Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Антибиотикотерапия острой пневмонии у детей раннего возраста

РГ8 ОД

) 2 ШМЩ1СТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН КАЗАХСКИЙ ОРДЕНА ДРУЖБЫ НАРОДОВ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ПЕДИАТРИИ

На правах рукописи

ДЖАУГАШЕВА КАБИРА КЕДЕЛЬЕВНА

АНТИБИОТИКОТЕРАПИЯ ОСТРОЙ ПНЕВМОНИИ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА

14.00.09. — Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

г Алма-Ата — 1993

Работа выполнена в Карагандинском

Государственном медицинском институте :

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Кусельман А. И. доктор медицинских наук, профессор Пичхадзе Г. М.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Хажомуратова Л. Ш.

кандидат медицинских наук,

старший научный сотрудник Байжанова М. М.

Ведущая организация — Алма-Атинский ордена Трудового Красного Знамени Государственный медицинский институт им. С. Д. Асфендиярова

Защита состоится «-» —--— 1993 года

в - часов на заседании специализированного Совета

Д 079.09.01 в Казахском НИИ педиатрии по адресу: 480090, г. Алма-Ата,, просп. Аль-.Фар^би, 146.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Казахского научно-исследовательского института педиатрии

Автореферат разослан, «-» —----1993 года

Ученый секретарь специализированного. Совета, кандидат медицинских наук

В Е. ЕГОРЫЧЕВ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Эпидемиологические и клшшко-прогности-ческие особенности течения острых пневмоний определяют актуальность проблемы терапевтического контроля неблагоприятных исходов заболевания, особенно у детей раннего возраста (Акжигитов Г. Н. и соавт. 1984; Мавлютова М. Г, и соавт. 1985; Прутовых Н Н. и соавт. 1985; Кузнецов В. В. 1986).

Основным методом терапевтического воздействия на воспалительный процесс является аитибиотикотерапия, рациональное применение которой существенно изменило прогноз острых пневмоний на современном этапе (Абдурахманова Н. Г., 1979; Андрющенко Е. В. 1985; Федоров А. М. и соавт. 1991; Разумов В. В. и соавт. 1991).

Вместе с тем- существующие традиционные методические подходы не позволяют в полной мере оптимизировать, а в идеале индивидуализировать процесс лечения заболевания.

Известно, что в условиях воспаления фармакокинетика антибиотиков изменяется (Кивман Г Я. и соавт. 1982; Холодов Л. Е. и соавт. 1985), что может привести к недостаточному эффекту антибиотикотерапии Для достижения терапевтического эффекта клиницисты чаще всего вынуждены увеличивать дозы вводимых антибактериальных препаратов до критического уровня, тем самым увеличивая риск возникновения нежелательных побочных эффектов (Выренков. Ю. Г. и соавт 1982). В связи с этим целесообразно рациональное использование в клинической практике экспериментальных данных, отражающих фармакокинетнческие характеристики антибактериальных препаратов.

До настоящего времени отсутствие полноценных сведений о степени проникновения и концентрации антибиотика в очаг поражения не позволяет рационально использовать назначаемые препараты при лечении пневмоний.

Лечебный эффект при использовании антибиотиков определяется не только их противомикробной активностью, но и состоянием реактивности макроорганизма, поэтому значительный интерес представляет изучение влияния антибиотиков на иммунную систему. Не решен вопрос соотношения между концентрацией антибиотика в ткани-мишени и влия-

нием этой концентрации на иммунную систему, в частности тимус.

Цель работы: Клинико-экспериментальное изучение фар-макокинетики антибиотиков с последующей оптимизацией лечения острой пневмонии у детей раннего возраста.

Задачи исследования:

1. Изучить фармакокинетику клафорана, ампициллина, сизомицина, бруламицина при экспериментальной пневмонии.

2. Изучить состояние органа мишени—легких при экспериментальной пневмонии с применением и без применения антибиотика. ,

3. Изучить изменения в тимусе при леченной и нелечен-ной острой экспериментальной пневмонии.

4. Изучить фармакокинетику клафорана, ампициллина,сизомицина, бруламицина при острой пневмонии у детей.

5. Разработать рекомендации по оптимизации антибактериальной терапии при острой пневмонии у детей раннего возраста.

Научная новизна: Впервые изучена фармакокинетика клафорана. ампициллина, сизомицина, бруламицина в органе—мишени при экспериментальной пневмонии.

Доказана клиническая эффективность 2х кратного введения клафорана в дозе ниже среднетерапевтической.

Впервые показана неэффективность применения бруламицина при острых пневмониях у детей.

Впервые изучено состояние тимуса при экспериментальных пневмониях и доказано отсутствие существенного влияния антибиотика на этот орган.

Практическая значимость:

1. Подбор средств для лечения бактериальной пневмонии 'следует проводить с учетом характера и степени изменения

фармакокинетики антибиотиков.

2. Клафоран в дозе 30 мг/кг в сутки создает высокую концентрацию в легких, что обеспечивает высокий терапевтический эффект при бактериальной пневмонии.

3. Применение сизомицина в дозе 2 мг/кг в сутки являет-

ей достаточно эффективной (против официальной дозы 2—4 Мг/кг) при лечении острой пневмонии у детей.

4. Бруламицин в рекомендуемой инструкцией дозе не создает достаточной противомикробной концентрации в органе —мишени, в связи с чем применение его при острой пневмонии является нецелесообразным.

Внедрение в практику. Результаты диссертационной ра~ боты внедрены в практику работы детской клинической больницы № 1 г. Караганды, детской клинической больницы № 1 г. Актюбинска, детской клинической больницы № 2 г. Семипалатинска.

Материалы публикации используются в учебном процессе на кафедре детских болезней Семипалатинского медицинского института. I

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на межкафедральном заседании Семипалатинского медицинского института (1992 г.) на общебольничноц конференции (г. Актюбинск, 1992 г.), на обществе педиатров (г. Караганда, 1992 г.), на заседании проблемной комиссии «Охрана материнства и детства» (г. Караганда, 1992 г.).

Диссертация является фрагментом темы основного плана НИР КГМИ ГР № 01860012218, выполняемой в составе отраслевой научно-технической программы в области С—15 «Разработать и внедрить в практику эффективные методы и средства профилактики и лечения гнойно-воспалительных заболеваний и послеоперационных осложнений». ,

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста, состоит из введения. 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, иллюстрирована 11 таблицами, 15 рисунками. Библиография включает 139 отечественных и 68 зарубежных источников.

Материалы и методы исследования. Проведенные в работе клинические и фармакокинетические исследования охватывают 91 больных в возрасте от 1 месяца до 3 лет, с различными формами пневмонии: с очаговой пневмонией — 42 ребенка; очагово-сливной, в том числе деструктивной—37, сегментарной—12 больных. Для установления диагноза и течения заболевания всем больным проводились общеприня-

'тые клинико-лабораторпые и рентгенологические обследования.

Экспериментальные исследования проведены на 117 белых беспородных крысах обоего пола, массой 120—130 г. Экспериментальная модель острой пневмонии воспроизведена по методике 3. Л. Гользаид.

Для лечения острой пневмонии у детей и экспериментальной пневмонии у животных были выбраны антибиотики группы аминогликозидов (сизомицин, бруламнцин), цефалоспо-ринов (клафоран), полусинтетических пенициллинов (ампициллин).

Для определения концентрации антибиотиков в сыворотке крови, мокроте больных, ткани легкого экспериментальных животных применяли микробиологический метод диффузии в агар на основании рекомендации Государственной Фармакопеи СССР (изд. XI, 1990 г.).

С целью изучения активности антибиотиков использовали метод определения минимальной подавляющей концентрации (МПК) по руководству С. М. Навашина. И. П. Фоминой (1982).

Ткань легкого и тимуса были взяты на гистологический контроль.

Результаты клинических и лабораторных исследований обработаны методами вариационной статистики.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Экспериментальное исследование фармакокинетики сизо-миципа изучено на 36 животных. Проведены 4 серии экспериментов. 1 серия—животные с бактериальной пневмонией. Антибиотик не вводился; 2 серия—животные с бактериальной пневмонией. Сизомицин в дозе 4 мг/кг вводился дважды внутримышечно через 8 часов; За серия—животные здоровые (интактные). Сизомицин в дозе 2 мг/кг вводился дваж-. ды через 8 часов; 36 серия—животные здоровые (интактные). Сизомицин в дозе 4 мг/кг вводился дважды через 8 часов; 4 серия—животные здоровые. Сизомицин в дозе 4 кг/кг вводился внутримышечно однократно.

Полученные данные представлены в таблице 1.

Сеоия экспео. К-во жнвотн. Доза, мг/кг Время, (час) Легкие, мкг/г Кровь мкг/мл

1 2 6 15 4 8 132.8 ± 14,7* 0

За 5 2 8 40.1 ± 8,0 0

36 5 4 8 76,2 ± 8,5х 0

4 5 4 20 14,6 ± 1,0 0

х — достоверность при Р<0,01

Данные таблицы наглядно демонстрируют, что сизомицин активно накапливается в ткани легких. Уровень препарата в ткани здоровых животных при введении в дозе 2 мг/кг (серия За) составляет 40,1 мкг/г, что в десятки раз превышает МПК, МПК сизомнцина для золотистого стафилококка по данным бактериологической лаборатории КГМИ составляет 3,7 мкг/мл. Увеличение дозы препарата с 2 мг/кг (серия За) до дозы 4 мг/кг (серия 36) приводит к повышению концентрации сизомнцина в ткани легкого здоровых животных в 1,9 раза. Еще больший уровень препарата отмечается в воспаленной легочной ткани. Концентрация сизомнцина и пораженных легких (серия 2) через 8 часов после двухкратного введения значительно (в 1,7 раза) выше, чем в тканях здоровых животных через тот же промежуток времени (серия 36). Через 20 часов уровень антибиотика (серия 4) снижается в 5 раз, но все же превышает уровень МПК сизомнцина в 4 раза.

Установлено, что повышение уровня препарата в тканях здоровых и больных животных сопровождается параллельным резким снижением концентрации сизомнцина в крови.

Терапевтическая эффективность сизомнцина при бактериальной пневмонии подтверждается морфологически. До введении препарата обнаружены изменения следующего характера: очаговая серозно-десквамативная пневмония, местами сливная, ателектазы. Выраженное полнокровие сосудов микроциркуляторного русла, очаговые диапедезиые кровоизлияния. Периваскулярные инфильтраты из лимфоци-

тов. После двухкратного введения сизомицина в дозе 2 мг/кг животным, констатирован факт положительной динамики патологического процесса.

Изучение распределения сизомицина проведено у 28 больных с использованием дозы 2 мг/кг в сутки. В выбранные для исследования сроки максимальные концентрации сизомицина в сыворотке крови отмечаются через 30 минут после введения и составляют 22,2+1.2 мкг/мл. В течение первых двух часов уровень препарата существенно не меняется и составляет соответственно 18,8+1,7 и 14,6±1,6 мкг/мл, через б часов обнаруживается еще в концентрации 4,2 мкг/мл. Высокая терапезтическая эффективность, наблюдаемая нами при исполь овагии сизомицина в клинике, связана с созданием значит^льн )й концентрации в мокроте, и соответственно в легком. Концентрации сизомицина в мокроте в течение 2-х часов практически не менялась и составляла соответственно 2.5 и Г ,7 N кг/мл; через 4 часа уровень препарата возрастал и составлял 9,5 мкг/мл.

Результаты фармакокинетических исследований были подтверждены положительной динамикой клинико-лабора-торных исследований. При сравнительном анализе динамики основных клинических параметров в основной (сизомицин в дозе 2 мг/кг) и контрольной (сизомицин в дозе 4 мг/кг) группах были отмечены аналогичные результаты. Так, в частности, при очаговой пневмонии температурная реакция в основной группе больных детей нормализовалась к 2,1+0,5 дню, а в контрольной — к 2,0±0,3. У детей с тяжелыми формами пневмоний (очагово-сливной и развитием деструкции легочной ткани) снижение температурной кривой до 37,6—37,23 имело тенденцию в течение 2—3 дней.

Улучшение самочувствия у больных основной группы с очаговгй пневмонией наступало к 2,5+0,5 дню. а в контрольной—к 2,3+0,3 (Р<0,05). При очагово-сливных и деструктивных формах заболевания улучшение самочувствия отмечалось в основной группе к 4,1+0,6 дню, и в контрольной ~ к 3,9+0,4.

На контрольных рентгенограммах у больных основной группы положительная динамика наступала при очаговой пневмонии к 4,1 ±0,5 дню, при сегментарной пневмонии — к 5,2+1,2, при очагово-сливной, в том числе и деструктивной — к 7,1+0,8 дню. Аналогичные данные сроков обратной ди-

намики рентгенологической картины заболевания отмечены н в контрольной группе больных детей острой пневмонией.

Анализ основных показателей гемограмм основной и контрольной групп показал, что сроки нормализации их также почти идентичны и соответствуют 7—9 дню от момента введения сизомицина.

Таким образом, экспериментальные и клинические исследования позволяют предположить, что введение сизомицина о дозе 2 мг/'кг в сутки может быть перспективным при лечении острой пневмонии у детей раннего возраста за счет непосредственного антибактериального действия высоких концентраций препарата в легочной ткани и повышения эффекта действия на возбудителя. Опасения относительно быстрого выведения антибиотика из крови при такой схеме лечения нельзя признать обоснованными, поскольку концентрация препарата в тканях сохраняется на бактериоста-тическом уровне значительно дольше.

Экспериментальное исследование фармакокинетики бру-ламицнна изучено на 21 животных. Проведены 4 серии экспериментов. 1 серия—животные с бактериальной пневмонией. Антибиотик ис вводился. 2 серия—животные с бактериальной пневмонией. Бруламицин вводился дважды через 8 часов внутримышечно. 3 серия—животные здоровые. Бруламицин вводился однократно. Полученные данные представлены в таблице 2.

Из таблицы 2 видно, что концентрация бруламицина в воспаленной легочной ткани (серия 2) в десятки раз меньше, чем в аналогичных ингактных тканях (серия 3). После внутримышечного введения бруламицина в средне суточной дозе в воспаленной легочной ткани концентрация препарата была ниже МПК. МПК для золотистого стафилококка по данным бактериологической лаборатории КГМИ 0,9 мкг/мл. Уровень препарата через 20 часов после однократного введения (серия 4) в легких здоровых крыс снижается вдвое по сравнению с двухкратным введенном (серия 3).

Серия экслер. 1 К-во I ЖИВОТНЫХ Доза, мг/кг 1 Время, 1 (час) Легкие мкг/г Кровь мкг/мл

1 2 6 5 5 8 0,8+0,1г 0

а 5 5 8 14,7 ±1,5* 0

4 5 5 20 8,5 ±0,5 0

х — достоверность при Р<0,001

Следовательно, внутримышечное введение бруламицина животным с бактериальной пневмонией было неэффективным. Эти данные обосновываются морфологическими исследованиями. которые не выявили существенных изменений в развитии гатологического процесса в легких до и после введения препарата. До введения бруламицина при гистологическом исследовании легких: сливная пневмония, с выраженными першзаскулярными и перибронхиальными колониями. С резко нарушенным микроциркулярным руслом, кровоизлияния, ателектазы, эмфизема. После двухкратного введения антибиотика в легких сохранились сливные очаги гнойной пневмонии с микробными колониями, расположенными пе-рибронхиально и вокруг сосудов.

Изучение фармакокинетики бруламицина было проведено у 16 больных. Через 30 минут концентрация антибиотика в сывооотке крови в среднем составляла 6,3±0,5 мкг/мл; через 1 час—4,2±0,3 мкг/мл; к 2 часам концентрация препарата уменьшалась вдвое и снижалась до 2,7±0,3 мкг/мл; через 4 часа обнаруживалось 0,8±0,2 мкг/мл. Концентрация бруламицина в мокроте через 2 часа после введения составляла З.ЗгЬО.в мкг/мл.

Клинико-рентгенологический и лабораторный мониторинг также позволил констатировать факт отсутствия положительной дккамики в течение первых суток, преимущественно у детей с очагово-сливной и деструктивной формой острых пневмоний.

Так, в частности отмечена тенденция к нарастанию интоксикации. в том числе температурной реакции у 11 детей,

торпидность или нарастание физикальной симптоматики выявлено у 12 больных, в 9 случаях отмечено существенное ухудшение показателей периферической крови (нарастание лейкоцитоза, нейтрофилеза, СОЭ).

Вышеуказанная негативная тенденция послужила основанием для проведения контрольной рентгенографии. Рентгенографически отсутствие положительной динамики выявлено у 5 больных, в 2 случаях очагово-сливнои пневмонии соответственно рентгенологически констатирована деструкция легочной ткани и метапневмонический плеврит.

Анализ сопоставления клинико-рентгеиологических и фар-макокинетических данных позволил констатировать несомненный факт диссоциации концентрации бруламицина в сыворотке крови и мокроте больных, как результат недостаточного накопления (менее МП К) препарата в пораженном органе, что естественно нивелировало бактерицидный потенциал антибиотика.

Таким образом, результаты исследования фармакокинети-ки бруламицина свидетельствуют о том, что применение его в лечении острых пневмоний, в частности очагово-сливных и деструктивных форм заболевания нецелесообразно с позиции клинико-рептгеиологипеского прогнозирования исходов воспалительного процесса

Экспериментальное исследование фармакокинетики ампициллина изучено на 14 животных. Проведены 3 серии экспериментов : 1 серия—животные с бактериальной пневмонией.

Антибиотик не вводился, 2 серия—животные с бактериальной пневмонией. Ампициллин вводился дважды внутримышечно через б часов, 3 серия—животные здоровые (интактные). Ампициллин вводился дважды внутримышечно через 6 часов.

Полученные данные представлены в таблице 3.

Серия экспер. К-во 1 животных I Доза, мг/кг Время, (час) Легкие мкг/г Кровь | мкг/мл

1 2 3 6 50 6 30,1 ±4,0* 0

3 5 ! 50 6 22,2 ± 1,6х 0

х — достоверность при Р<0,05

Результаты исследований свидетельствуют о том, что в интактных легких (3 серии) накапливается значительная концентрация препарата (МПК ампициллина для золотистого стафилококка составляет 0,06 мкг/мл). Еще больший уровень антибиотика в 1,4 раза выше) определяется в воспаленной легочной ткани экспериментальных животных (2 серия) . В крови интактных и больных животных ампициллин не обнаруживается.

Высокая эффективность ампициллина подтверждается морфологическими исследованиями.

Изучение распределения ампициллина у 20 больных показало, что препарат в достаточной терапевтической концентрации определяется в крови и в мокроте. Данные представлены в таблице 4.

Таблица 4

Концентрация ампициллина в сыворотке крови и мокроте

Антибиотик Число Время (час) Концентрация антибиотика мкг/мл

больных сыворотка крови мокрота

0,5 11,9 ± 1,6 —

1 8,9 ±0,9 —

Ампициллин 20 2 4,7±0,4 1,9 ±0,3

4 2,8 ±0,3 1,5±0,7

Как видно из таблицы 4, максимальные концентрации ампициллина в сыворотке крови отмечаются через 30 минут—

1 час после введения. В последующие сроки (2 и 4 часа) уровень препарата резко снижается и составляет соответственно 4,7±0,4 и 2,8±0,3 мкг/мл. В мокроте больных ампициллин обнаруживается уже через 2 часа после введения и сохраняется практически на этом же уровне и через 4 часа после введения в концентрации равной МПК. МПК для выделенных броихопатогенов 0,9—1,8 мкг/мл.

Полученные данные согласуются с динамикой клинико-лабораторных параметров. Ампициллин в основной группе вводился внутримышечно в дозе 50 мг/кг в сутки. В контрольной группе ампициллин вводился внутримышечно в дозе 100 мг/кг в сутки. У больных основной группы улучшение общего состояния наступало к 3,5±0,4 дню, в контрольной — 3,2±0.3. Снижение температуры тела до субфебрильных цифр в основной группе отмечено к 2,3±0,1 дню, в контрольной — к 2,2±0,1. На контрольных рентгенограммах у больных основной группы положительная динамика наступала к 4,8±1,2 дню, в контрольной — 4,7±1,0.

Анализ основных показателей гемограммы показывает аналогичность сроков нормализации как в основной, так и в контрольной группах.

Сравнительная оценка в исследуемых группах результатов лечения острой пневмонии у детей раннего возраста ампициллином показала, что введение препарата в рекомендуемой нами дозе оказывает равнозначный эффект.

Таким образом, клинико-экспериментальные исследования показали, что внутримышечное введение ампициллина значительно задерживает развитие воспалительного процесса в легких, препятствует диссиминации возбудителя за счет создания высоких концентраций антибиотика в легких. Уровень концентрации ампициллина в легких, по нашим данным, является достаточным для подавления выделенных нами ведущих броихопатогенов, так как в несколько раз превышает МПК. Такая возможность имеет важное значение, так как позволяет рекомендовать назначение ампициллина в дозе 50 мг/кг, при увеличении интервала между введениями до 10—12 часов. Это принципиально, так как освобождает организм от системного введения антибиотика, резко' уменьшает опасность дисбактериоза.

Экспериментальное исследование фармакокинетики кла-форана изучено на 16 животных. Проведены 3 серии экспе-

риментов. Все условия эксперимента идентичны вышеуказанной серии с ампициллином. Полученные данные представлены в таблице 5.

Данные таблицы 5 наглядно демонстрируют, что клафо-ран активно накапливается в легочной ткани как здоровых (3 серия), так и больных животных (2 серия), превышая в несколько раз МПК. МПК для золотистого стафилококка 0,9 мкг/мл—данные бактериологической лаборатории К.ГМИ. При этом не отмечается существенной разницы между уровнем препарата в интактной и воспаленной ткани.

Концентрация клафорана в. пределах МПК определяется в сыворотке крови животных с бактериальной пневмонией (2 серия). ;

Таблица 5

Концентрация клафорана в ткани легкого и крови

Серия экспер. К-во животных Доза, мг/кг 1 Время, 1 (час) 1 Легкие 1 мкг/г Кровь мкг/мл

1 6 — — — —

2 5 30 8 26,4 ±0,8 0,8±0,5

3 5 30 8 31,5±3,6 0

Изучение тканевой концентрации клафорана показывает, что после внутримышечного введения препарата в воспаленной легочной ткани концентрация антибиотика в десятки раз превышает МПК, и это имеет особое значение для обеспечения выраженного антимикробного эффекта в случаях слабой чувствительности возбудителей. Создание высоких концентраций в легочной ткани обеспечивает эффективность терапии клафораном, что подтверждается морфологическими исследованиями. До введения антибиотика: выраженная инфильтрация интерстициальной ткани. Крупные инфильтраты вокруг сосудов и бронхов. Выраженный геморагический компонент. Местами сливные пневмонические очаги. Ателектазы. Участки эмфиземы. После введения клафорана: очаговая пневмония с периваскулярными инфильтратами. Полнокровие сосудов мпкроциркуляторного русла.

Изучение распределения клафорана у 27 больных показало, что препарат активно накапливается в мокроте. Данные представлены в таблице 6. ,

Из таблицы 6 видно, что максимальный уровень клафо-рана в сыворотке крови создается через 30 минут после введения, через 1 час уровень препарата снижается вдвое, через 2 часа концентрация клафорана составляет 5,1 ±0,5 мкг/мл и сохраняется на терапевтическом уровне еще 4 часа после введения. В мокроте больных клафоран накапливается в значительной концентрации, превышающей МПК для ведущих бронхопатогеиов. МП1\ клафорана для выделенных брон-хопатогенов 0,9—1,8 мкг/мл. Так, концентрация антибиотика через 1 час в мокроте составляет 18,6 мкг/мл, но даже через 4 часа концентрация клафорана в десятки раз превышает МПК ведущих бронхопатогеиов.

Таблица 6

Концентрация клафорана в сыворотке крови и мокроте.

Концентрация антибиотика

Число Время, мкг/мл

Антибнотик больных (час)

сыворотка крови мокрота

0,5 27,3±3,0 —

1 14,3±2,4 18,6

Клафоран 27 2 5,1 ±0,5 —

4 2,9+0,3 . 7,6 ±0,6

Данные динамического клинико-рентгенологического и лабораторного обследования больных вполне отражают фар-макокинетические особенности клафорана. Так, в частности, уменьшение явления острого токсикоза и снижение температуры тела отмечались в основной группе к 3,3±0,2 дню, в контрольной (доза 100 мг/кг сут) — к 3,2±0,1 дню (Р<0,05). У больных с очагово-сливной пневмонией, деструкцией ткани легкого и сегментарной формой пневмонии положительная рентгенологическая динамика констатирована в основной группе к 6,0+1,0 дню, в контрольной группе—к 5,6±0,86. У больных как основной, так и контрольной групп с гнойными осложнениями (пиоторакс, пиопневмоторакс) эти сроки удлинялись, Положительная динамика показателей перифери-

ческой крови в основной группе отмечена к 8,1 + 1,3 дню, в контрольной 7,9+1,2.

Проведенный анализ динамики основных клииико-лабо-раторных параметров при лечении клафораном в исследуемых группах не выявил существенных различий.

Таким образом, изучение концентрации антибиотика в сыворотке крови и мокроте больных с бронхо-легочными за-болеванимяи и проведенные экспериментальные исследования позволяют рекомендовать использование клафорана в дозе 30 мг/кг, распределенной в два приема внутримышечно.

Для изучения состояния тимуса под влиянием клафорана проведены экспериментальные исследования.

Объектом изучения были белые беспородные крысы. Проведены 3 серии экспериментов. 3 серия—здоровые животные. Антибиотик не вводился. 2 серия—животные с бактериальной пневмонией. Антибиотик не вводился. 3 серия— животные с бактериальной пневмонией. Антибиотик вводился дважды в дозе 30 мг/кг дважды через 8 часов на протяжении 7 дней. Исследования проведены на 30 животных. Ткань тимуса во всех сериях исследовалась гистологически. Исследование тимуса при экспериментальной пневмонии показало, что общий инфекционный процесс приводит к стресс-реакции, отражением которой является функциональное напряжение тимуса; появление субкапсулярной зоны в корковом веществе, расширение кровеносных сосудов, формирование телец Гассаля в мозговом веществе. Использование клафорана не усугубляет морфологических и функциональных изменений в тимусе. В тоже время полученные данные позволяют рекомендовать применение иммуномодуляторов в острый период процесса с целью уменьшения напряжения в тимусе.

ВЫВОДЫ

1. Двухкратное введение клафорана в дозе 30 мг/кг в сутки при острой пневмонии у детей раннего возраста создает достаточную противомикробную концентрацию в органе-мишени.

2. Введение сизомицина в дозе 2 мг/кг в сутки, разделенной в два приема достаточно для поддержания минимальной подавляющей концентрации в очаге воспаления.

3. При бактериальной пневмонии бруламицин не создает достаточную противомикробную концентрацию в легких.

4. Клафоран при острой пневмонии не вызывает морфологических изменений в тимусе.

5. Лечение острой бактериальной пневмонии следует проводить с учетом характера и степени изменений фармакоки-нетики антибиотиков.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Данные фармакокинетики подтверждают высокую клиническую эффективность клафорана и сизомицина и позволяют рекомендовать активное их использование при лечении острой пневмонии у детей раннего возраста.

2. Двухкратное внутримышечное введение клафорана в дозе 30 мг/кг распределенной , в два приема обеспечивает высокий терапевтический эффект при бактериальной пневмонии у детей.

3. Двухкратное внутримышечное введение сизомицина в дозе 2 мг/кг в сутки является достаточно эффективным при лечении острой пневмонии.

4. При антибиотикотерапии острой пневмонии у детей раннего возраста необходимо основываться на фармакоки-нетических особенностях препаратов.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Диагностика острых пневмоний //Актуальные вопросы пульмонологии. — Алма-Ата. 1982. — С. 184—185 (соавт. Ф. А. Байгенжина, Т. М. Имамбаева).

2. Опыт лечения и профилактика тяжелых форм пневмонии у детей //Актуальные проблемы пульмонологии детского возраста: Материалы Всесоюзной научно-практической конференции. — Москва, 1985. — С. 91—91 (соавт. А, С, Тихонова, А. У. Исмагулова, А. М. Шаферман).

3. Методика диспансерного наблюдения и реабилитации детей, перенесших пневмонию //Методические рекомендации. — Актюбинск, 1988. — 8 с. (соавт. А. С. Тихонова, С. Г. Пет-рушова. А. М. Шаферман; А. У. Исмагулова, С. И. Урда-баева, Д. Ш. Нурпеисова, К. Б. Кадыров, Р. А, Шевченко),

4. Опыт и перспективы дифференцированного наблюдения за детьми из группы риска //IV съезд детских врачей Казахстана: Тез докл. — Алма-Ата, 1989. — С. 33—34 (соавт. Ж. Б. Досимов, К. Б, Кадыров, Н. Г. Тулина, Е. Г. Балабанова) .

5. Принципы метаболической реабилитации детей с брон-хообструктипяыып заболеваниями //Тез. докл. 2 международного симпозиума. — Дагомыс, 1990. — С. 225—225 (соавт. Т. У. Уалнханов, К. Б. Кадыров, С. К. Шалекенова, Р. К. Теннзбаева, В. И. Ляшкова).

6. К вопросу о восстановительном лечении детей с бронхиальной астмой в поликлинических условиях //Тез. докл. 2 международного симпозиума. — Дагомыс, 1990 — С. 325— 320 (соавт. К. Б. Кадыров, Т. У. Уалнханов, А. Ш. Шопаев, С. Е. Иманбаев, К. Е. Кудабаев).

7. Эффективность некоторых новых антибиотиков при острых пневмониях у детей //Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины: Тез. докл. конференции молодых ученых. — Караганда, 1991. — С. 51—51.

Городская типография, г. Темиртау. ХП-92 г. 3 7312—100