Антидепрессивная активность и аспекты механизма действия новых производных 9-(2-арилоксиэтил)аденина

Ананьева, Ольга Юрьевна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Антидепрессивная активность и аспекты механизма действия новых производных 9-(2-арилоксиэтил)аденина

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Ананьева, Ольга Юрьевна Волгоград 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Антидепрессивная активность и аспекты механизма действия новых производных 9-(2-арилоксиэтил)аденина

На правах рукописи

АНАНЬЕВА Ольга Юрьевна

АНТИДЕПРЕССИВИАЯ АКТИВНОСТЬ И АСПЕКТЫ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 9-(2-АРИЛОКСИЭТИЛ)АДЕНИНА

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Волгоград 2005

Работа выполнена в НИИ фармакологии при Волгоградском государственном медицинском университете

Научный руководитель:

академик РЛМН, профессор 11стров В И

Научный копсульгинI:

л.м.и. I ерасимов В Б.

Официальные оппонен I ы:

заслуженный деятель науки РФ. д м н.. профессор I асвый Михаил Дмитриевич

д.м.н., профессор Тюренков Иван Николаевич

Ведущая оршмншши:

Саратовский государственный медицинский университет

Зашита состоится «

2005 г. в

часов

на заседании Диссертационного Совета Д.208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете (400066, г. Волгоград, мл. Павших борцов, 1).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета по адресу: 400066, Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

Автореферат разослан «_» ______2005 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета,

доктор медицинских наук, профессор А.Р. Бабаева

ÎU58HSL

ÔWiL -3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Депрессивные расстройства являются одними из наиболее распространенных психических нарушений. По данным различных авторов встречаемость депрессивного синдрома среди населения составляет от б до 20,6% (Kessler et al., 1994; Александровский Ю.А., 1997; Смулевич А.Б., 2001; Hensiek А.Е., 2002). Депрессия является хроническим рецидивирующим заболеванием, дебют которого приходится чаще на первую половину жизни, а повторные эпизоды возникают примерно у 60% процентов больных, ухудшая их профессиональное и социальное функционирование, а также качество жизни (Weissman М.М. et al., 1988; Ormel J. et al., 1992; Мосолов C.H., 2000). В 15% наблюдений пациенты, страдающие депрессией, совершают суицидальные попытки, что составляет около 66% от всех попыток самоубийства (Мосолов С.Н., 2000; Remick R.A., 2002).

Несмотря на то, что к настоящему времени создан целый ряд антидепрессивных препаратов, проблема фармакотерапии депрессий далеко не разрешена (Moller H.J., Volz H.P., 1996). Известно, чтб назначение большинства антидепрессантов при курсовой терапии (6-8 недель) в адекватных терапевтических дозах приводит к терапевтическому эффекту лишь у 65-75 % больных (Broek-kamp C.L.E. et al., 1995; Anderson I.M., 2000). При этом отсутствие клинического эффекта у оставшихся больных связано со значительными нарушениями когнитивной и социально-ориентированной деятельности. Кроме того, применяемые антидепрессанты имеют целый ряд недостатков: длительный латентный период действия, недостаточную широту и стойкость терапевтического эффекта, высокую вероятность развития побочных явлений, риск токсических реакций при передозировке (Машковский М.Д. и др., 1983; Richelson Е., 1994а; Не-дува A.A., 1998; Remick R.A., 2002; Ахапкин Р.В., 2003). Все это определяет необходимость дальнейшего поиска эффективных антидепрессивных препаратов.

Из литературных данных известно, что производные пуриновых и пири-мидиновых оснований проявляют имряжянцую лрптиппиирур.нущ яктиянгмгп. (Debi M., 1997; Connoly G.P., Duley J.A., 1 M.C.,

1999; Новиков М.С. и др., 2004), описаны также психотропные эффекты пири-мидинов - антидепрессивный (Egushi J. et al., 1997; Darias V. et al., 1999; Носко E.H., 2001), анксиолитический (Prakash С. et al., 1997, 1998) и ноотропный (Мягкова И.А., 2004). 0 результате многолетних исследований в НИИ фармакологии ВолГМУ был открыт новый класс противовирусных агентов ненуклео-зидной природы на основе производных аденина, обладающих высокой активностью in vitro в отношении ВИЧ-1, цитомегаловируса человека, вируса Кокса-ки типа В и ряда других вирусов (Петров В.И., Озеров A.A. и др., 2003, 2004). Однако, сведения о других видах фармакологической активности этих соединений, в том числе, об их влиянии на поведение, отсутствуют.

Аденозиновая система мозга и ее функциональные связи с другими центральными медиаторыми системами стали в последнее время объектом пристального внимания исследователей (Ongini Е., Fredholm В.В., 1996; Ferre S. et al., 1997). Получены экспериментальные и клинические данные, свидетельствующие о модулирующем влиянии антагонистов аденозиновых рецепторов на катехоламинергические системы мозга и, в частности, на дофаминергическую нейротрансмиссию (Ferre S. et al., 1997; Laasonen-Balk T. et al., 1999). У селективных антагонистов аденозиновых A2a рецепторов, в том числе производных пурина, на различных экспериментальных моделях депрессии доказано наличие антидепрессивного эффекта (El Yacoubi M. et al., 2000, 2003). Поэтому весьма перспективными представляются дальнейший поиск и изучение аспектов механизма действия потенциальных ангидепрессивных средств на основе пуриновых производных.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось теоретическое обоснование возможности применения новых производных 9-(2-арилоксиэтил)аденина для коррекции аффективных расстройств.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи: 1. Выявить в ряду производных 9-(2-арилоксиэтил)аденина соединения, обладающие антидепрессивной активностью, и определить минимальные эффективные дозы этих соединений.

3. Изучить аспекты механизма антидепрессивного действия наиболее активных соединений ряда 9-(2-арилоксиэтил)аденина с помощью методов анализа фармакологического взаимодействия с основными нейромедиаторными системами.

4. Провести углубленное изучение антидепрессивного эффекта наиболее активных соединений ряда на экспериментальных моделях депрессии с использованием препаратов сравнения.

Научная новизна работы. Впервые проведено исследование психотропной активности производных 9-(2-арилоксиэтил)аденина, выявлены соединения, проявившие антидепрессивную активность, и определен диапазон их эффективных доз. Впервые проведен анализ «химическая структура - антидепрессивная активность» и изучено соотношение психотропных и противовирусных свойств в ряду производных 9-(2-арилоксиэтил)аденина. Впервые проведено изучение нейрофармакологической активности соединения УМА-99-82 и получены данные о механизме его антидепрессивного действия. Впервые проведено углубленное изучение антидепрессивной активности соединения УМА-99-82 на экспериментальных моделях депрессии.

Научно-практическая ценность работы и реализация результатов исследования. Тема диссертации является составной частью плана научно-исследовательской работы НИИ фармакологии Волгоградского медицинского университета и утверждена на заседании Ученого Совета ВолГМУ (протокол № 2 от 13 октября 2004 года).

Основные положения работы используются в учебном процессе со студентами и слушателями факультета усовершенствования врачей (ФУВ): на кафедрах фармакологии, клинической фармакологии и интенсивной терапии, а также фармакологии и биофармации ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета.

Положения, выносимые на защиту.

1. Исследование влияния однократного введения новых производных 9-(2-арилоксиэтил)аденина выявило наличие антидепрессивного эффекта у соединений УМА-99-82, УМА-99-83, УМА-00-22, УМА-99-04, УМА-99-89, УМА-98-17, УМА-99-56, УМА-99-37.

2. При изучении зависимости «химическая структура - антидепрессивная активность» в ряду 9-(2-феноксиэтил)аденина было установлено, что наиболее сильное и закономерное влияние на антидепрессивный эффект соединений ряда оказывает природа пара-заместителя в базовой структуре 9-(2-феноксиэтил)-аденина. Антидепрессивная активность соединений ряда сначала возрастает при введении и последовательном увеличении размеров алкильной группы от метильной до 1-адамантильной, достигая максимума у изопропильного, втор- и трет-бутильного производных, а затем уменьшается с увеличением размеров заместителя. Анализ соотношения антидепрессивных и противовирусных свойств производных 9-(2-фенилоксиэтил)аденина показал существование статистически значимой линейной корреляции между противовирусной и антидепрессивной активностью.

3. При углубленном изучении на моделях вызванного введением резерпина и стресс-индуцированного депрессивноподобных состояний соединение УМА-99-82 (10 мг/кг) проявило выраженное антидепрессивное действие, более эффективно восстанавливая показатели поведения животных, чем препараты сравнения имипрамин (10 мг/кг) и миртазапин (20 мг/кг).

4. Антидепрессивный эффект соединения УМА-99-82 обусловлен его стимулирующим действием на моноаминергические системы мозга.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на VIII и IX молодых исследователей Волгоградской области (Волгоград, 2003, 2004); Международной научно-практической конференции Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии, посвященной 85-летию академии «Выпускник фармацевтического ВУЗа (факультета) вчера, сегодня, завтра» (Санкт-Петербург, 2004); 17-th ECNP Congress (Stockholm, Sweden, 2004); 8-th regional meeting of ECNP (Moscow, 2005).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 3 главы собственных исследований, обсуждение результатов, научно-практические рекомендации, выводы, список литературы, содержащий 326 источников, из них 60 отечественных и 266 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 10 рисунками и содержит 14 таблиц.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты были выполнены на 750 белых беспородных крысах-самцах массой 180-220 г и 100 белых беспородных мышах обоего пола массой 25-30 г, содержавшихся в стандартных условиях вивария.

В настоящей работе были изучены 17 новых производных аденина, синтезированных доктором химических наук профессором A.A. Озеровым в лаборатории синтеза противовирусных средств НИИ фармакологии ВолГМУ. Лабораторные шифры, полные химические названия и структурные формулы исследованных соединений приведены в таблице 1.

Выполнение работы было разделено на следующие три этапа.

На первом этапе среди исследуемых веществ были выявлены соединения с антидепрессивной активностью, изучен спектр их психотропного действия

Таблица 1

Исследованные производные 9-(2-арилоксиэтил)аденина

Соединение Базовая стр-ра Л' Я2 Название

УМА-99-01 А н - 9-(2-феноксиэтил )аденин

УМА-98-18 А я-СНз ■ 9-[2-(4-метилфенокси)этил]аденин

УМА-99-83 А и-С2Н5 - 9-[2-(4-этилфенокси)этил]аденин

УМА-99-82 А и-СН(СН1)2 - 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]-аденин

УМА-ОО-22 А и-СН(СНз)С2Н5 - 9-[2-(4-втор-бутилфенокси)этил]-аденин

УМА-99-04 А' и-С(СНз)з - 9-[2-(4-трет-бутилфенокеи)этил]-аденин

УМА-99-81 А п-СбНз ■ 9-[2-(4-фенилфенокси)зтил]-аденин

УМА-99-94 А «-(1-адамантил^) ■ 9-{2-14-( 1-адамантил )фенокси]этил}-аденин

УМА-99-80 А п- С(СНз)2СН2С(СНэ)з - 9-[2-(4-трет -октилфенокси)этил]-аденин

УМА-99-89 А л-ОС2Н5 - 9-[2-(4-этоксифенокси)этил]аденин

УМА-98-17 А п-С\ - 9-[2-(4-хлорфенокси)этил]ааенин

УМА-99-03 А «-N02 - 9-[2-(4-нитрофенокси)этил]алегаш

УМА-99-19 А 3,4-фенилен - 9-[2-(2-нафтилфенокси)этил]-аденин

УМ А-99-06 В Н н 9-[2-бензилоксиэтил]аденин

УМА-00-29 В Н снз 9-[2-( 1 -фенилэтокси)этил]аденин

УМА-99-37 В .м-СНз н 9-[2-(3-метилбензилокси)этил]-аденин

УМА-99-56 В 3,5-(СНзЬ н 9-[2-(3,5-диметилбензилокси)этил]-аденин

при однократном введении, определены минимальные эффективные дозы этих соединений, а также проведен анализ «химическая структура - антидепрессивная активность» и изучено соотношение психотропных и противовирусных свойств в ряду производных 9-(2-арилоксиэтил)аденина. На основании комплекса полученных на этом этапе данных перспективным для дальнейшего исследования было признано соединение VMA-99-82.

На втором этапе работы проводилось изучение аспектов механизма действия соединения VMA-99-82 с помощью метода анализа нейрофармакологиче-ского взаимодействия с различными медиаторными системами мозга in vivo.

На третьем этапе работы проводилось углубленное изучение антидепрессивной активности VMA-99-82 на моделях экспериментальной депрессии с использованием препаратов сравнения имипрамина и миртазапина, а также исследование фармакологических свойств данного соединения.

При проведении первичного скрининга психотропной активности все исследованные вещества вводились животным внутрибрюшинно за час до эксперимента в дозах 1 и 10 мг/кг в изотоническом растворе хлорида натрия с добавлением нескольких капель твина. Животным контрольной группы вводился изотонический раствор хлорида натрия с добавлением такого же количества твина.

При углубленном исследовании на моделях экспериментальной депрессии антидепрессивная активность соединения VMA-99-82 изучалась в дозе 10 мг/кг; в качестве препаратов сравнения использовались трициклический антидепрессант имипрамин (Мелипрамин, «Egis», Венгрия) в дозе 10 мг/кг (West C.H.K., Weiss J.M., 1998), а также норадренергический и специфический серотонинергический антидепрессант миртазапин (Ремерон, «Органон», Нидерланды) в дозе 20 мг/кг (Reneric J.P. et al., 2002).

Для выявления антидепрессивной активности изучаемых соединений был использован тест принудительного плавания (Porsolt R.D. et al., 1977) и тест подвешивания мышей за хвост (Steru L. et al., 1985). Спонтанная двигательная активность, ориентировочно-исследовательское поведение и уровень

эмоционального реагирования животных изучались в тесте "открытое поле" (Гельман В.Я., Кременевская С.И., 1990). Для выявления анксиолитического эффекта психотропных средств была использована методика приподнятого крестообразного лабиринта (Pellow S. et al., 1985). Для изучения ноотропной активности соединений была использована специально разработанная для крыс модификация методики выработки условной реакции пассивного избегания (УРПИ) (Bures J. et al., 1991). Анальгетическую активность веществ оценивали в тесте определения порога вокализации при постепенном увеличении напряжения переменного тока до возникновения электроболевого раздражения и вокализации (Гацура В.В., 1974).

Изучение аспектов механизма действия проводилось согласно «Руководству по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» (Андреева Н.И., 2000) с помощью методов анализа нейро-фармакологического взаимодействия с моноаминергическими системами мозга - тестов фенаминовой стереотипии, апоморфиновой и клофелиновой гипотермии, 5-окситриптофанового гиперкинеза, влияния на каталептогенное действие галоперидола и эффекты малых доз L-ДОФА; для оценки влияния на другие нейромедиаторные системы были использованы методики ареколинового тремора и судорожного эффекта пикротоксина.

Углубленное изучение антидепрессивной активности соединения VMA-99-82 проводилось на модели экспериментальной депрессии, вызванной введением резерпина (Носко Е.Н., 2000), и на модели «выученной беспомощности» в условиях 14-дневного введения (Petty F. et al., 1992). Для создания стресс-индуцированного депрессивноподобного состояния животных подвергали двухнедельному неизбегаемому стрессу, включавшему иммобилизацию и электроболевое раздражение. На протяжении 2-х недель ежедневно в течение одного часа проводилось 60 раздражений, начиная с напряжения 15 В и последующим увеличением на 10 В через каждые 20 стимулов. Ток подавался 15 секунд с последующим перерывом, длительность которого составляла в среднем 45 секунд (Kato M., 1998). Оценку сохранности мотивации к избавлению от из-

бегаемого аверсивного воздействия проводили при тестировании в "челночной камере" (Русаков Д.Ю., Вальдман А.В., 1983) через сутки после прекращения стрессирования, и после 2-х недельного введения изучаемого соединения и препарата сравнения. Каждому животному с интервалами в 30 секунд предъявлялось 10 сочетаний светового сигнала (5 сек) и последующего электроболевого воздействия (30 сек), которое крыса могла предотвратить или сократить, выполнив перебежку в противоположный отсек. При проведении тестирования регистрировали латентный период избегания и число правильно выполненных перебежек. Исследование влияния соединения VMA-99-82 на физическую работоспособность и выносливость проводили на модели физической нагрузки (плавание с грузом), сопровождающейся развитием циркулятор-ной гипоксией (Андреева Н.И., 1997).

Для изучения влияния VMA-99-82 на гемодинамику крыс применялся прямой способ регистрации систолического артериального давления (САД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) через введенный в выделенную обычным способом бедренную артерию полиэтиленовый катетер (Reckelhoff J.F. et al. 2000). САД и ЧСС измерялись у наркотизированных животных (нембутал, 50 мг/кг, внутрибрюшинно) (Cervenka L. et al., 1998; Петров В.И. и соавт., 2000) при помощи электронного манометра производства компании "Elema-Siemens" (Швеция-Германия), сигнал АД и ЧСС обрабатывали в режиме реального времени.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью пакета программ Microsoft Excel ХР, программ Biostatistics 4.03 и Origin Pro 7.0 с использованием однофакторного дисперсионного анализа, критериев множественного сравнения (Бонферрони, Даннета, Дана), непараметрических критериев Крускала-Уоллиса и Манна-Уитни; при проведении корреляционного анализа применяли коэффициент корреляции Пирсона; для анализа различий между группами при повторных измерениях - двухфакторный дисперсионный анализ с повторениями и последующим тестом Тьюки (Гланц С., 1998, Зайцев В.М. и др., 2003).

РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТОВ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Исследование психотропной активности производных 9-(2-арилоксиэтил)аденина.

В ряду производных 9-(2-фенилоксиэтил)аденина достоверное по сравнению с контрольной группой снижение времени иммобилизации в тесте принудительного плавания вызывали соединения VMA-99-83, VMA-99-82, VMA-00-22, VMA-99-04, VMA-99-89 и VMA-98-17. Введение соединений VMA-99-83, VMA-99-82 и VMA-99-89 в дозе 10 мг/кг вызывало сокращение времени иммобилизации на 78%, 71% и 64%, соответственно, и не оказывало статистически значимого эффекта в дозе 1 мг/кг. Соединение VMA-99-04 проявило антидепрессивный эффект в обеих исследованных дозах, достоверно сокращая время иммобилизации по сравнению с контролем на 76% в дозе 1 мг/кг, и на 69% в дозе 10 мг/кг. Под влиянием соединений VMA-00-22 и VMA-98-17 в дозе 1 мг/кг наблюдалось достоверное сокращение времени иммобилизации крыс на 60% и 68%, соответственно, по сравнению с контрольным показателем. Среди производных 9-(2-бензилоксиэтил)аденина в тесте принудительного плавания статистически достоверное влияние на поведение животных оказывали соединения VMA-99-37 и VMA-99-56, сокращая время иммобилизации в дозе 10 мг/кг на 67% и 58%, соответственно.

При изучении влияния этих веществ на поведение крыс в тесте открытого поля не было выявлено статистически значимого изменения двигательной активности животных. Отсутствие увеличения психомоторной активности животных в тесте открытого поля в сочетании с сокращением длительности иммобилизации в тесте принудительного плавания позволяет предположить наличие у данных соединений специфического антидепрессивного действия.

Исследованные производные 9-(2-арилоксиэтил)аденина проявляют высокую противовирусную активность в отношении ВИЧ-1 и цитомегаловируса человека in vitro (Петров В.И. и др., 2003, 2004). При изучении соотношения противовирусных и антидепрессивных свойств соединений данного ряда были установлены сходные закономерности в изменении антидепрессивных и противо-

вирусных свойств в случае алкильных заместителей и галогенов. Анализ зависимости антидепрессивной и противовирусной активности соединений ряда показал существование статистически значимой линейной корреляции между противовирусной и антидепрессивной активностью (г2 = 0,68, р<0,05).

Данные о сочетании высокой противовирусной активности in vitro с выраженным антидепрессивным эффектом, обнаруженным при проведении скри-г нинга психотропной активности, определили выбор соединений VMA-99-82 и

VMA-99-56 для дальнейшего изучения. При исследовании психотропной активности VMA-99-82 и VMA-99-56 в дозах 10 и 50 мг/кг в тестах, направленных на выявление анксиолитической, анальгетической и ноотропной активности, не было выявлено достоверного влияния указанных веществ на показатели поведения животных. Антидепрессивный эффект этих веществ был исследован дополнительно в диапазоне доз от 0,1 до 50 мг/кг в тестах, традиционно используемых для скрининга антдепрессантов, - тесте принудительного плавания и тесте подвешивания мышей за хвост.

В тесте принудительного плавания введение VMA-99-82 и VMA-99-56 в дозах 0,1 и 1 мг/кг не приводило к статистически значимым изменениям поведения крыс; эффект VMA-99-82 в дозе 5 мг/кг превосходил действие VMA-99-56 (сокращение времени иммобилизации составило 76 и 58 % от контроля, соответственно). Однако в тесте подвешивания мышей за хвост введение VMA-99-82 и VMA-99-56 в дозе 5 мг/кг не вызывало достоверного сокращения времени иммобилизации, в то время как эффект изучаемых соединений в дозах 10 и 50 мг/кг был сходным. Таким образом, минимальные эффективные дозы этих соединений, определенные как минимальные дозы, в которых антидепрес-

сивный эффект был выявлен в обоих использованных тестах, составили 10 мг/кг.

Данные об острой суточной токсичности соединений VMA-99-82 и VMA-99-56, полученные совместно с сотрудниками лаборатории лекарственной безопасности НИИ фармакологии ВолГМУ, позволяют отнести соединение VMA-99-82 к группе малотоксичных соединений (ЛД50 при внутрибрюшинном

введении крысам = 4000 мг/кг), a VMA-99-56 (ЛД50 = 200 мг/к) - к умеренно токсичным соединениям по классификации Саноцкого И.В. и Улановой И.П. (1975).

Принимая во внимание выраженный антидепрессивный эффект, а также данные о высокой противовирусной активности in vitro и низкой токсичности, перспективным для дальнейшего исследования было признано соединение VMA-99-82.

2. Изучение влияния соединения VMA-99-82 на некоторые медиаторные системы мозга.

Использованный на втором этапе работы комплекс поведенческий моделей нейрофармакологического анализа позволил определить спектр нейротропной активности изучаемого вещества и установить возможные аспекты механизма его антидепрессивного действия.

При изучении влияния VMA-99-82 на моноаминергические системы мозга было выявлено, что указанное соединение в дозе 10 мг/кг статистически достоверно увеличивало количество стереотипных движений, вызванных введением психостимулятора фенамина (рис. 1) и уменьшало выраженность каталептоген-ного эффекта нейролептика галоперидола (рис. 2). Эти данные свидетельствуют о стимулирующем влиянии данного вещества на центральную дофаминергиче-скую/норадренергическую трансмиссию, связанном с усилением высвобождения дофамина и, в меньшей степени, норадреналина, или торможением обратного захвата этих медиаторов в синапсах ЦНС (Машковский М.Д., 1993; А1-Khatib I.M., 1989; Андреева Н.И., 2000).

Соединение VMA-99-82 в дозе 10 мг/кг не вызывало статистически значимого ослабления гипотермического эффекта агониста постсинапических D1/D2 дофаминовых рецепторов апоморфина, что указывает на отсутствие у данного соединения влияния на постсинаптические дофаминовые рецепторы.

И 40-¡ 35 • I 3011 25.

6 Jj 20-

o s

я a i« ,

s¡ » 15

w 3-X

10 • 5 ■ 0'

-11

О Контроль (0,9% N801 + фенамин, 5 мг/кг)

□ УМА-99-82, 10 мг/кг + фенамин, 5 мг/кг

15 30 45 60 75 90 105 120 Время, мин.

Рис. I. Влияние УМА-99-82 на фенаминовую стереотипию

*- изменения, достоверные по сравнению с контрольной группой (р<0,05) Критерий Манна-Уитни п = 10.

К 1

л ч

а. 3 аа

Í1

□ Коетраль (0,9% NaCI + гапопериаол, 3 мг/кг)

| В VMA-99-82,10 мг/кг L + галопервдол, 3

мг/KI

120

Время, мни.

Рис. 2. Влияние УМА-99-82 на вызванную галоперидолом каталепсию

* * - изменения, достоверные по сравнению с контрольной группой (р<0,05). Критерий Манна, Уитни. п = 7.

* В то же время, при оценке влияния УМА-99-82 на гипотермическое действие центрального а2-адреномиметика клофелина было обнаружено достоверное ослабление гипотермии в группе крыс, получавших изучаемое соединение (рис. 3), что свидетельствует об усилении под влиянием УМА-99-82 норадре-нергической нейротрансмиссии, обусловленном, возможно, блокадой преси-наптических а2-адренорецепторов.

О 15

• Контроль 1 (0,9% р-р NaCI)

• Контроль 2 (0,9% р-р NaCI + клофелин (0,1 мг/кг))

• VMA-99-82 (10 мг/ki ) + клофелин (0.1 мг/кг)

45 60 90 120

Время, мин.

Рис. 3. Влияние VMA-99-82 на клофелиновую гипотремию

* - изменения, достоверные по сравнению с контрольной группой №1, *# - изменения, достоверные по сравнению с контрольной группой №2 (р<0,05) Двухфакторный дисперсионный анализ с повторениями, тест Тьюки. п = 8

По литературным данным, развитие тремора при введении 5-окситриптофана связано с увеличением серотонинергической нейртрансмис-сии и стимуляцией постсинаптических 5-НТ2 и 5-НТ3 серотониновых рецепторов (Green A.R. et al., 1983; Smith L.M., Peroutka S.J., 1986; Shearman G.T., Tol-cvai L., 1987; Pranzatelli M.R. et al., 1989). Усиление кивательного синдрома вызывают ингибиторы МАО и антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (Ortmann et al., 1980; Nakagawasai О. et al., 2004), в то время как антидепрессанты с атипичным механизмом действия уменьшают выраженность вызванного 5-окситриптофаном тремора (Blackburn Т.Р. et al., 1990; Leitch I.M. et al., 1992; Kleven M.S. et al., 1997). При введении VMA-99-82 в дозе 10 мг/кг отмечалось статистически достоверное уменьшение количества «встряхиваний» головой у мышей (рис. 4), что может указывать на блокирующее действие этого соединения на 5-НТ2 и 5-НТ3 постсинаптические серотониновые рецепторы.

Усиление эффектов малых доз L-ДОФА наблюдается под влиянием антидепрессантов-ингибиторов МАО и является маркером их МАО-ингибирующего действия in v/vo (Kato М. et al., 1998). Введение VMA-99-82 не приводило к статистически значимому усилению эффектов малых доз L-ДОФА (рис. 5, табл. 2),

что свидетельствует об отсутствии в механизме антидепрессивного эффекта этого соединения ингибирующего влияния на активность МАО.

+ гЬ

* т

У/Ж ■1

ЁЖ

□ 0,9% р-р №С| + 5-ОТФ, 300 мг/кг

О УМА-99-82,10 мг/кг + 5-ОТфЗОО мг/кг

Время, мин.

Рис. 4. Влияние УМА-99-82 на 5-ОТФ гиперкинез

* - изменения, достоверные по сравнению с контрольной группой (р<0,05) Критерий Манна-Уитни. п= 10

■ Контроль 2 (0,9% №С1 + Ь-ДОФА (500 м|/кг))

-Контроль 1 (0,9% N801 + Ь-ДОФА (100 мг/кг))

- УМА-99-82,10 мг/кг + Ь-ДОФА, 100 мг/кг

Время, мнн.

Рис. 5. Влияние УМА-99-82 и Ь-ДОФА на ректальную температуру крыс

*- изменения, достоверные по сравнению с контрольной группой №2 (р<0,05). Двухфактор-ный дисперсионный анализ с повторениями, тест Тьюки. п = 8

Таблица 2

Влияние УМА-99-82 (10 мг/кг) на эффекты Ь-ДОФА (100 мг/кг)

Показатель Время после введения Ь-ДОФА, минуты

30 | 60 | 90

Контроль 1 (0,9% !МаС1 + Ь-ДОФА, 100 мг/кг)

Экзофтальм (баллы) 0,8 ±0,3 ; 1,3 ±0,4 1,5 ±0,3

Количество двигательных актов 0,1 ±0,1 | 0,1 ±0,1* 0,1 ±0,1*

Количество животных со стереотипией 0.0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0

Контроль 2 (0,9% + Ь ДОФА, 500 мг/кг)

Экзофтальм (баллы) 1,1 ±0,3 1,8 ±0,3 1,9 ±0,1

Количество двигательных актов 0,1 ±0,1 2,6 ±0,8 3,8 ± 1,3

Количество животных со стереотипией 0,0 ±0,0 0,4 ± 0,2 0,4 ± 0,2

УМА-99-82,10 мг/кг + Ь-ДОФА, 100 мг/кг

Экзофтальм (баллы) 0,5 ± 0,2 1,5 ±0,3 1,5 ±0,3

Количество двигательных актов 0,0 ± 0,0 0,1 ±0,1* 0,1 ±0,1*

Количество животных со стереотипией 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0

Примечание: * - изменения, достоверные по сравнению с контрольной группой №2 (р<0,05) Критерий Крускала-Уоллиса, критерий Даннета для множественных сравнений п = 8

При изучении влияния УМА-99-82 на центральную М-холинергическую передачу было обнаружено, что в дозе 10 мг/кг это вещество не оказывало влияния на тремор, вызванный введением М-холиномиметика ареколина, что позволяет сделать вывод об отсутствии у данного соединения центрального М-холинергического действия. В тесте оценки влияния на судорожный эффект пикротоксина введение УМА-99-82 в дозе 10 мг/кг не изменяло латентный период и продолжительность вызванных пикротоксином судорог в сравнении с показателями контрольной группы, что свидетельствует об отсутствии влияния этого вещества на ГАМК-ергическую систему мозга.

Таким образом, полученные в результате изучения нейротропной активности данные позволяют говорить о стимулирующем влиянии соединения УМА-99-82 на моноаминергические системы мозга при отсутствии центрального М-холинергического и ГАМК-ергического действия (табл. 3).

При этом активирующее действие изучаемого соединения на норадренер-гическую и дофаминергическую нейротрансмиссию может быть обусловлено стимуляцией высвобождения и (или) торможением обратного захвата соответствующих моноаминов, а также блокадой пресинаптических а2-адренергических ауторецепторов, в то время как усиление серотонинергиче-ской передачи происходит, вероятно, при участии двух синергичных механизмов - блокады а2-адренергических гетерорецепторов, расположенных на тер-миналях серотонинергических нейронов и повышения 5-НТ]-медиаторной трансмиссии за счет блокады 5-НТ2 и 5-НТ3 рецепторов.

Таблица 3

Нейрофармакологическая активность соединения УМА-99-82 ____в опытах на мышах и крысах___

Название теста Эффект УМА-99-82, 10 мг/кг Возможный механизм эффекта

Фенаминовая стереотипия т Усиление дофаминергической и норадренергической ней-ротрансмиссии

Каталептогсный эффект галоперидола 1 Усиление дофаминергической нейротрансмиссии

Гипотермический эффект' апоморфина 0 Отсутствие влияния на постси-наптические дофаминовые рецепторы

Гипотермический эффект клофелина 1 Блокада пресинаптических а2. адренорецепторов и (или) торможение обратного захвата нор адреналина

Гиперкинез, вызванный 5- окситриптофаном 1 Блокада 5-НТ2 и 5-НТз постси-наптических серотониновых рецепторов

Влияние на эффекты малых доз Ь-ДОФА 0 Отсутствие ингибирующего влияния на активность МАО

Ареколиновый тремор 0 Отсутствие влияния на центральные М-холинорецепторы

Судорожный эффект пикротоксина 0 Отсутствие влияния на ГАМК-ергическую нейротрансмиссию

Примечание: 0 - отсутствие эф( «кта; Т - статистически достоверное усиление эффекта; | -

статистически достоверное ослабление эффекта.

Выявленные в результате исследования аспекты нейрофармакологической активности УМА-99-82 определили выбор в качестве препаратов сравнения доя дальнейшего исследования трициклического антидепрессанта имипрамина, механизм действия которого связан с блокадой обратного захвата моноаминов, и

миртазапина, обладающего норадренергическим и специфическим серотони-нергическим действием (De Boer Т. et al., 1995, 1996; Davis R,, Wilder M.I., 1996; Rogoz Z. et al., 2002).

3. Исследование фармакологической активности соединения УМА-99-82. 3.1. Углубленное изучение антидепрессивной активности УМА-99-82.

На этапе углубленного исследования антидепрессивный эффект соединения УМА-99-82 был изучен на моделях фармакологически-вызванного (резер-пиновая депрессия) и стресс-индуцированного («выученная беспомощность») депрессивноподобного состояния.

3.1.1. Изучение антидепресснвной активности УМА-99-82 на модели резер-пиновой депрессии.

В тесте принудительного плавания, проведенном после 2-х дневного введения резерпина (1 мг/кг/сут), УМА-99-82 и препарат сравнения имипрамин в дозе 10 мг/кг достоверно сокращали время иммобилизации, приближая показатели активности животных к уровню интактных крыс (контроль 2). Действие соединения УМА-99-82 и имипрамина в данном тесте было сходным, однако эффект УМА-99-82 несколько превосходил эффект имипрамина (рис. 5).

S X

5 «

х s

х ■ >

S <

ва

140 120

100

S0 60

Контроль 1 Контроль 2 VMA-99-82, Нншцшмии, 10 мг/кг 10 мг/кг

Рис. 5. Антидепрессивная активность соединения УМА-99-82 в тесте принудительного плавания на модели резерпиновой депрессии.

* - достоверные различия с контрольной группой №1 (резерпиновая депрессия) при рс0,05 Критерий Крускала-Уоллиса, критерий Даннега для множественных сравнений п = 8

3.1.2. Изучение антидепрессивной активности VMA-99-82 на модели «выученной беспомощности» в условиях 14-дневного введения.

Использованная на данном этапе модель «выученной беспомощности» применялась большинством исследователей для изучения эффекта 3-х дневного введения антидепрессантов (Dragan R.C. et al., 1987; Sherman A.D. et al., 1982; Kato M., 1998), однако ее эффективность была доказана и при более длительном введении изучаемых соединений (Giral P. et al., 1988), а также для изучения эффекта антидепрессантов с атипичным механизмом действия, опосредуемым блокадой 5-НТ2-рецепторов (Martin P. et al., 1990, 1991; Nankaj M. et al., 1995).

При тестировании в «челночной камере» в группах животных, подвергавшихся двухнедельному неизбегаемому стрессу, средняя латенция периода избегания и количество невыполненных реакций избегания были достоверно больше, чем в группе животных, не подвергавшихся стрессированию (табл. 4).

Таблица 4

Влияние неизбегаемого стрессорного воздействия

Группа Показатели реакции избегания после стрессироваиия

Избегание, % от общего числа проб Средняя латенция периода избегания, с

Интактные животные 94,3 ± 4,2 5,2 ± 1.1

Стрессированные животные 57,1 ±5,7* 11,2 ± 1,1**

Примечание- * - р<0,05; ** - р<0,005 по сравнению с группой интактных животных. Критерий Манна-Уитни.

Эффект двухнедельного введения соединения УМА-99-82 (10 мг/кг) при коррекции стресс-индуцированного депрессивноподобного состояния был сходен с эффектом препарата сравнения миртазапина (20 мг/кг). Во время тестирования животных в «челночной камере» и УМА-99-82, и препарат сравнения достоверно уменьшали латентный период избегания и увеличивали число осуществленных реакций избегания по сравнению с группой стрессированных животных, которым в течение 2-х недель вводился изотонический раствор хлорида натрия.

Таблица 5

Показатели реакции избегания крыс, подвергнутых неизбегаемому стрессорному воздействию, после лечения (М ± ш)

Группа Показатели реакции избегания после лечения

Избегание, % от общего числа проб Средняя латенция периода избегания, с

Интаюный контроль 94,3 ±3,1* 4,9 ± 0,6*

Стрессированный контроль 20,0 ± 5,0* 17,1 ±0,7*

Миртазапин, 20 мг/кг 71,4 ±6,1* 8,8 ± 1,0*

УМА-99-82,10 мг/кг 84,3 ± 5,3* 5,8 ± 0,9*

Примечание: * - достоверные различия с группой стрессированного контроля, # - достоверные изменения по сравнению с группой интактных животных (р<0,05) Критерий Круска-ла-Уоллиеа, критерий Даннета для множественных сравнений п = 7

При этом по обоим показателям статистически достоверных различий между группами животных, получавших миртазапин и УМА-99-82, выявлено не было, хотя показатели реакции избегания под влиянием УМА-99-82 в большей степени приближались к уровню интактных крыс (табл. 5).

3.2. Изучение влияния УМА-99-82 на физическую работоспособность.

По результатам теста плавания с грузом, составляющим 10% от массы тела, продолжительность плавания животных в контрольной группе составила 14,5 ±1,7 секунд, а в группе крыс, получавших УМА-99-82, этот показатель достоверно увеличился до 27,1 ± 3,5 секунд. Таким образом, введение УМА-99-82 в дозе 10 мг/кг приводило к достоверному увеличению выносливости животных. Обнаруженный эффект с учетом отсутствия у соединения психостимулирующего действия может быть расценен как психоэнергизирующий, характерный для антидепрессантов со стимулирующим компонентом действия.

33. Изучение влияния УМА-99-82 на сердечно-сосудистую систему.

При проведении эксперимента между исходными уровнями САД и ЧСС крыс, получавших изотонический раствор хлорида натрия и УМА-99-82, досто-

верных отличий не было обнаружено. В контрольной группе животных уровни САД и ЧСС сразу после инъекции изотонического раствора хлорида натрия, через 30 и 60 минут после введения изотонического раствора хлорида натрия, также достоверно не отличались, что позволило сделать вывод об отсутствии каких-либо посторонних влияний на гемодинамику животных во время проведения эксперимента. Введение соединения УМА-99-82 в дозах 10 и 50 мг/кг не оказывало статистически значимого влияния на САД и ЧСС крыс на всем протяжении периода наблюдения (табл. 6).

Таблица 6

Изменения систолического артериального давления и частоты

сердечных сокращений крыс после введения УМ А-99-82 М ± т

Группа Систолическое артериальное давление (мм рт. ст.)

Исходное Через 1 мин после введения вещества Через 30 мин после введения вещества Через 60 мин после введения вещества

Контроль 101,1 + 1.2 101.5 ±1,3 96,8 ±3,1 103,1 ±1,7

УМА-99-82, 10 мг/кг 99,2 ± 2,7 99,1 ±2,6 99,6 ±1,7 97,3 ± 4,9

УМА-99-82, 50 мг/кг 103,9 ±1,7 104,3 ± 1,9 104,1 ±2,6 103,7 ± 1,7

Частота сердечных сокращений (ударов/мин)

Контроль 407,6 ± 10,0 395,8 ± 16,4 372,4 ± 19,2 422,5 ±9,9

УМА-99-82, 10 мг/кг 413,3 ±38,6 427,6 ±41,8 395,6 ± 24,6 395,8 ± 19,6

УМА-99-82, 50 мг/кг 439,4 ± 12,9 442,8 ± 18,5 453,2 ± 14,6 422,2 ± 9,2

Таким образом, соединение УМА-99-82 в дозе 10 мг/кг при однократном и 14-дневном введении на моделях депрессивноподобного состояния более эффективно восстанавливает показатели поведения животных, чем препараты сравнения имипрамин и миртазапин, усиливает физическую выносливость животных в тесте плавания с грузом и не оказывает влияния на основные показатели гемодинамики (систолическое АД, ЧСС) при однократном введении, что позволяет сделать заключение о перспективности дальнейшего фармакологического изучения этого соединения.

ВЫВОДЫ:

1. Производные 9-(2-арилоксиэтил)аденина УМА-99-82, УМА-99-83, УМА-99-89, УМА-99-37, УМА-99-56 в дозе 10 мг/кг, УМА-99-04 в дозах 1 и 10 мг/кг, УМА-00-22 и УМА-98-17 в дозе 1 мг/кг при однократном внутрибрюшинном введении крысам проявляют антидепрессивную активность в тесте принудительного плавания.

2. Наиболее сильное и закономерное влияние на антидепрессивный эффект в ряду производных 9-(2-феноксиэтил)аденина оказывает природа пара-заместителя в базовой структуре 9-(2-феноксиэтил)аденина. Антидепрессивная активность соединений ряда сначала возрастает при введении и последовательном увеличении размеров алкильной группы от метильной до 1 -адамантильной, достигая максимума у изопропильного, втор- и трет-бутильного производных, а затем уменьшается с увеличением размеров заместителя.

3. При изучении соотношения антидепрессивных и противовирусных свойств соединений ряда 9-(2-феноксиэтил)аденина обнаружена статистически значимая положительная корреляция между противовирусной и антидепрессивной активностью.

4. На модели резерпиновой депрессии эффект 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]-аденина (лаб. шифр УМА-99-82) в дозе 10 мг/кг при однократном внутрибрюшинном введении крысам значительно превосходит действие препарата сравнения имипрамина (10 мг/кг).

5. На модели стресс-индуцированного депрессивноподобного состояния в условиях 14-дневного внутрибрюшинного введения соединение УМА-99-82 (10 мг/кг) более эффективно восстанавливает показатели поведения животных, чем препарат сравнения миртазапин (20 мг/кг).

6. Антидепрессивный эффект соединения УМА-99-82 обусловлен активирующим влиянием на моноаминергические системы мозга.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Полученные сведения о психотропных свойствах новых производных 9-(2-арилоксиэтил)аденина, а также результаты анализа зависимости антидепрессивного эффекта и противовирусных свойств от химической структуры в данном ряду соединений позволяют считать перспективным поиск среди них как веществ, обладающих антидепрессивной активностью и не проявляющих противовирусного действия, так и веществ с обратным соотношением этих свойств.

2. Рекомендовать соединение VMA-99-82 к дальнейшему углубленному доклиническому изучению с целью последующего применения в качестве корригирующего препарата для лечения эмоциональных расстройств, в том числе сопровождающих тяжелые вирусные инфекции (ВИЧ, цитомегаловирусная инфекция).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Изучение психотропной активности- новых производных аденина // Тезисы докладов VIII региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области, 2003, с. 17-18.

2. Антидепрессивная активность VMA-99-82 на различных экспериментальных моделях депрессии // Тезисы докладов IX региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области, 2004, с. 9-11 (соавт. Онищенко Н.В.).

3. Психофармакологические свойства новых противовирусных агентов ряда 9-(2-арилоксиэтил)аденина // Материалы международной научно-практической конференции Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии, посвященной 85-летию академии «Выпускник фармацевтического ВУЗа (факультета) вчера, сегодня, завтра», 2004, с. 69-71 (соавт. Онищенко Н.В., Новиков М.С., Озеров A.A.).

4. Психотропный эффект производных 9-(2-арилоксиэтил)аденина, обладающих противовирусной активностью // Успехи современного естествознания, 2004, № 8, с. 59-60 (соавт. Озеров A.A., Онищенко Н.В., Новиков М.С.).

5. Соотношение психотропных и антивирусных свойств в ряду производных 9-(2-феноксиэтил)аденина // Успехи современного естествознания, 2004, № 9, с. 59-60 (соавт. Петров В.И., Онищенко Н.В., Новиков М.С., Озеров А.А.).

6. Изучение нейротропной активности 9-(2-(4-изопропилфенокси)этил]аденина // Успехи современного естествознания, 2004, № 11, с. 27-28 (соавт., Онищенко Н.В., Озеров А.А., Новиков М.С.).

7. 9-[2-(3,5-диметилбензилокси)этил]аденин: усовершенствованный синтез и исследование общефармакологического действия // Вестник ВолГМУ, 2004, № 12, с. 17-21 (соавт. Озеров А.А., Новиков М.С., Онищенко Н.В.).

8. Исследование психотропной активности нового антивирусного агента -9-(2-(4-изопропилфенокси)этил]аденина // Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН и Администрации Волгоградской области, 2004, № 2, с. 31-34 (соавт. Онищенко Н.В., Новиков М.С., Озеров А.А.).

9. Antidepressant-like effect of the new adenine derivative in the forced swimming test // European Neuropsychopharmacology, 2004, Vol. 14, Suppl. 3., p. SI96-197 (co-authors Onishchenko N.V., Petrov V.I., Ozerov A.A., Novikov M.S.).

10. Central action of 9-[2-(4-isopropyIphenoxy)ethyl]adenine on brain neurotransmission // European Neuropsychopharmacology, Abstracts of the 8th ECNP Regional Meeting, 2005, Vol. 15, Suppl. 2, p. SI08-109 (co-authors Onishchenko N.V.).

АНАНЬЕВА

Ольга Юрьевна

АН I »ДЕПРЕССИВНАЯ АКТИВНОСТЬ И 4СПЕКТЫ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ НОВЫХ ПРОИ ЛЮДНЫХ 9-(2-АРИЛОКСИЭТИЛ)АДЕНИНА

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 26 05 2005 г Формат 60X84/16 Бумага офсетная, гарнитура Times New Roman Уел печ.л 1,6 Тираж 100 экз

Волгоградский государственный медицинский университет 400131, Волгоград, ал. Павших борцов,!

1И3644

РНБ Русский фонд

2006-4 9782

Оглавление диссертации Ананьева, Ольга Юрьевна :: 2005 :: Волгоград

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Проблемы экспериментального моделирования депрессивных состояний.

1.2. Нейрохимические аспекты центральных механизмов депрессивных состояний.

1.2.1. Система нейромедиаторных моноаминов.

1.2.2. Другие нейромедиаторные системы.

1.3. Фармакологическая коррекция депрессивных состояний.

1.3.1. Классификация атидепрессантов.

1.3.2. Современные представления о механизмах действия антидепрессантов.

1.4. Перспективы создания новых лекарственных средств на основе производных аденина.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Методы изучения поведения животных.

2.1.1. Методы исследования психотропной активности.

2.2. Методы определения спектра нейрофармакологической активности in vivo.

2.2.1. Методы изучения влияния на моноаминергические системы мозга.

2.2.2. Методы изучения влияния на другие медиаторные системы мозга.

2.3. Методы углубленного исследования антидепрессивной активности.

2.4. Методы изучения фармакологической активности.

2.4.1. Изучение влияния на физическую работоспособность.

2.4.2. Изучение влияния на сердечно-сосудистую систему.

ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ ПСИХОТРОПНОЙ АКТИВНОСТИ

ПРОИЗВОДНЫХ 9-(2-АРИЛОКСИЭТИЛ)АДЕНИНА.

3.1. Исследование антидепрессивной активности соединений ряда 9-(2-арилоксиэтил)аденина.

3.2. Изучение психотропных эффектов соединений ряда 9-(2-арилоксиэтил)аденина при однократном введении.

3.3. Анализ «химическая структура — антидепрессивная активность» в ряду производных 9-(2-феноксиэтил)аденина).

3.4. Изучение корреляционной связи между антидепрессивной и противовирусной активностью соединений ряда 9-(2-феноксиэтил)аденина.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Ананьева, Ольга Юрьевна, автореферат

Актуальность проблемы

Депрессивные расстройства являются одними из наиболее распространенных психических нарушений. По данным различных авторов встречаемость депрессивного синдрома среди населения составляет от 6 до 20,6% (Kcssler ct al., 1994; Александровский Ю.Л., 1997; Смулевич А.Б., 2001; Неп-sielc А.Е., 2002). При этом депрессивные расстройства чаще развиваются у людей трудоспособного возраста (Patten S.B., 2000), у женщин в 2 раза чаще, чем у мужчин (Weissman М.М. et al., 1996; Murphy J.M. et al., 2000). Депрессия является хроническим рецидивирующим заболеванием, дебют которого приходится чаще на первую половину жизни, а повторные эпизоды возникают примерно у 60% процентов больных, ухудшая их профессиональное и социальное функционирование, а также качество жизни (Weissman М.М. et al., 1988; Ormel J. et al., 1992; Мосолов C.H., 2000). В 15% наблюдений пациенты, страдающие депрессией, совершают суицидальные попытки, что составляет около 66% от всех попыток самоубийства (Мосолов С.Н., 2000; Remick R.A., 2002).

Эпидемиологические исследования последних лет прогнозируют дальнейший рост депрессивных состояний. Эта тенденция объясняется, с одной стороны, увеличением продолжительности жизни населения, возрастанием стрессогенных ситуаций, с другой - улучшением качества психиатрического обслуживания, повышением информированности населения в отношении психических заболеваний.

Несмотря на то, что к настоящему времени создан целый ряд антидепрессивных препаратов, проблема фармакотерапии депрессий далеко не разрешена (Moller H.J., Volz Н.Р., 1996). Известно, что назначение большинства антидепрессантов при курсовой терапии (6-8 недель) в адекватных терапевтических дозах приводит к терапевтическому эффекту лишь у 65-75 % больных (Broekkamp C.L.E. et al., 1995; Anderson I.M., 2000). При этом отсутствие клинического эффекта у оставшихся больных связано со значительными нарушениями когнитивной и социально-ориентированной деятельности. Кроме того, применяемые антидепрессивные препараты имеют целый ряд недостатков: длительный латентный период действия, недостаточную широту и стойкость терапевтического эффекта, высокую вероятность развития побочных явлений, риск токсических реакций при передозировке (Машковский М.Д. и др., 1983; Richelson Е., 1994а; Недува А.А., 1998; Remick R.A., 2002; Ахапкин Р.В., 2003). Все это определяет необходимость дальнейшего поиска эффективных антидепрессантов.

Из литературных данных известно, что производные пуриновых и пи-римидиновых оснований проявляют выраженную противовирусную активность (Debi М., 1997; Connoly G.P., Duley J.А., 1999; Озеров А.А., Новиков М.С., 1999; Новиков М.С. и др., 2004), описаны также психотропные эффекты пиримидинов - антидепрессивный (Egushi J. et al., 1997; Darias V. et al., 1999; Носко E.H., 2001), анксиолитический (Prakash С. et al., 1997, 1998) и ноотропный (Мягкова И.А., 2004). В результате многолетних исследований в НИИ фармакологии ВолГМУ был открыт новый класс противовирусных агентов ненуклеозидной природы на основе производных аденина, обладающих высокой активностью in vitro в отношении ВИЧ-1, цитомегаловируса человека, вируса Коксаки типа В и ряда других вирусов (Петров В.И., Озеров А.А. и др., 2003, 2004). Однако, сведения о других видах фармакологической активности этих соединений, в том числе, об их влиянии на поведение, отсутствуют.

Аденозиновая система мозга и ее функциональные связи с другими центральными медиаторыми системами в последнее время стали объектом пристального внимания исследователей (Ongini Е., Fredholm В.В., 1996; Ferre S. et al., 1997). Получены экспериментальные и клинические данные, свидетельствующие о модулирующем влиянии антагонистов аденозиновых рецепторов на катехоламинергические системы мозга и, в частности, на дофаминергическую нейротрансмиссию (Ferre S. et al., 1997; Laasonen-Balk

Т. et al., 1999). У некоторых из селективных антагонистов аденозиновых Агд рецепторов, включая производные пурина, на различных экспериментальных моделях депрессии уже доказано наличие антидепрессивного эффекта (Е1 Yacoubi М. et al., 2000, 2003). Поэтому весьма перспективными представляются дальнейший поиск и изучение аспектов механизма действия потенциальных антидепрессивных средств на основе пуриновых производных.

Цель и задачи исследования

Целью работы явилось теоретическое обоснование возможности применения новых производных аденина для коррекции аффективных расстройств.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Выявить в ряду производных 9-(2-арилоксиэтил)аденина соединения, обладающие антидепрессивной активностью, и определить минимальные эффективные дозы этих соединений.

2. Провести анализ зависимости «химическая структура - антидепрессивная активность» и изучить соотношение антидепрессивных и противовирусных свойств в ряду производных 9-(2-арилоксиэтил)аденина с установлением возможной корреляции между психотропной и противовирусной активностью соединений этого ряда.

Научная новизна работы

Впервые проведено исследование психотропной активности производных 9-(2-арилоксиэтил)аденина, выявлены соединения, проявившие антидепрессивную активность, и определен диапазон их эффективных доз.

Впервые проведен анализ «химическая структура - антидепрессивная активность» и изучено соотношение психотропных и противовирусных свойств в ряду производных 9-(2-арилоксиэтил)аденина.

Впервые проведено изучение нейрофармакологической активности соединения VMA-99-82 и получены данные о механизме его антидепрессивного действия.

Впервые проведено углубленное изучение антидепрессивной активности соединения VMA-99-82 на моделях резерпиновой депрессии и стресс-индуцированного депрессивноподобного состояния в условиях 14-дневного введения.

Научно-практическая ценность работы и реализация результатов исследования

Тема диссертации является составной частью плана научно-исследовательской работы НИИ фармакологии Волгоградского медицинского университета и утверждена на заседании Ученого Совета ВолГМУ (протокол № 2 от 13 октября 2004 года).

Представленные в работе данные об антидепрессивном эффекте производных 9-(2-арилоксиэтил)аденина, а также результаты изучения зависимости «химическая структура - антидепрессивная активность» обосновывавают перспективность поиска эффективных антидепрессивных средств среди соединений этого ряда. Основные положения работы используются в учебном процессе со студентами и слушателями факультета усовершенствования врачей (ФУВ): на кафедрах фармакологии, клинической фармакологии и интенсивной терапии, а также фармакологии и биофармации ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета.

По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ. Положения, выносимые на защиту

1. Исследование влияния однократного введения новых производных 9-(2-арилоксиэтил)аденина выявило наличие антидепрессивного эффекта у соединений VMA-99-82, VMA-99-83, VMA-00-22, VMA-99-04, VMA-99-89, VMA-98-17, VMA-99-56, VMA-99-37.

2. Анализ соотношения антидепрессивных и противовирусных свойств производных 9-(2-фенилоксиэтил)аденина показал существование статистически значимой линейной корреляции между противовирусной и антидепрессивной активностью. При изучении зависимости «химическая структура - антидепрессивная активность» в ряду 9-(2-феноксиэтил)аденина было установлено, что наиболее сильное и закономерное влияние на антидепрессивный эффект соединений ряда оказывает природа пара-заместителя в базовой структуре 9-(2-феноксиэтил)аденина. Антидепрессивная активность соединений ряда сначала возрастает при введении и последовательном увеличении размеров алкильной группы от метальной до 1-адамантильной, достигая максимума у изопропильного, втор- и трет-бутильного производных, а затем уменьшается с увеличением размеров заместителя.

3. При углубленном изучении на моделях вызванного введением резерпина и стресс-индуцированного депрессивноподобных состояний 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденин (лаб. шифр VMA-99-82) в дозе 10 мг/кг проявило выраженное антидепрессивное действие, более эффективно восстанавливая показатели поведения животных, чем препараты сравнения имипрамин (10 мг/кг) и миртазапин (20 мг/кг).

4. Антидепрессивный эффект соединения VMA-99-82 обусловлен его стимулирующим действием на моноаминергические системы мозга.

Апробация работы

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на VIII и IX молодых исследователей Волгоградской области (Волгоград, 2003, 2004); Международной научно-практической конференции Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии, посвященной 85-летию академии «Выпускник фармацевтического ВУЗа (факультета) вчера, сегодня, завтра» (Санкт-Петербург, 2004); 17-th ECNP Congress (Stockholm, Sweden, 2004); 8-th regional meeting of ECNP (Moscow, 2005).

Структура и объем диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Антидепрессивная активность и аспекты механизма действия новых производных 9-(2-арилоксиэтил)аденина"

ВЫВОДЫ:

1. Производные 9-(2-арилоксиэтил)аденина VMA-99-82, VMA-99-83, VMA-99-89, VMA-99-37, VMA-99-56 в дозе 10 мг/кг, VMA-99-04 в дозах 1 и 10 мг/кг, VMA-00-22 и VMA-98-17 в дозе 1 мг/кг при однократном внутрибрю-шинном введении крысам проявляют антидепрессивную активность в тесте принудительного плавания.

2. При изучении соотношения антидепрессивных и противовирусных свойств соединений ряда 9-(2-феноксиэтил)аденина обнаружена статистически значимая положительная корреляция между противовирусной и антидепрессивной активностью.

3. Наиболее сильное и закономерное влияние на антидепрессивный эффект в ряду производных 9-(2-феноксиэтил)аденина оказывает природа пара-заместителя в базовой структуре 9-(2-феноксиэтил)аденина. Антидепрессивная активность соединений ряда сначала возрастает при введении и последовательном увеличении размеров алкильной группы от метальной до 1-адамантильной, достигая максимума у изопропильного, втор- и трет-бутильного производных, а затем уменьшается с увеличением размеров заместителя.

4. На модели резерпиновой депрессии эффект 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденина (лаб. шифр VMA-99-82) в дозе 10 мг/кг при однократном внутрибрюшинном введении крысам превосходит действие препарата сравнения имипрамина (10 мг/кг).

5. На модели стресс-индуцированного депрессивноподобного состояния в условиях 14-дневного внутрибрюшинного введения соединение VMA-99-82 (10 мг/кг) более эффективно восстанавливает показатели поведения животных, чем препарат сравнения миртазапин (20 мг/кг).

6. Антидепрессивное действие соединения VMA-99-82 обусловлено активирующим влиянием на моноаминергические системы мозга.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

111

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Ананьева, Ольга Юрьевна

1. Абрамец И.И. Типы центральных серотониновых рецепторов, их функциональная роль и участие в действии психофармакологических средств / И.И. Абрамец // Фармакол. и токсикол. -1990. -Т. 53, № 5. -С. 70-75.

2. Аведисова А.С. Современная классификация антидепрессантов: возможности повышения эффективности и безопасности / А.С. Аведисова // Психиатрия и психофармакотерапия. -2000. -Т. 2. -№ 3.

3. Александровский Ю.А. Пограничные психические расстройства: Руководство для врачей / Ю.А. Александровский -Ростов-н/Д., 1997.- 576 с.

4. Андреева Н.И. Новые данные о психофармакологических свойствах антидепрессанта азафена / Н.И. Андреева, С.М. Головина, В.А. Паршин, М.Д. Машковский // Хим.-фарм. Жури. -1997. -№ 3. -С. 10-13.

5. Андреева Н.И. Методические указания по изучению антидепрессивной активности фармакологических веществ / Н.И. Андреева // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М. 2000.-С. 121-126.

6. Анохина И.П. Роль катехоламинергической системы в формировании невротических синдромов под влиянием эмоционального стресса / И.П. Анохина // Исследование механизмов нервной деятельности. М.: Наука, 1984.- С. 288-293.

7. Аничков С.В. Нейрофармакология: Руководство / С.В. Аничков // АМН

8. СССР. Л.: Медицина, 1982. -384 с.10. 9-(2-Арилоксиэтил)производные аденина новый класс противовирусных агентов ненуклеозидной природы / В.И. Петров, А.А. Озеров, М.С. Новиков, и др. // Химия гетероциклич. соед. - 2003.- Вып. 9.- С. 1389-1397.

9. Арушанян Э.Б. Дофаминергические механизмы мозга и депрессия / Э.Б. Арушанян // Журн. невропатологии и психиатрии им. Корсакова. -1987. -Т. 87, Вып. 6. -С. 925-930.

10. Арушанян Э.Б. Антидепрессанты / Э.Б. Арушанян. Ставрополь: СГМА, 2002. -331 с.

11. Арушанян Э.Б. Стриатные дофаминергические механизмы и специфическая активность антидепрессантов / Э.Б. Арушанян, Е.В. Щетинин // Экспе-рим. и клинич. фармакология. -1994. -Т. 57, № 3. -С. 60-64.

12. Арушанян Э.Б. О роли гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы в специфической активности антидепрессивных средств /Э.Б. Арушанян, К.С. Эльбекьян // Эксперим. и клинич. фармакология. -1995. -Т. 58, № 3. -С. 65-70.

13. Ахапкин Р.В. Объективная и субъективная оценки нежелательных явлений при изучении переносимости антидепрессантов / Р.В. Ахапкин // 11сихи-атрня и психофармакотерапия. -2003. Т. 5, № 3. -С. 103-106.

14. Белова Т.И. Катехоламины мозга в условиях экспериментальных эмоциональных перенапряжений / Т.И. Белова, Р.К. Кветнанский // Успехи физиол. наук. -1981. -Т. 12, № 2. -С. 67-90.

15. Буреш Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, Д.П. Хьюстон -М.: Высшая школа, 1991. -399 с.

16. Вальдман А.В. Актуальные проблемы фармакологического изучения антидепрессантов / А.В. Вальдман // Нейрофармакология антидепрессантов. М., 1984. -С. 9-49.

17. Вальдман А.В. Психофармакология невротических расстройств / А.В. Вальдман, Ю.А. Александровский -М.: Медицина, 1987. -288 с.

18. Вальдман А.В. Психофармакология эмоций / А.В. Вальдман, Э.Э. Звар-тау, М.М. Козловская -М.: Медицина,- 1976. -328 с.

19. Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биохимически активных веществ / В.В. Гацура М., 1974. -111 с.

20. Гельман В.Я. Получение обобщенных критериев для оценки поведения крыс в условиях "открытого поля" / В.Я. Гельман, С.И. Кременевская // Физиол. журн. СССР. 1990, Т.76. -N 4. -С. 553-556.

21. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц -Пер. с англ. -М.: Практика, 1998. -459 с.

22. Дроздов А.З. Серотониновые медиаторные системы при аффективных расстройствах (обзор литературы) / А.З. Дроздов, Б.М. Коган // Рос. психиатрии. журн. -1998. -№ 6. -С. 61-70.

23. Зайцев В.М. Прикладная медицинская статистика / В.М. Зайцев, В.Г. Лифляндский, В.И. Маринкин -СПб.: Фолиант, 2003. -429 с.

24. Изучение лекарственной безопасности новых противовирусных лекарственных веществ ряда аденина / В.И. Петров, Л.И. Бугаева, Н.В. Онищенко и др. // Фундаментальные исследования 2004. - №1. -С. 78.

25. Калуев А.В. Окна в мозг. Краткий глоссарий терминов в области экспериментального моделирования тревожности и депрессии / А.В. Калуев -Киев: КСФ, 1999. -90 с.

26. Каплан Г.И. Клиническая психиатрия: Из синопсиса по психиатрии / Г.И. Каплан, Б.Д. Сэдок -М.: Медицина, 1998. -Т. 1. -670 с.

27. Ковалев Г.В. Ноотропные средства / Г.В. Ковалев -Волгоград: Ниж.-Волж. кн. изд-во, 1990. -368 с.

28. Коган Б.М. Метаболизм катехол аминов при депрессиях и предполагаемые механизмы участия катехоламинов в патогенезеаффективных расстройств / Б.М. Коган, А.З. Дроздов // Рос. психиатрии, журн. -1998. -№5. -С. 73-77.

29. Козловский B.JI. Является ли феномен каталепсии отражением функциональной активности дофаминергической передачи в фармакологических исследованиях? / B.JI. Козловский // Эксперим. и клинич. фармакология. -2004. -Т. 67, №3. -С. 3-6.

30. Кругликов Р.И. Нейрохимические механизмы обучения и памяти / Р.И. Кругликов -М.: Наука, 1981. -211 с.

31. Курзина Н.П. Мотивационное обеспечение сложных поведенческих реакций у крыс / Н.П. Курзина, Г.П. Демьяненко, А.С. Батуев // Журн. высш. нервн. деятельности им. И.П. Павлова -1994. -Т. 44, вып. 3. -С. 499-506.

32. Малин Д.И. Побочное действие психотропных средств / Д.И. Малин -М.: Вузовская книга, 2000. -200 с.

33. Малин Д.И. Побочное действие антидепрессантов / Д.И. Малин, В.М. Медведев // Психиатрия и психофармакотерапия. -2002. -Т. 4, № 5. -С. 190194.

34. Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей (том 1) / М.Д. Машковский -М.: Медицина, 1993. -731 с.

35. Машковский М.Д. Фармакология антидепрессантов / М.Д. Машковский, Н.И. Андреева, А.И. Полежаева -М.: Медицина, 1983. -240 с.

36. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов /

37. С.Н. Мосолов -СПб., 1995. -566 с.

38. Мосолов С.Н. Применение современных антидепрессантов в терапии депрессии / С.Н. Мосолов // Психиатрия и психофармакотерапия. -2000. -Т. 1, JVs» 1.

39. Мосолов С.Н. Клинико-фармакологические свойства современных антидепрессантов / С.Н. Мосолов // Психиатрия и психофармакотерапия. -2002. -Т. 4, № 1.

40. Мягкова И. А. Ноотропная активность и аспекты механизма действия новых производных аминоурацила: Автореф. дис. . канд. мед. наук / И.А. Мягкова Волгоград, 2004. -25 с.

41. Недува А.А. Некоторые возможности современной терапии тревожно-депрессивных состояний в общемедицинской практике / А.А. Недува // Современная психиатрия. -1998. -№ 2. -С. 32-34.

42. Нейрохимические механизмы регуляции поведения в условиях хронического болевого стресса / Б.В. Андреев, И.В. Белозерцева, И.А. Сухотина // Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств. -Волгоград, 1995. -С. 19.

43. Носко Е.Н. Изучение психотропной активности и аспектов механизма действия новых производных 5-аминоурацила: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.Н. Носко Волгоград, 2001. -22 с.

44. Озеров А.А. Исследование соотношения структура-анти-ВИЧ-1-активность в ряду новых производных 5-(фениламино)урацила / А.А. Озеров, М.С. Новиков // Вестн. Волгогр. мед. акад, Волгоград, 1999. -Т. 55, № 5. -С. 44-51.

45. Петров В.И. Изучение роли различных типов глутаматных рецепторов в пространственной памяти у крыс / В.И. Петров, В.А. Сажин, Л.И. Дейко // Бюл. эксперим. биологии -1992. -№ 6. -С. 617-619.

46. Петров В.И. Возбуждающие аминокислоты (нейрохимия, фармакология и терапевтический потенциал ВАК-ергических средств) / В.И. Петров, Л.Б. Пиотровский, И.А. Григорьев -Волгоград: ВМА, 1997. -167 с.

47. Пошивалов В.П. Боль и депрессия поведения: этологофармакологический анализ / В.П. Пошивалов, Е.В. Вербицкая; 1 Ленингр. мед. ин-т им. И. П. Павлова // Акт. пробл. лекарственного обезболивания: -Сб. науч. тр. -Л., 1989. -С. 124-132.

48. Производные пурина, обладающие противовирусной активностью: Патент на изобретение № 2233842 / В.И. Петров, А.А. Озеров, М.С. Новиков и др. Волгоград, 2004; Заявлен 13.01.2003.

49. Противовирусная активность 9-(2-феноксиэтил)производных аденина в отношении цитомегаловируса человека / В.И. Петров, А.А. Озеров, М.С. Новиков и др. // Фундаментальные исследования -2004. -№1. -С. 78.

50. Раевский К.С. Антидепрессанты: нейрохимические аспекты механизма действия / К.С. Раевский // Психиатрия и психофармакотерапия. -2000. -Т. 3, №5.-С. 162-166.

51. Русаков Д.Ю. Анализ острого и хронического эффекта антидепрессантов на модели депрессии поведения (learned helplessness) у мышей / Д.Ю. Русаков, А.В. Вальдман // Бюл. эксперим. биологии и медицины -1983. -№ 11. -С. 62-64.

52. Сергеев П.В. Рецепторы физиологически активных веществ / П.В. Сергеев, Н.Л. Шимановский, В.И. Петров -Волгоград, 1999. -С. 257-298.

53. Симонов П.В. О нервных центрах эмоций / П.В. Симонов // Журн. высш. нервн. деятельности им. И.П. Павлова -1993. -Т. 43, вып. 3. -С. 514-526.

54. Синтез и анти-ВИЧ-1 активность 2-[2-(3,5-диметилфеноски)этил.тио]пиримидин-4(ЗН)-онов / М.С. Новиков, А.А. Озеров, О.Г. Сим, Р.У. Букхайт // Химия гетороциклических соединений -2004. -№1. -С. 42-47.

55. Смулевич А.Б. Депрессии в общей медицине / А.Б. Смулевич -М., 2001. -256 с.

56. Содержание моноаминов в структурах мозга крыс с МФТП-индуцированным синдромом / Е.В. Попкова, Н.А. Крупина, Г.Н. Крыжановский и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины -1999. -Т. 127, № 1. -С. 24 -29.

57. Actions of adenosine А2А antagonist KW-6002 on drug-induced catalepsy and hypokinesia caused by reserpine or MPTP / S. Shiozaki, S. Ishikawa, J, Nakamura et al. // Psychopharmacology. -1999. -Vol. 147. -P. 90-95.

58. Adenosine and memory storage: effect of Ai and A2 receptor antagonists / S.R. Kopf, A. Melani, F. Pedata, G. Pepeu // Psychopharmacology. -1999. -Vol. 146. -P. 214-219.

59. Adenosine-dopamine receptor-receptor interactions as an integrative mechanism in the basal ganglia / S. Ferre, B.B.Fredholm, M. Morelli et al. / Trends Neu-rosci. -1997. -Vol. 20. -P. 482-487.

60. Adenosine A2A receptor antagonists are potential antidepressants: evidence based on pharmacology and A2A receptor knockout mice / M. Yacoubi El, C. Le-dent, M. Parmentier et al. // British J. of Pharmacology. -2001. -Vol. 134. -P. 6877.

61. Adenosine receptors and behavioral actions of methylxanthines / S.H. Snyder, J.J. Katims, Z. Annau Z. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1981. -Vol. 78. -P. 3260-3264.

62. Adenosine A2A receptors and depression / M. Yacoubi El, J. Costentin, J-M. Vaugeois //Neurology. -2003. -Vol. 61, Suppl. 6. -P. 82-87.

63. Adenosine receptors in neurological disorders / F. Impagnatiello, E. Bastia, E. Ongini, A. Monopoli // Emerging Therapeutic Targets. -2000. -Vol. 4. -P. 635664.

64. Affective disorders in five United States communities / M.M. Weissman, P.J. Leaf, C.I. Tischler et al. //Psychol. Med. -1988. -Vol. 18. -P. 141-153.

65. Agonist binding to a2 adrenoceptors is elevated in the locus coeruleus from victims of suicide / G.A. Ordway, P.S. Widdowson, K. Smith, A.E. Halaris // J Neurochem. -1994b. Vol. 63. -P. 617- 624.

66. Agren H. Symptom patterns in unipolar and bipolar depression correlating with monoamine metabolities in the cerebrospinal fluid: II. Suicide / H. Agren // Psychiatric Research. -1980. -Vol. 3.- P. 225-236.

67. Agren H. PET studies of presynaptic monoamine metabolism in depressed patients and healthy volunteers / H. Agren, L. Reibring // Pharmacopsychiatry. -1994. -Vol. 21.- P. 2-6.

68. Allikmets L.H. Sensitization of male rats to aggressive behavior / L.H. Al-likmets, E. Vasar//Zh. Vyssh. Nerv. Deiat. -1982. -Vol. 32. -P. 130-135.

69. Anderson I.M., Tomenson B.M. The efficacy of selective serotonin re-uptake inhibitors in depression: a meta-analysis of studies against tricyclic antidepressants / I.M. Anderson, B.M. Tomenson // J. Psychopharmacology. -1994. -Vol. 4. -P. 258-249.

70. Anderson I.M. Selective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic antidepressants: a meta-analysis of efficacy and tolerability / I.M. Anderson // J. Affective Disorders. -2000. -Vol. 58. -P. 19-36.

71. Antidepressant-like effects of buspirone mediated by the 5-HT1A post-synaptic receptors in the learned helplessness paradigm / P. Martin, M.-H. Tisser, J. Adrien, A.J. Puech //Life Sci. -1991. -Vol. 48. -P. 2505-2511.

72. Antidepressant-like action of 8-OH-DPAT, a 5-HT1A agonist, in the learned helplessness paradigm: Evidence for a postsynaptic mechanism / P. Martin, R.J. Beninger, M. Hamon, A.J. Puech // Behav. Br. Res. -1990. -Vol. 38. -P. 135-144.

73. Anti-immobility activity of different antidepressant drugs using the tail suspension test in normal or reserpinized mice / J.F. Teste, I. Pelsy-Johann, T. Decelle, R.G. Boulu // Fundam. Clin. Pharmacol. 1993. -Vol. 7. -P. 219-226.

74. Anxiolytic activity of adenosine receptor activation in mice / N. Jain, N. Kemp, O. Adeyemo et al. //Br. J. Pharmacol. -1995. -Vol. 116. -P. 2127-2133.

75. Arato M. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis and suicide / M. Arato, C.M. Banki, C.B. Nemeroff// Ann. NY Acad. Sci. -1986. -Vol. 487. -P. 263.

76. Asberg M. 5-HIAA in the cerebrospinal fluid: a biochemical suicide predictor? / M. Asberg, L. Traskman, P. Thoren // Arch. Gen. Psychiatry. -1976. -Vol. 41. -P. 398-402.

77. Attenuation of haloperidol-induced catalepsy by a 5-HT2C receptor antagonist / C. Reavil, A. Kettle, V. Holland et al. // British J. of Pharmacology. -1999. -Vol. 126.-P. 572-574.

78. The automated tail suspension test: a computerized device which differentiates psychotropic drugs / L. Steru, R. Chermat, B. Thierry et al. // Prog. Neuropsycho-pharmacol. Biol. Psychiatry. -1987. -Vol. 11. -P. 659-671.

79. Baldessarini R.J. How do antidepressants work? / R.J. Baldessarini // The Affective Disorders / Eds. J.M. Davis, J.W. Mass Washington DC: American Psychiatric Press Inc., 1983. -P. 243-260.

80. Baldessarini R.J. Current status of antidepressants: clinical pharmacology and therapy / R.J. Baldessarini // J. din Psychiatry. -1989. -Vol. 50. -P. 117-126.

81. Banki C.M. 5-Hydroxytryptamine content of whole blood in psychiatric illness and alcoholism / C.M. Banki // Acta Psychiatr. Scand. -1978. -Vol. 57. -P. 232238.

82. Baraban J.M. Suppression of firing activity of 5-HT neurons in the dorsal raphe by alpha-adrenoceptor antagonists / J.M. Baraban, G.K. Aghajanian // Neuropharmacology. -1980. -Vol.19. -P. 355-363.

83. Baraban J.M. Noradrenergic innervation of serotonergic neurons in the dorsal raphe: demonstration by electron microscopic autoradiography / J.M. Baraban, G.K. Aghajanian //Brain Res. -1981. -Vol. 204. -P. 1-11.

84. Barnes N.M. A review of central 5-HT receptors and their function / N.M. Barnes, T. Sharp // Neuropharmacology -1999. -Vol. 38. -P. 1083-1152. .

85. Baumeister A.A. The myth of reserpine-induced depression: role in historical development of monoamine hypothesis / A.A. Baumeister, M.F. Hawkins, S.M. Uzelac //J. Hist. Neurosci. -2003. -Vol. 12, № 2. -P. 207-20.

86. Biology of mood disorders / K.I. Nathan, D.L. Musselman, A.F. Schatzberg, C.B. Nemeroff // Textbook of Psychopharmacology. New-York: American Psychiatric Press, Inc., 1995. -P. 439-467.

87. Blier P. Electrophysiological investigations on the effect of repeated zimelidine administration on serotonergic neurotransmission in the rat / P. Blier, C. de Mon-tigny//J. Neurosci. -1983.-Vol. 3. -P. 1270-1278.

88. Blier P. A role for the serotonin system in mechanism of action of antidepressant treatment: Preclinical evidence / P. Blier, C. de Montigny, Y. Chaput // J. Clin. Psychiatry. -1990. -Vol. 51. -P. 14-20.

89. Blier P. Effects of the two antidepressant drugs mianserin and indalpine on the serotonergic system: Single-cell studies in the rat / P. Blier, C. de Montigny, D. Tardiff// Psychopharmacology. -1984. -Vol. 84. -P. 242-249.

90. Blier P. Current advances and trends in the treatment of depression / P. Blier, C. de Montigny // TIPS. -1994. -Vol. 15. -P. 220-226.

91. Bolden-Watson C. Blockade by newly-developed antidepressants of biogenicamine uptake into rat brain synaptosomes / C. Bolden-Watson, E. Richelson // Life Sci.-1993.-Vol. 53.-P. 1023-1029.

92. Borsini F. Is the forced swimming test a suitable model for revealing antidepressant activity? / F. Borsini, A. Metti // Psychopharmacol. -1988. -Vol. 94. -P. 147-160.

93. Boyd I.W. Hypertension with moclobemide / I.W. Boyd // Lancet. 1995. -Vol. 346, № 8988.-P. 1498.

94. Brain 5-HT2 receptors binding sites in depressed suicide victims / S.C. Cheetham, M.R. Crompton, C.L.E. Katona, R.W. Horton // Brain Res. -1988. -Vol. 443.-P. 272-280.

95. Brain IL-1 beta was involved in reserpine-induced behavioral depression in rats / Q.J. Huang, H. Jiang, X.L. Hao, T.R. Minor // Acta. Pharmacol. Sin. -2004. -Vol. 25, №3.-P. 293-296.

96. Brainstem serotonergic hyperinnervation modifies behavioral supersensitivity to 5-hydroxytryptophan in the rat / M.R. Pranzatelli, Y.Y. Huang, A.M. Dollison, M. Stanley // Brain. Res. Dev. Brain. Res. -1989. -Vol. 50, №1. -P. 89-99.

97. Bremner J.D. A double blind comparison of Org 3770, amitryptiline and placebo in major depression / J.D. Bremner // J. Clin. Psychiatry. -1995. -Vol. 56. -P. 519-526.

98. Brockwell N.T. The differential role of Ai and A2 adenosine raceptor subtypes in locomotor activity and place conditioning in rats / N.T. Brockwell, R.J. Beninger// Behav. Pharmacol. -1996. -Vol. 7. -P. 373-383.

99. Brown A.S. Depression in Parkinsons desease:a review / A.S. Brown, S. Ger-shbon // Am. J. Psychiatry. -1993. -Vol. 149. -P. 443-454.

100. Burke M.J. Short-term treatment of mood disorders with standard antidepressants / M.J. Burke, S.H. Preslcorn // Psychopharmacology: The Forth Generation of Progress / Eds. F.E. Bloom, D.F. Kupfer New York: Raven.Press, 1995.-P. 1053-1067.

101. Buspirone attenuates learned helplessness behavior in rats / R.C. Drugan, J.N. Crawley, S.M. Paul, P. Skolnick // Drug. Dev. Res. -1987. -Vol. 10. -P. 63-67.

102. Cabib S. Stress, depression and the mesolimbic dopamine system / S. Cabib, S. Puglisi-AUegra//Psychopharmacology Berl. -1996. -Vol. 128, № 4. -P. 331-42.

103. Central muscarinic effects of physostigmine on mood, cardiovascular function, pituitary and adrenal neuroendocrine release / D.S. Janowsky, S.C. Risch, B. Kennedy et al. // Psychopharmacology. -1986.- Vol. 89. -P. 150-154.

104. Central pre- and postsynaptic 5-HTia receptors in rats treated chronically with a novel antidepressant,cericlamine / T. Jolas, S. Haj-Dahmane, E.J. Kidd et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1994. -Vol. 268.-P. 1432-1443.

105. Cerebrospinal fluid neuropeptides in depressed patients treated with ЕСТ: corticotropine- releasing factor, B-endorphine and somatostatin / C.B. Nemeroff, G. Bissete, H. Akil, M. Fink// Br. J. Psychiatry. -1991. -Vol. 158. -P. 59.

106. Cervenka L. Effects of acute AT. receptor blockade by candesartan on arterial pressure and renal function in rats / L. Cervenka, C.-T. Wang, L.-G. Navar // Am. J. Physiol. -1998. -Vol. 274, №. 43. -P. 940-945.

107. Charney D.S. Monoamine dysfunction and pathophysiology and treatment of depression / D.S. Charney // J. Clin. Psychiatry. -1998. -Vol. 59, Suppl. 14. -P. 1114.

108. Charney D.S. The receptor sensitivity hypothesis of antidepressant action / D.S. Charney, P.L. Delgado, L.H. Price // The Role of Serotonin in Psychiatric Disorders / Eds. S.-L. Brown, H. M. van Praag -New York: Brunner/Mazel., 1991. -P. 27-56.

109. Chiolo L.A. Tricyclic antidepressants induce subsensitivity of presynaptic dopamine autoreceptors / L.A. Chiolo, Antelman S.M. // Eur. J. Pharmacol. -1980. -Vol. 64, №2-3.-P. 203-204.

110. A cholinergic-adrenergic hypothesis of mania and depression / D.S. Ja-nowsky, M.K. El-Yousef, J.M. Davis, H.J. Sekerke // Lancet. -1972. -Vol. ii. -P. 6732-6735.

111. Clinical and psychometric correlates of dopamine D2 binding in depression / P.J. Shah, A.D. Ogilvie, G.M. Goodwin, K.P. Ebmeier // Psychol. Med. -1997. -Vol. 27.-P. 1247-1256.

112. Clinical studies of 5-HT function using i.v. L-tryptophan / L.H. Price, D.S. Charney, P.L. Delgado et al. // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. -1990.-Vol. 14. -P.459-472.

113. Connoly G.P. Uridine and its nucleotides: Biological action, therapeutic potentials / G.P. Connoly, J.A. Duley // Trends Pharmacol. Sci. -1999. -Vol. 206, № 5.-P. 218-225.

114. Coppen A. The biochemistry of affective disorders / A. Coppen // Br. J. Psychiatry -1967. -Vol. 113. -P. 1237-1264.

115. Cross-national epidemiology of major depression and bipolar disorder / M.M. Weissman, R.C. Bland, G.J. Canino et al. // JAMA. -1996. -Vol. 276. -P. 293-299.

116. Cryan J.F. 5-HT1A and beyond—The role of serotonin and its receptors in depression and the antidepressant response / J.F. Cryan, B.E. Leonard // Hum. Psy-chopharmacol. -2000.-Vol. 15.-P. 113-135.

117. Curzon G. Serotoninergic mechanisms of depression / G. Cuzon // Clin. Neu-ropharmacol. -1988. -Vol. 11. -P. 11-20.

118. Danysz W. Glicine and N-Methyl-B-Aspartate receptors: physiological significance and possible therapeutic applications / W. Danysz, C.G. Parsons // Pharmacological Reviews. -1998. -Vol. 50. -P. 597-664.

119. Davis R. Mirtazapine: a review of its pharmacology and therapeutic potential in the management of major depression / R. Davis, M.I. Wilder // CNS Drugs. -1996.-Vol. 5.-P. 389-402.

120. Debi M. Synthesis of some new pyrimidine derivatives as potential anticancer and anti-HIV agents / M. Debi // Indian J. Exp. Biol. -1997. -Vol. 35, №11. -P. 1208-1213.

121. De Boer T. The effects of mirtazapine on central noradrenergic and sertoner-gic neurotransmission / T. De Boer // Int. Clin. Psychopharmacol. -1995. -Suppl. 4.-P. 19-23.

122. De Boer T. The pharmacological profile of mirtazapine / T. De Boer // J. Clin. Psychiatryl. -1996. -Vol. 57, Suppl. 4. -P. 15-25.

123. Dhaenen H.A., Bossuyt A. Dopamine D2 receptors in depression measured with single photon emission computed tomography / H.A. Dhaenen, A. Bossuyt // Biol. Psychiatry. -1994. -Vol. 35. -P. 128-132.

124. Dickhout J.G. Blood pressure and heart rate development in young spontaneously hypertensive rats / J.G. Dickhout, R. Lee // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. -1998. -Vol. 274. -P. 794-800.

125. Different effects of acute and chronic stress on two dopamine-mediated behaviors in the mouse / S. Cabib, E. Kempf, C. Schleef et al. // Physiol. Behav. -1988. -Vol. 43, № 2. -P. 223-227.

126. Dinan T.G. Serotonin: current understanding and the way forward / T.G. Di-nan // Int. Clin. Psychopharmacol. -1996. -Vol. 11, Suppl. 1. -P. 19-21.

127. Dishman R.K. Brain monoamines, exercise, and behavioral stress: animal models / R.K. Dishman // Med. Sci. Sports Exerc. -1997. -Vol. 29, № 1. -P. 63-74.

128. Distribution, biochemistry and function of striatal adenosine А2л receptors / P. Svenningsson, C. Le Moine, G. Fisone, B.B. Fredholm // Prog. Neurobiol. -1999. -Vol. 59. -P. 355-396.

129. Dubovsky S.L. Serotonergic mechanisms and current and future psychiatric practice / S.L. Dubovsky, M. Thomas // J. Clin. Psychiatry. -1995. -Vol. 56, Suppl. 2.-P. 38-48.

130. Duman R.S. A molecular and cellular theory of depression / R.S. Duman, G.R. Heninger, E.J. Nestler // Arch. Gen. Psychiatry. -1997. -Vol. 54. -P. 597-606.

131. Duman R. Neuronal plasticity and survival in mood disorders / R. Duman, J. Malberg, S. Hakagawa // Biol. Psychiatry. -2000. -Vol. 48. -P. 732-739.

132. Dziedzicka-Wasylewska M. Time-dependent effects of antidepressant drugs on the low dose of apomorphine-induced locomotor hypoactivity in rats / M. Dziedzicka-Wasylewska, Z. Rogoz // Pol. J. Pharmacol. -1997a. -Vol. 49, № 5. -P. 337-343.

133. Dziedzicka-Wasylewska M. Changes in dopamine receptor mRNA expression following chronic mild stress and chronic antidepressant treatment / M.

134. Dziedzicka-Wasylewska, P. Willner, M. Papp // Behav. Pharmacol. -1997b. -Vol. 8. -P. 607-618.

135. Effect of antidepressant drugs on dopamine Di and D2 receptor expression and dopamine release in the nucleus accumbens of the rat / K. Ainsworth, S.E. Smith, T.S. Zetterstrom et al. // Psychopharmacology Berl. -1998. -Vol. 140, № 4. -P. 470-477.

136. The effect of CGP 37849 and CGP 39551, competitive NMDA receptor antagonists, in the forced swimming test / J. Maj, Z. Rogoz, G. Skuza, H. Sowinska // Pol. J. Pharm. -1992. -Vol. 44. -P. 337-346.

137. The effects of 5-HT uptake and MAO-inhibitors on L-5-HTP-induced excitation in rats / R. Ortmann, P.C. Waldmeier, E. Radeke et al. // Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. -1980. -Vol. 311. -P. 185-192.

138. Effect of repeated treatment with mirtazapine on the central alpha 1-adrenergic receptors / Z. Rogoz, A. Wrobel, D. Dlaboga et al. // J. Physiol. Pharmacol. -2002. -Vol. 53, №1.-P. 105-116.

139. The effect of selective inhibitors of noradrenaline and serotonin uptake on re-serpine- and apomorphine induced hypothermia in mice / J. Maj, Z. Rogoz, G. Skuza, H. Sowinska // Pol. J. Pharm. -1983. -Vol. 35. -P. 49-57.

140. Efficacy and tolerability of moclobemide compared with imipramine in depressive disorder (DSM-III): an Austrian double-blind, multicentre study / U. Baumhackl, K. Biziere, R. Fischbach et al. // Br. J. Psychiatry Suppl. -1989. -№ 6. -P.78-83.

141. Efficacy of venflaxine compared with selective serotonin reuptake inhibitors and other antidepressants: a meta-analysis / D. Smith, C. Dempster, J. Glanville et al. // British J. of Psychiatry. -2002. -Vol. 180. -P. 396-404.

142. Elevated concentration ofCSF corticotropine-releasing factor-like immunoreactivity in depressed patients / C.B. Nemeroff, E. Widerlov, G. Bissete et al. // Scince. -1984. -Vol. 226. -P. 1342.

143. Elevation of tyrosine hydroxylase in the locus coeruleus of subjects with major depression / M-Y. Zhu, J.W. Haycock, V. Klimek et al. // Soc. Neurosci. Abstr. -1995.-Vol. 21-P. 194.

144. Fibiger H.C. Neurobiology of depression: focus on dopamine / H.C. Fibiger // Depression and Mania: From Neurobiology to Treatment / Eds. G. Gessa, W. Fratta, L. Pani et al. New York: Raven Press, 1995. -P. 1-18.

145. Fredholm B.B. Effect of some phosphodiesterase inhibitors on central dopamine mechanisms / B.B. Fredholm, K. Fuxe, L. Agnati // Eur. J. Pharmacol. -1976. -Vol. 38.-P. 31-38.

146. Further characterization of a CNS adenosine А2л receptor ligand !1C. KF18446 with in vitro autoradiography and in vivo tissue uptake / K. Ishiwata, N. Ogi, J. Shimada et al. // Ann. Nucl. Med. -2000. -Vol. 4. -P. 81-89.

147. GABAB receptor antagonists: potential therapeutic applications / H. Bittiger, W. Froestl, C. Gentsch et al. // GAB A: Receptors, Transporters and Metabolism.,/ Eds. C. Tanaka, N.G. Bowery. Basel: Birkhaeuser Verlag, 1996. -P. 297-305.

148. Geyer M. Psychopharmacology, the forth generation of the progress / M. Geyer, A. Markou // Animal models in psychiatric disorders / Eds. F.E. Bloom, D.J. Kupfer. New York: Raven Press, 2000.

149. Genetic approaches to studying norepinephrine function: knockout of the mouse norepinephrine transporter gene / Y.M. Wang, F. Xu, R.R. Gainetdinov, M.G. Caron // Biol. Psychiatry. -1999. -Vol. 46. -P. 1124-1130.

150. Giral P. Reversal of helpless behavior in rats by putative 5-HTiA agonist / P. Giral, P.P.S. Martin, P. Simon // Biol. Psychiatry. -1988. -Vol. 23. -P. 237-242.

151. Harris J.C. Experimental animal modeling of depression and anxiety / J.C. Harris // Psychiatr. Clin. North Am. -1989. -Vol. 12, № 4. -P. 815-836.

152. Heninger G.R. The revised monoamine theory of depression: a modulatoryrole for monoamines, based on new findings from monoamine depletion experiments in humans / G.R. Heninger, P.L. Delgado, D.S. Charney // Pharmacopychia-try.-1996. -Vol.29. -P. 2-11.

153. Hensiek A.E. Relevance of new psychotropic drugs for the neurologist / A.E. Hensiek, M.R. Trimble // Neurol. Neurosurg.Psychiatry. -2002. -Vol. 72. -P. 281285.

154. Hirschfeld R.M.A. History and evolution of the monoamine hypothesis of depression / R.M.A. Hirschfeld // J. Clin. Psychiatry. -2000. -Vol. 61, Suppl. 6. -P. 4-6.

155. Hypothesis linking the noradrenergic and dopaminergic systems in depression / J.M. Weiss, M.K. Demetrikopoulos, C.H.K. West, R.W. Bonsai // Depression-1995/1996. -Vol. 3. -P. 225-245.

156. Increased 5-HT2-receptor mediated behavior 11 days after shock in learned helplessness rats / M. Nankaj, S. Yamada, K. Muneoka, M. Torn // Eur. J. Pharmacol.-1995.-Vol. 281.-P. 123-130.

157. Inescapable shock, neurotransmitters and addiction to trauma: toward a psychology of post traumatic stress / B. Van der Kollc, M. Greenberg, H. Boyd, J. Krystal // Biol. Psychiatry. -1985. -Vol. 20. -P. 314-325.

158. The influence of repeated treatment with imipramine, (+)- and (-)-oxaprotiline on behavioural effects of dopamine D-l and D-2 agonists / J. Maj, M. Papp, G. Skura et al. // J. Neural. Transm. -1989. -Vol. 76, № 1. -P. 29-38.

159. Inhibition of 5-hydroxytryptamine-mediated behaviour by the putative 5-HT2 antagonist pirenperone / A.R. Green, K. O'Shaughnessy, M. Hammond et al. // Neuropharmacology.-1983.-Vol. 22, №5.-P. 573-578. , \

160. International Union of Pharmacology. XXV. Nomenclature and classification of adenosine receptors / B.B. Fredholm, A.P. Ijzerman, K.A. Jacobson et al. // Pharm. Rev. -2001. -Vol. 53. -P. 527-552.

161. Intra- and interstrain differences in models of "behavioral despair" / F. Bai, X. Li, M. Clay et al. // Pharmacol. Biochem. Behav. -2001. -Vol. 70. -P. 187-192.

162. In Vivo characterization of T-194, a Novel Reversible Inhibitor of Monoamine Oxidase-A, as an Antidepressant with a Wide Safety Margin / M. Kato, T. Kata-yama, H. Iwata et al. // J. Pharmacol, and Exp. Ther. -1998. -Vol. 384, № 3. -P. 983-990.

163. In vivo evidence for the involvement of dopamine-D2 receptors in striatum and anterior cingulate gyrus in major depression / R. Larisch, A. Klimke, H. Vos-berg et al. //Neuroimage. -1997. -Vol. 5, № 4. -P. 251-260.

164. In vivo neurochemical effects of electroconvulsive shock studied by microdi-alysis in the rat striatum / A.P. Zis, G.G. Nomikos, G. Damsma et al. // Psychopharmacology. -1991. -Vol. 103, № 3. -P. 343-350.

165. Janssen R.A. Is it possible to predict the clinical effects of neuroleptic drugs from animal data? Part IV, 17. / R.A. Janssen, C.Y. Niemegeers // Arzneimittel-Forsch. -1967. -P. 841-854.

166. Kalueff A.V. Experimental modeling of anxiety and depression / A.V. Kal-ueff, P. Tuohimaa // Acta. Neurobiol. Exp. -2004. -Vol. 64, № 4. -P. 438-448.

167. Kiyatkin E.A. Functional significance of mesolimbic dopamine / E.A. Kiyat-kin //Neurosci. Behav. Rev. -1995. -Vol. 19, № 4. -P. 573-598.

168. Kulkarni S.K. Purine nucleoside-mediated immobility in mice: Reversal by antidepressants / S.K. Kulkarni, A.K. Mehta // Psychopharmacology. -1985. -Vol. 85.-P. 460-463.

169. Laflamme A.K. Effects of renin-angiotensin blockade on sympathetic reactivity and B-adrenergic pathway in the spontaneously hypertensive rat / A.K. Laflamme, L. Oster, R. Cardinal //Hypertension. -1997. -Vol. 30. -P. 278-287.

170. Lang A. Role of N-methyl-D-aspartic acid and cholecystokin receptors in apomorphine-induced aggressive behaviour in rats / A. Lang, J. Harro, A. Soosaar // Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. -1995. -Vol. 351. -P. 363-370.

171. Learned helplessness increases 5-hydroxytryptaminelB receptor mRNA levels in the rat dorsal raphe nucleus / J.F. Neumaier, F. Petty, G.L. Kramer et al. // Biol. Psychiatry. -1997. -Vol. 41, № 6. -P. 668-674.

172. Lechin F. Stress versus depression / F. Lechin, B. Van-der-Dijs, M. Benaim // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. -1996. -Vol. 20, № 6. -P. 899-950.

173. Leith N.J. Effects of chronic amphetamine or reserpine on self-stimulation responding: animal model of depression? / N.J. Leith, R.J. Barret // Psychopharma-cology. -1980. -Vol. 72, № l. -P. 9-15.

174. Leonard B.E. Neurotransmitter receptors, endocrine response and the biological substrates of depression: a review / B.E. Leonard // Human Psychopharmacol-ogy.-1986.-Vol. l.-P. 3-18.

175. Leonard B.E. Human Psychopharmacology: Measures and Methods (Vol. 2) / B.E. Leonard New York, 1989. -P. 334-345.

176. Leonard B.E. New approaches to the treatment of depression / B.E. Leonard // J. Clin. Psychiatry. -1996. -Vol. 57, Suppl. 4. -P. 26-33.

177. Leonard B.E. Clinical implications of mechanisms of action of antidepressants / B.E. Leonard // Advanc. In Psychiatric. Treatment. -2000. -Vol. 6.(-P. 178186.

178. Lifetime and 12-month prevalence of DSM-III-R psychiatric disorders in the United States: results from the national comorbidity survey / R. Kessler, K.A. McGonagle, S. Zhao et al. // Arch. Gen. Psychiatry. -1994. -№51. -P. 8-19.

179. Livingston A. Effects of clonidine and xylazine on body temperature in the rat / A. Livingston, J. Low, B. Morris // Br. J. Pharmacol. -1984. -Vol. 81. -P. 189193.

180. Lloyd U.G. The gabaergic hypothesis of depression / U.G. Lloyd, B. Zivk-ovic, B. Scatton // Progr. Neuro-Psychopharmacol. and Biol. Psychiatr. -1989. -Vol. 13.-P. 341-353.

181. Long-term treatment with some methylxanthines decreases the susceptibility to bicuculline- and pentylenetetrazol-induced seizures in mice / B. Johansson, V. Georgiev, T. Kuosmanen, B.B. Fredholm // Eur. J. Neurosci. -1996. -Vol. 762. -P. 153-164.

182. Loo G. Применение тианептина при лечении депрессивных расстройств / G. Loo //Медикография.- 1998. -Т. 20. -Вып. 57. -№ 2. -С. 48-53.

183. Lucki I. Behavioral studies of serotonin receptor agonists as antidepressant drugs / I. Lucki, A. Singh, D.S. Kreiss // Neurosci Biobehav. Rev.- 1994. -Vol. 18. -P. 85-95.

184. Martin P. Shuttle-box deficits induced by inescapable shocks in rats: Reversal by the beta-adrenoreceptor stimulants clenbuterol and salbutamol / P. Martin, P. Soubrie, P. Simon/Pharmacol. Biochem. Behav. -1986. -Vol. 24-P. 177-181.

185. Maier S.F. Learned helplessness: theory and evidence / S.F. Maier, M.E.P. Seligman / J. Exp. Psychiatry Gen. -1976. -Vol. 105. -P. 3-46.

186. Melancholia in rodents: neurobiology and pharmacology / F.A. Henn, J. Johnson, E. Edwards, D. Anderson // Psychopharmacol. Bull. -1985. -Vol. 21, № 3. -P. 443-446.

187. Metabolism and excression of a new antianxiety drug candidate, CP-93,393, in healthy male volunteers / C. Prakash, D. Cui, J.G. Baxter et al. // Drug. Metab. Dispos. -1998. -Vol. 26, № 5. -P. 448 456.

188. Minor T.R. Stress and adenosine: II. Adenosine analogs mimic the effect of inescapable shock on shuttle-escape performance in rats / T.R. Minor, J.L. Wins-low, W.C. Chang // Behav. Neurosci. -1994. -Vol. 108. -P. 265-276.

189. Models of depression used in the pharmaceutical industry / J.L. Howard, R.M. Ferris, B.R. Cooper et al. // Animal Models of Depression / Eds. G.F. Koob, C.L. Ehlels, D.J. Kupfer. Boston, Basel, Berlin: Birkhauser, 1990. -P. 187-203.

190. Modification of leech behavior patterns by reserpine-induced amine depletion / B.A. O'Gara, H. Chae, L.B. Latham, W.O. Friesen // Journal of Neuroscience -1991.-Vol. 11. -P. 96-110.

191. Moller H.J. Drug treatment of depression in the 1990s. An overview ofachievements and future possibilities / H.J. Moller, H.P. Volz // Drugs. -1996. -Vol. 52, № 5. -P. 625-638.

192. Monoamine oxidase and head-twitch response in mice. Mechanisms of alpha-methylated substrate derivatives / O. Nakagawasai, Y. Arai, S.E. Satoh et al. // Neurotoxicology. -2004. -Vol. 25. -P. 223-32.

193. Montgomery S.A. Pharmacological prevention of suicidal behavior / S.A. Montgomery, D. Montgomery // J. Affect. Disord. -1982. -№ 4. -P. 291-298.

194. Morpugo C. // Arch. Int. Pharmacodyn. -1962. -Vol. 137. -P. 84-90.

195. Muller J.C. Depression and anxiety occurring during Rauwolfia therapy / J.C. Muller, W.W. Pryer, J.E. Gibbons // J.A.M.A. -1955. -Vol. 122. -P. 284-285.

196. Muscat R. Antidepressant-like effects of dopamine agonists in the animal model of depression / R. Muscat, M. Papp, P. Willner // Biol. Psychiatry. -1992. -Vol. 31, №9. -P. 937-946.

197. Nakagawa Y. The GABAB receptor antagonist CGP36742 improves learned helplessness in rats / Y. Nakagawa, A. Sasaki, T. Takashima // Eur. J. Pharmacol. -1999.-Vol. 381.-P. 1-7.

198. Neal-Beliveau B.S. Serotonergic involvement in haloperidol-induced catalepsy / B.S. Neal-Beliveau, J.N. Joyce, I. Lucki // J. Phapmacology and Exper. Therap. -1993. -Vol. 265. -P. 207-217.

199. Nierenberg A.A. Dopaminergic agents and stimulants as antidepressant augmentation strategies / A.A. Nierenberg, D. Dougherty, J.F. Rosenbaum // J. Clin. Psychiatry. -1998. -Vol. 59, Suppl. 5. -P. 60-63.

200. Nemeroff C.B. The neurobiology of depression / C.B. Nemeroff // Sci. Am. -1998. -Vol. 278. -№ 6. -P. 42-49.

201. The neurobiology of tryptophan depletion in depression: effects of intravenous tryptophan infusion / L.H. Price, R.T. Malison, C.J. McDougle et al. // Society of Biological Psychiatry. -1998. -P. 339-347.

202. Neuropharmacological profile of MD 780515, a new reversible inhibitor of type A monoamine oxidase / M. Jalfre, B. Bucher, A. Coston et al. // Arch. Int. Phamacodyn. 1982. -Vol. 259. -P. 194-221.

203. Noble S. Citalopram: a review of its pharmacology, clinical efficacy and tol-erability in the treatment of depression / S. Noble, P. Benfield // CNS Drugs. -1997.-Vol. 8.-P. 410-431.

204. Nowak G. Effect of repeated treatment with antidepressant drugs and electroconvulsive shock (ECS) on the D2 dopaminergic receptor turnover in the rat brain / G. Nowak, J. Zak // Pharmacol. Toxicol. 1991. -Vol. 69, № 2. -P. 87-89.

205. Obuchowicz E. Leu-enkephaline content in rat brain during prolonged treatment with imipramine or amitryptiline / E. Obuchowicz, Z.S. Herman, W. Felinska // Pol. J. Pharmacol, and Pharm. -1988. -Vol. 40. -P. 635-641.

206. Ongini E. Pharmacology of adenosine A2a receptors / E. Ongini, B.B. Fredholm// Trends Pharmacol. Sci. -1996. -Vol. 17. -P. 364-372.

207. Ordway G.A. Elevated tyrosine hydroxylase in the locus coeruleus of suicide victims / G.A. Ordway, K.S. Smith, J.W. Haycock // J. Neurochem. -1994a. -Vol. 62-P. 680-685.

208. O'Reilly C.A. Uptake of 3H.serotonin into plasma membrane vesicles from mouse cerebral cortex / C.A. O'Reilly, M.E.A. Reith // J. Biol. Chem. -1988. -Vol. 263.-P. 6115-6121.

209. Palanza P. Animal models of anxiety and depression: how are females different? / P. Palanza // Neuroscience and Behavioral Reviews -2001. -Vol. 25. -P. 219-230.

210. Paroxetine and pindolol: a randomized trial of serotonergic autoreceptor blockade in the reduction of antidepressant latency / M.B. Tome, M.T. Isaac, R. Harte et al. // International Clinical Psychopharmacology.- 1997. -Vol. 12. -P. 8189.

211. Patten S.B. Incidence of major depression in Canada / S.B. Patten // CMAJ. -2000.-Vol. 163.-P. 714-715.

212. Pawlowsky L. Effects of antidepressant drugs, selective noradrenaline-or 5-hydroxytryptamine uptake inhibitors, on apomorphine-induced hypothermia in mice / L. Pawlowsky, H. Mazela // Psychopharmacology (Berl). -1986. -Vol. 88, №2. -P. 240-246.

213. Peiffer A. Antidepressant and other centrally acting drugs regulate glucocorticoid receptor messenger RNA levels in rat brain / A. Peiffer, S. Veilleux, N. Barden // Psychoneuroendocrinology. -1991. -Vol. 16. -P. 505-515.

214. Peroutka S.J. Long-term antidepressant treatment decreases spiroperidol-labelled serotonin receptor binding / S.J. Peroutka, S.H. Snyder // Scince (Wash. DC). 1980. -Vol. 210. -P. 88-90.

215. Petty F. Prevention of learned helplessness: in vivo correlation with cortical serotonin / F. Petty, G. Kramer, L.A. Wilson // Pharmacol. Biochem. and Behav. -1992. -Vol. 43. -P. 361-367.

216. Pharmacological profile in vivo with ICI 169,369, a chemically novel 5-HT2/5-HTic receptor antagonist / T.P. Blackburn, B. Cox, C.W. Thornber, R.J. Pearce // Eur. J. Pharmacol. -1990. -Vol. 180. -P. 229-37.

217. Pharmacological profile of antidepressants and related compounds at human monoamine transporters / M. Tatsumi, K. Groshan, R.D. Blakely, E. Richelson // Eur. J. Pharmacol. -1997. -Vol. 340. -P. 249-258.

218. Pharmacological profile of the novel antidepressant 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(l-piperazinyl)thieno-2,3-d.pyrimidine monohydrate hydrochloride / J. Eguchi, Y. Inomata, T. Yuasa et al. // Arzneimittelforschung. -1997. -Vol. 47, №12.-P. 1337-1347.

219. Pilk A. Chronic antidepressants and GABA "B" receptors: a GABA hypothesis of antidepressant drug action / A. Pilk, K.G. Lloyd // Life Sci. -1984. -Vol. 35. -P. 2149-2154.

220. Pindolol induces a rapid improvement of patients with depression treated with serotonin reuptake inhibitors / F. Artigas, V. Peres, E. Alvares // Arch. Gen. Psychiatry. -1996. -Vol. 51. -P. 248.

221. Pineyro G. Autoregulation of serotonin neurons: role in antidepressant drug action / G. Pineyro, P. Blier // Pharmacol. Reviewes. -1999. -Vol. 51, № 3. -P. 533-591.

222. Plaznik A. The involvement of serotonine in the psychopathological processes of stress and depression: animal models and the effect of antidepressant drug / A. Plaznik, W. Kostovski // Pol. J. Pharmacol. Pharm. -1991. -Vol. 43, № 4. -P. 301322.

223. Popik P. Preclinical pharmacology of citalopram / P. Popik // J. Clin. Pharmacol. -1999. Vol. 19. -P. 4-22.

224. Porkka-Heiskanet T. Adenosine in sleep and wakefulness / T. Porkka-Heiskanet//Ann. Med. -1999.-Vol. 31. -P. 125-129.

225. Porsolt R.D., Le Pichon M., Jalfre M. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments / R.D. Porsolt, M. Le Pichon, M. Jalfre // Nature. -1977. -Vol. 266, № 21. -P. 730-732.

226. Post-traumatic stress disorder and serotonin: new directions for research and treatment / L.L. Davis, A. Suris, M.T. Lambert et al. // J. Psychiatry Neurosci. -1997. -Vol. 22, № 5. -P. 318-326.

227. Poulsen S.-A. Adenosine receptors: new opportunities for future drugs / S.-A. Poulsen, RJ. Quinn // Bioorg. Med. Chem. -1998. -Vol. 6. -P. 619-641.

228. Prospects for improved antidepressants / C.L.E. Broekkamp, D. Leysen, B.W. Peeters M.M., R.M .Pinder//J. Med. Chem. -1995. -Vol. 38. -P. 4615-4633.

229. Psychological stress increases serotonin release in the rat amygdala and prefrontal cortex assessed by in vivo microdialysis / H. Kawahara, M. Yoshida, H. Yokoo et al. //Neurosci. Lett. -1993. -Vol. 162, № 1-2. -P. 81-84.

230. Psychopharmacological profile of the new cognition enhancing agent exifone in the mouse / R.D. Porsolt, A. Lenegre, I. Avril et al. // Arzneimittelforschung.1987. -Vol. 37, № 4. -P. 388-393.

231. Purine derivatives: патент США № 4323573 / H.J. Schaeffer МКИ A 61 К 31/52, 1982.

232. Ralevic V. Receptors for purines and pyrimidines / V. Ralevic, G. Burnstock // Pharmacological Reviewes. -1998. -Vol. 50. -P. 413-492.

233. Rampello L. Dopaminergic hypothesis for retarded depression: a symptom profile for predicting therapeutical responses / L. Rampello, G. Nicoletti, R. Rafaele // Acta Psychiatr. Scand. -1991. -Vol. 84. -P. 552-554.

234. Reckelhoff J.F. Gender differences in development of hypertension in spontaneously hypertensive rats / J.F. Reckelhoff, H. Zhang, K. Srivastava // Hypertension. -2000. -Vol. 35. -P. 480.

235. Reduced dopamine turnover in the basal ganglia of depressed suicides / C. Bowden, S.C. Cheetham, S. Lowther et al. // Brain Res. -1997. -Vol. 769, № 1. -P. 135-140.

236. Remick R.A. Diagnosis and management of depression in primary care: a clinical update and review / R.A. Remick // CMAJ. -2002. -Vol. 167, № 11. -P. 1253-1260.

237. Reneric J.P. Antidepressant behavioural effects by dual inhibition of monoamine reuptake in the rat forced swimming test / J.P. Reneric, I. Lucki // Psychopharmacology.-1998.-Vol. 136.-P. 190-197.

238. Reversal of learned helplessness by morphine in rats: involment of a dopamine mediation / A. Besson, A.M. Privat, A. Eschalier et al. // Pharmacol. Bio-chem. Behav. -1998. -Vol. 60, № 2. -P. 519-525.

239. Richardson J.S. Animal models of depression reflect changing views on the essence and etiology of depressive disorders in human / J.S. Richardson // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. -1991. -Vol. 15, № 2. -P. 199-204.

240. Richardson P.J Adenosine Аза receptor antagonists as a new agents for the treatment of Parkinsons disease / P.J. Richardson, H. Kase, P.G. Jenner // Trends Pharmacol. Sci. -1997. -Vol. 18. -P. 338-344.

241. Richelson E. The newer antidepressants: structures, pharmacokinetics, pharmacodynamics, and proposed mechanisms of action / E. Richelson // Psycho-pharamacology Bui. -1984a. -Vol. 20. -P. 213-239.

242. Richelson E. Antagonism by antidepressants of neurotransmitter receptors of normal human brain in vitro / E. Richelson, A. Nelson // J. of pharmacology and experimental therapeutics. -1984b. -Vol. 230. -P. 94-102.

243. Richelson E. Biological basis of depression therapeutic relevance / E. Richelson // J. Clin. Psychiatry. -1991. -Vol. 52, Suppl. 6. -P. 4-10.

244. Richelson E. Pharmacology of antidepressants characteristics of the ideal drug/E. Richelson//Mayo Clin. Proc. -1994a. -Vol. 69. -P. 1069-1081.

245. Richelson E. The pharmacology of antidepressants at the synapse: focus on newer compounds / E. Richelson // J. ClinPsychiatry. -1994b. -Vol. 55, № 9. -P. 34-39.

246. Richelson E. Synaptic effects of antidepressants / E. Richelson // J. ClinPhar-macol. -1996. -Vol. 16, № 3, Suppl. 2. -P. 1S-7S.

247. Risch S.C. Recent advances in depression research: from stress to molecular biology and brain imaging / S.C. Risch // J. ClinPsychiatry. -1997. -Vol. 58, Suppl. 5. -P. 3-6.

248. Role of 5-HT in stress, anxiety, and depression review. / F.G. Graeff, F.S. Guimaraes, T.G.C.S. Deandrate, J.F.W. Deakin // Pharmacol. Biochem. Behav. -1996. -Vol. 54. -P. 129-141.

249. Rosenstein D.L. Seizures associated with antidepressants: a review / D.L. Rosenstein, J.C. Nelson, S.C. Jacobs // J. Clin. Psychiatr. -1993. -Vol. 54. -P. 289-299.

250. Sampson O. Reversal of antidepressant action by dopamine antagonists in an animal model of depression / O. Sampson, P. Willner, R. Muscat // Psychopharma-col. Berl. -1991. -Vol. 104. -P. 491-495.

251. Sarter M. Biological psychiatry / M. Sarter, J.P. Bruno // Animal models in biological psychiatry / H. D'haenen, J.A. den Boer, P. Willner. New York: John Willey and Sons, 2002.

252. Schechter M.D. Non-specificity of «behavioral despair» as an animal model of depression / M.D. Schechter, W.T. Chance // Eur. J. Pharmacol. -1979. -Vol. 60.-P. 139-142.

253. Seligman M.E. Learned helplessness / M.E. Seligman // Annu. Rev. Med. -1972.-Vol. 23.-P. 407-412.

254. Selective increase of a2-adrenoceptor agonist binding sites in brains of depressed suicide victims / L.F. Callado, J.J. Meana, B. Grijalba et al. // J. Neuro-chem.-1998.-Vol. 70.-P. 1114-1123.

255. Serotonin dysfunctional disorders: a behavioral neurochemistry perspective / F. Petty, L.L. Davis, D. Kabel, G.L. Kramer // J. Clin. Psychiatry. -1996. -Vol. 57, Suppl. 8. -P. 11-16.

256. Serotonin outflow in the hypothalamus of conscious rats: Origin and possible involvement in cardiovascular control / N. Singewald, L.J. Guo, C. Schneider et al. // Eur. J. Pharmacol. -1995. -Vol'. 294, № 2-3. -P. 787-793.

257. Serra G. Role of differential dopamine receptor s in the mechanism of action of antidepressants / G. Serra, P.S. D'aquila, A. Peana // Pol. J. Pharmacol. -1998. -Vol. 50. -P. 66.

258. Sherman A.D. Specificity of the learned helplessness model of depression / A.D. Sherman, J.L. Sacquitne, F. Petty // Pharmacol. Biochem. Behav. -1982. -Vol. 16.-P. 449-454.

259. Simson P.G. Reversal of behavioral depression by infusion of an alpha-2 adrenergic agonist into the locus coeruleus / P.G. Simson, J.M. Weiss, L.J. Hoffman, M.J. Ambrose //Neuropharmacology. -1986. -Vol. 25. -P. 385-389.

260. Smith L.M. Differential effects of 5-hydroxytryptophaminela selective drugs on the 5-HT behavioral syndrome / L.M. Smith, S.J. Peroutka // Pharmacol. Bio-chem. Behav. -1986. -Vol. 24, №> 6. -P. 1513-1519.

261. Stahl S.M. Serotonergic mechanisms and the new antidepressants / S.M. Stahl // Psychol. Med. -1993. -Vol. 23. -P. 281-285.

262. Starke K. Modulation of neurotransmitter release by presynaptic autoreceptors / K. Starke, M. Gother, H. Kilbiger // Physiol. Rev. -1989. -Vol. 69. -P. 864-989.

263. Stein D.J. Биологические маркеры депрессии и тревожных расстройств / D.J. Stein, Е. Hollander, D.F. Klein // Медикография. -1994. -Вып. 56. -Т. 16. -№ 1. -С. 16-20.

264. Stockmeier C.A. Neurobiology of serotonin in depression and suicide / C.A. Stockmeier // Ann. NY Acad. Sci. -1997. -Vol. 836. -P. 220-232.

265. Striatal dopamine transporter density in major depression / T. Laasonen-Balk, J. Kuikka, H. Viinamaki et al. // Psychopharmacology. -1999. -Vol. 144. -P. 282285.

266. Study of the antidepressant activity of 4-phenyl-2-thioxo-benzo4,5.thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives / V. Darias, S. Abdala, D. Martin-Herrera, S. Vega // Arzneimittelforschung. -1999. -Vol. 49, №12. -P. 986-991.

267. Swim stress increases the potency of glycine at the N-methyl-D-aspartate receptor complex / G. Nowak, A. Redmond, M. McNamara, I.A. Paul // J. Neuro-chem. -1996. -Vol. 64. -P. 925-927.

268. The tail suspension test: a new method for screening antidepressants in mice /

269. Steru, R. Chermat, B. Thierry, P. Simon // Psychopharmacology. -1985. -Vol. 85. -P. 367-370.

270. The tail suspension test: ethical considerations / B. Thierry, L. Steru, P. Simon, R.D. Porsolt//Psychopharmacology. -1986. -Vol. 90. -P. 284-285.

271. Thiebot M.N. Animal behavioral studies in the evaluation of antidepressant drugs / M.N. Thiebot, P. Martin, A.J. Puech // Br. J. Psychiatry. -1992, Suppl. 34. -P. 44-50.

272. Trullas R. Functional antagonists at the NMDA receptor complex exhibit antidepressant actions / R. Trullas, P. Skolnick // Eur. J. Pharmacol. -1990. -Vol. 185. -P. 1-10.

273. Two actions are better than one: avoiding self-inhibition of serotonergic neurons enhances the effects of serotonin uptake inhibitors / L. Romero, Bel N., Casa-novas J.M. et al. // Inter. Clinical Psychopharmacol. -1996. -Vol. 11, Suppl. 4. -P. 1-8.

274. Use of the automated tail suspension test for the primery screening of psychotropic agents / R.D. Porsolt, R. Chermat, A. Lenerge et al. // Arch. Int. Pharmaco-dyn. Ther. -1987. -Vol. 288. -P. 11-30.

275. Up-regulation of immunolabeled a2-adrenoceptors, G- coupling proteins and regulatory receptor kinases in the prefrontal cortex of depressed suicides / J.A. Garcia-Sevilla, P.V. Escriba', A. Ozaita et al. // J. Neurochem. -1999. -Vol. 72. -P. 282-291.

276. Validation of open: closed arm entries in an elevated plusmuze as a measure of anxiety in the rat / S. Pellow, P. Chopin, S. File, H. Briley // J. Neurosci. Res. Method. -1985. -Vol. 14. -P. 149-167.

277. The value of the reserpine test in psychopharmacolog / M. Bourin, M. Ponce-let, R. Chermat, P. Simon // Drug. Res. -1983. -Vol. 33, № 2. -P. 1173-1176.

278. Van Praag H.M. Depression, suicide and metabolism of serotonin in the brain / H.M. Van Praag// J. Affect. Dis. -1982. -Vol. 4. -P. 275-290.

279. Verhoeven W.M. Action therapeatique eventuelle des neuropeptides dans des syndromes depressive / W.M. Verhoeven // Encephale -1986. -Vol. 12. -P. 285

280. Weiss J.M. Animal models of depression and schizophreni / J.M. Weiss, C.D. Kilts. Washington DC: American Psychiatric Press. Inc., 1995.

281. Weiss J.M. Animal models of depression and schizophreni / J.M. Weiss, C.D. Kilts // American Psychiatric. Press Textbook of Pharmacology / Eds. A.F. Schatzberg, C.B. Nemeroff Washington DC: American Psychiatric Press. Inc., 1998. -P. 89-131.

282. Weiss J.M., Simpson P.G. Neurochemical basis of stress-induced depression / J.M. Weiss, P.G. Simpson // Psychopharmacology Bull. -1985. -Vol. 21, -№ 3. -P. 447-457.

283. Weissenborn R. Regulatory behaviour, exploration and locomotion following NMDA or 6-OHDA lesions in the rat n. accumbens / R. Weissenborn, P. Winn // Behav. Brain Res. -1992. -Vol. 51. -P. 127-137.

284. West C.H.K. Effects of antidepressant drug on rats bred for low activity in the swim test / C.H.K. West, J.M. Weiss // Pharmacol. Biochem. Behav. -1998. -Vol. 61.-P. 67-79.

285. Westenber H.G.M. Pharmacology of antidepressants: selectivity or multiplicity? /H.G.M. Westenber// J. Clin. Psychiatry. -1999. -Vol. 60, Supp. 17. -P. 4-8.

286. Wong M.L. Research and treatment approaches to depression / M.L. Wong, J. Licinio // Nat. Rev. Neurosci. -2001 Vol. 2. -P. 343-351.

287. Woodson J.C. Inhibition of adenosine deaminase by erythro-9-(2-hydroxy-3-nonyl)adenine (EHNA) mimics the effect of inescapable shock on escape learning in rats / J.C. Woodson, T.R. Minor, R.F. Job // Behav. Neurosci. -1998. -Vol. 112. -P. 399-409.

288. Willner P. The validity of animal models of depression / P. Willner // Psychopharmacology-1984.-Vol. 83.-P. 1-16.

289. Willner P. Animal models of depression: an overview / P. Willner // Pharmacol. Ther. -1990. -Vol. 45. -P. 425-455.

290. Willner P. Behavioral models in psychopharmacology / P. Willner // Behavioral Models in Psychopharmacology: Theoretical, Industrial and Clinical Perspective / Ed. P. Willner Cambrige: Cambrige University Press., 1998. -P. 3-18.

291. Willner P. Animal models of depression: validity and applications / P. Willner // Advances Biochemical. Psychopharmacology. -Vol. 49. -Depression and mania: from Neurobiology to Treatment / Ed. by Gessa G. et al. -N.Y.: Rave Press, 1995. -P. 19-30.

292. Willner P. The mesolimbic dopamine system as a target for rapid antidepressant action / P. Willner // Int. ClinPsychopharmacology. -1997a. -Vol. 12. -P. 7-14.

293. Willner P. Validity, reliability and utility of the chronic mild stress model of depression: a 10-year review and evaluation / P. Willner // Psychopharmacology. -1997b.-Vol. 134.-P. 319-329.

294. A 40-year perspective on the prevalence of depression: the Stirling County Study / J.M. Murphy, N.M. Laird, R.R. Monson et al. // Arch. Gen. Psychiatry. -2000. -Vol. 57.-P. 209-215.

295. Zacharko R.M. Pharmacological, biochemical, and behavioral analyses of depression: animal models / R.M. Zacharko, H. Anisman // Animal Models of Depression / Eds. G.F. Koob, C.L. Ehlels, D.J. Kupfer Boston-Basel-Berlin: Birk-hauser, 1990. -P. 204-219.