Антидепрессивная активность и аспекты механизма действия нового производного аденина

Мохаммад, Амин Наталья Алексеевна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Антидепрессивная активность и аспекты механизма действия нового производного аденина

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Мохаммад, Амин Наталья Алексеевна Волгоград 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Антидепрессивная активность и аспекты механизма действия нового производного аденина

На правах рукописи

МОХАММАД АМИН НАТАЛЬЯ АЛЕКСЕЕВНА

АНТИДЕПРЕССИВНАЯ АКТИВНОСТЬ И АСПЕКТЫ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ НОВОГО ПРОИЗВОДНОГО АДЕНИНА

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

7 ДПР 20П

ВОЛГОГРАД - 2011

4842081

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России

Научный руководитель: Академик РАМН

Петров Владимир Иванович

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук,

профессор Дубина Диляра Шагидуллаевна

Доктор медицинских наук,

профессор Косолапов Вадим Анатольевич

Ведущая организация ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздравсоцразвития России

Защита состоится Л 04' 2011 года в_часов на заседании

Диссертационного Совета Д 208.008.02 при ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России (400066, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета по адресу: 400066, Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

Автореферат разослан «_»_2011 года.

Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук,

профессор А. Р. Бабаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Согласно данным ВОЗ к 2020 году смертность от тяжелых депрессий, приводящих, в том числе, к суицидам, выйдет на 2 место среди других причин смертности, опередив злокачественные образования и оставив впереди себя лишь заболевания сердца и сердечно -сосудистой системы. По литературным данным [Паукел Е.С., 2006] депрессия становится все более распространенным-и более длительно текущим расстройством.

Распространенность депрессий в различных странах имеет большую вариабельность, колеблется от 8 до 12% [Краснова В.Н., 2006], при этом риск развития большого депрессивного эпизода составляет 15-20%. По литературным данным, женщины страдают депрессией чаще, чем мужчины [Freeman С., Power М.А., 2008]. Хотя бы раз в жизни клинически очерченный депрессивный эпизод переносят 7-12% мужчин и 25% женщин. В 60% случаев отмечаются рецидивы, и риск их развития тем выше, чем слабее был терапевтический эффект при лечении предыдущего депрессивного эпизода [Мосолов С.Н., 2003].

Современные психические расстройства имеют тенденцию к изменению, усложнению, полиморфизму и сочетаемости. Такие особенности требуют новых подходов к лечению, определяют необходимость сочетания психотерапии и фармакотерапии, применения препаратов, сочетающих в себе различные эффекты и имеющих минимум побочных действий [Broekkamp C.L.E., 1995; Anderson J.J., 2000; Кукес В.Г., 2007].

Достаточная степень жесткости комплекса требований к препаратам предполагает известные сложности в выборе адекватного антидепрессанта, несмотря на их широкий спектр, на мировом и отечественном рынках [Савельева М.И., 2006; Moller HJ., Volz Н.Р., 1996]. Все вышеперечисленное способствует разработке и внедрению в клиническую практику антидепрессантов с принципиально иным механизмом действия,

по возможности отвечающим всем критериям либо подавляющему их большинству в качестве инструмента фармакотерапии невротических и соматизированных форм депрессивных расстройств.

В результате многолетних исследований в НИИ фармакологии ВолГМУ был открыт новый класс противовирусных агентов ненуклеозидной природы на основе производных аденина, обладающих высокой активностью in vitro в отношении ВИЧ-1, цитомегаловируса человека, вируса Коксаки типа В и ряда других вирусов [Петров В.И., Озеров A.A., 2006].

Получены экспериментальные данные, свидетельствующие об антидепрессивной активности соединения 9-[2-(4-

изопропилфенокси)этил]аденина (лаб. шифр VMA-99-82) в ряду производных 9-(2-феноксил этил)аденина и определена корреляционная зависимость между противовирусной и антидепрессивной [Ананьева О.Ю., 2005]. Однако механизм антидепрессивной активности новых гетероциклических соединений до конца не изучен.

Поэтому весьма перспективными представляются дальнейшее углубленное изучение аспектов механизма действия потенциальных средств для коррекции депрессивных расстройств, в том числе нейрохимических изменнений лежащих в основе антидепрессивного эффекта в ряду производных 9-(2-феноксил этил)аденина.

Цель исследования. Целью настоящего исследования является теоретическое обоснование возможности применения нового производного аденина VMA-99-82 для коррекции депрессивных расстройств, а так же изучение нейрохимических механизмов действия этого соединения.

Для достижения указанной цели представляется необходимым решение следующих задач:

1. Воспроизвести адекватную модель экспериментальной депрессии и разработать методы комплексной оценки поведения' животных при развитии депрессивно - подобного состояния.

2. Исследовать эффекты острого и хронического системного введения нового производного аденина на эмоционально-поведенческую активность крыс с использованием препаратов сравнения.

3. Исследовать эффекты соединения VMA- 99-82 на различных моделях депрессивно - подобных состояний с использованием препаратов сравнения.

4. Определить нейрохимические изменения в мозге крыс, сопровождающие депрессивноподобное состояние и изучить аспекты медиаторного механизма влияния VMA -99-82 производных аденина на высвобождение моноаминов в мозге крыс ex vivo.

Научная новизна. Впервые планируется провести исследование психотропных свойств нового гетероциклического производного аденина VMA-99-82 на эмоционально-поведенческую активность крыс в тесте «зоосоциапьного взаимодействия».

Впервые проведено исследование психотропных свойств нового гетероциклического производного аденина VMA-99-82 с углубленным изучением антидепрессивного эффекта на моделях экспериментальной депрессии.

Впервые изучены нейрохимические изменения, лежащие в основе антидепрессивного эффекта исследуемого соединения.

Научно-практическая ценность и реализация результатов исследования. Тема диссертации является составной частью плана научно-исследовательской работы НИИ фармакологии Волгоградского медицинского университета и утверждена на заседании Ученого Совета ВолГМУ (протокол № 6 от 16 июня 2006 года).

Представленные в работе данные об антидепрессивном эффекте производного 9-(2-арилоксиэтил) аденина VMA-99-82, а также результаты изучения нейрохимического механизма вышеуказанного эффекта обосновывавают перспективность поиска эффективных антидепрессивных

средств среди соединений этого ряда и используются химиками-синтетиками для дальнейшего целенаправленого синтеза соединений этого ряда с антидепрессивными свойствами.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Однократное введение нового производного аденина VMA-99-82 (Юмг/кг) на модели зоосоциального взаимодействия не вызывает повышение агрессивности, конфликтности и оказывает положительное влияние на спектр эмоционально-поведенческих реакций крыс в условиях депрессии, эффективнее циталопрама.

2. При углубленном изучении на моделях депрессивноподобных состояний VMA-99-82 в дозе 10 мг/кг проявляет выраженное антидепрессивное действие, более эффективно восстанавливая показатели поведения животных, чем препарат сравнения циталопрам.

3. При изучении психотропной активности VMA-99-82 на модели «добровольной алкоголизации» было обнаружено выраженное антидепрессивное действие в дозах 10 и 50 мг/кг и достоверное снижение негативной поведенческой симптоматики.

4. Антидепрессивный эффект соединения VMA-99-82 вероятно обусловлен его стимулирующим действием на норадренергическую и серотонинергическую системы мозга.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на 63-й итоговой конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 2005); 4-международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2006); 57-й региональной конференции профессорско-преподавательского коллектива ВолГМУ «Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области» (Волгоград, 2010);

VI Международная Пироговская научная медицинская конференция студентов и молодых ученых (Москва, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ, в том числе в изданиях рекомендованных ВАК.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 3 главы собственных исследований, обсуждение результатов, научно-практические рекомендации, выводы, список литературы, содержащий 282 источника, из них 135 отечественных и 147 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 18 рисунками и содержит 6 таблиц.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Эксперименты были выполнены на 396 белых беспородных крысах-самцах массой 180-250 г. До начала эксперимента все животные содержались в стандартных условиях вивария с естественным световым режимом на полнорационной сбалансированной диете (ГОСТ Р 50258-92) с соблюдением Международных рекомендаций Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1997), а также правил лабораторной практики при проведении доклинических исследований в РФ (ГОСТ 3 51000.3-96 и 51000.4-96). Все исследования были одобрены комитетом по этической экспертизе испытаний (протокол № 6 от 16.06.2006 г).

В настоящей работе было изучено соединение 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденина (лаб. шифр VMA-99-82), синтезированное доктором химических наук профессором A.A. Озеровым в лаборатории синтеза противовирусных средств НИИ фармакологии ВолГМУ.

ф Выражаем глубокую признательность профессору А.А.Озерову за предоставленную возможность использовать синтезированные им соединения в нашей работе.

Структурная формула исследованного соединения приведена ниже.

мы

9-[2-(4- изопропилфенокси)этил]аденина

Выполнение работы было разделено на три этапа

На первом этапе было проведено исследование эффектов острого и хронического системного введения нового гетероциклического производного аденина на эмоционально-поведенческие параметры крыс.

На втором этапе проведено исследование эффектов соединения VMA- 99-82 на различных моделях депрессивно-подобных состояний.

На третьем этапе проводилось изучение нейрохимических аспектов антидепрессивного эффекта VMA -99-82.

Изучаемое соединение и препараты сравнения вводились животным внутрибрюшинно. Соединения растворялись в физиологическом растворе ex tempore с добавлением несколько капель твина и после предварительного взвешивания животных. Назначение препаратов осуществлялось за 1 час до проведения опытов. Животным контрольной группы вводился изотонический раствор хлорида натрия с добавлением такого же количества твина. В качестве препаратов сравнения на разных этапах исследования использовались антидепрессанты: имипрамин (Melipramin, "Egis", Венгрия) в дозе 10 мг/кг, циталопрам (Cipramil, "Н. Lundbeck", Дания) в дозе 10 мг/кг, мапротилин (Ludiomil, "Ciba-Geigy", Швейцария) в дозе 10 мг/кг, миртазапин (Ремерон, «Органон», Нидерланды) в дозе 10 мг/кг (Reneric J.P. et al., 2002), а так же

селективный антагонист серотониновых 5НТ3-рецепторов ондансетрон (Верофарм, Россия) в дозе 0,1 мг/кг и блокатор гистаминовых Шрецепторов-перитол (Egis, Венгрия).

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью пакета программ Microsoft Excel ХР, программ Biostatistics 4.03 и Origin Pro 7.0 с использованием методов однофакторного дисперсионного анализа, критерия Стьюдента с поправкой Бонферрони для множественных сравнений, непараметрических критериев Крускала-Уоллиса и Манна-Уитни, а также критериев Даннета и Дана для множественных сравнений; при проведении корреляционного анализа применяли коэффициент корреляции Пирсона; для анализа различий между группами при повторных измерениях - двухфакторный дисперсионный анализ с повторениями и последующим тестом Тьюки [Гланц С., 1998, Зайцев В.П., 2003].

Для изучения психотропной активности соединений и оценки эмоционально-мотивационной сферы поведения животных в условиях наиболее приближенных к естественным использовался разработанный в нашей лаборатории оригинальный тест зоосоциапьного взаимодействия [Петров В.И., 1996].

Исследование влияния соединения на гемодинамику крыс осуществлялся прямым способом регистрации систолического артериального давления (САД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) через введенный в выделенную обычным способом бедренную артерию полиэтиленовый катетер [Dickhout J.G., 1998; Reckelhoff J.F., 2000].

Углубленное изучение антидепрессивного эффекта соединения VMA-99-82 проводилось на моделях стресс-индуцированного («выученная беспомощность») [Petty F, 1992], фармакологически-вызванного (резерпиновая депрессия) [Носко Е.Н., 2000] депрессивноподобного

состояния и модели «добровольной алкоголизации» [Майский А.И., Салимов P.M., 2000].

Содержание моноаминов и их метаболитов определялось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией* [Кудрин B.C., 1988].

РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТОВ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Результаты теста зоосоциального взаимодействия представлены в виде отношения баллов, отражающих состояние животных после введения соединений в сравнении с состоянием депрессии поведения, отмеченным после окончания стрессового воздействия.

После того как показатели характеризующие развитие депрессивного состояния были зафиксированы, животные получали соединение VMA-99-82 (10 мг/кг) и препараты сравнения. В качестве препаратов сравнения применялись мапротиллин в дозе 10 мг/кг, циталопрам в дозе 10 мг/кг, имипрамин в дозе 10 мг/кг и ремерон (миртазапин) в дозе 20 мг/кг, перитол в дозе 0,25 мг/кг, ондансетрон в дозе 0,1 мг/кг. Выбор препаратов сравнения, с одной стороны был обусловлен данными полученными при изучении нейрофармакологической активности VMA 99-82 [Ананьева О.Ю., 2005], а с другой препараты были взяты из разных групп с целью определить схожий спектр активности изучаемого соединения с препаратами различных фармакологических групп. Соединение VMA-99-82 (10 мг/кг) и препараты сравнения вводили внутрибрюшинно в течение 14 дней.

По данным теста «зоосоциального взаимодействия» после стресс индуцированного депрессивного состояния исследуемое соединение VMA-99-82 не вызывает повышения агрессивности, характерного для ингибиторов обратного захвата норадреналина, при этом достоверно

*Отдельные этапы настоящего исследования выполнены при консультативном и техническом содействии к.м.н, Кудрина B.C. (лаборатория нейрохимической фармакологии, НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН, г. Москва). Выражаем глубокую признательность.

увеличивает коммуникабельность, доброжелательность при контакте исследовательское поведение.

Влияние соединения УМА-99-82 в дозе 10 мг/кг на внутривидовую общительность оказалось схожим с эффектом ингибитора обратного захвата серотонина циталопрама, однако, действие нашего соединения было более выраженным (рис. 1,2).

УМА-99-82

Агрессивность

Сомспотролные эл.. Коммуникабельность*■ .

ТрСЙОЖНОСТЬ

. Неитивность

Конфликтность

. Исслед.Пооед*

Неадекватность

Выражен моги о*

7 / Самообеспечение Общительность*

Комфортность

Рисунок. 1. Спектр эмоционально-поведенческих реакций крыс на модели зоосоциального взаимодействия,УМА 99-82 (10мг/кг). Примечание: * - р<0,05, критерий Уилкоксона, п=5. Величина показателя по каждой сессии соответствует отношению суммарного балла второй сессии экспериментов к первой.

Циталопрам

Агрессионость

Сомаготропные эл.. Коммуникабельно.-.. /

■ -Тревожность*

, НСЮТИЕ^НОСТЬ

Конфликтность

Исслед. Поьед

Неадскоапюсть

Выражен мотив

г Самообеспечение* ОбщШСЛьНОС гь*

Комфортность

Рисунок. 2. Спектр эмоционально-поведенческих реакций крыс на модели зоосоциального взаимодействия, циталопрам(10 мг/кг). Примечание: * - р<0,05, критерий Уилкоксона, п=5. Величина показателя по каждой сессии соответствует отношению суммарного балла второй сессии экспериментов к первой.

При создании новых фармакологических средств большое значение имеет их благоприятный фармакологический профиль и низкий риск развития побочных эффектов, с этой целью было изучено влияние УМА-99-82 на сердечно-сосудистую систему. При проведении эксперимента между исходными уровнями систолического АД и ЧСС крыс, получавших изотонический раствор хлорида натрия и УМА-99-82, достоверных отличий не было обнаружено. В контрольной группе животных уровни систолического АД и ЧСС сразу после инъекции изотонического раствора хлорида натрия, через 30 и 60 минут после введения изотонического раствора хлорида натрия, также достоверно не отличались. В связи, с чем можно сделать вывод, что изучаемое соединение в дозах 10 и 50 мг/кг не оказывало статистически значимого влияния на систолическое АД и частоту сердечных сокращений крыс (Таб.1).

Таблица 1

Изменения систолического артериального давления и частоты

сердечных сокращений крыс после введения УМА-99-82 М ± ш

Группа Систолическое артериальное давление (мм ргг. ст.)

Исходное Через 1 мин после введения вещества Через 30 мин после введения вещества Через 60 мин после введения вещества

Контроль 98,1 + 1,4 100,5 ± 1,3 97,6 ± 2,9 101,4+ 1,5

УМА-99-82, 10 мг/кг 97,3 ± 1,5 100,2 ± 1,5 103,1 ±2,3 99,5 + 2,6

УМА-99-82, 50 мг/кг 101,2 + 2,1 105,4+ 1,7 102,7 ±1,8 99,8 ± 2,4

Частота сердечных сокращений (ударов/мин)

Контроль 396,2 ± 13,7 389,4± 14,6 393,7 ± 18,3 403,6 + 8,7

УМА-99-82, 10 мг/кг 423.4 ± 18.9 399,8 ± 29.7 387,4 + 23,6 402.6 + 15.8

УМА-99-82, 50 мг/кг 403,7 + 14,8 422,5 + 16,7 432,4 ± 15,3 435,7+10,5

Примечание: достоверных различий с контрольной группой не обнаружено р > 0,05 (п=5). Критерии Крускала-Уоллиса и Даннета.

На следующем этапе проводилось углубленное изучение антидепрессивного эффекта соединения УМА-99-82 на моделях стресс-индуцированного («выученная беспомощность»), фармакологически-вызванного (резерпиновая депрессия) депрессивноподобного состояния и модели «добровольной алкоголизации».

Эффективность как однократного, так и хронического введения исследуемого соединения для коррекции депрессивноподобного состояния была изучена на модели «выученной беспомощности». Согласно полученным результатам, антидепрессивный эффект как однократного так и двухнедельного введения соединения УМА-99-82 в дозе 10 мг/кг при коррекции стресс-индуцированного депрессивно-подобного состояния был сходен с эффектом препарата сравнения циталопрамом, но при однократном введении превосходил эффект циталопрама (10 мг/кг). Данный эффект более характерен для «препаратов-модуляторов», чем для классических селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) (рис.3,4).

Контроль УМАЦОмг/ке) Циталопрам ЦОмг/кг)

Рисунок. 3. Антидепрессивная активность соединения УМА-99-82 в тесте принудительного плавания на модели «выученной беспомощности» при однократном введении.

Примечание: * - достоверные различия с контрольной группой №1 ** - достоверные различия с контрольной группой №2 при р<0,05. Критерий Крускала-Уоллиса, критерий Даннета для множественных сравнений, п = 7.

200

иитакгный (Юмг/ке)

Рисунок. 4. Антидепрессивная активность соединения УМА-99-82 в тесте принудительного плавания на модели «выученной беспомощности» при 14-ти дневном введении.

С целью углубленного изучения антидепрессивной активности

производного аденина в условиях естественного старения (возраст крыс на

момент эксперимента составлял 24 мес.) нами также была выбрана модели

«выученной беспомощности».

В тесте принудительного плавания, проведенном после однократного

введения на депрессивных животных, УМА-99-82 и препарат сравнения

циталопрам в дозе 10 мг/кг достоверно сокращали время иммобилизации,

приближая показатели активности животных к уровню интактных крыс.

Однако при 14-ти дневном введении действие соединения УМА-

99-82 не показало достоверных результатов. Вероятно, в условиях

недостаточного синтеза моноаминов в мозге, вызванных состоянием

естественного старения, модулирующий эффект УМА-99-82 и,

следовательно, антидепрессивная активность проявлялась в меньшей

степени, чем у СИОЗС (рис.5,6).

Рисунок. 5. Антидепрессивная активность соединения УМА-99-82 в тесте принудительного плавания на модели «выученной беспомощности» в условиях естественного старения при однократном введении. Примечание: * - достоверные различия с контрольной группой №1 ** - достоверные различия с контрольной группой №2 при р<0,05. Критерий Крускала-Уоллиса, критерий Даннета для множественных сравнений, л = 7.

250

Контроль Контроль УМА (10мг/ю) Циталопрам интактный {10м1/кг)

Рисунок. 6. Антидепрессивная активность соединения УМА-99-82 в тесте принудительного плавания на. модели «выученной беспомощности» в условиях естественного старения при 14-ти дневном введении. Примечание: * - достоверные различия с контрольной группой №2 при р<0,05. Критерий Крускала-Уоллиса, критерий Даннета для множественных сравнений, п = 7.

На модели «резерпиновой депрессии» соединение УМА-99-82 в дозе 10 мг/кг при однократном введении достоверно проявило более выраженную антидепрессивную активность по сравнению с препаратом сравнения циталопрамом, чем при 14 дневном введении (рис.7,8).

Рисунок. 7. Антидепрессивная активность соединения УМА-99-82 в тесте принудительного плавания на модели резерпиновой депрессии при однократном введении.

Примечание: * - достоверные различия с контрольной группой №2 (резерпиновая депрессия) при р<0,05. Критерий Крускала-Уоллиса, критерий Даннета для множественных сравнений, п = 8.

Рисунок. 8. Антидепрессивная активность соединения VMA-99-82 в тесте принудительного плавания на модели резерпиновой депрессии при 14-ти дневном введении. Примечание: * - достоверные различия с контрольной группой №2 (резерпиновая депрессия) при р<0,05. Критерий Крускала-Уоллиса, критерий Даннета для множественных сравнений, п = 8.

С целью оценки влияния VMA-99-82 на эмоциональные и депрессивные расстройства, связанные с хроническим приемом этанола, мы использовали модель «добровольной алкоголизации» [Майский А.И., Салимов P.M., 2000]. В результате проведенных экспериментов было обнаружено выраженное антидепрессивное действие в дозах 10 и 50 мг/кг.

Также изучаемое соединение восстанавливало некоторые нарушенные когнитивные функции животных. Полученные результаты подтвердили эффективность использования нового производного УМА-99-82, обладающего антидепрессивной активностью, для фармакологической коррекции эмоциональных и депрессивных расстройств в условиях длительного приема алкоголя и позволяют надеяться на перспективность его' дальнейшей разработки в качестве лекарственного средства для коррекции нарушений ВИД у больных алкоголизмом в условиях клиники (таб. 2,3).

Таблица 2

Поведенческие характеристики предпочитающих и непредпочитающих алкоголь крыс после проведения инициации потребления алкоголя и через 3 месяца добровольной алкоголизации (М±ш)

Показатель После инициации После алкоголизации

Предпочитающие Непредпочи-тающие Предпочитающие Непредпочи-тающие

Мотивационные характеристики

Потребление этанола (г/кг) 5,8 ± 0,3* 0,8 ±0,07 6,3 ±0,33* 1,2 ±0,25

Приподнятый крестообразный лабиринт

Количество выходов 1,8 ±0,19 2 ± 0,25 1,2 ±0,21* 2,2 ±0,19

Время пребывания (с) 25,1 ±3,47 30,7 ±5,2 ■ 23,8 ±4,63* 40,4 ±3,53

Тест принудительного плавания

Время иммобилизации (с) 116,2 ± 13,32 129,5 ±20,08 159,3± 13,72* 73,8+18,61

Открытое поле

Горизонтальная активность (количество пересеченных квадратов) 25,1 ±2,55 20 ±3,33 13,3 ± 1,89* 34,6 ± 3,05

Вертикальная активность (количество вертикальных стоек) 3,9 ±0,51 3,2 ±0,61 1,1 ±0.27* 9,3 ±1,23

Примечание: * - достоверное отличие от группы крыс, непредпочитающих алкоголь при р<0,05 (п = 10). Критерии Крускала-Уоллиса и Даннета.

При проведении оценки психотропной активности УМА-99-82, у длительно потребляющих этанол животных, на модели «добровольной алкоголизации», изучаемое вещество в дозе 10 мг/кг, в тесте принудительного плавания достоверно снижало время иммобилизации, проявляя антидепрессивную активность, и превосходило эффект препаратов сравнения мапротилина и цитапопрама. УМА-99-82, также достоверно увеличивало горизонтальную и вертикальную активность.

ТаблицаЗ

Влияние ВМА-99-82 на поведенческие параметры крыс после длительной алкоголизации (М±т)

Показатель Контроль УМА-99-82 (50 мг/кг) УМА-99-82 (10мг/кг) Циталопрам Мапротилин

Мотивационные характеристики

Потребление этанола (г/кг) 6,9 ± 1,04 4,1 ±0,36 8 ± 1,22 4,9 ±0,23 6,3 ± 0,85

Приподнятый крестообразный лабиринт

Количество выходов 0,1 ±0,07 0,8 ± 0,34* 1,1 ±0,4* 0,6 ±0,4* 0,6 ± 0,28*

Время пребывания (с) 4,8 ± 0,84 13,1 ±7,95 27,8±8,5* 17,4 + 7,43 11,2 + 6,62

Тест принудительного плавания

Время иммобилизации (с) 188,7+22,6 78,1+16,2* 52,8±20,2* 89,6+21,8* 45,2±4,48*

Открытое поле

Горизонтальная активность 9,7 + 2,05 20,8+5,51* 27,4+2,11* 18,6+5,01 * 34,814,53*

Вертикальная активность 1,1 ±0,25 1,3 + 0,67 9,1 ± 1,17* 3,3 + 1,27* 5,9 ±1,25*

Примечание: * - достоверные различия с контрольной группой при р < 0,05 (п=10). Критерии Крускала-Уоллиса и Даннета. Вещества вводили после 3 месячного периода алкоголизации в течение 21 дня. внутрибрюшинно в дозах: мапротилин - 10 мг/кг, циталопрам - 10 мг/кг, УМА-99-82-50 \'МА-99-82-10 мг/кг, контрольная группа - 0,9% раствор хлорида натрия.

Влияние изучаемого соединения на основные эмоционально-мотивационные категории поведения крыс при экспериментальном

алкоголизме было продолжено в тесте «зоосоциального взаимодействия». В ходе проведенных исследований было установлено, что соединение УМА-99-82 в дозе 10 мг/кг снижало проявление негативной поведенческой симптоматики. Наблюдалось достоверное уменьшение гиперактивности, снизились показатели неадекватности и исследовательского поведения негативности, но при этом увеличивалось число элементов комфортного поведения и соединение не оказывало влияния на тревожность и конфликтность.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о положительном влиянии УМА-99-82 на сохранность исходного поведенческого статуса крыс в условиях хронической алкоголизации, и проявляет благоприятный спектр фармакологической активности при нарушениях, вызванных приемом этанола (рис. 8).

Агрессивность 1.8

Сом<1 готропные эл. 16 : Тревожность

- '..

, ,__.— I

Коммуникабельность Ьйб/" / Негативность

' Ч '-7

Конфликтность ......................Исслед. Пооед*

Неадекватность'' ~\ч Самообеспечение

Выражен мотиа у Общительность

Комфортность'

-УМА-99-82

Контроль

Рисунок 9. Влияние УМА-99-82 10 мг/кг на поведение крыс в тесте зоосоциального взаимодействия на модели принудительной алкоголизации. Примечание: * - р<0,05, критерий Уилкоксона, п=5. Величина показателя по каждой сессии соответствует отношению суммарного балла второй сессии экспериментов к первой.

При изучении нейрохимических изменений, сопровождающих некоторые патологические состояния, нами было обнаружено, что состояние стресс-индуцированной депрессии поведения сопровождалось

изменениями содержания нейромедиаторов в основных эмоциогенных структурах, и в частности, снижением содержания и метаболизма норадреналина и серотонина в стриатуме и прилежащем ядре.

Данные, полученные на этом этапе работы подтвердили имеющиеся сведения и позволили определить нейрохимическую "мишень" для коррекции депрессивноподобных изменений поведения животных (рис. 10,11).

60 40 20 0 ■20 -40 ■60 -80

Фронтальная кора

ь< После стре<ха м через 2 недели

* *

ДА ДОФУК ГВК 5-ОТ й-ОИУК

Стриатум

* После«: Iросса и Через 2 недоли

НА ДА ДОФУК ГВК 5-ОТ 5-ОИУК

Рисунок. 10. Содержание моноаминов и их метаболитов в структурах мозга крыс при экспериментальной депрессии по сравнению с контролем. По оси ординат: Д % по отношению к контролю. * - достоверные различия с контрольной группой интактных животных (р<0,05).

120 100 80 60 40 20 0 20 ■40

Прилежащее ядро

м После стрессл а Через 2 модели

ДА ДОФУК ГВК

5-0 Т

40 20 О -20 ■40 -60 -80

Гиппокамп

ч После стресса

ДА ДОФУК

5-0Т 5-ОИУК

80 60 40 20 О -20 -40 -60

Гиппоталамус

ДА ДОФУК ГВК 5-01 5-ОИУК

л После стресса я Через 2 недели

Рисунок. 11. Содержание моноаминов и их метаболитов в структурах мозга крыс при экспериментальной депрессии по сравнению с контролем. По оси ординат: А % по отношению к контролю. * - достоверные различия с контрольной группой интактных животных (р<0.05).

На заключительном этапе работы нами были изучены нейрохимические аспекты антидепрессивной активности исследуемого соединения вместе с препаратами сравнения.

Производное аденина УМА-99-82 (10 мг/кг) оказывало влияние как на НА, так и на серотонинергическую систему. При однократном введении наблюдалось достоверное увеличение НА и 5-ОТ в прилежащем ядре. Под действием УМА-99-82 уменьшалось соотношение 5-ОИУК/5-ОТ

в гипоталамусе и стриатуме, что свидетельствует об усилении метаболизма серотонина и косвенно об усилении синтеза 5-ОТ (рис. 12).

100 80 60 40 20 0 -го

-40

Прилежащее ядро

15 10 5 0 -5 -10 ■15

И8МА-9РЯ2

Рисунок. 12. Влияние соединения УМА-99-82 10 мг/кг на содержание моноаминов и их метаболитов в структурах мозга по сравнению с контролем. По оси ординат: Д % по отношению к контролю. * - достоверные различия с контрольной группой (физ. р-р) (р<0.05).

Двухнедельное введение препарата сравнения циталопрама (10 мг/кг) характеризовалось нарастанием содержания серотонина и его метаболита

5-ОИУК в гиппокампе. Введение препарата сравнения мапротилина приводило к достоверному повышению содержания норадренапина во фронтальной коре и гиппокампе. Таким образом, данные наших экспериментов подтвердили особенности нейрохимического профиля известных антидепрессантов.

При 14 дневном введении УМА-99-82 (10 мг/кг) достоверно увеличивалось содержание НА, ДОФУК и ГВК во фронтальной коре, НА и ДОФУК в прилежащем ядре. А также наблюдалась тенденция увеличения 5-ОТ и ДА в прилежащем ядре. Следует отметить, что увеличение содержания дофамина в стриатуме и прилежащем ядре отмечалось также после введения циталопрама, что указывает на возможность межмедиаторных взаимодействий в механизмах действия антидепрессантов. Таким образом, соединение УМА-99-82, по всей видимости, оказывает модулирующее влияние на серотонин - и норадренергические системы мозга (рис. 13,14).

Интересно, что данные нейрохимические изменения коррелировали с проявлением антидепрессивной активности в тестах «выученной беспомощности».

Рисунок. 13. Содержание моноаминов и их метаболитов в ткани мозга крыс при хроническом (14 дней) введении соединений УМА -99-82 (10 мг/кг), мапротилин (10 мг/кг) и циталопрама (10 мг/кг). По оси ординат: Д % по отношеию к контролю. * -достоверные различия с контрольной группой (физ. р-р) (р<0,05).

•15

НА ДА ДОФУК ГВК 5-ОТ 5-ОИУК

Прилежащее ядро

в Мзпрочилин ■л Цикчлопром

»ВМА-99-82

•10 : ■■

Рис. 14. Содержание моноаминов и их метаболитов в ткани мозга крыс при хроническом (14 дней) введении соединений УМА -99-82 (10 мг/кг), мапротилин (10 мг/кг) и циталопрама (10 мг/кг). По оси ординат: Д % по отношеию к контролю. * -достоверные различия с контрольной группой (физ. р-р) (р<0,05).

На сегодняшний день экспериментальные исследования и клиническая практика, определяющим среди критериев эффективности потенциальных антидепрессивных средств, выделили их влияние, прежде всего на моноаминергическую систему мозга. Вместе с этим, современные антидепрессанты рассматриваются не только как прямые активаторы какой-либо одной из медиаторных систем. Модуляция активности этих систем, начиная от стимуляторов метаболического типа и заканчивая рецепторными модуляторами, может дать не меньший, а, вполне возможно, и больший фармакологический эффект [Петров В.И. 2000, 2006]. С нашей точки зрения, перспективным в этом направлении является изучение механизмов модуляции активности моноаминергической и, в частности серотонинергической, передачи в мозге, препаратами -производными аденина.

ВЫВОДЫ

крыс. Спектр активности соединения УМА -99-82 оказался идентичным спектру циталопрама (10 мг/кг), однако, действие нашего соединения было более выраженным.

2. На модели «выученной беспомощности» УМА-99-82 в дозе 10 мг/кг при однократном введении проявило выраженное антидепрессивное действие, более эффективно восстанавливая показатели поведения животных (снижая время иммобилизации на 35%), чем препарат сравнения циталопрам в дозе 10 мг/кг. При 14 дневном введении антидепрессивное эффект УМА-99-82 был сопоставим действием циталопрама.

3. На моделях « выученной беспомощности» в условиях старения и на модели «резерпиновой депрессии» соединение УМА-99-82 в дозе 10 мг/кг при однократном введении достоверно проявило более выраженную антидепрессивную активность (снижая время иммобилизации на 18% и 30% соответственно) по сравнению с препаратом сравнения циталопрамом, чем при 14 дневном введении.

4. При изучении влияния УМА-99-82 на психоневрологический статус животных на модели «добровольной алкоголизации» соединение достоверно проявляет антидепрессивное действие в дозах 10 и 50 мг/кг, превосходя эффект циталопрама (10 мг/кг) и мапротилина (10 мг/кг), и достоверно снижает проявление негативной поведенческой симптоматики.

5. При однократном введении соединение УМА 99-82 в дозе 10 мг/кг достоверно увеличивало содержание норадреналина и серотонина в прилежащем ядре, а при 14 дневном введении - норадреналина, ГВК, ДОФУК во фронтальной коре и прилежащем ядре.

6. Антидепрессивная активность УМА-99-82 вероятно обусловлена его активирующим влиянием на норадренергическую и серотонинергическую системы мозга.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовать соединение VMA - 99-82 к дальнейшему углубленному доклиническому изучению с целью последующего применения в качестве препарата для лечения эмоциональных и депрессивных расстройств, в том числе сопровождающих тяжелые вирусные инфекции.

2. Целесообразно включить в учебные пособия по фармакологии в раздел "психотропные средства'" результаты настоящей работы по экспериментальному изучению антидепрессивной активности новых гетероциклических соединений.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Николаенко, H.A. Методы изучения спектра психотропной активности / H.A. Николаенко, Т.М. Лысенко // Материалы 63-й итоговой конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ: « Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины». - Волгоград: ВолГМУ.-2005.-С.86-87.

2. Николаенко, H.A. Токсическое влияние нового производного аденина VMA-99-82 на неврологический статус крыс / H.A. Николаенко, Д.Г. Ковалев, И.А. Мягкова, Т.М. Лысенко //Материалы 4-международной конференции: «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам». - Москва: ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова. -2006. - С.39.

3. Николаенко, H.A. Исследование антидепрессивной активности нового соединения ряда 9-(2-арилоксиэтил) аденина VMA-99-82 / H.A. Николаенко, Д.Г. Ковалев // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2007. - №4 (24). - С.50-52.

4. Николаенко, H.A. Психотропная (антидепрессивная активность) и механизм действия новых 5,2 аминозамещенных производных пиримидина / В.И. Петров, Д.Г. Ковалев, H.A. Николаенко // Материалы 3 съезда

фармакологов России. Психофармакология и биологическая наркология. Санкт Петербург -2007.-Т.7,спец. Вып.(сентябрь),Ч2. С.18-93

5. Мохаммад Амин, H.A. Психотропная активность нового производного аденина с противовирусными свойствами/ H.A. Мохаммад Амин, Д.Г. Ковалев, Т.М. Лысенко, М.В. Черников// Материалы 57-й региональной конференции профессорско-преподавательского коллектива ВолГМУ: «Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения волгоградской области». Волгоград: ВолГМУ, - 2010. - С.220-221.

6. Мохаммад Амин, H.A. Изучение активности нового производного аденина на поведенческие реакции в условиях парного взаимодействия / М.В. Букатин, Т.М. Лысенко, H.A. Мохаммад Амин, М.В. Черников// Материаллы VI Международной Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых. Москва- 2011г. / Москва, Журнал Российского Государственного медицинского университета .2011. - №2.-С.289.

МОХАММАД АМИН НАТАЛЬЯ АЛЕКСЕЕВНА

АНТИДЕПРЕССИВНАЯ АКТИВНОСТЬ И АСПЕКТЫ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ НОВОГО ПРОИЗВОДНОГО АДЕНИНА

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано к печати 15.03.2011г.Формат 60x84/16. Бум офс. Усл.-печ. л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ 59 Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии издательства «Перемена», 400131, г.Волгоград. пр.Ленина,27

Оглавление диссертации Мохаммад, Амин Наталья Алексеевна :: 2011 :: Волгоград

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1, ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Определение и классификация депрессивных расстройств.

Социальные аспекты распространения депрессивных нарушений.

1.2 Физиологические и патологические состояния обуславливающие развитие депрессии.

1.3.Проблемы экспериментального моделирования депрессивных состояний.

1.4. Нейрохимические аспекты центральных механизмов депрессивных состояний.

1.4.1 .лСистема медиаторных моноаминов.

1.4.2. Другие медиаторные системы.

1.4.3. Другие теории развития депрессии.

1.5. Фармакологическая коррекция депрессивных состояний.

1.5.1. Механизм действия современных антидепрессантов! V1.

1.6. Перспективы создания новых лекарственных средств на основе производных аденина.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Методы изучения поведения животных.

2.1.1 Изучение психотропной активности VMA-99-82 в условиях парного взаимодействия.

2.1.2. Изучение влияния VMA-99-82 на гемодинамику.,.

2.1.3. Изучение психотропной активности VMA-99-82 модели выученной беспомощности»;.

2.1.4. Изучение психотропной активности VMA-99-82 на модели экспериментальной депрессии, вызванной введением резерпина.

2.1.5. Изучение психотропной активности VMA-99-82 на модели добровольнойалкоголизации.

2.2 Влияние на содержание катехоламинов, серотонина и их метаболитов в структурах мозга крыс.

2.2.1. Определение на содержания моноаминов и их метаболитов в ткани мозга крыс ex vivo.

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СОЕДИНЕНИЯ VMA-99-82 В УСЛОВИЯХ ЕСТЕСТВЕННОГО состояния^.:.

3.1 Изучение спектра психотропной активности VMA-99-82 в условиях парного взаимодействия.

3.2 Влияние ВМАт99,-,82 на сердечно - сосудистую систему.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Мохаммад, Амин Наталья Алексеевна, автореферат

4.1.3. Изучение антидепрессивной активности УМА-99-82 в условиях естественного старения на модели «выученной беспомощности» при однократном введении.86

4.1.4. Изучение антидепрессивной активности УМА-99-82 в условиях естественного старения на модели «выученной беспомощности» при 14-ти дневном введении.88

4.2. Изучение антидепрессивной активности УМА-99-82 на модели резерпиновой депрессии при однократном введении.89

4.2.1. Изучение антидепрессивной активности УМА-99-82 на модели резерпиновой депрессии при 14 дневном введении 91 • И ЧС:'! •. •

4.3. Изучение влияния’ нового производного аденина на психоэмоциональный статус крыс на модели «добровольной алкоголизации».93

4.4. Влияние изучаемых соединений на основные эмоционально-мотивационные категории в тесте зоосоциального (парного) взаимодействия на модели «добровольной алкоголизации».:.97

4.5. Заключение:.98

ГЛАВА 5. НЕЙРОХИМИЧЕСКИЕАСПЕКТЫ АНТИДЕПРЕССИВНОЙ АКТИВНОСТИ СОЕДИНЕНИЯ УМА-99-82.101

5.1. Нейрохимические изменения при стресс - индуцировано депрессивноподобном состоянии.101

5.2. Влияние соединения УМА-99-82 на содержание моноаминов и их метаболитов в структурах мозга крыс.105

5.3. Влияние 14-ти дневного введения соединения УМА-99-82 на содержание медиаторов и их метаболитов в структурах мозга крыс.108

5.4. Заключение.112

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.114

ВЫВОДЫ .122

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.123

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ .124

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВАК - Возбуждающая аминокислота

ГАМК - Гамма-аминомасляная кислота

ГВК - Г омованилиновая кислота

ГК - Глутаминовая кислота

ДА - Дофамин

ДОФУК- Диоксифенилуксусная кислота

5-ОИУК- 5-оксииндолуксусная кислота

5-ОТ - 5- окситриптофан

ВВЕДЕНИЕ ; :

Актуальность проблемы. . . .

Согласно данным В©3їк 2020>году смертность от тяжельте депрессий; приводящих,, в том числе, к суицидам;, выйдет на 2 место среди других причин смертности, опередив злокачественные образования: . и оставив; впереди себя лишь заболевания сердца и сердечно - сосудистой системы. По

7 ’ ' литературным данным [Паукел Е.С., 2006] депрессия становится все более распространенным и все более длительно текущим расстройством.

Распространенность , депрессий в различных странах имеет большую вариабельность, колеблется; от 8 до 12% [Краснова; В.Н;, 2006], при этом риск развития? большого депрессивного эпизода составляет 15-20%. По , литературным данным, женщины' страдают депрессией чаще, чем мужчины [Freemam С., Power М.А., 2008]. Хотя бы раз в жизни клинически очерченный депрессивный; эпизод: переносят 7-12% мужчиш и 25% женщин: В 60% случаев отмечаются рецидивы, и риск их развития тем выше, чем слабее был терапевтический' (эффект' при* лечении предыдущего депрессивного эпизода, [Мосолов'С:Н., 2003]. Довольно часто заболевание сопровождается аутоагрессией в той или иной степени. В 15% наблюдений ' . ' ’ ' ■■ . ' , . - ' • • пациенты, страдающие депрессией;.' совершают, суицид, что составляет 60% от всех самоубийств. Медицинская!» статистика, свидетельствует, что за последние десятилетия? во . всем; мире : происходит постоянное увеличение числа лиц с депрессивными расстройствами.

Современные психические расстройства имеют тенденцию к изменению-. усложнению, полиморфизму и сочетаемости. Вышеописанные качественные и' количественные сдвиги»ив; структуре современных: депрессивных: расстройств; их «невротизация» и «соматизация» в самом широком смысле, этих терминов заставляют сформулировать ряд критериев для выбора соответствующего антидепрессанта — оптимального инструмента лечебной! стратегии при депрессиях непсихотического регистра. Данные особенности требуют новых подходов к лечению, определяют необходимость сочетания-психотерапии и фармакотерапии, применения препаратов, сочетающих в себе различные эффекты и имеющих минимум побочных действий [Broekkamp C.L.E., 1995; Anderson J.J., 2000; Кукес В.Г., 2007].

Достаточная степень жесткости комплекса требований к препаратам предполагает известные сложности в выборе адекватного антидепрессанта, несмотря на их широкий спектр на мировом и отечественном рынках [Савельева М.И., 2006; Moller H.J., Volz Н.Р., 1996]. Все вышеперечисленное способствуете разработке и внедрению в клиническую практику антидепрессантов с принципиально иным механизмом действия, по возможности отвечающим всем критериям либо подавляющему их большинству в качестве инструмента фармакотерапии невротических и соматизированных форм депрессивных расстройств.

Кроме того, применяемые ■ антидепрессивные препараты имеют целый ряд недостатков: длительный* латентный период действия, недостаточную широту и стойкость терапевтического эффекта, высокую вероятность развития побочных явлений, риск токсических реакций при передозировке [Машковский М.Д., 2007; Richelson.E., 1994; Недува А.А., 1998; Ахапкин Р.В., 2003; Сурнакова Н.Е., 2009; Савельева М.И., 2009]. Все это определяет необходимость дальнейшего поиска эффективных антидепрессантов.

В результате многолетних исследований в НИИ фармакологии ВолГМУ был открыт новый класс противовирусных агентов ненуклеозидной S природы на основе производных^аденина; .обладающих высокой активностью in vitro в отношении ВИЧ-1, цитомегаловируса человека, вируса Коксаки типа В и ряда других вирусов [Петров В.И., Озеров А.А., 2006].

Аденозиновая система мозга и ее функциональные связи с другими центральными медиаторыми системами стали объектом пристального внимания исследователей [Ongini ’Е., Fredholm В.В., 1996;]. Получены экспериментальные и клинические данные, свидетельствующие о модулирующем влиянии антагонистов аденозиновых рецепторов на катехоламинергические системы. мозга и, в частности, на ’ дофаминергическую нейротрансмиссию. У некоторых из селективных антагонистов аденозиновых А2а рецепторов, включая производные пурина, на различных экспериментальных моделях депрессии уже доказано наличие антидепрессивного эффекта [УасоиЫ М.Е., 2001].

В НИИ фармакологии ВолГМУ получены экспериментальные данные, свидетельствующие об антидепрессивной активности соединения 9-[2-(4- изопропилфенокси)этил]аденина (лаб. шифр УМА-99-82) в ряду производных 9-(2-феноксил этил)аденина и определена корреляционная 1 зависимость между противовирусной и антидепрессивной [Ананьева О.Ю.,

2005]. Однако механизм антидепрессивной активности новых гетероциклических соединений до конца не изучен.

Поэтому весьма перспективными представляются дальнейшее углубленное изучение аспектов-механизма действия потенциальных средств для коррекции депрессивных расстройств, в том числе нейрохимических изменнений лежащих в основе .антидепрессивного эффекта в ряду производных 9-(2-феноксил этил)аденина.

Цель и задачи исследования

I л I ч ' I* ' *

Целью настоящего исследования является теоретическое обоснование возможности применения нового производного аденина УМА-99-82 для

- коррекции депрессивных расстройств, а так же изучение нейрохимических механизмов действия этого соединения.

- . ' и *

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Воспроизвести адекватную модель экспериментальной депрессии и

1 разработать методы комплексной оценки поведения животных при развитии депрессивно - подобного состояния.

3. Исследовать эффекты соединения VMA- 99-82 на различных моделях депрессивно - подобных1 Состояний с использованием препаратов сравнения.

4. Определить нейрохимические изменения в мозге крыс, сопровождающие депре^риррододо^цое,, состояние и изучить аспекты медиаторного , , .механизма влияния VMA -99-82 на высвобождение моноаминов в мозге крыс ex vivo. I

Научная новизна работы '

Впервые проведено • исследование ■ * психотропных свойств нового гетероциклического производного аденина VMA-99-82 на эмоционально, поведенческую активность крыс в тесте «зоосоциального взаимодействия»

Впервые проведено исследование психотропных свойств нового гетероциклического производного аденина VMA-99-82 с углубленным „ изучением антидепрессивного эффекта на моделях экспериментальной депрессии.

Научно-практическая ценность работы и реализация результатов исследования

Тема диссертации является составной частью плана научноисследовательской работы НИИ фармакологии Волгоградского медицинского университета и утверждена на- заседании Ученого Совета ВолГМУ (протокол № 6 от 16 июня 2006 года).

Представленные в работе данные об антидепрессивном эффекте

11 производного 9-(2-арилоксиэтил) аденина УМА-99-82, а также результаты изучения нейрохимического механизма вышеуказанного эффекта обосновывавают перспективность поиска эффективных антидепрессивных средств среди соединений этого ряда и используются химиками-синтетиками для дальнейшего целенаправленого синтеза соединений этого ряда с антидепрессивными свойствами. !.'

Основные положения работы используются в учебном процессе со студентами и слушателями факультета усовершенствования врачей (ФУВ): на кафедрах фармакологии, .клинической^ фармакологии и интенсивной терапии, а также фармакологии,; и. биофармации ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета.

По материалам диссертации опубликовано шесть печатных работ, две подано в печать. • • -

Положения, выносимые на защиту

1. Однократное введение нового производного аденина УМА-99-82 (10мг/кг) на модели зоосоциального взаимодействия не вызывает повышение агрессивности, конфликтности и оказывает положительное влияние на спектр эмоционально-поведенческих реакций крыс в условиях депрессии, сопоставимо с влиянием циталопрама.

2: При углубленном изучении на моделях депрессивноподобных состояний УМА-99-82 в дозе 10 мг/кг проявило выраженное антидепрессивное действие,, более, эффективно,' восстанавливая' показатели поведения животных, чем препарат сравнения циталопрам.

3. При изучении психотропной активности УМА-99-82 на модели «добровольной^ алкоголизации» было обнаружено выраженное антидепрессивное действие в дозах 10 и 50 мг/кг и достоверное снижение негативной поведенческой симптоматики.

4. Антидепрессивный эффект,,;,роещнения ,,УМА-99-82 обусловлен его стимулирующим действием,,,.,,,,, на. норадренергическую и серотонинергическую системы мозга.

Апробация работы:

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на 63-й итоговой конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 2005); 4международной конференции: «биологические основы индивидуальной чувствительности? к психотропным средствам» (Москва, .2006); 57-й ' региональной конференции профессорско-преподавательского коллектива ВолГМУ «Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области» (Волгоград, 2010); VI Международная Пироговская научная медицинская конференция студентов «гмолодых ученых (Москва, 2011).

Структура и объем диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Антидепрессивная активность и аспекты механизма действия нового производного аденина"

ВЫВОДЫ:

1. Соединение УМА-99-82 в дозе 10 мг/кг при внутрибрюшинном введении в течение двух недель достоверно увеличивает коммуникабельность, доброжелательность при контакте и исследовательское поведение в тесте «парного' взаимодействия» у белых крыс. Спектр активности соединения УМА -99-82 оказался идентичным спектру циталопрама (10 мг/кг), однако; действие нашего соединения было более выраженным.

И П. ■ , .

4. При изучении влияния УМА-99-82 на психоневрологический статус животных на модели «добровольной алкоголизации» соединение достоверно проявляет антидепрессивное действие в дозах 10 и 50 мг/кг, превосходя эффект циталопрама (10 мг/кг) и мапротилина- (10 мг/кг), и достоверно снижает проявление негативной поведенческой симптоматики.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовать соединение УМА - 99-82 к дальнейшему углубленному доклиническому изучению с целью последующего применения в качестве препарата для лечения эмоциональных и депрессивных расстройств, в том числе сопровождающих тяжелые вирусные инфекции.

2. Целесообразно включить в учебные пособия по фармакологии в раздел “психотропные средства” результаты настоящей работы по экспериментальному изучению антидепрессивной активности новых гетероциклических соединений.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Мохаммад, Амин Наталья Алексеевна

1. Абрамец, И.И. Типы центральных серотониновых рецепторов, их функциональная роль и участие в действии психофармакологических средств / И.И. Абрамец // Фармакол. и токсикол. -1990. -Т. 53. -№ 5. С. ТО75.

2. Аведисова, А. С. Современная классификация антидепрессантов:возможности повышения эффективности и безопасности / А.С. Аведисова // Психиатрия и психофармакотерапия. -2000. -Т. 2. -№ 3.

3. Александровский, Ю.А. О некоторых методических подходах коптимизации научных исследований в клинической психиатрии и психофармакотерапии / Ю.А. Александровский // Российский психиатрический журнал.- 2006. № 3. - С. 4-9.

4. Александровский, Ю.А., Общие вопросы терапии психическибольных / Ю.А. Александровский // Российский психиатрический журнал. 2006.-№ 1.- С. 5-11.

5. Алликметс, JI. Анксиогенный эффект антидепрессантов / JL

6. Алликметс // Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств. Волгоград, 1995. -С. 17.

7. Алфимова, М.В. Наследственные факторы в нарушенияхпознавательных процессов при шизофрении / М.В. Алфимова // Докт. Дисс. -М.-2006.

8. Альтшулер, В.Б. Алкоголизм: руководство по психиатрии / В.Б.

9. Альтшулер; под ред. А.С.Тиганова. М.: Медицина. 2003.- С. 250-93.

10. Ананьева О.Ю. Антидепрессивная активность и аспексты механизма действия новых производных 9-(арилоксиэтил) аденина: Автореферат дис. .кан мед. наук: 14.00.25 / Ананьева Ольга Юрьевна.- Волгоград, 2005. -26 с.

11. Андрусенко, , М.П. Возрастные аспекты терапии поздних депрессий (клинико-терапевтические закономерности): автореф.дис. док. мед. наук: 14.00.18 / Андрусенко Мария Павловна. М.,2004. 5с.10: Анохина, И.П. Исследования механизмов нервной деятельности /

12. И.П. Анохина. М.: Наука, 1984. -С. 288-293.

13. Анохина, И.П. Структура и функция а2-адренергических рецепторов и их роль в развитии алкогольной и наркотической зависимости / И.П. Анохина, Н.Л. Векшина^ В.А. Томилин // Наркология. 2008. № 1. С. 2228.

14. Артемьев, Д. В. Дофаминергическая терапия поздних стадий болезни Паркинсона / Д. В. Артемьев //, Консилиум Медикум. — 2009. — Т. 11, № 2.1. С. 34—38.1 Г\ '

15. Арушанян, Э.Б. Дофаминергические механизмы мозга и депрессия /

16. Э.Б. Арушанян // Ж. невропатол. и психиатрии им. Корсакова. -1987. -Т. 87.1. Вып. 6. -С. 925-930.

17. Арушанян, Э.Б. Место .эпифизарно-адренокортикальных отношений в поправочной регуляции поведения / Э.Б. Арушанян, Л.Г. Арушанян, К.С. Эльбекян //Успехи физиологических наук .- 1999. Т24, №4.-С. 12-29.

18. Арушанян, Э.Б. , .Современные проблемы гериатрической психофармакотерапии / Э.Б. Арушанян // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2006. -Т. 69,№ 6. С. 43-50.

19. Арушанян Э.Б. Антидепрессанты / Э.Б. Арушанян. Ставрополь: СГМА, 2002.-331 с.

20. Арушанян, Э.Б. Хронобиологическая природа нарушений познавательной деятельности мозга,/ Э.Б. Арушанян // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.,- 2005. -Т. 105, № 11. С. 73-78.

21. Ахапкин Р.В. Объективная и субъективная оценки нежелательныхявлений при изучении переносимости антидепрессантов / Р.В. Ахапкин // Психиатрия и психофармакотерапия. -2003. -Т. 5, № 3. -С. 103-106.

22. Багай, Т. Обоснованное применение антидепрессантов: технический обзор данных, подготовленный Рабочей Группой CINP / Т. Багай, X. Грунце, Н. Сарториус: пер. с англ. — С-Пб., 2006. 174 с.

23. Бархатова, В.П. Нейротрансмиттеры и экстрапирамидная патология / В.П. Бархатова. М.: Медицина, 1988.

24. Белова, Т.И. Катехоламины мозга в условиях экспериментальных эмоциональных перенапряжений / Т.И. Белова, Р.К. Кветнанский // Успехи физиол. наук. -1981. -Т. 12. -№ 2. -С. 67-90.

25. Беспалов, А.Ю., Звартау Э.Э. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов / А.Ю. Беспалов .- СПб.: Невский Диалект, 2007. -297 с.

26. Будыгин Е. А.Изучение эффектов производных аспарагиновой кислоты N-ацетил-аспартата и его фосфонового аналога ПИР-87-6-0 на высвобождение дофамина из стриатума крыс в условиях перфузии in vitro / Е.

27. А. Будыгин, Р. Р. Гайнетдинов, Д. А. Титов,- Г. И. Ковалев // Бюл. эксперим. биол. и мед. -1997. -Т. 123. № 1. - С. 57-60.з > ч

28. Буреш Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения /Я. Буреш, О. Бурешова, Д.П. Хьюстон -М.: Высшая школа, 1991. -399 с.

29. Вальдман, А.В. Психофармакология невротических расстройств / А.В. Вальдман, Ю.А Александровский. -М.: Медицина,- 1987. -288 с.

30. Вальдман, А.В. Психофармакология эмоций / Э.Э. Звартау, М.М. Козловская. -М.: Медицина, 1976. 328 с.

31. Воробьева, О.В. Стресс и депрессия./Т. Г. Воробьева//Психиатрия и психофармакотерапия журн. 2007.-Т. 9, № 4. - С. 23-25.

32. Востриков, В.В. Эмоционально-мотивационное состояние больных с зависимостью от алкоголя в постабстинентном периоде / В.В. Востриков, М.В. Востриков, П.Д.Шабанов // Психофармакология и биологическая наркология. 2006. - Т. 6, № 1-2. - С. 1220-1225.

33. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц; пер. с англ. -М., Практика, 1998. 459 с.

34. Голубев, В. Л. Депрессия при органических заболеваниях / / Голубев

35. В. Л., Вознесенская Т. Г., Вейн А. М., Дюкова Г. М. — М.: МИА, 2007. —I

36. Горвуд // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. Бехтерева. -2007. №3 - С. 37-41 ' “ ‘ ' ‘

37. Дамулин, И.В. Влияние милдроната на когнитивные нарушения придисциркуляторной энцефалопатии: клинико-электрофизиологическоеисследование / И.В. Дамулин, Н.Н. Коберская, Л.М. Антоненко //

38. Неврологический журнал. 2006.- Т. 11, № 1.- С. 45-50.

39. Дюкова, Г. М. Вегетативные расстройства и депрессия // Вейн А. М., Вознесенская Т. Р., Голубев В. Л., Дюкова Г. М. — 3-е изд. — М.: МИА, 2007. —С. 113—146.

40. Зайцев В.М. Прикладная медицинская статистика / В.М. Зайцев, В.Г. Лифляндский, В.И. Маринкин -СПб.: Фолиант, 2003. —429 с.

41. Изнак, А.Ф. Нейрональная пластичность и терапия аффективных расстройств/ А.Ф. Изнак // Психиатрия и психофармакотерапия, им. П.Б.Ганнушкина.- 2003, -№ 5. С. 187-190.

42. Изнак, А.Ф. Нейропротекторы в профилактике депрессивныхрасстройств / А.Ф Изнак // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2006. №4. С. 103-105. , ,4 ( * '

43. Каплан, Г.И. Клиническая психиатрия: Из синопсиса по психиатрии / Г.И. Каплан, Сэдок БД. М.: Медицина, 1998. -Т. 1. -670 с.

44. Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные ианалитические аспекты / Савельева, М.И; под ред. В.Г. Кукеса,- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 432 с. . ,

45. Ковалев, Г.В. Ноотропные средства / Г.В. Ковалев .-Волгоград: Ниж.

46. Волж. кн. изд-во, 1990. -368 с.

47. Ковалев, Г.И. Изучение роли межмедиаторных взаимодействий в механизме формирования эффектов ноотропных средств: Автореф. дис. . докт. мед. наук. -М., 1993. -34 с.

48. Концевой, В. А. Депрессия и старение // Депрессия и коморбидныерасстройства / Концевой, В. А., А. В. Медведев, О. Б. Яковлева. — М., 2008.1. С. 114-122. .

49. Кочетков, Я.А. Анаболическо-катаболический баланс при депрессии: влияние коаксила / Я.А. Кочетков, К.В. Бельтикова, Л.Н. Горобец //Журнал психиатрии и неврологии им. С.С.Корсакова .-2008. -Т. 106, №10. -С. 47-52.

50. Кочетков, Я. А. Депрессия и гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковая система: новые стратегии изучения/ Я.А. Кочетков // Современные проблемы психиатрической эндокринологии. М. - 2004. -№8.1. С. 161-175. ' .

51. Краснов, В.Н. Психиатрические расстройства в общей медицинской практике / В.Н. Краснов // РМЖ. 2001. - Т. 9, № 25. - С18 — 21.

52. Краснов, В.Н. Психиатрические расстройства в общей медицинской практике / В.Н. Краснов // РМЖ.- 2001. -Т. 9,№ 25.- С.31.

53. Обоснованное применение антидепрессантов. Технический обзор данных, подготовленных рабочей группой CINP / Перевод с англ. Под ред.

54. В.Н. Краснова. 4.1. С-Пб.: 2006. 174 с.)

55. Кукес, В. Г. Клиническая фармакология; учебник / В. Г. Кукес. М.,2007. 528 с.

56. Кукес, В.Г. Изучение транспортеров лекарственных средств как новая возможность персонализации фармакотерапии / В.Г. Кукес, Д.А. Сычев, Т. Бруслик, Р. Хилова, Н.А. Гасанов и др.// Врач. 2007. - №5. - С.2-5.

57. Кукес, В.Г. Сравнительный анализ фармакокинетики флуоксетина у собак и здоровых добровольцев / В.Г. Кукес, С.Н. Кондратенко, М.И. Савельева, А.К. Стародубцев, Е.Т. Гнеушев //Вопросы биологической медицины и фармацевтической химии.- 2009.- №3.- С.33-36.

58. Кукес, В.Г. Сравнительный анализ экспериментальной и клиническойфармакокинетики азафена / М.И. Савельева, В.В. Чистяков, С.Н. Кондратенко, М.И. Савельева, А.К. Стародубцев, Г.Н. Алеева //Фармация.-2009. №3. - С.43-44. , , „1.<!*!).<“ . I * .

59. Кукес, В.Г., О необходимости генотипирования по СУР2Б6 больных, принимающих антидепрессанты / В.Г Кукес, М.И. Савельева, А.И. Ташенова,

60. Н.А. Гасанов, Д.А. Сычев //Клиническая фармакология и терапия, 2008.- 17 (4). С.60-61.

61. Кукес, В.ГКукес, В.Г. Особенности биотрансформацииантидепрессантов: клиническое .значение для персонализированного выбора /

62. В.Г. Кукес, Д. А. Сычев, Г.Н. Алеева, М.И. Савельева, Н.А. Гасанов // Врач.2007. -№11.-С. 6-8.

63. Левин, О. С. Взаимоотношение депрессии и деменции у пожилых /

64. О. С. Левин // Лечение нервных болезней. — 2008. — № 3 (25). — С. 3—9.

65. Левин, О. С. Диагностика и лечение деменции в клиническойпрактике / О. С. Левин. — М.: МЕДпресс, 2010.- 245с.«К 11*'»

66. Лежейко, Т.В. Роль молекулярно-генетического полиморфизма в проявлении когнитивных функций у больных шизофренией и психически здоровых людей / Лежейко, Т.В. //Дисс. канд. мед. наук.- М., 2007.

67. Лысенко, Т.М. Антидепрессивная активность и аспекты механизма действия новых производных аминоурацила Автореферат дис. .кан мед. наук: 14.00.25 / Лысенко Татьяна Михайловна.- Волгоград,. -26 с. 2008

68. Майский, А.И. Руководство по экспериментальномудоклиническому) изучению новых фармакологических веществ / А.И. Майский, Р.М Салимов. Москва. - 2000. - 756с.

69. Майский, А.И. Руководство по экспериментальномудоклиническому) изучению новых фармакологических веществ / А.И. Майский, P.M. Салимов. Москва, 2000. - С. 164-171.

70. Максимов, М.Л. Клиническая фармакология/ М.Л. Максимов, Г.В.11

71. Раменская, М.И. Савельева; под ред. В.Г. Кукеса- 4-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 1056 с.

72. Малин, Д.И. Эффективность ремерона в комплексной терапии терапии алкогольного абстинентного синдрома ,/ Д.И. Малин, Е.В. Янкин В.М., Медведев // Психиатр, и психофармакотер.- 2004.-№ 3.-С.6-113.

73. Масленникова, Г.Я. Кофе и болезнь Паркинсона / Г.Я. Масленникова, Р.Г. Оганов // Психиатрия. -2007. -№ 1. С. 23.

74. Машковский М. Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский.-15-еизд., перераб., испр. и доп. М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2007. -1200с. . , •4 с

75. Морозов, П.В. Клинические эффекты коаксила и нейропластичность/ П.В. Морозов //Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б.Ганнушкина.-2005. -Т 7, №2. -С. 79-84.

76. Мосолов, С. Н. Клиническое применение современных антидепрессантов / С.Н. Мосолов. СПб.: Мединформ. - 1995. - С. 314.

77. Мосолов, С.Н. Диагностика и терапия депрессий при соматических заболеваниях / С.Н. Мосолов //Фарматека. 2003. - № 4.- С.14:

78. Мосолов, С.Н. Клиническая фармакология/ Мосолов, С.Н., М.И. Савельева; под ред: В.Г. Кукеса- 4-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа,2008.-1056 с.

79. Мягкова И;. А.,Ноотр.опная.активность, и. аспекты механизма действия новых производных аминоурацила: Автореф. дис. . канд; мед. наук / И.А. Мягкова Волгоград, 2004. -25 с.:

80. Иванова, М.В. Негативные и- когнитивные расстройства приэндогенных психозах: диагностика, клиника, терапия / М.В. Иванова, Н.Г. Незнанова СПб.: издания Санкт-Петербургского НИПНИ им. В.М. Бехтерева, 2008.С. 56-90 ,,, . .

81. Недува, А. А. Некоторые, возможности современной терапии тревожно-депрессивных состояний в общемедицинской практике / А.А. Недува // Современная психиатрия. -1998. -№ 2. С. 32-34.

82. Носко Е.Н. Изучение психотропной активности и аспектов механизма действия новых производных 5-аминоурацила: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.Н. Носко Волгоград, 200 i. -22 с.

83. Оганов, Р.Г. Сочетание’ компонентов метаболического синдрома связано с высоким риском атеросклеротических заболеваний / Р.Г. Оганов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007. -№ 1. - С. 56-59.

84. Оганов, Р.Г. Депрессии и расстройства депрессивного спектра в общемедицинской практике^, результаты программы КОМПАС / Р.Г. Оганов, Л.И. Ольбинская, А.Б. Смулевич, М.Ю. Дробижев, С.А. Шальнова, Г.В. Погосова//Кардиология. 2004. -№ 1. -С.34.

85. Онищенко Н. В. Фармакодинамика новых производныхвозбуждающих аминокислот-■ при- экспериментальных депрессиях. Автореферат дис. .кан,, мзд. • (,наук: 14.00.25 / Онищенко Наталья

86. Викторовна.-Волгоград,.—2001. г

87. Паукел Е.С., Браха Т.,.Фриерс Т. Масштабы и бремя депрессивных расстройств в Европе / Е.С. Паукел, Т. Браха, Т. Фриерс Т. Психиатрия и психофармакотерапия -2006 -Том- 08-№ З-С.28-56.

88. Петров В.И., Григорьев И.А. ВАК-ергическая модуляция дофаминергической системы мозга как основа создания новых ноотропных средств со стресс-протективной активностью // Вестник РАМН. -1998. -№ 11.-С. 29-35.

89. Петров В.И., Пиотровский Л.Б., Григорьев И.А. Возбуждающиеаминокислоты (нейрохимия, фармакология и терапевтический потенциалt

90. ВАК-ергических средств). -Волгоград: ВМА, 1997. -167 с.

91. Петров, В.И. Методика оценки зоосоциального поведения крыс в психофармакологии / В.И. Петров, И.А. Григорьев, С.Г. Горбунов // Эксперим. и клин. фарм. -1996. ^Tj.59,№ 4; -С.65-69.

92. Петров, В.И. Стресс-индуцированная депрессия: современныепредставления о нейрохимической основе / В.И. Петров, B.C. Сергеев, Н.В. Онищенко // Вестник ВМА. -2000. -№ 6. -С. 35-43.

93. Пошивалов, В.П. Этологический подход к анализу действия антидепрессантов / В.П. Пошивалов // Фармакол. и токсикол. -1982. -Т. 45, № 2. -С. 9-13.г I if w . • < *

94. Раевский, К. С. Дофаминергические системы мозга: рецепторнаягетерогенность, функциональная роль, фармакологическая регуляция / К.С.и

95. Раевский, Т. Д. Сотникова, Р. Р. Гайнетдинов // Успехи физиол. наук. -1996. -Т. 27. № 4. - С. 3-29.

96. Савельева, М.И. Полиморфный маркер в1846А гена СУР2Б6 и нежелательные лекарственные реакции антидепрессантов / М.И. Савельева,у

97. И.В Игнатьев, А.С. Аведисова и др. // Клиническая* фармакология ифармакоэкономика.- 2009.-Т.2.-№1.-С.74.

98. Савельева, М.И.' Влияние аллельных вариантов изофермента СУР2Б6 на фармакокинетику амитриптилина / М.И. Савельева, Д.А. Сычев, Г.В. Раменская, В.Г. Кукес// Фармация.- 2009.- №1.- С.47-50.

99. Савельева, М.И. Клинико-фармакологические подходы к выбору, оценке эффективности и безопасности психотропных лекарственных средств / М.И. Савельева, А.Н. Цой, Н.О. Бартош, С.Ш. Сулейманов, В.Н. Каркищенко, Святый Л.И.- М.: Русский врач, 2006.- 78 с.

100. Савельева,- М.И. Полиморфный маркер 01846А гена СУР2Б6 и нежелательные лекарственные реакции антидепрессантов / М.И. Савельева,

101. И.В. Игнатьев, А.С. Аведисова и др./ Клиническая фармакология ифармакоэкономика.- 2009.-Т.2.-№1.-С.74.

102. Савельева, М.И., Изучение изоферментов метаболизма: новыевозможности персонализированного выбора и режимов дозированияиантидепрессантов и антипсихотиков / М.И. Савельева^ Д.А. Сычев, А.И.

103. Ташенова, Н.А. Гасанов, И.В. Игнатьев, Г.В. Раменская, В.Г. Кукес./ТКлиническая медицина.- 2008.- №11.- С.22-28.

104. Саркисова, К.Ю. Индивидуальные различия в реакциях на острый стресс, связанные с типом поведения / К.Ю. Саркисова, М.А. Куликов // Бюл. эксперим. биол. и мед. -1994. -Т. 47. -№ 1. С. 89-92.

105. Семьянов, А.В. Диффузная внесинаптическая нейропередача посредством глутамата и ГАМК / А.В. Семьянов // Журн. высш. нервн. Деятельности -2006.-Т.54.-№1. с.68-84.

106. Сергеев, B.C. Медиаторные механизмы ноотропного действия новыханалогов возбуждающих аминокислот: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Сергеев B.C. -Волгоград, 1997. -25 с. .

107. Симаненков, В.И. От "теории психосоматической медицины к терапевтической практике / В.И. Симаненков // Медлайн-экспресс. -2006. -№ 4 (187).-С. 3-7.

108. Симаненков, В.И. Психосоматические аспекты депрессии вобщетерапевтической практике/ В.И. Симаненков // Клиническое питание. -2005.-№ 4. С. 27-30. • ^

109. Симонов П.В. О нервных центрах эмоций / П.В. Симонов // Журн. высш. нервн. деятельности им. И.П. Павлова -1993. -Т. 43, вып. 3. -С. 514-526.

110. Скворцова, В.И. Депрессия и парадепрессивные расстройства при церебральном инсульте / В.И. .Скворцова, В. А. Концевой, У. А. Петрова,1 % v ‘ ' i м i

111. М. А. Савина // Журн. неврол. и психиатр. — 2009. — Т. 109, № 9. — С. 4— 11.

112. Смулевич А.Б. Клиника и систематика депрессий у соматических больных / А.Б. Смулевич // Современная психиатрия. -1998. № 2. - С.31.

113. Смулевич, А.Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях / А.Б. Смулевич. М: МИА, 2003.

114. Смулевич, А. Б. Депрессия в общемедицинской сети / А.Б. Смулевич,

115. А. Л. Сыркин, М. Ю. Дробижев, С. В. Иванов // Психокардиология. — М.: МИА, 2005. — С. 141—222.

116. Смулевич, А. Б.Терапия,психических расстройств в общемедицинской сети / А.Б. Смулевич, А. Л. Сыркин, М. Ю. Дробижев, С. В. Иванов // Психокардиология. — М.: МИА, 2005. — С. 456—562.

117. Смулевич, А.Б. Психосоматическая медицина. Психич. расстройства в общ. мед. / А.Б. Смулевич.- М.: Медицинское информационное агентство,2007- .1 ' .■

118. Смулевич, А.Б. Расстройства личности и соматическая болезнь (проблема ипохондрического развития личности) / А.Б. Смулевич, Б.А. Волель // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2008. -Т.108, № 5. С. 4-12.

119. Соколов, Е.И. Ишемическая болезнь- сердца и депрессия: позиция кардиолога / Е.И. Соколов // Российский медицинский журнал. 2002. - №1. -С. 52-54.

120. Соллертинская, Т.Н. Опиоидные пептиды и нейрогормоны в регуляции высших нервных функций и иммунных реакций у обезьян / Соллертинская Т.Н. //Neuropsychiatric disease & treatment. 2006. - 2(s2). P. 7—13.

121. Судаков, K.B. Эволюция концепции стресса / К.В. Судаков // Вестник Российской академии медицинских наук. 2008.- № 11. - С.59-66.

122. Узбеков, М.Г. Структурно-функциональные подходы к пониманию нейрохимических механизмов действия психотропных препаратов: серотонинэргические антидепрессанты / М.Г. Узбеков // Социальная и клиническая психиатрия. -2004. -№2.- С. 52-58.

123. Хабриев, Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р.У. Хабриев. М.: Медицина, 2005.-С 832.

124. Шабанов, П.Д. Основы наркологии / П.Д. Шабанов .- СПб.: Лань,2002. .

125. Шабанов, П.Д. Эффекты антидепрессантов на моделяхсамостимуляции мозга и предпочтения места при длительной социальной изоляции и алкоголизации /' П.Д. Шабанов, P.O. Роик, А.А. Лебедев,

126. В.Ф.Стрельцов Экспериментальная и клиническая фармакология. -2006. -Т.69, № 4.-С. 60-65.

127. Ямомото Б.К., Реаган Л.П. Роль глутаматергической системы в нейрональной пластичности |И (предрасположенности к аффективным расстройствам / Б.К.Ямомото, Л.П. Реаган // Психиатрия и психофармакотерапия номер 6 , 2007 С. 7-13

128. Яхно, Н.Н. Двигательные и когнитивные расстройства при прогрессирующем надъядерном параличе / Н.Н. Яхно, М.Р. Нодель, И.В. Дамулин, В.В. Захаров, Л.М. Антоненко, И.Т. Хатиашвили // Неврологический журнал,- 2006.- Т. 11, № З.-С. 13-20.

129. Яхно, Н.Н. Кортико-базальная дегенерация / Н.Н. Яхно, И.А. Елагина, И.В.Дамулин // Неврологический журнал.-2005.- Т. 10,№ 4. С. 9-17:

130. Яхно, Н.Н. Организация помощи пациентам с нарушениями памяти и другими когнитивными расстройствами / Н.Н. Яхно, Н.Н. Коберская, И.В. Дамулин, В.В. Захаров, Э.А.Мхитарян // Неврологический журнал. -2006. Т. И, № S1 - С. 75-79.

131. Aktan, S. Psychiatric disorders in patients attending a dermatology outpatient clinic / S. Aktan, E. Ozrnen, B. Sanli // Dermatology. — 1998. — Vol.197.-P. 230-4.,s, I

132. Alexopoulos, G. S. Depressive, disorders and cerebrovascular disease /

133. G. S. Alexopoulos, B. S. Meyers, H. Lavretsky, A. Kumar// Vascular Disease and Affective Disorders / Eds E. Chiu et al. — London: Martin Dunitz, 2002. — Ch. 9.1. P. 127—143.

134. Alexopoulos, G. S. New concepts for prevention and treatment of late-life depression / G. S. Alexopoulos // Am. J. Psychiatry. — 2001. — Vol. 158. — P. 835—838.

135. Anderson, J.J. Endogenous excitatory amino acids tonically stimulate striatal acetylcholine release through NMDA but not AMPA receptors/ J.J. Anderson, S. Kuo, T.N. Chase //Neurosci. Lett. -2000. -Vol. 176. -P. 264-268.

136. Angst, F. Mortality of patients with mood disorders: follow-up over 34-38 years / F. Angst, H.H. Stassen, P.J. Clayton, J. Angst // J Affect Disord: 2009.-V0I.68.-P.167-181.

137. Antonelli, T. , Glutamate regulation of dopamine release in guinea pig striatal slices / T. Antonelli, B.M. Govoni, C. Bianchi, L. Beani // Neurochetn. -1997. -Vol. 30. -P. 203-209.

138. Apostolova,, L. G. Neuropsychiatric manifestation in MCI a systematic review of the literature , / L. G., Apostolova, Cummings J. L. // Dement. Geriatr. Cogn. Disord.- 2008.- Vol. 25. P. 115—126.

139. Ariyo, A.A. Depressive Symptoms and Risks of Coronary Heart Disease and Mortality in Elderly Americans / A.A. Ariyo // Circulation, 2000.- Vol. 102.3. 1773—1779.

140. Arroll, B. Efficacy and tolerability of tricyclic antidepressants and SSRIs compared with placebo for treatment of depression in primary care: a meta-analysis / B. Arroll // Ann Fam Med. 2005. -№, 3(5). -P.449-56.

141. Asensio, V.C. Chemokines and, thr inflammatory responce to viral infection in the central nervous systems with afocus on lymphocyticchoriomeningitis virus/ V.C. Asensio, C. Kinsaid, , I.L. Campell //. J. Neurovirol.- 1999. №, 5 P. 65-75.

142. Baumeister A.A. The myth of reserpine-induced depression: role in historical development of monoamine hypothesis / A.A. Baumeister, M.F. Hawkins, S.M. Uzelac // J. Hist. Neurosci. -2003. -Vol. 12, № 2. -P. 207-20.

143. Blazer, D.G. Mood disorders: epidemiology / D.G. Blazer, B.J. Sadock, V.A. Sadock // Comprehensive Textbook of Psychiatry, Seventh Edition.Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins 2000.- P. 1298-1308.

144. Blazer, D. G. Principles and Practice of Geriatric Medicine / S. E. Natalie,

145. D. G. Blazer // Fourth Edition. 2006. - Vol. 2. - P. 1173-1183.

146. Blier, P., Is the a role for 5HT-lATagonists in the treatment of depression / P. Blier, N.M. Ward // Biol. Psychiat. 2003. - Vol. 53. - P. 193-203.

147. Bowden, C. Reduced dopamine turnover in the basal ganglia of depressed suicides/ C. Bowden, S.C. Cheetham, S. Lowther, C.L. Katona, M.R. Crompton, R.W. Horton // Brain Res. -1997. -Vol. 769. -№ 1. -P. 135-140.

148. Bremmer, J.D. Positron emission tomography measurement of cerebral metabolic correlates of tiyptophan depletion-induced depressive relapse / J.D. Bremmer, R.B. Innis, R.M. Salomon // Arch Gen Psychiatry. 1997. - Vol. 54. -P. 364-374.

149. Bremner, J. D. Reduced volume of orbitofrontal cortex in major depression / J.D. Bremmer, M. Vythilingam, E. Vermetten // Biol. Psychiatry. — 2002. — Vol. 51. —P. 73—79.

150. Broekkamp D. Leysen, B.W.M.M.'Peeters, R.M. Pinder // J. Med. Chem. -1995. -Vol. 38. -P. 4615-4633.156: Brown, A.S. Dopamine and depression / A.S. Brown, S. Gershon // J.

151. Neural. Transm. -1993. -Vol. 91. -P. 75-109.

152. Bush, DE. Post-myocardial Infarction Depression / DE. Bush // Rockville, MD: US Dept of Health and; Human, Services; Evidence Report Technology Assessment.-2005. No. 123.

153. Cervenka L. Effects of acute ATj receptor blockade by candesartan on arterial pressure and renal function in rats / L. Cervenka, C.-T. Wang, L.-G. Navar // Am. J. Physiol. -1998. -Vol; .274, №. 43. -P. 940-945.

154. Chamey, D.S. Monoamine dysfunction and pathophysiology and treatmentof depression / D.S; Charney // J. Clin. Psychiatry. -1998. -Vol. 59. -Suppl. 14. -P. 11-14. •

155. Compton, M.T. The Evaluation and Treatment of Depression in Primary

156. Care / M;T. Compton, C.B. Nemeroff, R.W. Harris // Clinical Cornerstone -2001.-Vol.3 №.3 — P. 10-22. .

157. Cornelius, J.R. Fluoxetine trial in suisidal depressed alcoholics / J.R.

158. Cornelius, I.M. Salloum, M.D. .Cornelius // Psychopharmacol Bull. 2001 - Vol.29.-P. 195-900. • , v. , ;

159. Cotter, D. Reduced glial j cell., density and neuronal size in anterior cingulated cortex in major depressive disorder / D. Cotter, D. Mackay, S. Landau // Arch. Gen.l Psychiatry. — 2001.:— Vol. 58.—P. 545—553.

160. Cummings, J. L. Behavioral effects of current Alzheimer’s disease treatments: descriptive review 7 J. L. Cummings, J. Mackell, D. Kaufer // Alzheimer’s Dement. — 2008. — Vol. 4, N 1. — P. 49—60.

161. Cutler, M.G. Behavioural effects in mice of subchronic chlordiazepoxide, maprotiline, and fluvoxamine. I. Social interactions / Cutler M.G., Rodgers R.J., Jackson J.E.//Pharmacol. Biochem. Behav. -1997. -Vol. 57. P. 119-125.

162. Damasio, A.R. The somatic marker hypothesis and the possible function ofthe prefrontal cortex / A.R. Damasio // Philos Trans R Sos. 1996. - Vol. 54S. - P. 1413-1420. ’

163. David, A. S. Lishman’s Organic Psydhiatry / A. S, David, Fleminger S., Kopelman M. D. A Textbook of Neuropsychiatry. — 4-th Ed. — Singapore: Willey-Blackwell, 2009.

164. Detke, M.J. Detection of serotonergic and noradenergic antidepressants in the rat forced swimming test: the effects of water depth / M.J. Detke, I. Lucki // Behav. Brain Res. -1996. -Vol. 73. -P. 43-46.

165. Dickhout J.G. Blood, pressure and heart rate development in young spontaneously hypertensive rats / J.G. Dickhout, R. Lee // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. -1998. -Vol. 274. -P. 794-800.

166. Dishman, R.K. Brain monoamines, exercise, and behavioral stress: animal models/R.K. Dishman//Med. Sci. Sports Exerc. -1997. -Vol. 29. -№ 1. -P. 63-74.

167. Duman, R. Neuronal plasticity and survival in mood disorders / R. Duman, J. Malberg, S. Hakagawa//Biol. Psychiatry. -2000. -Vol. 48. -P. 732-739.

168. Dujardin, K. Characteristics of apathy in Parkinson disease / K. Dujardin, P. Sockeel, D. Devos // Movement Disord. — 2007. — Vol. 22, N 6. — P. 778— 784.• C 5

169. Evans D.L, Straab J., Ward H., Leserman J., Perkins D.O. et al. Depression and Anxiety 1996/1997; 4:199-208

170. Ferre S.,. Dopamine receptor mediated regulation of serotonin extracellular• concentration in the dorsal’ raphe nucleus of freely moving rats / S. Ferre, F.

171. Artigas// J. Neurochem. -1993. -Vol. 61. -P. 772-775.

172. Fibiger, H.G. Depression and Mania: From Neurobiology to Treatment /

173. H.C. Fibiger, G. Gessa, W. Fratta., L. Pani., G. Serra: Raven Press, New York,1995.-P. 1-18. '

174. Fleminge, S. Cerebrovascular disorders. Lishman’s Organic Psychiatry: A Textbook of Neuropsychiatry / S. Fleminge, A. S. David, S. Fleminger, M. D. Kopelman. — 4-th Ed. — Singapore: Willey-Blackwell, 2009. — Ch. 8. — P. 473—542.11 v- * v I %

175. Francis, P. T. Glutamatergic approaches to the treatment of cognitive and behavioral symptoms in Alzheimer disease / P. T. Francis // Neurodegenerat. Dis.2008. — Vol. 5, N 3—4. — P. 241—243.

176. Freeman, C., Power, M. A Guide for Research and Practice / Freeman, C.

177. Power, M. //Depression Handbook of Evidence-based Psychotherapies 2008 - P -315-335. „ , , ,

178. Fuller, R. W. Serotonin uptake inhibitor / R. W. Fuller // Progr. Drug Res.1995. — Vol. 45. — P. 167—204.

179. Gauthier, S. Improvement in behavioral symptoms in patients with moderate to severe Alzheimer disease by memantine — a pooled data analysis / S. Gauthier, H. Loft, J. Cummings n/( Lit. J. Geriatr. Psychiatry. — 2008. — Vol. 23, N5.—P. 537—545.

180. Giral, P. Reversal of helpless behavior in rats by putative 5-HTiA agonist /

181. P. Giral, P.P.S. Martin, P. Simon // Biol. Psychiatry. -1988. -Vol. 23. -P. 237-242.

182. Grandy, D.K. G-protein coupled receptors: the new dominant subtypes /

183. D.K. Grandy, O. Civelli // Curr. Opin. Neurobiol.- 2006.- N 16 P.- 2999-321.

184. Guimardes H. C., Neurobiology of apathy in Alzheimer disease / H. C. Guimardes, R. Levy, A. L. Teixeira // Arq. Neuropsiquiatr. — 2008. — Vol. 66, N 2B. — P. 436—443.

185. Harris, T.O. Morning cortisol as a risk factor for subsequent major depressive disorder in adult women/ T.O.Harris, S. Borsanyi, S. Messary, K. Standford, G.W. Brown //British Journal of Psychiatry. 2000 - Vol.177- P. 505510.

186. Hatzinger, M. Neuropeptides and the Hypothalamic-Pituitary

187. Adrenocortical (HPA) System: review of recent research strategies in depression. / M. Hatzinger // World J Biol Psychiahy. 2000 - 1. P. 105 -111.

188. Hays, R.D. Functioning and well-being outcomes of patients withdepression compared with chronic general medical illnesses/ R.D. Hays, K.B. Wells, C.D. Sherboume, W. Rogers, K. Spritzer // Arch Gen Psychiatry. 1995 -№52.-P. 11-19. ■'

189. Henderson M., Mellers J. D. C. Movement disorders // Lishman’s Organic

190. Psychiatry: A Textbook of Neuropsychiatiy / A. S. David, S. Fleminger, M. D. Kopelman et al. — 4-th Ed. — Singapore: Willey-Blackwell, 2009. — Ch. 12. — P. 745-813. ,

191. Henn, F.A. Melancholia in rodents: neurobiology and pharmacology / F.A. Henn, J. Johnson, E. Edwards, D. Anderson // Psychopharmacol. Bull. -1985. -Vol. 21. -№ 3. -P. 443-446.

192. Herrmann N. Management of neuropsychiatric symptoms // Clinical Diagnosis and Management of Alzheimer Disease / Ed. S. Gauthier. — 3-rd Ed. — London: Informa UK Limited, 2007. — P. 265—279.

193. Hirschfeld, R.M.A. The National Depressive and Manic-Depressive

194. Association consensus statement on the undertreatment of depression / R.M.A. Hirschfeld, M.B. Keller, S. Panico //JAMA. 2000 - № 277 - P. 333-340.

195. Huang, Q.J. Brain IL-1 p was involved in reserpine-induced behavioral depression in rats / Q.J. Huang, H. Jiang, X.L. Hao, T.R. Minor // Acta Pharmacol Sin. 2004. - Vol. 25. - P'.' 6 - 293:. ’ ’ ' ! ‘

196. Kalueff, A.V. BDNF in anxiety and depression / A.V. Kalueff, D.F. Avgustinovich, N.N. Kudiyavtseva, D.L. Murphy // Science.-2006. T. 312. № 5780. C. 1598.

197. Kandel, E. R. Neuronal Plasticity and the Modification of Behavior / E. R. Kandel // Comprehensive Physiology -2010. ‘

198. Kasper, S. Neuroplasticity and the treatment of depression/ S. Kasper // Neuropsychiatr. Dis. Treat. — 2006. — Vol. 2. — Suppl. 2. — P. 14—20.

199. Kelley, A.E. Response-reinforcement learning is dependent on N-methyl-D-aspartate receptor activation in the nucleus accumbens core / A.E. Kelley, S.L. Smith-Roe, M.R. Holahan // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1997. -Vol. 94. -№ 22. -P. 12174-12179.

200. Kelly, J.S. and Beard P.M. Amino acid receptors in CNS.II.GABA in supraspinal regions. In, Handbook of Psychopharmacology. Vol.40New York, Raven Press, 1975, pp. 129-209.

201. Kiyatkin, E. A., Functional significance of mesolimbic dopamine / E.A. Kiyatkin//Neurosis. Behav. Rev. 1995. -Vol. 19. -№ 4. -P. 573-598.

202. Kohn, R.B. The treatment gap in mental health care / R. Kohn S.L Saxena Levav B. Saraceno // Bull World Health Organ. 2004. - vol.82 - no.l 1.

203. Koponen, H. J. Assessment of behavioral symptoms / H. J. Koponen // Abstracts of the 4-th Kuopia Alzheimer Symposium. — Kuopia, Finland, -2006. -№ 2—4. — P. 23.

204. Korpi, E.R. Phenotypic and Genotypic Analysis of Rats with Cerebellar GABAa Receptors Composed from Mutant and Wild-Type a6 Subunits / E.R.

205. Korpi G. Grander H. Luddens //Prog. Neurobiol.- 2003. Vol. 67 -P. 113 - 159.

206. Korzeniewska-Rybicka, I. Analgesic effect of antidepressant drugs/ I.

207. Korzeniewska-Rybicka, A. Plazhik // Pharmacol. Biochem. Behav. -1998. -Vol. 59-№2.-P. 331-338. '

208. Koukia, E. Is psychosocial rehabilitation of schizophrenic patients preventing family burden? / E. Koukia M. G. Madianos, //A comparative study. 2005. -Vol. 12, Issue 4, - P. 415-422.

209. Laflamme, A.K. Effects of renin-angiotensin blockade on sympathetic reactivity and fl-adrenergic pathway in the spontaneously hypertensive rat / A.K. Laflamme, L. Oster, R. Cardinal// Hypertension. -1997. -Vol. 30. P. 278-287.

210. Leith, N.J. Effects of chronic amphetamine or reserpine on self-stimulation responding: animal model of depression? / N.J. Leith, R.J. Barret // Psychopharmacology. -1980. -Vol. 72, № 1. -P. 9-15.

211. Leonard,’ B.E. Synaptic effects of antidepressants. In, Schizophrenia and Mood'Disorders / B.E. Leonard, T. Richelson // The New Drugs Therapies in Clinical Practice. Boston, Butter-worth-Heineman.- 2000.- pp.67-84.

212. Leonard, B.E., Human Psychopharmacology. / B.E. Leonard // Measures and Methods. 1989. -Vol. 2. -New York, -P. 334-345.

213. Leonard, B.E. Neurotransmitter receptors, endocrine response and the biological substrates of depression: a review / B.E. Leonard II Human Psychopharmacology. -1986. -Vol. 1. -P. 3-18.

214. Mandela, P. The norepinephrine transporter and its regulation / P. Mandela, G. A. Ordway // , Journal of Neurochemistry 2006 Vol. 97, Issue 2 -P. 310-333

215. Maldonado, M. D. Human Psychopharmacology / M. D. Maldonado, J.

216. Russel, Reiter and Maria A. Perez-San-Gregorio // Clinical and Experimental.2009. Vol. 24, Issue 5. - P. 391-400 ’

217. Martin P. Shuttle-box 'deficits! induced by inescapable shocks in rats: Reversal by the beta-adrenoreceptor stimulants clenbuterol and salbutamol / P.

218. Martin, P. Soubrie, P. Simon // Pharmacol. Biochem. Behav. -1986. -Vol. 24 -P. 177-181.

219. Masato, H. Role of adrenoceptors in the regulation of dopamine / H. Masato, F. Ryuichi, H. Eriko, K. Mahomi, S. Helen, K. Tatsuhiko , P. Greengard, A. Nishi.//DARPP-32 signaling in neostriatal neurons. 2010. - Vol. 113, Issue 4. -P. 1046-1059

220. McEwen, B. S. Structural plasticity of the adult brain/ B. S. McEwen // Dialog. Clin. Neurosci. Neuroplasticity. — 2004. — Vol, 6, N 2. — P. 119—135.

221. McEwen, B.S. Structural plasticity of the adult brain: how animal models help us understand brain changes in depression and systemic disorders related to depression / B.S. McEwen //Dialogues in clinical neuroscience. -2004. Vol.6, N.2.-P. 119-135.

222. McEwen, B.S. Neurobiology of mood, anxiety, and emotions as revealed by studies of a unique antidepressant: tianeptine / B.S. McEwen, J.P. Olie //Molecular Psychiatry. 2005. Vol. 5, N.3. P. 1-13.

223. McEwen, B. S. Neurobiological and clinical effects of the antidepressanttianeptine / B. S. McEwen, S. Kasper // CNS Drugs. — 2008. — Vol. 22, N 1. — P. 15—26. . ,

224. Mennincken, F. Chemo cines and chemocine receptors in the CNS: a possible role in neuroinflammation and pattering. / F. Mennincken, , R. Maki, ,

225. E.B. de Souza, R. Quirion, //Trends Pharmacol. Sci. 1999. Vol. 20. - P. 73-78.

226. Mineka, S. Comorbidity of anxiety and unipolar mood disorders / S.

227. Mineka, D. Watson, L.A. Clark // Annu Rev Psychol. 1998. - Vol. 49. - P. 377412- - •

228. Moller, H.J. Drug treatment of depression in the 1990s. An overview of achievements and future possibilities / HJ. Moller, H.P. Volz // Drugs. -1996. -Vol.52. -№ 5. -P. 625-638.i'M

229. Montgomery, S.A. Pharmacological prevention of suicidal behavior / S.A. Montgomery, D. Montgomery //J. Affect. Disord. -1982. -№ 4. -P. 291-298.

230. Muller J.C. Depression and anxiety occurring during Rauwolfla therapy / J.C. Muller, W.W. Pryer, J.E. Gibbons // J.A.M.A. -1955. -Vol. 122. -P. 284-285.

231. Murphy, B.E.P. Стресс и тревожно-депрессивные синдромы / B.E.P. Murphy // Медикография. -1994. Вып. 56. - Т. 16. -№ 1. -С. 33-36.

232. Murphy, J.M. Regional- brain levels of monoamines in alcohol-preferring and nonpreferring lines of rets / J.M. Murphy, W.J. McBride, L. Lumeng // Pharmacol Biochem Behav. 1982. - Vol.16. — P. 9-145.

233. Murray, V. Double-blind comparison of sertraline and placebo in stroke patients with minor depression and less severe major depression. / V. Murray // J Clin Psychiatry. 2005. Vol. 66. № 6, P. 16 - 708.

234. Musselman, D.L. Relationship), of depression to diabetes types 1 and 2: epidemiology, biology, and treatment. I D.L. Musselman, E. Betan, H. Larsen, L.S. Phillips // Biol Psychiatry 2003. - Vol. 54. - P. 317-329.

235. Musselman, D.L. Higher than normal plasma interleukin-6 concentrations in cancer patients with depression: Preliminary findings / D.L. Musselman, A.H. Miller, M.R. Porter //Am J Psychiatry. 2009. - Vol. 158. P. 7 -1252.

236. Narushima, K. A reappraisal, of poststroke depression, intra- and inter-hemispheric lesion location using meta-analysis / K. Narushima, J.T. Kosier, R.G. Robinson // J Neuropsychiatry Clin Neurosci. — 2003. Vol. 15. - P. 422-430.

237. Nathan K.I., Musselman D.L., Schatzberg A.F., Nemeroff C.B. Biology of mood disorders / K.I. Nathan, D.L. Musselman, A.F. Schatzberg, C.B. Nemeroff//

238. Textbook of Psychopharmacology. -American Psychiatric Press, Inc., 1995. -P. 439-467.

239. Nemeroff, C.B. Adrenal gland enlargement in major depression / Nemeroff

240. C.B., Krishnan K.R.R., Reed-D., Leder R., Beam C., Dunnick R //Arch Gen* Psychiatry. 1992. - Vol. 49.- P. 384-387.

241. Nutt, D. Anxiety disorders / D. Nutt, J. Ballenger // Generalized Anxiety Disorders — Oxford: Blackwell, 2005. — P. 1—65.

242. Nutt D., Ballenger J. Argyropoulos S. Forshall S. Generalized Anxiety Disorders —London, 1998 Martin Dunitz’.

243. Nutt, D. J. Psychopharmacology! of benzodiazepines—an update / D. J.

244. Nutt, A. L. Malizia //Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental. -2001. -Vol. 10, Iss. - 1, P. 1-14.

245. Ongini, E. Pharmacology of adenosine, A2a receptors / E. Ongini, B.B. Fredholm // Trends Pharmacol. Sci. -1996. -Vol. 17. -P. 364-372.

246. Ordway, G. Pathophysiology of the Locus Coeruleus in Suicide / G. Ordway // Neurobiology of Suicide, From the Bench to the Clinic. 2006.- Vol. 836. P. 233-252.

247. Papp M., Antidepressant-like, effects of 1-aminocyclopropanecarboxylic acid and D-cycloserine in an animal model of depression/ M. Papp // Eur. J. Pharmacol. -2003. -Vol. 316.-P. 145:151.

248. Petty, F. Learned helplessness sensitizes hippocampus norepinenephrine to mild restless / F. Petty, Y. Chae, G. Kramer, S. Jordan, L.A. Wilson // Biol. Psychiatry. -1994. -Vol. 35. -P. 903-908.

249. Petty, F. Serotonin dysfunctional (disorders: a behavipral neurochemistryperspective / F. Petty, L.L. Davis, D. Kabel, G.L Kramer. // J. ClinPsychiatry. 1996. -Vol. 57. -Suppl. 8. -P. 11-16. *

250. Petty, F. Prevention of learned helplessness: in vivo correlation withcortical serotonin / F. Petty, G. Kramer, L.A. Wilson // Pharmacol. Biochem. and Behav. -1992. -Vol. 43. -P. 361-367.

251. Porsolt, R.D. Use of the automated tail suspension test for the primery screening of psychotropic agents / R.D. Porsolt, R. Chermat, A. Lenerge, I. Avril,

252. Poulsen S.-A. Adenosine receptors: new opportunities for future drugs / S.-A. Poulsen, R.J. Quinn // Bioorg. Med. Chem. -1998. -Vol. 6. -P. 619-641.

253. Rampello L. Dopaminergic hypothesis for retarded depression: a symptom profile for predicting therapeutically responses / L. Rampello, G. Nicoletti, R. Rafaele // Act Psychiatr. Scand. -1991. -Vol. 84. -P. 552-554.

254. Reckelhoff J.F. Gender differences in development of hypertension in spontaneously hypertensive rats / J.F. Reckelhoff, H. Zhang, K. Srivastava // Hypertension. -2000. -Vol. 35. -P. 480., . , ,

255. Richard, W. N. Endocannabinoid system end its implications for obesity and cardiometabolic risk. / W. N., Richard, M.Ken // Eur. Heart Suppl. 2008. - №10, Vol 2, P. 49 -54.

256. Richelson, E. The pharmacology of antidepressants at the synapse: focus on newer compounds / E. Richelson // J. ClinPsychiatry. -1994. -Vol. 55. -№ 9. -P. 34-39.

257. Rodgers, R.J. Behavioral effects in mice of subchronic chlordiazepoxide,maprotiline and fluvoxamine. II. The elevated plus-maze / R.J. Rodgers, M.G. Cutler, J.E. Jackson//Pharmacol. Biochem. Behav. -1997. -Vol. 57. -P. 127-136.

258. Roose, S.P. Comparison of paroxetine and nortriptyline in depressed patients with ischemic heart disease. / S.P. Roose, F. Laghrissi-Thode, J.S. Kennedy // JAMA. 2007. - Vol. 279. - P. 91- 287.

259. Remick R.A. Diagnosis and management of depression in primary care: a clinical update and review / R.A. Remick // CMAJ. —2002. -Vol. 167, № 11. -P. 1253-1260.

260. Sanacora, G. Major depression: emerging therapeutics / G. Sanacora, S.Srijan //Mount Sinai Journal of Medicine: A Journal of Translational and Personalized Medicine. 2008. - Vol.75, Issue 3.- P. 204-225.

261. Saatcioglu, O. Quality of life, depression and anxiety in alcohol dependence.i

262. О. Saatcioglu, A.Yapici, O. Saatcioglu, A. Yapici, D. Cakmak,, A. Yapici, D. Cakmak // Drug and Alcohol Review. 2008, -Vol. 27. No. 1. P. 83-90.

263. Sapolsky, R. M. Stress and cognition // The Cognitive Neurosciences / Ed. M. S. Gazzaniga. — Cambridge, Massachusetts; London, 2004. — Ch. 74. — P. 1031—1039.

264. Schildkraut, J.J. The catecholamine hypothesis of affective disorders. A‘ review of supporting evidence / J.J. Schildkraut // Amer. J. Psychiat. -1965. -Vol.122. -P. 509.

265. Seki, T. Association between, depressive symptoms and cerebrovascular lesions on MRI in community-duelling elderly individuals / T. Seki, S. Awata, Y. Koizumi // Nippon Ronen Igakkai Zasshi. 2006. — Vol. 43, N 1. — P. 102-107.

266. Sheline, Y. I. Untreated depression and hippocampal volume loss / Y. I. Sheline, M. H. Gado, H. C. Kraemer // Am. J. Psychiatry. — 2003. — Vol. 160, N8.—P. 1516—1518.

267. Stein D. J. Serotonergic Neurocircuitry in Mood and Anxiety Disorders. — London, New York: Martin Dunitz, 2003.

268. Srinivasan, V., Melatonin in mood disorders / Srinivasan V.,Smits

269. M., Spence W.,Lowe A.D,//The WotM Journal of Biological Psychiatry. 2006. -V 7,3:138-152 ,, .

270. Swenson, J.R., Adverse cardiovascular events in antidepressant trialsinvolving high-risk patients: a systematic review of randomized trials / J.R. Swenson, S. Doucette, D. Fergusson // Can J Psychiatry. 2006. - Vol. 51(14) P. -923-980. . . . - •

271. Trullas, R., Functional antagonists at the NMDA receptor complex exhibit antidepressant actions/ R. Trullas, P.’ Skolnick // Eur. J. Pharmacol. -1990: -Vol.185.-P:1-10:

272. Videbach, P. P., Measurements of brain glucose metabolism and blood* flow in major depression: a critical review / P. P. Videbach // Acta Psychiatr Scand. -2000.-Vol. 101.-P. 11-20.

273. Wang, Y.M., Genetic approaches to studying norepinephrine function: knockout of the mouse norepinephrine transporter gene / Y.M. Wang, F. Xu, R.R. Gainetdinov, M.G. Caron//Biol. Psychiatry. -1999. -Vol. 46. -P. 1124-1130.

274. Wayne, D.C., Neuroplasticity in mood disorders / D.C. Wayne // Dialog. Clin. Neurosci. Neuroplasticity.j — 2004. —7 Vol. 6, N 2. — P. 199—216.

275. Weiss J.M., Hypothesis linking the noradrenergic and dopaminergic systems in depression / J.M. Weiss, M.K. Demetrikopoulos, C.H.K. West, R.W. Bonsai // Depression-1995/1996. -Vol. 3. -P. 225-245.

276. Weiss, J.M., Neurochemical basis of stress-induced depression / J.M. Weiss, P.G. Simpson // Psychopharmacology Bull. -1985. -Vol. 21. № 3. -P. 447457.

277. Weiss, C., Gorceix A., Kindynis S., Dimitriu M. Biological Psychiatry1981. Proceeding of the III-rd World Congress of Biological Psychiatry June 28 -July 3. Stocholm 1981; 593-596 (

278. Willner, P. Animal models of depression: validity and applications Advances Biochemical. Psychopharmacology / P. Willner //Depression and mania: from Neurobiology to Treatment. 1995. - Vol. 49. -P. 19-30.

279. Willner, P., Validity, reliability, and utility of the chronic mild stress model of depression: a 10-year review and evaluation / P. Willner // Psychopharmacology.-1997b.-Vol. 134. -P. 319-329.

280. Willner, P., The validity of animal models of depression / P. Willner // Psychopharmacology—1984. -Vol. 83. -P. 1-16.

281. Windels, F., Kiyatkin, E. A. Dopamine action in the substantia nigra pars reticulata: iontophoretic studies in awake, unrestrained rats./ E. Kiyatkin, F. A. Windels, // European Journal of Neuroscience 2006 Vol. 24, Issue 5, P.- 13851394 :

282. Yamamoto, B.K., Dopaminergic modulation of glutamate release in striatum as measured by microdialysis / B.K. Yamamoto, S. Davy // J. Neurochem. -1992. -Vol. 58. P. 1736-1742.

283. John, W. P. Adenosine A2a receptor ligands: Effects on neuronal excitability / W. P. John // Drug Development Research. 2001. - Vol. 52. Issue 1-2. P. 331

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Антидепрессивная активность и аспекты механизма действия нового производного аденина

Автореферат диссертации по медицине на тему Антидепрессивная активность и аспекты механизма действия нового производного аденина

Оглавление диссертации Мохаммад, Амин Наталья Алексеевна :: 2011 :: Волгоград

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Мохаммад, Амин Наталья Алексеевна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Антидепрессивная активность и аспекты механизма действия нового производного аденина"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Мохаммад, Амин Наталья Алексеевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций