года).

Представленные в работе данные об антидепрессивном эффекте производных аминоурацила, а также результаты изучения зависимости «химическая структура — психотропная активность» обосновывавают перспективность поиска эффективных антидепрессивных средств среди соединений этого ряда. Основные положения работы используются в учебном процессе со студентами и слушателями факультета усовершенствования врачей (ФУВ): на кафедрах фармакологии, клинической фармакологии и интенсивной терапии, а также фармакологии и биофармации ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета. По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Положения, выносимые на защиту

2. При изучении зависимости «химическая структура - антидепрессивная активность» в ряду аминоурацила было установлено, что наиболее сильное и закономерное влияние на антидепрессивный эффект соединений ряда оказывает наличие пирролидонового заместителя в положении N 5, бензоилметильного заместителя в положении N 1 и отсутствием метильной группы в положении 6.

Апробация работы

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на 62-й итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых1 ВолГМУ (Волгоград 2004), на 63-й итоговой научной, конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ (Волгоград 2005), на 4-й международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва 2006). Структура и объем диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Антидепрессивная активность и аспекты механизма действия новых производных аминоурацила"

ВЫВОДЫ:

2. Наиболее значимое и закономерное влияние на антидепрессивный эффект в ряду производных аминоурацила оказывает наличие пирролидонового заместителя в положении N 5, бензоилметильного заместителя в положении N 1 и отсутствие метальной группы в положении 6.

3. На модели резерпиновой депрессии соединение ПИР-03-52 в дозе 10 мг/кг при однократном внутрибрюшинном введении крысам • в данном тесте было сходным с действием препарата сравнения имипрамина (10 мг/кг).

4. На модели стресс-индуцированного депрессивноподобного состояния в условиях 14-дневного внутрибрюшинного введения соединение ПИР-03-52 (10 мг/кг) более эффективно восстанавливает показатели поведения животных, чем препарат сравнения имипрамин (10 мг/кг).

5. Соединение ПИР-03-52 в дозе 10 мг/кг достоверно уменьшало агрессивность и конфликтность животных по сравнению с препаратами сравнения имипрамином (10 мг/кг) и ремерон (миртазапином) (10 мг/кг) в тесте «парного взаимодействия».

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученные сведения об аннтидепрессивных и психотропных свойствах, зависимости между химической структурой и фармакологической активностью новых производных 2- и 5-аминоурацила позволяют рекомендовать продолжение поиска веществ с антидепрессивной активностью среди производных 2- и 5-аминоурацила и могут использоваться химиками для целенаправленного синтеза производных 2- и 5-аминоурацила с заданным типом фармакологической активности.

2. Считать целесообразным дальнейшее углубленное изучение влияния ПИР-03-52 на медиаторные системы в мозге крыс in vivo и iv vitro.

3. Целесообразно включить в учебные пособия по фармакологии в раздел «психотропные средства» результаты настоящей работы по экспериментальному изучению антидепрессивной активности новых производных 2- и 5-аминоурацила.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Лысенко, Татьяна Михайловна

1. Абрамец И.И. Типы центральных серотониновых рецепторов, их функциональная роль и участие в действии психофармакологических средств // Фармакол. и токсикол. -1990. -Т. 53. -№ 5. С. 70-75.

2. Аведисова А.С. Современная классификация антидепрессантов: возможности повышения эффективности и безопасности / А.С. Аведисова // Психиатрия и психофармакотерапия. -2000. -Т. 2. -№

3. Аджиенко В.Л. Изучение антистрессорного действия новых, аналогов медиаторных аминокислот: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Волгоград, 1996. -22 с.

4. Алликметс Л. Анксиогенный эффект антидепрессантов // Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств. Волгоград, 1995. -С. 17.

5. Андреев Б.В., Белозерцева И.В., Сухотина И.А. Нейрохимические механизмы регуляции поведения в условиях хронического болевого стресса // Фундаментальные исследования как. основа создания лекарственных средств. Волгоград, 1995. -С. 19.

6. Аничков С.В. Нейрофармакология: (Руководство) / АМН СССР. Л.: Медицина. - 1982. -384 с.

7. Анохина И.П. Нарушения нейрохимических процессов мозга при реактивных психозах // Нейрохимические механизмы психических заболеваний. М.: Медицина, 1975. -С. 287-291.

8. Анохина И.П. Роль катехоламинергической системы в формировании невротических синдромов под влиянием эмоционального стресса // Исследования механизмов нервной деятельности. М.: Наука, 1984. -С. 288293.

9. Анохина И.П. Содержание катехоламинов в различных отделах мозга у крыс после иммобилизационного стресса: // Исследования механизмовнервной деятельности. М.: Наука, 1984. -С. 65-66.

10. Арушанян Э.Б. Дофаминергические механизмы мозга и депрессия // Ж. невропатол. и психиатрии им. Корсакова. -1987. -Т. 87. -Вып. 6. -С. 925930.

11. Арушанян Э.Б., Щетинин Е.В. Стриатные дофаминергические механизмы и специфическая активность антидепрессантов // Эксперим. и клин. фарм. -1994.-Т. 57.-№ 3.-С. 60-64.

12. Арушанян Э.Б., Эльбекьян К.С. О роли гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы в специфической активности антидепрессивных средств // Эксперим. и клин. фарм. -1995. -Т. 58. -№ 3. -С. 65-70.

13. Беленький M.JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л.: Наука, 1963. - 152 с.

14. Белова Т.И., Кветнанский Р.К. Катехоламины мозга в условиях экспериментальных эмоциональных перенапряжений // Успехи физиол. наук. -1981.-Т.12. -№ 2. -С. 67-90.

15. Белозерцева И.В., Андреев Б.В. Фармако-этологическое изучение ГАМК-ергических механизмов регуляции депрессивноподобного поведения мышей // Журн. высш. нервн. деятельности им. И.П. Павлова -1997. -Т. 47. -Вып. 6. -С. 1024-1031.

16. Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов. СПб.: Невский Диалект, 2000. -297 с.

17. Вальдман А.В., Звартау Э.Э., Козловская М.М. Психофармакология эмоций. -М.: Медицина,- 1976. -328 с.

18. Вальдман А.В., Козловская М.М., Медведев О.С. Фармакологическая регуляция эмоционального стресса М.: Медицина, 1979. -360 с.

19. Вальдман А.В. В кн.: Нейрохимические основы психотропного эффекта. -М., 1982. -С. 8-32.

20. Вальдман А.В. Актуальные проблемы фармакологического изучения антидепрессантов // Нейрофармакология антидепрессантов. -М., 1984. -С.9-49.

21. Вальдман А.В., Пошивалов В.П. Фармакологическая регуляция внутривидового поведения. Л.: Медицина. - 1984. -208 с.

22. Вальдман А.В. Методологические основы экспериментальной психофармакологии // Методологические вопросы современной фармакологии. -М., 1985. -с.

23. Вальдман А.В., Александровский Ю.А. Психофармакология невротических расстройств. -М.: Медицина,- 1987. -288 с.

24. Вовин Р.Я., Аксенова И.О. Затяжные депрессивные состояния. -Л.: Медицина, 1982. -191 с.

25. Гельман В.Я., Кременевская С.И. Получение обобщенных критериев для оценки поведения крыс в условиях "открытого поля" // Физиол. журн. СССР. 1990. - Т.76. - N4. -С.553-556.

26. Гланц С. Медико-биологическая статистика. -Пер. с англ. -М., Практика, 1998.-459 с.

27. Годухин О.В. Модуляция синаптической передачи в мозге. М.: Наука, 1987.-158 с.

28. Григорьев И.А. Психотропные эффекты и аспекты механизма действия новых производных таурина: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Волгоград, 1991.-21 с.

29. Григорьев И.А. Психофармакология нового класса ноотропных препаратов производных медиаторных аминокислот - с ВАК-ергическим механизмом действия: Автореф. дис. . докт. мед. наук. -Волгоград, 1998. - 40 с.

30. Гублер Е.В., Генкин А.А. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. -Л.: Медицина, 1973. -142 с.

31. Дубницкая Э.Б., Андрющенко А.В. Терапия депрессивных расстройств в общемедицинской практике // Современная психиатрия. -1998. -№ 2. -С. 10-14.

32. Зорин В.Ю. Затяжные депрессивные состояния, формирующиеся в условиях стрессогенной ситуации. Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова -1996. -№ 6. -С. 23-27.

33. Калуев А.В. Стресс, тревожность и поведение (актуальные проблемы моделирования тревожного поведения у животных). -Киев: Энигма, 1998. -96 с.

34. Калуев А.В. Окна в мозг. Краткий глоссарий терминов в области экспериментального моделирования тревожности и депрессии. -Киев: КСФ, 1999.-90 с.

35. Камри М., Пиотровский Л.Б., Александрова И.Я., Сапронов Н.С. N-бутиласпарагиновая кислота частичный агонист NMDA рецепторов? // Эксперим. и клин. фарм. -1996. -Т. 59. -№ 3. -С. 9-11.

36. Камри М. Фармакология производных аспарагиновой кислоты: Автореф. дис. . канд. биол. наук. -Санкт-Петербург, 2000. -23 с.

37. Каплан Г.И., Сэдок Б.Д. Клиническая психиатрия: Из синопсиса по психиатрии: М.: Медицина, 1998. -Т. 1. -670 о. •

38. Каркищенко Н.Н. Анксиолитический эффект оротата калия. / Н.Н. Каркищенко, М.И. Хайтин // Фармакология и токсикология. 1983. - №4 -С.68-71

39. Каркищенко Н.Н. К нейрофармакологии стресс-анальгезии. / Н.Н. Каркищенко, А.В. Тараканов, Н.А. Димитриади // Фармакология и токсикология. 1983. - №2 - С. 20-24.

40. Каркищенко Н.Н. Пиримидины. / Н.Н. Каркищенко, Ж.К. Асланянц // Фармакология и токсикология. 1989. -№ 6. - С. 100-105.

41. Каркищенко Н.Н. Производные пиримидина: психотропные свойства и молекулярные механизмы центрального действия / Н.Н. Каркищенко, Ю.С. Макляков, Б.В. Страдомский // Фармакология и токсикология. — 1990. Т. 53, №4. - С. 67-72.

42. Каркищенко Н.Н. Психоунитропизм лекарственных средств / Н.Н. Каркищенко -М.: Медицина, 1993. • '

43. Ковалев Г.В. Ноотропные средства. -Волгоград: Ниж.-Волж. кн. изд-во. -1990. -368 с.

44. Ковалев Г.И. Изучение роли межмедиаторных взаимодействий в механизме формирования эффектов ноотропных средств: Автореф. дис. . докт. мед. наук. -М., 1993. -34 с.

45. Ковалев Д.Г. Изучение психотропной активности и механизма действия новых производных альфа-аминокислот циклопропанового ряда: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Волгоград, 1994. -21 с.

46. Крупина Н.А., Орлова И.Н., Крыжановский Г.Н. Метод интегральной оценки выраженности депрессии поведения у крыс // Журн. высш. нервн. деятельности им. И.П. Павлова -1999. -Т. 49. -Вып. 5. -С. 864-875.

47. Курзина Н.П., Демьяненко Г.П., Батуев А.С. Мотивационное обеспечение сложных поведенческих реакций у крыс // Журн.'высш. нервн. деятельности им. И.П. Павлова -1994. -Т. 44. -Вып. 3. -С. 499-506.

48. Кулешова И.П. Изучение ноотропных свойств новых стуктурных аналогов медиаторных аминокислот. //Автореф. дис. . канд. биол. наук. -Волгоград, 1993. -21 с.

49. Лапин И.П. Фенилэтиламин как эндогенный анксиоген и общее звено тревоги, мании, депрессии и шизофрении // Аффективные расстройства: (Диагностика, лечение, реабилитация). -С0. науч. тр. / Под ред. М. М. Кабанова Л., 1988. -С. 92-101.

50. Лапин И.П. Возбуждающий эффект антагонистов NMDA рецепторов: сравнение препаратов и разных форм движений // Эксперим. и клин, фарм. -1996. -Т. 59. -№ 1. -С. 3-7.

51. Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей (том 1) / М.Д. Машковский М.: Медицина, 2005. -731 с.

52. Машковский М.Д., Андреева Н.И., Полежаева А.И. Фармакология антидепрессантов. -М.: Медицина, 1983. -240 с.

53. Машковский М.Д., Андреева Н.И. Эволюция представлений о молекулярных механизмах действия антидепрессантов (Обзор) // Хим.-фарм. журнал -1985. -Т. 19. -№11. -С. 1292-1302.

54. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. -СПб., 1995.-566 с.

55. Мягкова И. А. Ноотропная активность и аспекты механизма действия новых производных аминоурацила: Автореф. дис. . канд. мед. наук / И.А. Мягкова Волгоград, 2004. -25 с.

56. Недува А.А. Некоторые возможности современной терапии тревожно-депрессивных состояний в общемедицинской практике // Современная психиатрия. -1998. -№ 2. -С. 32-34.

57. Носко Е.Н. Изучение психотропной активности и аспектов механизма действия новых производных 5-аминоурацила: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.Н. Носко Волгоград, 2001. -22 с.

58. Озеров А.А., Брель А.К., Петров В.И., Григорьев И.А., Гаевая Л.М., Гун-гер А.А. Синтез и фармакологическая активность 2-диметокси-фосфорилэтиловых эфиров N-ацилпроизводных нейроактивных аминокислот // Хим.-фарм. журнал -1993. -Т. 27. -№ 5. -С. 39-42.

59. Петров В.И., Сажин В.А., Дейко Л.И. Изучение роли различных типов глутаматных рецепторов в пространственной памяти у крыс // Бюл. эксперим. биол. -1992. -№ 6. -С. 617-619.

60. Петров В.И. Возбуждающие аминокислоты синтез, фармакология и перспективы изучения новых ВАК-ергических средств // I Съезд Российского научного общества фармакологов: Тез. докл. -Волгоград, 1995. -С. 326.

61. Петров В.И., Григорьев И.А., Горбунов С.Г. Методика оценки зоосоциального поведения крыс в психофармакологии // Эксперим. и клин. фарм. -1996а. -Т.59. -№ 4. -С.65-69.

62. Петров В.И., Пиотровский Л.Б., Григорьев И.А. Возбуждающие аминокислоты (нейрохимия, фармакология и терапевтический потенциал ВАК-ергических средств). -Волгоград: ВМА, 1997. -167 с.

63. Петров В.И., Григорьев И.А. ВАК-ергическая модуляция дофаминергической системы мозга как основа создания новых ноотропных средств со стресс-протективной активностью // Вестник РАМН. -1998. -№11. -С. 29-35.

64. Петров В.И. ВАК-ергическая модуляция активности моноаминергических нейронов как основа для создания нового класса антидепрессантов // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии: Материалы конференции. -СПб, 1999. С. 159.

65. Петров В.И., Сергеев B.C., Онищенко Н.В. Стресс-индуцированная депрессия: современные представления о нейрохимической основе // Вестник ВМА. -2000. -№ 6. -С. 35-43.

66. Пиотровский Л.Б. Поиск веществ, избирательно влияющих на медиатор-ную передачу возбуждающих аминокислот // Вестн. РАМН. -1992. -№ 7. -С. 57-62.

67. Плохинский Н.А. Алгоритмы биометрии. -М.: 1980. -367 с.

68. Попкова Е.В., Крупина Н.А., Крыжановский Г.Н., Орлова И.Н., Иорданская Т.Е. Содержание моноаминов в структурах мозга крыс с МФТПиндуцированным синдромом // Бюл. эксперим. биол. и мед. -1999. -Т. 127. -№ 1. С. 24 -29.

69. Пошивалов В.П. Этологический подход к анализу действия антидепрессантов // Фармакол. и токсикол. -1982. -Т. 45. -№ 2. -С. 9-13.

70. Пошивалов В. П., Вербицкая Е. В. Боль и депрессия поведения: этолого-фармакологический анализ // Актуальные проблемы лекарственного обезболивания. -Сб. науч. тр. / 1 Ленингр. мед. ин-т им. И. П. Павлова. -Л., 1989. -С. 124-132.

71. Раевский К.С. Возбуждающие аминокислоты, патология ЦНС и пути ее фармакологической коррекции. -М.: ВИНИТИ, 1989. -184 с.

72. Раевский К. С., Сотникова Т. Д., Гайнетдинов Р. Р. Дофаминергические системы мозга: рецепторная гетерогенность, функциональная роль, фармакологическая регуляция // Успехи физиол. наук. -1996. Т. 27. - № 4. -С. 3-29.

73. Русаков Д.Ю., Вальдман А.В. Анализ острого и хронического эффекта антидепрессантов на модели депрессии поведения (learned helplessness) у мышей //Бюл. эксперим. биол. и мед. -1983. -№ 11. -С. 62-64.

74. Сабанов А.В. Фармакологическое изучение эффективности и механизма действия новых ' производных медиаторных аминокислот при экспериментальном алкоголизме: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Волгоград, 1996. -16 с.

75. Сажин В.А., Щербаков А.А., Бреслаухов А.Г., Озеров А.А., Петров В.И. Ацилпроизводные аспарагиновой кислоты: зависимость психотропной активности от электронного строения молекул // Хим.-фарм. журнал -1991. -№ 8. -С. 50-53.

76. Саркисова К.Ю., Куликов М.А. Индивидуальные различия в реакциях на острый стресс, связанные с типом поведения // Бюл. эксперим. биол. и мед. -1994. -Т. 47. -№ 1. С. 89-92.

77. Саноцкий И.В., Уланова И.П. Критерии вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений. — М., 1975.

78. Саульская Н.Б., Марсден Ч.А. Участие глутаматергического входа прилежащего ядра в регуляции синаптического выброса дофамина в процессе ассоциативного обучения // Физиол. журн. -1994. -Т. 80. -№12. -С. 45-54.

79. Саульская Н.Б., Марсден Ч.А. Влияние блокады АМРА/каинатных рецепторов прилежащего ядра на синаптический выброс дофамина в ходе эмоционального условного ответа // Журн. высш. нервн. деятельности им. И.П. Павлова 1996. - Т. 46. - Вып. 3. - С. 533-537.

80. Сергеев B.C. Медиаторные механизмы ноотропного действия новых аналогов возбуждающих аминокислот: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Волгоград, 1997. -25 с.

81. Сергеев B.C., Петров В.И., Григорьев И.А. Медиаторный механизм антидепрессивного действия нового производного аспарагиновой кислоты // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии: Материалы конференции. -СПб, 1999. С. 182.

82. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ. Москва - Волгоград, 1999. -С. 257-298.

83. Симонов П.В. О нервных центрах эмоций // Журн. высш. нервн. деятельности им. И.П. Павлова 1993. - Т. 43. - Вып. 3. - С. 514-526.

84. Смулевич А.Б. Психосоматические расстройства // Социальная и клиническая психиатрия. 1997. - № 1. - С. 5-18.

85. Хабриева Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: ОАО Издательство «Медицина», 2005.-С 832.

86. Чазов Е.И. Новые подходы к изучению механизмов центральной нервной регуляции // Вестн. РАМН. -1993. -№ 7. -С. 31-34.

87. Чазов Е.И., Петров В.И., Григорьев И.А., Зарецкий Д.В., Сергеев B.C.,

88. Озеров А.А., Калёникова Е.И., Кузьмин А.И., Медведев О.С.Регулятор-ная роль системы возбуждающих аминокислот в нейромедиаторном ответе гипоталамуса на стресс // Докл. акад. наук. -1996. -Т. 351. -№ 4. -С.567-570.

89. Юматов Е.А. Пептидно-нейромедиаторные механизмы устойчивости к эмоциональному стрессу // Стресс и психическая патология. -Сб. науч. трудов. -М., 1983. -С. 7-12.

90. Юматов Е.А., Судаков К.В. Изменения химических свойств лимбико-ретикулярных нейронов мозга при эмоциональном стрессе // Эмоциональный стресс: теоретические и клинические аспекты. -Волгоград, 1997. -С. 54-59.

91. Яницкая А.В. Изучение ноотропной активности новых N-ацилпроизводных аспарагиновой кислоты: Автореф. дис. канд. биол. наук. -Волгоград, 1991. -22 с.

92. Aghajanian, G.K, and Marek, G.S. Serotonin and hallucinogens. Neuropsychopharmacology, 1999, 21:16S-23S.

93. Al-Khatib I.M., Fujiwara M., Ueki S. Relative importance of the dopaminergic system in haloperidol-catalepsy and the anticataleptic effect of antidepressants and methamphetamine in rats. // Pharmacol. Biochem. Behav.-1989. -Vol. 33. 1. -P. 93-97.

94. Alessandri В., Landolt H., Langemann H., Gregorin J., Hall J., Gratzl O. Application of glutamate in the cortex of rats: A microdialysis study // Clinical Aspects of Microdialysis (Series: Acta Neurochirurgica Supplementa). -1996. -Vol. 67. -P. 6-12.

95. Anderson J.J., Kuo S., Chase T.N Endogenous excitatory amino acids toni-cally stimulate striatal acetylcholine release through NMDA but not AMPA receptors //Neurosci. Lett. -1994. -Vol. 176. -P. 264-268.

96. Antonelli Т., Govoni B.M., Bianchi C., Beani L. Glutamate regulation of dopamine release in guinea pig striatal slices // Neurochem. -1997. -Vol. 30. -P. 203-209.

97. Artigas F., Bel N., Casanovas J.M., Romero L. Adaptive changes of the sero-toninergic system after antidepressant treatments // Recent Advances in Tryptophan Research / Ed. by Filippini G.A. et al. -Plenium Press, New York, 1996. -P. 51-59.

98. Asensio V.C., Kinsaid, C., Campell, I.L. Chemokines and thr inflammatory responce to viral infection in the central nervous systems with afocus on lymphocytic choriomeningitis virus. J. Neurovirol., 1999, 5:65-75.

99. Azmitia E.C., and Whitaker -Azmitia. P.m. Anatomy, cell biology ahd plasticity of the seronergic system. In, Psycopharmacology: The Fourth Generation of Progress. New York, Raven Press, 1995, pp. 443-449.

100. Baldessarini R.J. Treatment of depression by altering monoamine metabolism: precursors and metabolic inhibitors // Psychopharmacol. Bull. -1984. -Vol. 20. -№ 2. -P. 224-239.

101. Baldessarini R.J. and Jaminson K.R. Effects of medical interventions on suicidal behavior. Summary and conclusions. J. Clink. Psychiatry, 1989, 60(suppl2.: 117-122.

102. Baradi P.G., Cacciari В., Romagnoli R., Merighi S., Varani K., Borea P.A., and Spallutto G. Аз adenosine receptor ligands: history and perspectives. Med. Res. Rev/200, 30:103-128.

103. Barcer, E.L., and Blakely, R.D., Norepinephrine and serotonin-transporters: molecular targets of antidepressant drugs. In, Phychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. New York, Raven Press, 1995, pp. 321-333.

104. Bartholini G., Lloyd К J., Scatton В., Zivkovic В., Morselli P.L. The GAB A hypothesis of depresion and antidepressant drug action // Psychopharmacol. Bui. -1985. -Vol. 21. -№ 3. -P. 385-388.

105. Bauraeister A.A. The myth of reserpine-induced depression: role in historical development of monoamine hypothesis / A.A. Baumeister, M.F. Hawkins, S.M. Uzelac // J. Hist. Neurosci. -2003. -Vol. 12, № 2. -P. 207-20.

106. Beasley C.M., Masica, D.N. and Potvin, J.H. Fluoxetine: a review of receptor and functional effects and their clinical implications. Psychopharmacology, 1992, 107:1-10.

107. Benveniste H. Brain mirodialysis // J. Neurochem. -1989. -Vol. 52. -№ 6. -P. 1667-1677.

108. Berman R.M., Cappiello A., Anand A., Oren D.A., Heninger G.R., Charnev D.S., Krystal J.H. Antidepressant effects of ketamine in depressed patients //• Biol. Psychiatry. -2000. -Vol. 15. -Vol. 47. -№ 4. -P. 351-354.

109. Besson A., Privat A.M., Eschalier A., Fialip J. Reversal of learned helplessness by morphine in rats: involment of a dopamine mediation // Pharmacol. Bi-ochem. Behav. -1998. -Vol. 60. 2. -P. 519-525.

110. Blier P., de Montigny C. and Chaput Y. A role for the serotonin system in the mechanism of action of antidepressant treatment: preclinical evidence. J.Clin.Psychiatry, 1990, 51(suppl): 14-20.

111. Borsini F., Metti A. Is the forced swimming test a suitable model for revealing antidepressant activity?//Psychopharmacol. -1988. -Vol. 94. P. 147-160.

112. Bowden C., Cheetham S.C., Lowther S., Katona C.L., Crompton M.R., Hor-ton R. W. Reduced dopamine turnover in the basal ganglia of depressed suicides //Brain Res. -1997. -Vol. 769. -№ 1. -P. 135-140.

113. Broekkamp C.L.E., Leysen D., Peeters B.W.M.M., Pinder R.M. Prospects for improved antidepressants // J. Med. Chem. -1995. -Vol. 38. -P. 4615-4633.

114. Brown A.S., Gershon S. Dopamine and depression // J. Neural. Transm. -1993. -Vol. 91. -P. 75-109.

115. Bubser M., Keseberg U., Notz P.K., Schmidt W.J. Differential behavioural and neurochemical effects of competitive and non-competitive NMDA receptor antagonists in rats //Eur. J. Pharmacol. -1992. -Vol. 229. -№ 1. -P. 75-82.

116. Bunney W.E., Davis J.M. Norepinephrine in depressive reactions: a review // Arch. Gen. Psychiatry. -1965. -Vol.13. P. 483-494.

117. Bures J., Buresova O., Houston D.P. (Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Д.П.) Методики й основные эксперименты по изучению мозга и поведения. -М.: Высшая школа. -1991. -399 с.

118. Cabib S., Kempf Е., Schleef С., Mele A., Puglisi-Allegra S. Different effects of acute and chronic stress on two dopamine-mediated behaviors in the mouse // Physiol. Behav. -1988. -Vol. 43. -№ 2. -P. 223-227.

119. Cabib S., Puglisi-Allegra S. Stress, depression and the mesolimbic dopamine system // Psychopharmacology Berl. -1996. -Vol. 128. -№ 4. -P. 331-42.

120. Calabresi P., Pisani A., Centonze D., Bernardi G. Synaptic plasticity and physiological interactions between dopamine and glutamate in the striatum // Neurosci. Behav. Rev. 1997. -Vol. 21. -P. 519-523.

121. Carlson J.N., Visker K.E., Nielsen D.M., Keller R.W., Glick S.D. Chronic ; antidepressant drug treatment reduces turning behavior and increases dopamine levels in the medial prefrontal cortex // Brain'Res. -1996. -Vol. 707. -№ 1. -P. 122-126.

122. Cervo L., Samanin R. Repeated treatment with imipramine and amitriptyline reduces the immobility of rats in the swimming test by enhancing dopamine mechanisms in the nucleus accumbens // J. Pharm. Pharmacol. -1988. -Vol. 40. -P. 155-156.

123. Cervo L., Grignaschi G., Samanin R. The role of the mesolimbic dopaminergic system in the desipramine effect in the forced swimming test // Eur. J. Pharmacol. -1990. -Vol. 178. -P. 129-133.

124. Charney D.S. Monoamine dysfunction and pathophysiology and treatment of depression // J. Clin. Psychiatry. -1998. -Vol. 59. -Suppl. 14. -P. 11-14.

125. Chaturvedi H.K., Chandra D., Bapna J.S. Interaction between N-methyl-D-aspartate receptor antagonists and imipramine in shock-induced depression // Indian J. Exp. Biol. -1999. -Vol. 37. -№ 10. -P. 952-958.

126. Chiolo L.A., Antelman S.M. Tricyclic antidepressants induce subsensitivity of presynaptic dopamine auto receptors // Eur. J. Pharmacol. -1980. -Vol. 64. -№ 2-3. -P. 203-204.

127. The Jornal of Neuroscience May 17, 2006, (20): 5554-5564

128. Civelly O. Molecular biology of the dopamine receptor subtypes. In, Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. New York, Raven Press, 1995, pp. 155-162.

129. Coppen A. //Br. J. Psychiatry 1967. - Vol. 113. - P. 1237-1264.

130. Curzon G. Serotoninergic mechanisms of depression // Clin. Neuropharma-col.-1988.-Vol. 11.-P. 11-20.

131. Cutler M.G., Rodgers R.J., Jackson J.E. Behavioural effects in mice of sub-chronic chlordiazepoxide, maprotiline, and fluvoxamine. I. Social interactions //Pharmacol. Biochem. Behav. -1997. -Vol. 57. P. 119-125.

132. Danion J.M., Kauffman-Muller F.A. Депрессия и память // Медикография. -1994. Вып. 56. -Т. 16. -№ 1. -С. 21-23.

133. Danysz W., Parsons C.G., Karcz-Kubicha М., Schwaier A., Popic P., Wed-zony K., Lazarewicz J., Quack G. GlycineB antagonists as potential therapeutic agents // Amino Acids. -1998. -Vol. 14. -P. 235-230.

134. Darlison M.G., and Richter D. Multiple genes for neuropeptids and their receptors: co-evolition and physiologe Trends Neurosci., 1999, 22:81-88.

135. Davis L.L., Suris A., Lambert M.T., Heimberg C., Petty F. Post-traumatic stress disorder and serotonin: new directions for research and treatment // J.

136. Psychiatry Neurosci. -1997. -Vol. 22. -№ 5. -P. 318-326.

137. Debi M. Synthesis of some new pyrimidine derivatives as potential anticancer and anti-HIV agents / M. Debi // Indian J. Exp. Biol. 1997. - Vol. 35, № 11.-P. 1208-1213.

138. Debi M. Synthesis of some new pyrimidine derivatives as potential anticancer and anti-HIV agents / M. Debi // Indian J. Exp. Biol. 1997. - Vol. 35, № 11.-P. 1208-1213.

139. Connoly G.P. Uridine and its nucleotides: Biological action, thera-peutic potentials / G.P. Connoly, J.A. Duley // Trends Pharm. Sci. 1999. - Vol. 20, №5.-P. 218-225.

140. Darias V., Abdala S., Martin-Herrera D., Vega S. Study of the antidepressant activity of 4-phenyl-2-thioxo-benzo4,5.thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives. // Arzneimittelforschung 1999 - Vol. 49 -N12 - P. 986 - 991.

141. Delagro P.L. and Michaels, T. Reboxetine. Drugs Today, 1999, 35:725-737.

142. Delini-Stula A., Radeke E. and Waldmeier P.S. Basic and clinical aspects of the new monoamine oxidase inhibitors. In, Psychopharmacology: Current Trends. Berlin, Springer-Verlag, 1988, pp. 147-158.

143. Detke M.J., Lucki I. Detection of serotonergic and noradenergic antidepressants in the rat forced swimming test: the effects of water depth // Behav. Brain Res. -1996. -Vol. 73. -P. 43-46.

144. Deutch A.Y., Cameron O.S. Pharmacological characterization of dopamine system in the nucleus accumbens core and shell // Neurosci. -1992. -Vol. 46. -P. 49-56.

145. DiChiara G. Brain dialysis of neurotransmitters: a commentary // J. Neurosci. Methods. -1990. -Vol. 34. -P. 29-34.

146. DiChiara G., Imperato A. Brain dialysis of catecholamines and other neurotransmitters: criteria for validation // Progress in Cathecholamine Res. -1988. -Part B: Central aspects. -P. 513-521.

147. Dinan T.G. Serotonin: current understanding and the way forward // Int. Clin. Psychopharmacol. -1996. -Vol. 11. -Suppl. 1. -P. 19-21.

148. Dishman R.K. Brain monoamines, exercise, and behavioral stress: animal models // Med. Sci. Sports Exerc. -1997. -Vol. 29. -№ 1. -P. 63-74.

149. Duman R.S., Heninger G.R., Nestler E J. A molecular and cellular theory of depression//Arch. Gen. Psychiatry. -1997.-Vol. 54. -P. 597-606.

150. Dziedzicka-Wasylewska M., Rogoz Z. Time-dependent effects of antidepressant drugs on the low dose of apomorphine-induced locomotor hypoactiv-ity in rats // Pol. J. Pharmacol. -1997a. -Vol. 49. -№ 5. P. 337-343.

151. Dziedzicka-Wasylewska M., Willner P., Papp M. Changes in dopamine receptor mRNA expression following chronic mild stress and chronic antidepressant treatment // Behav. Pharmacol. -1997b. -Vol. 8. P. 607-618.

152. Dziedzicka-Wasylewska M., Rogoz R. The effect of prolonged treatment with imipramine on the biosynthesis and functional characteristics of D2 dopamine receptors in the rat caudate putamen // Br. J. Pharmacol. -1998. -Vol. 123. -№ 5. -P. 833-838.

153. Ferre S., Artigas F. Dopamine receptor mediated regulation of serotonin extracellular concentration in the dorsal raphe nucleus of freely moving rats // J. Neurochem. -1993. -Vol. 61. -P. 772-775.

154. Fibiger H.C. Neurobiology of depression: focus on dopamine // Depression and Mania: From Neurobiology to Treatment / Ed. by Gessa G., Fratta W., Pa-ni L., Serra G. Raven Press, New York, 1995. -P. 1-18.

155. Foote S.L. The primate locus coeruleus: the chemical neuroanatomy of the nucleus, its efferent projections, and its target receptors. In, Handbook of Chemical Neuroanatomy. Vol.13 Amsterdam, Elselver, 1997, pp. 187-215.

156. Foote S.L., and Aston-Jones G.S. Pharmacology and physiology of centralnoradrenergic systems. In, Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. New York, Raven Press, 1995, pp. 335-345.

157. Gingrich J.A. and Caron M.G. Recent advances in the molecular biology of dopamine receptors. Annu. Rev. Neurosci., 1999.22:219-240.

158. P.K.Gillman. Monoamine oxidize inhibitors opiod serotonin toxicity British Journal of Anesthesia Advance Access publication July 28, 2005.95(4) 431 -41

159. Graeff F.G., Guimaraes F.S., Deandrate T.G.C.S., Deakin J.F.W. Role of 5-HT in stress, anxiety, and depression review. // Pharmacol. Biochem. Behav. -1996. -Vol. 54. -P. 129-141.

160. Grandy D.K. and Civelli O. G-protein coupled receptors: the new dominant subtypes. Curr. Opin. Neurobiol. 1993.16:2999-321.

161. Harris J.C. Experimental animal modeling of depression and anxiety // Psy-chiatr. Clin. North Am. -1989. -Vol. 12. -№ 4. -P. 815-836.

162. Heninger G.R., Delgado P.L., Charney D.S. The revised monoamine theory of depression: a modulatory role for monoamines, based on new findings from monoamine depletion experiments in humans // Phiarmacopychiatry. -1996. -Vol. 29. -P. 2-11.

163. Heninger G.R. and Charney D.S. Mechanisms of action of antidepressant treatments: implications for the etiology and treatment of depressive disorders. In, Psychopharmacology: The Third Generation of Progress. New York, Raven Press, 1987, pp.535-544.

164. Henn F.A., Johnson J., Edwards E., Anderson D. Melancholia in rodents: neurobiology and pharmacology//Psychopharmacol. Bull. -1985. -Vol. 21. -№ 3. -P. 443-446.

165. Heresco-Levy U., Javitt D.C. The role of NMD A receptor-mediated neurotransmission in the pathophysiology and therapeutics of psychiatric syndromes //Eur. Neuropsychopharmacology. -1998. -Vol. 8. -P. 141-152.

166. Herdon N., Stanpish I., Nahorski S.R. Endogenous dopamine release from rat striatal slices and its regulation by D2 autoreceptors: effects of uptake inhibitors and synthesis inhibition//Europ. J. Pharmacol. -1987. -Vol. 138. -№ 1.-P. 69-76.

167. Hjorth S., Auerbach S.B. 5-HTjA autoreceptors and the mode of action of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) // Behav. Brain Res. -1996. -Vol. 73.-P. 281-283.

168. Holemans S., De Paermentier F., Horton R.W. NMDA glutamatergic receptors, labeled with 3H.MK-801, in brain samples from drug-free depressed suicides // Brain Res. -1993. -Vol. 616. -P. 138-143.

169. Hokfelt N., Johanson O., Fuxe K., Goldstein M. and Park D. Immunohisto-chemical studies on the localization and distribution of monoamine neuron system in the rat brain. I. Tyrosine hydroxyls in the mesand diencephalons, Med.Biol. 1976, 54:427-453.

170. Hokfelt N., Johanson O., Fuxe K., Goldstein M. and Park D. Immunohisto-chemical studies on the localization and distribution of monoamine neuron system in the rat brain. I. Tyrosine hydroxyls in the mesand diencephalons, Med.Biol. 1977, 55:21-40.

171. Huber T.J., Dietrich D.E., Emrich H.M. Possible use of amantadine in depression // Pharmacopsychiatry. -1999. -Vol. 32. -№ 2. -P. 47-55.

172. Hui-Qiu W., Vezzani A., Samanin R. Stimulation of 3H.norepinephrine release from hippocampal slices by excitatory amino acids // Acta Pharmacol. Sin-1989. -Vol. 10. -№ 3. -P. 211-215.

173. Hutson P.H., Hogg J.E. Effects of and interactions between antagonists for different sites on the NMDA receptor complex on hippocampal and striatal acetylcholine efflux in vivo // Eur. J. Pharmacol.' -1996. -Vol. 295. -P. 45-52.

174. Hyman. S.E., and Nestller E.J. Initiation and adaptation: a paradigm off understanding psychotropic drug action. Am. J.Psychiatiy, 1996, 153:151-162.

175. Ikarashi Y., Yuzurihara M., Takahashi A., Ishimaru H., Shiobara Т., Maru-yama Y. Direct regulation of acetylcholine release by N-methyl-D-aspartic acid receptors in rat striatum // Brain Res. -1998. -Vol. 795. -P. 215-220.

176. Janowsky D.S., El-Yousef M.K., Davis J.M., Sekerke H.J. A cholinergic-adrenergic hypothesis of mania and depression // Lancet. -1972. -Vol.ii. -P.6732-6735.

177. Kaakkola S., Wurtmann R.J. Effects of COMT inhibitors on striatal dopamine metabolism: a microdialysis study // Brain Res. -1992. -Vol. 587. -P. 241249.

178. Kalivas P.W., Duffy P. Selective activation of dopamine transmission in the shell of the nucleus accumbens by stress // Brain Res. -1995. -Vol. 675. -P. 325-328.

179. Kalueff A.V. Experimental modeling of anxiety and depression / A.V. Kal-ueff, P. Tuohimaa // Acta. Neurobiol. Exp. -2004. -Vol. 64, № 4. -P. 438-448.

180. Kawahara H., Yoshida M., Yokoo H., Nishi M., Tanaka M. Psychological stress increases serotonin release in the rat amygdala and prefrontal cortex assessed by in vivo microdialysis // Neurosci. Lett. -1993. -Vol. 162.- № 1-2. -P.81-84.

181. Kawahara Y., Kawahara H., Westerink B.H.C. Tonic regulation1 of the activity of noradrenergic neurons in the locus coeruleus of the conscious rat studied by dual-probe microdialysis // Brain Res. -1999. -Vol. 823. -P. 42-48.

182. Kelley A.E., Smith-Roe S.L., Holahan M.R. Response-reinforcement learn- '( ing is dependent on N-methyl-D-aspartate receptor activation in the nucleus accumbens core // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1997. -Vol. 94. -№ 22. -P. 1217412179.

183. Kelly J.S. and Beard P.M. Amino acid receptors in CNS.II.GABA in supraspinal regions. In, Handbook of Psychopharmacology. Vol.40New York, Raven Press, 1975, pp. 129-209.

184. Kessler John A., Ira В Black., Joshua E. Adter Marta C. Bohn Regulation of Substance P. Expression and metabolism in vivo and vitro. Ciba Foundation Symposium 91 Substance in the Nervous System Published Online: 27 May 20008. P. 107-128

185. Kitamura Y., Zhao. X.H., Takei, M. and Nomura. Y. Effects of antidepressants on the glutamatergic system in mouse brain. Neurochem. Int., 1991, 19:247-253.

186. Kiyatkin E.A. Functional significance of mesolimbic dopamine // Neurosis. Behav. Rev. 1995. -Vol. 19. -№ 4. -P. 573-598.

187. Korzeniewska-Rybicka I., Plaznik A. Analgesic effect of antidepressant drugs // Pharmacol. Biochem. Behav. -1998. -Vol. 59- № 2. -P. 331-338.

188. Kreiss D.S., Lucki I. Effects of acute and repeated administration of antidepressant drugs on extracellular levels of 5-hydroxytriptamine measured in vivo // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1995. -Vol. 274. -P. 866-876.

189. Krishnan k.R.R. Monoamine oxidase inhibitors. In, The American Psychiatric Press Textboook of Psychopharmacology, 2 nd ed. American Psychiatric Press, 1998, pp.239-2493-.

190. Larisch R., Klimke A., Vosberg H., Loffler S., Gaebel W. Muller-Gartner H.W. In vivo evidence for the involvement of dopamine-D2 receptors in striatum and anterior cingulated gyms in major depression // Neuroimage. 1997. -Vol. 5.-№ 4.-P. 251-260. •

191. Layer R.T., Popic P., Olds Т., Skolnick P. Antidepressant- like actions of the polyamine site NMDA antagonist, eliprodil (SL-82.0715) // Pharmacol. Bio-chem. Behav. -1995. -Vol. 52. -№ 3. -P. 621-627.

192. Lechin F., Van-der-Dijs В., Benaim M. Stress versus depression // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. -1996. -Vol. 20. -№ 6. -P. 899-950.

193. Leonard B.E. Human Psychopharmacology: Measures and Methods. -Vol. 2. -New York, 1989. -P. 334-345.

194. Leonard B.E. New approaches to the treatment of depression // J. Clin. Psychiatry. -1996. -Vol. 57. -Suppl. 4 . -P. 26-33.

195. Leonard B.E. The role of noradrenaline in depression: a review // J. Psycho-pharmacol. -1997. -Vol. 11. -Suppl. 4. -P. S39-S47.

196. Leonard B.E. and Richelson,T. Synaptic effects of antidepressants. In, Schizophrenia and Mood Disorders: The New Drugs Therapies in Clinical Practice. Boston, Butter-worth-Heineman, 2000, pp.67-84.

197. Lewis D.A. Dopamine system s in the primate brain. In, Handbook of Chemical Neuroanatomy. Vol. 13. Amsterdam, Elselver, 1997, pp. 263-375.

198. Loo G. Применение тианептина при лечении депрессивных расстройств // Медикография 1998. -Т. 20. -Вып. 57. -№ 2. -С. 48-53.

199. Lopes Т., Neubauer P., Boje К.М. Chronic administration of NMDA glycine partial agonists induces tolerance in the Porsolt swim test // Pharmacol. Bio-chem. Behav. -1997. -Vol. 58. -№ 4. -P. 1059-1064.

200. Lotufo-Neto F., Trivedy M. and These M.E. Meta-analysis of the visible inhibitors of monoamine oxidase type a moclobemide and brofaromine in the treatment of depression. Neuropsychopharmacology, 1999, 20:226-247.

201. Maj J., Papp M., Skura G., Bigajska K., Zazula M. The influence of repeated treatment with imipramine, (+) and (-)-oxaprotiline on behavioural effects of dopamine D-l and D-2 agonists // J. Neural. Transm. -1989. -Vol. 76. -№ 1. -P. 29-38.

202. Macdonald R.L. and Olsen R.W.GABBA receptor channels. An-nu.Rev.Neurosci. 1994, 17:569-602.

203. Macdonald R.L., Twyman R.E., RYAN-Jastrow T. and Angelloti, T.P. Regulation of GABAA receptor channels by anticonvulsant drugs and by phosphorylation. Epilepsy Res/Suppl., 1992, 9:265-277.

204. Maj J., Rogoz Z., Skuza G., Sowinska H. The effect of CGP 37849 and CGP 39551, competitive NMDA receptor antagonists, in the forced swimming test // Pol. J. Pharm. -1992. -Vol. 44. -P. 337-346.

205. Maj J., Rogoz Z., Skuza G., Kolodziejczyk K. Antidepressant effects of pra-mipexole, a novel dopamine receptor agonist // J. Neural. Transm. -1997. -Vol. 104. -P. 525-533.

206. Martin S.J. New life in an old idea: the synaptic plasticity and memory hypothesis revisited / S.J. Martin, R.G. Morris // Hippocampus. 2002. - Vol. 12,N5.-P. 609-636.

207. Mechoulam R., Ben Shabat S., Hanus L., Fride E., Vogel Z., Bayerwitch, M. and Sulcova A.E. Endogenous cannabinoid ligands-chemical and biological studies. J.Lipid.Mediat.Cell Signal., 1996, 14:45-49/

208. Meloni D., Gambarana C., De Montis M.G., Dal Pra P., Taddei I., Taglia-monte A. Dizocilpine antagonizes the effect of chronic imipramine on learned helplessness in rats // Pharmacol. Biochem. Behav. -1993. -Vol. 46. -№ 2. P. 423-426.

209. Mennincken, F., Maki, R., de Souza E.B., and Quirion R., Chemo cines and chemocine receptors in the CNS: a possible role in neuroinflammation and pattering. Trends Pharmacol. Sci., 1999, 20:73-78.

210. Moghaddam В., Gruen R.J. Do endogenous EAAs influence striatal DA release? //BrainRes. 1991. -Vol. 544. -P.329-330.

211. Moller H.J., Volz H.P. Drug treatment of depression in the 1990s. An overview of achievements and future possibilities // Drugs. -1996. -Vol. 52. -№ 5. -P. 625-638.

212. Montgomery S.A., Montgomery D. Pharmacological prevention of suicidal behavior // J. Affect. Disord. -1982. -№ 4. -P. 291-298.

213. Moor E., Schirm E., Jacso J., Westerink B.H.C. Insolvent of medial septal glutamate and GABAa receptors in behavioral-induced acetylcholine release in the hippocampus: A dual probe microdialysis study // Brain Res. -1998. -Vol. 789. -P. 1-8.

214. Moreau, J.L, and Huber, G. Central adenosine A (2A) receptors: an overview. Brain Res. Rev., 199, 31:65-82.

215. Morris R.G., Anderson E., Lynch G.S., Baudry M. Selective impairment of leaening and blockade of long-term potentiation by an N-methyl-D-aspartate receptor antagonist//Nature. -1986. -Vol. 319. -P. 774-776.

216. Murphy B.E.P. Стресс и тревожно-депрессивные синдромы // Медико-графия. -1994. Вып. 56. - Т. 16. -№ 1. -С. 33-36.

217. Murphy D.L., Aulakh C.S., Garrick, N.A., and Sunderland, Т. Monoamine oxidizes inhibitors as antidepressants. In, Psychopharmacology: The Third Generation of Progress. New York, Raven Press, 1987, pp.545-552.

218. Murphy, D.L., Mitchell, P.B., and Potter, W.Z. Novel pharmacological approaches to the treatment of depression. In, Psychopharmacology: The Third Generation of Progress. New York, Raven Press, 1995, pp. 1143-1153.

219. Muscat R., Papp M., Willner P. Antidepressant-like effects of dopamine agonists in the animal model of depression // Biol. Psychiatry. -1992. -Vol. 31. -№ 9. -P. 937-946.

220. Nathan K.I., Musselman D.L., Schatzberg A.F., Nemeroff C.B. Biology of mood disorders // Textbook of Psychopharmacology. -American Psychiatric Press, Inc., 1995. -P. 439-467.

221. Nemeroff C.B. The neurobiology of depression // Sci. Am. -1998. -Vol. 278. -№ 6. -P. 42-49.

222. Nelson J.C., Mazure C.M., Bowers M.B Jr., and Jatlow P.I. A preliminary, open study, open study of the combination of fluoxytine and desipramine for rapid treatment of major depression. Arcn. Gen. Psychiatry, 1991, 48:303-307.

223. Nesteler E.J., McMahohn A., Sabban E.L., Tallman J.F. and Duman R.S. Chronic antidepressant administration decreassant the expression of tyrosinehydroxylase in the rat locus coerules. Proc. Natll. Acad.Sci.U.S.A., 1990, 87:7522-7526.

224. Neumaier J.F., Petty F., Kramer G.L., ,Szot P., Hamblin M.W. Learned helplessness increases 5-hydroxytryptaminelB receptor mRNA levels in the rat dorsal raphe nucleus //Biol. Psychiatry. -1997. -Vol. 41. -№ 6. -P. 668-674.

225. Nierenberg A.A., Dougherty D., Rosenbaum J.F. Dopaminergic agents and stimulants as antidepressant augmentation strategies // J. Clin. Psychiatry. -1998. -Vol. 59. Suppl. 5. - P. 60-63.

226. Nowak G., Zak J. Effect of repeated treatment with antidepressant drugs andelectroconvulsive shock (ECS) on the D2 dopaminergic receptor turnover in the rat brain // Pharmacol. Toxicol. 1991. -Vol. 69. -№ 2. -P. 87-89.

227. Nowak G., Legutko В., Skolnick P., Popic P. Adaptation of cortical NMDA receptors by treatment with specific serotonin reuptake inhibitors // Eur. J. Pharmacol. -1998. -Vol. 342. -P. 367-370.

228. Nowak G., Kata M., Jopek P., Siedlecki A. Chronic electroconvulsive treatment increases the activity of nitric oxide synthaze in the rat brain // Pol. J. Pharmacol. -1997. -Vol. 49. -№ 5. -P. 879-882.

229. Nowak G., Li Y., Paul I.A. Adaptation of cortical but not hippocampal NMDA receptors after chronic citalopram treatment // Eur. J. Pharmacol. -1996. -Vol.295. -P. 75-85.

230. Nowak G., Ordway G.A., Paul I.A. Alteration in the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor complex in the frontal cortex of suicide victims // Brain Res. -1995a. -Vol. 675. -P. 157-164.

231. Nowak G., Redmond A., McNamara M., Paul I.A. Swim stress increases the potency of glycine at the N-methyl-D-aspartate receptor complex // J. Neuro-chem. -19956. -Vol. 64. -P. 925-927.

232. Obuchowicz E. Leu-enkephaline content in rat brain during prolonged treatment with imipramine or amitryptiline / E. Obuchowicz, Z.S. Herman, W. Felinska // Pol. J. Pharmacol, and Pharm. -1988. -Vol. 40. -P. 635-641.

233. Olpe H.R., Steinmann M.W., Brugger F., Pozza M.F. Excitatory amino acid receptors in rat locus coeruleus. An extracellular in vitro study // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1989. -Vol. 339. -P. 312-314.

234. Oretti R.G., Spurlock G., Buckland P.R., Mc Guffm P. Lack of the effect of antipsychotic and antidepressant drugs on glutamate receptor mRNA levels in rat brains //Neuroscience Lett. -1994. -Vol. 177. -P. 39-43.

235. Pallotta M., Segieth J., Whitton P.S. Chronic but not acute clomipramine alters the effect of NMDA receptor regulation of dopamine release in rat frontal cortex//Neurosci. Lett. -1999. -Vol. 262. -P. 187-190.

236. Pallotta M., Segieth J., Whitton P.S. Chronic clomipramine administration reverses NMDA-evoked decreases in dopamine release in the rape nuclei // Brain Res. -1999. -Vol. 823. -P. 217-220.

237. Pallotta M., Segieth J., Whitton P.S. N-methyl-D-aspartate receptors regulate 5-HT release in the rape nuclei and frontal cortex of freely moving rats: differential role of 5-НТ1л autoreceptors //Brain Res. -1998. -Vol. 783. -P. 173-178.

238. Palucha A., Branski P., Tokarski K., Bijak M., Pile A. Influence of imipra-mine treatment on the group I of metabotropic glutaniate receptors in CA 1 region of hippocampus // Pol. J. Pharmacol. 1997. -Vol. 49. -P. 495-497.

239. Panconi E., Roux J., Altenbaumer M. MK-801 and enantiomers: potential antidepressants or false positives in classical screening models? // Pharmacology. Biochem. Behav. -1993. -Vol. 46. -P. 15-20.

240. Papp M., Klimek V., Willner P. Parallel changes in dopamine D2 receptor binding in limbic forebrain associated with chronic mild stress-induced anhe-donia and its reversal by imipramine // Psychopharmacol. -1994. -Vol. 115. -P. 441-446.

241. Papp M., Moryl E. Antidepressant activity of non-competitive and competitive NMDA receptor antagonists in a chronic mild stress model of depression // Eur. J. Pharmacol. -1994. -Vol. 263. -P. 1-7.

242. Papp M., Moryl E. Antidepfessant-like effects of 1-aminocyclopropanecarboxylic acid and D-cycloserine in an animal model of depression//Eur. J. Pharmacol. -1996. -Vol. 316. -P. 145-151.

243. Papp M., Moryl E. New evidence for the antidepressant activity of MK-801, non-competitive antagonist of NMDA receptors // Pol. J. Pharm. -1993. -Vol. 45. -P. 549-553.

244. Parsons C.G., Danysz W., Quack G. Glutamate in CNS disorders as a target for drug development: an update // Drug News Perspect. -1998. -Vol. 11. -P. 523-569.

245. Parsons C.G., Danysz W., Quack G. Memantine is a clinically well tolerated N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist a review of preclinical data//Neuropharmacology. -1999. -Vol. 38. -Vol. 6. -P. 735-767.

246. Parsons L.H., Justice J.B. Perfusate serotonin increases extracellular dopamine in the nucleus accumbens as measured by in vivo microdialysis // Brain Res. -1993. -Vol. 606. -P. 195-199.

247. Paul I.A., Layer R.T., Skolnick P., Nowak G. Adaptation of the NMDA receptor in rat cortex following chronic electroconvulsive shock or imipramine // Eur. J. Pharmacol. -1993. -Vol. 247. -P. 305-311.

248. Paul I.A., Trullas R., Skolnick P., Nowak G. Down-regulation of cortical be-ta-adrenoreceptors by chronic treatment with functional NMDA antagonists // Psychopharmacology. -1992. -Vol. 106. -P. 285-287.

249. Paul J. Kruzich, Katherine L. Suchland, David K. Grandy Dopamine D4 receptor-deficient mice, congenic on the C57BL/6J background, are hypersensitive to amphetamine Synapse Volume 53, Issue 2, Date: August 2004, Pages: 131-139 .

250. Paxinos G., Watson C. The rat brain in stereotaxic coordinates (2nd ed.). -New York: Academic Press,- 1986. -264 p.

251. Peiffer A., Veilleux S., Barden N. Antidepressant and other centrally acting drugs regulate glucocorticoid receptor messenger RNA levels in rat brain // Psychoneuroendocrinology. -1991. -Vol. 16. -P. 505-515.

252. Pellow S., Chopin P., File S., Briley H. Validation of open: closed arm entries in an elevated plusmuze as a measure of anxiety in the rat / J. Neurosci. Res. Method. -1985. -Vol. 14. -P. 149-167.

253. Petty F., Kramer G., Wilson L.A. Prevention of learned helplessness: in vivo correlation with cortical serotonin // Pharmacol. Biochem. and Behav. -1992. -Vol. 43.-P. 361-367.

254. Petty F., Chae Y., Kramer G., Jordan S., Wilson L.A. Learned helplessness sensitizes hippocampus norepinephrine to mild restless // Biol. Psychiatry. -1994. -Vol. 35.-P. 903-908.

255. Petty F., Davis L.L., Kabel D., Kramer G.L. Serotonin dysfunctional disorders: a behavioral neurochemistry perspective // J. ClinPsychiatry. -1996. -Vol. 57.-Suppl. 8.-P. 11-16.

256. Pile A., Branski P., Palucha A., Tokarski K., Bijak M. Antidepressant treatment influences group I of glutamate receptors in slices from hippocampal CA 1 region//Eur. J. Pharmacol. -1998. -Vol. 349. -P. 83-87.

257. Pinna Annalisa, Silvia Pontis, Franco Borsini, Micaela Morelli Adenosine

258. A2A receptor antagonists improve deficits in initiation of movement and sensory motor integration in the unilateral 6-hydroxydopamine rat model of Parkinson's disease .Synapse Volume 61, Issue 8, Date: August 2007, P. 606-614

259. Piomelli D., Beltramo M., Giuffrida A. and Stella N. Endogenous cannabin signaling. Neurobiol. Dis., 1998 5:462-473/

260. Porsolt R.D., Chermat R., Lenerge A., Avril I., Janvier S., Steru L. Use of the automated tail suspension test for the primery screening of psychotropic agents // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. -1987. -Vol. 288. -P. 11-30.

261. Porsolt R.D., Le Pichon M., Jalfre M. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments // Nature. -1977. -Vol. 266. -№ 21. -P. 730732.

262. Potter W.Z., Manji H.K., and Rudorfer M.V. Tryclics and teracycles. In, The American Psychiatrics Press Textbook of Psychopharmacology, and ed. Washington. D.C., American Psyatric Press, 1998, pp.199-218.

263. Racagni G., Tinelli D. and Bianchi E. AMP-dependent binding proteins and endogenous phosphorylation after antidepressant treatment. In, 5-Hydroxytryptamine in Psychiatry: A Spectrum of Ideas. 1991, pp. 116-123.

264. Prakash C. Metabolism and excression of a new antianxiety drug candidate,

265. CP-93,393, in cynomologus monkeys: identification of the novel pyrimidine ring cleaved metabolites / C. Prakash D. Cui // Drug. Metab. Dispos. 1997. - Vol. 25, №12. - P. 1395-1406.

266. Price L.H., Malison R.T., McDougal C.J.,, Heninger G.H. The neurobiology of tryptophan depletion in depression: effects of intravenous tryptophan infusion // Biol. Psychiatry. -1998. -Vol. 43. -P. 339-347.

267. Rampello L., Nicoletti G., Rafaele R. Dopaminergic hypothesis for retarded depression: a symptom profile for predicting therapeutically responses // Act Psychiatr. Scand. -1991. -Vol. 84. -P. 552-554.

268. Richardson J.S. Animal models of depression reflect changing views on the essence and etiology of depressive disorders in human // Prog. Neuropsycho-pharmacol. Biol. Psychiatry. -1991. -Vol. 15. -№ 2. -P. 199-204.

269. Richelson E. Pharmacology of antidepressants characteristics of the ideal drug //Mayo Clin. Proc. -1994a. -Vol. 69. -P. 1069-1081.

270. Richelson E. The pharmacology of antidepressants at the synapse: focus on newer compounds // J. ClinPsychiatry. -1994b. -Vol.'55. -№ 9. -P. 34-39.

271. Richelson E. Synaptic effects of antidepressants // J. ClinPharmacol. -1996. -Vol. 16. -№ 3. -Suppl. 2. -P. 1S-7S.

272. Risch S.C. Recent advances in depression research: from stress to molecular biology and brain imaging // J. ClinPsychiatry. -1997. -Vol. 58. -Suppl. 5. -P. 3-6.

273. Robinson D.S. Nies A., Ravaries C.L., Ives. J.O. and Bartlett D. Clinical pharmacology of phenelzine Arch. Gen.Psychiatry, 1978, 35:629-3-635.

274. Rodgers R.J., Cutler M.G., Jackson J.E. Behavioral effects in mice of sub-chronic chlordiazepoxide, maprotiline and fluvoxamine. II. The elevated plus-maze // Pharmacol. Biochem. Behav. -1997. -Vol. 57. -P. 127-136.

275. Sampson O., Willner P., Muscat R. Reversal of antidepressant action by dopamine antagonists in an animal model of depression // Psychopharmacology. Berl. -1991. -Vol. 104. -P. 491-495.

276. Schildkraut J.J. The catecholamine hypothesis of affective disorders. A review of supporting evidence //Amer. J. Psychiat. -1965. -Vol. 122. -P. 509.

277. Serra G., Collu M., De Montis G., Gessa G.L. // Pharmacol. Res. -1989. -Vol. 21.-Suppl. l.-P. 55-56.

278. Singer T.R., Von Korff R.W. and Murthy D., eds. Monoamine Oxidase: Structure, Function, and Altered Functions. New York, Academical Press, 1979.

279. Singewald N., Guo L.J., Schneider C., Kaehler S., Philippu A. Serotonin outflow in the hypothalamus of conscious rats: Origin and possible involvement in cardiovascular control // Eur. J. Pharmacol. -1995. -Vol. 294. -№ 2-3. -P. 787793.

280. Skolnick P., Miller R., Young A., Boje K., Trullas R. Chronic treatment with 1-aminocyclopropanecarboxylic acid desensitizes behavioral responses to compounds acting at the NMDA receptor complex // Psychopharmacology. -1992. -Vol. 107. -P. 489-496.

281. Skolnick P., Layer R.T., Popik P., Nowak G., Paul I.A., Trullas R. Adaptation of NMDA receptors following antidepressant treatment: implications for the pharmacotherapy of depression // Pharmacopsychiatry. -1996. -Vol. 29. -№ l.-P. 23-26.

282. Skolnick P. Antidepressants for the new millennium // Eur. J. Pharmacol. -1999. -Vol. 375.-P. 31-40.

283. Snyder S.H. and Dawson T.N. Nitric oxide and related substances as neural messengers. In, Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. New York, 1995, pp. 609-618.

284. Solomon J.D. The behavioral neurochemistiy of motivation: methodological and conceptual issues in studies of the dynamic activity of nucleus accumbens dopamine//J. Neurosci. -1996. -Vol. 64. -P. 137-149.

285. Stahl S.M. Psychopharmacology of antidepressants. -Martin Dunitz Ltd., 1997.- 114 p.

286. Stein D.J., Hollander E., Klein D.F. Биологические маркеры депрессии и тревожных расстройств // Медикография.- -1994. -Вып. 56. -Т. .16. -№ 1. -С. 16-20.

287. Stem L., Chermat R., Thierry В., Simon P. The tail suspension test: a new method for screening antidepressants in mice // Psychopharmacology. -1985. -Vol. 85. -P. 367-370.

288. Stockmeier C.A. Neurobiology of serotonin in depression and suicide. Ann. NY Acad. Sci. -1997. -Vol. 836. -P. 220-232.

289. Sulser F. and Mobley P.L. Biochemicaleffects of antidepressants in animals. In Psychotropic Agents. Handbook of Expiremintal Pharmacology. Vol.55, pt. I. Berlin, Springer-Verlag, 1980, pp.471-490.

290. Szarics E., Ко vacs I., Kovacs R., Skuban N., Kardos J. Pyrimidine receptor function in the central nervous system. // Acta. Pharm. Hung. 1999 - Vol. 69 -№ 5-P. 227-231.

291. Tao R., Auerbach S.B. Differential effect of NMD A on extracellular serotonin in rat midbrain and forebrain sites // J. Neurochem. -1996. -Vol. 66. -P.1067-1075.

292. Tao R., Ma Z., Auerbach S.B. Differential regulation of 5-hydroxytryptamine release by GABAa and GABAB receptors in midbrain raphe nuclei and forebrain of rats // Brit. J. Pharmacol. -1996. -Vol. 119. -P. 13751384.

293. Tatsumi M., Groshan K., Blakely R.D., Richelson E. Pharmacological profile of antidepressants and related compounds at human monoamine transporters //Eur. J. Pharmacol. -1997. Vol. 340. -P. 249-258.

294. Taylor Moran-Gates, Lu Gan, Young Shik Park, Kehong Zhang, Ross J. Baldessarini Frank I. Tarazi Repeated antipsychotic drug exposure in developing rats: Dopamine receptor effects Synapse Volume 59, Issue 2, Date: February 2006, Pages: 92-100.

295. Thiebot M.N., Martin P., Puech A.J. Animal behavioral studies in the evaluation of antidepressant drugs // Br. J. Psychiatry. -1992. -Suppl. -P. 44-50.

296. Thierry В., Steru L., Simon P., Porsolt R.D. The tail suspension test: ethical considerations // Psychopharmacology. -Vol. 90. -P. 284-285

297. Tohda M., Urushiara H., Nomura Y. Inhibitory effects of antidepressants on NMDA-induced currents in Xenopus oocytes injected with rat brain RNA // Neurochem. Int. -1995. -Vol. 26. -P. 53-58.

298. Tollefson G.D. Selective serotonin reuptake inhibitors // Textbook of Psychopharmacology. -American Psychiatric Press, Inc., 1995. -P. 161-182.

299. Tome M.E., Isaac M.T. Hate R. and Holland C. Paroxetine and pindollol: a randomized trial of serotonergic auto receptor blockade in the reduction of antidepressant latency. Int. Clin. Psychopharmacol. 1997, 12:81-89.

300. Trist D.G. Excitatory amino acid agonists and antagonists: pharmacology and therapeutic applications // Pharm. Acta Helv. -2000. -Vol. 74. -P. 221-229.

301. Trullas R., Folio Т., Young A., Miller R, Boje K., Skolnick P. 1-aminocyclopropanecarboxylates exhibit antidepressant and anxiolytic actions in animal models // Eur J Pharmacol. -1991. -Vol. 203. -P. 379-385.

302. Trullas R., Skolnick P. Functional antagonists at the NMDA receptor complex exhibit antidepressant actions // Eur. J. Pharmacol. -1990. -Vol. 185. -P. 110.

303. Trullas R. Functional NMDA antagonists: a new class of antidepressant agents // Antidepressants: New Pharmacological Strategies / Ed. by Skolnick P.-Humana Press Inc., 1997. -P.

304. Van Praag H.M. Depression, suicide and metabolism of serotonin in the brain // J. Affect. Dis. -1982. -Vol. 4. -P. 275-290.

305. J. E. Van Nostrand, J. D. Albrecht, B. Claflin Y. Liu, M. I. Nathan, P. P. Ruden. Magnetism in type GaMnN grown by molecular beam apiary physical status solid. Volume 242, Issue 15, Date: December 2005, Pages: 3182-3188.

306. Vaugeois J.M., Passera G., Zuccaro F., Costentin J. Individual differences in response to imipramine in the mouse tail suspension test // Psychopharmacol-ogy. -1997. -Vol. 134. -P. 387-391.

307. Verma A., Moghaddam B. Regulation of striatal dopamine release by me-tabotropic glutamate receptors // Synapse. -1998. -Vol. 3. -P. 220-226.

308. Verhoeven W.M. Action therapeatique eventually des neuropathies dams des syndromes depressive / W.M. Verhoeven // Encephale -1986.; -Vol. 12. -P. 285-289.

309. Wamsley J.K., Byerley W.F., McCabe, R.T., McConnell, E.J., Dawson T.M., and Grosser, B.I. Receptor alternations associated with serotonergic agents: an autoradiographic analysis. J. Clin. Psychiatry, 1987/ 48(supp): 19-25.

310. Wang Y.M., Xu F., Gainetdinov R.R., Caron M.G. Genetic approaches to studying norepinephrine function: knockout of the mouse norepinephrine transporter gene // Biol. Psychiatry. -1999. -Vol. 46. -P. 1124-1130.

311. Wedzony K., Klimek V., Nowak G. Rapid down-regulation of beta-adrenergic receptors evoked by combined forced swimming test and CGP 37849-a competitive antagonist of NMDA receptors // Pol. J. Pharm. -1995. -Vol. 47. -P. 537-540.

312. Weiss J.M., Demetrikopoulos M.K., West C.H.K., Bonsai R.W. Hypothesis linking the noradrenergic and dopaminergic systems in depression // Depression-1995/1996.-Vol. 3.-P. 225-245. .

313. Weiss J.M., Simpson P.G. Neurochemical basis of stress-induced depression // Psychopharmacology Bull. -1985. -Vol. 21. № 3. -P. 447-457.

314. Weissenborn R., Win№ P. Regulatory behavior, exploration and locomotion following NMDA or 6-OHDA lesions in the rat n. accumbens // Behav. Brain Res. -1992. -Vol. 51. -P. 127-137.

315. West C.H.K., Weiss J.M. Effects of antidepressant drugs on rats bred for lowactivity in the swim test // Pharmacol. Biochem. Behav. -1998. -Vol. 61. -№ 1. -P. 67-79.

316. Westerink B.H.C. Brain microdialysis and its application for the study of animal behaviour // Behav. Brain Res. -1995. -Vol. 70. -№ 2. -P. 103-124.

317. Williams M., Kowaluk E.A. and Arneric S.P. Emerging molecular approaches to pain therapy. J.Med.Chem, 1999, 42:1481-1500.

318. Willner P. The mesolimbic dopamine system as a target for rapid antidepressant action//Int. ClinPsychopharmacology. -1997a. -Vol. 12. -P. 7-14.

319. Willner P. Validity, reliability and utility of the chronic mild stress model of depression: a 10-year review and evaluation // Psychopharmacology. -1997b.-Vol. 134.-P. 319-329.

320. Willner P. Animal models of depression: validity and applications // Advances Biochemical. Psychopharmacology. -Vol. 49. -Depression and mania: from Neurobiology to Treatment / Ed. by Gessa G. et al. -N.Y.: Rave№ Press, 1995. -P. 19-30.

321. Willner P., Muscat R, Papp M. Chronic mild stress-induced anhedonia: a realistic model of depression // Neurosci. Biobehav. Rev. -1992. -Vol. 16. -P. 525-534.

322. Wheeler В., Boutelle M.G., Fillenz M. The role of N-methyl-D-aspartate receptors in the regulation of physiologically released dopamine // Neuroscience. -1995. -Vol. 65. -P. 767-774.

323. Whitton P.S., Biggs C.S., Pearce B.R., Fowler L.J. MK-801 increases extracellular 5-hydroxytryptamine in rat hippocampus and striatum in vivo // J. Neurochem. -1992. -Vol. 3. P.1573-1575.

324. Whitton P.S., Maione S., Biggs C.S., Fowler L.J. N-methyl-D-aspartate receptors modulate extracellular dopamine concentration and metabolism in rat hippocampus and striatum in vivo // Brain Res. -1994. -Vol. 635. -№ 1-2. -P. 312-316.

325. Wong K.L., Bruch R.C. and Farman A.I. Amytryptilane-mediated inhibition of neurite outgrouth from chic embrionic cerebral explants involves a reduction

326. Yadid G., Pacak K., Kopin I.J., Goldstein D.S. Modified microdialysis probe for sampling extracellular fluid and administering drugs in vivo // Am. J. Physiol. -1993. -Vol. 265. -№ 5. -P. 1205-1211.

327. Yamamoto B.K., Davy S. Dopaminergic modulation of glutamate release in striatum as measured by microdialysis // J. Neurochem. -1992. -Vol. 58. P. 1736-1742.

328. Youngren K.D., Daly D.A., Moghaddam B. Distinct actions of endogenous EAAs on the outflow of DA in the n. accumbens // J. Pharmacol. Exp. Thera-peut. -1993. -Vol. 264. -№ l.-P. 289-293.

329. Zacharko R.M., Anisman H. Pharmacological, biochemical, and behavioral analyses of depression: animal models // Animal Models of Depression / Ed. by1. P. 204-219.

330. Zahm D.S. Functional-anatomical implications of the nucleus accumbens core and shell sub territories // Ann. NY Acad. Sci. -1999. -Vol. 877. P. 113128.

331. Zetterstrom T.S., Sharp Т., Collin A.K. Ungerstedt U. // Eur. J. Pharmacol. -1988.-Vol. 148.-P. 327-334.

332. Zis A.P., Nomikos G.G., Damsma G., Fibiger H.C. In vivo neurochemical effects of electroconvulsive shock studied by microdialysis in the rat striatum // Psychopharmacology. -1991. -Vol. 103. № 3. -P. 343-350.

333. Koob G.F., Ehlels C.L., Kupfer DJ. -Boston-Basel-Berlin, Birkhauser, 1990.