Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Анемия у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями: патогенетические особенности и возможности терапии

На правах рукописи

□ОЗОБЗВ11

ДРОЗД Мария Владимировна

АНЕМИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ: ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПИИ

14.00.29 Гематология и переливание крови

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2007

003053611

Работа выполнена в Главном военном клиническом госпитале имени академика H.H. Бурденко и Федеральном государственном учреждении «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

O.A. Рукавицын Е.Ф. Морщакова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук

Е.А. Лукина С.В. Скворцов

Ведущая организация: Федеральное государственное учреждение «Национальный медико-хирургический Центр имени Н.И. Пирогова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится «_»_2007 г. в 14 часов

у на заседаниии Диссертационного совета Д.215.008.01. при Главном военном клиническом госпитале имени академика H.H. Бурденко

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Главного военного клинического госпиталя имени академика H.H. Бурденко

Автореферат разослан «_»_2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук С.В. Скворцов

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Анемия является одним из тяжелых и часто возникающим осложнении у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями и диагностируется примерно у 40-60% больных. Чаще выявляется в распространенной стадии заболевания. Анемия может быть проявлением основного заболевания, а так же может быть следствием проводимой химиотерапии. Анемия различной степени тяжести наблюдается практически у всех пациентов, получающих программную полихимиотерапию, после которой усугубляется ее выраженность (Морщакова и соавт., 1999, 2004, Румянцев и соавт., 2003).

Таким образом, патогенез анемии может включать сужение плацдарма гемопоэза вследствие инфильтрации костного мозга клетками опухоли, влияние на эритропоэз проводимой химиотерапии, а также неадекватную продукцию эритропоэтина специфическими клетками почек (Павлов и соавт., 2002, 2004; Румянцев и соавт, 2003).

В связи с тем, что одним из механизмов развития анемии у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями может быть недостаточная продукция эритропоэтина, перед исследователями встала задача оценки продукции эритропоэтина в зависимости от степени анемии. Longo G. et al. (1992) в своих исследованиях отметили неадекватно низкую продукцию эритропоэтина у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями. Béguin Y. (1992, 1995) при исследовании пациентов с множественной миеломой также отметил неадекватную продукцию эритропоэтина: в исследованиях Aydogdu 1. et al. (1998) у пациентов с хроническим лимфолейкозом наблюдались аналогичные результаты.

Аутологичная трансплантация периферических стволовых клеток крови с предшествующей высокодозной химиотерапией является селективным методом лечения при лимфопролиферативных заболеваниях. Однако курс

высокодозной химиотерапии вызывает панцитопению [18]. Анемия развивается практически у всех пациентов и значительно ухудшает течение и прогноз основного заболевания Трансфузии эритроцитов являются универсальным способом ее лечения в посттрансплантационный период. Гемокомпонентная терапия проводится у 80-90% пациентов. Однако трансфузии аллогенных эритроцитов связаны с повышенным риском инфекционных и иммунологических осложнений (Жибурт Е.Б и соавт., 2000; Рукавицын O.A. и соавт. 2004; Шевченко Ю.Л. и соавт. 1996; Birgagard G et al. 2003). Трансфузии эритроцитов усиливают подавление продукции эндогенного эритропоэтина и, в свою очередь, приводят дальнейшему угнетению эритропоэза, что способствует развитию еще большей трансфузионной зависимости (Гусева СЛ., 2005) В связи с этим исследователи решали следующую задачу: оценить эффективность применения рекомбинантного человеческого эритропоэтина как одного из патогенетических методов лечения анемии.

Таким образом, изучение патогенетических механизмов развития анемии у пациентов с различными формами лимфопролиферативных заболеваний является актуальным. А вопросы, связанные с применением рч-ЭПО у пациентов, получающих лечение с применением трансплантационных технологий, являются существенными для клиницистов, работающих с данной категорией пациентов

Целью настоящего исследования явилось изучение роли эритропоэтинов в развитии анемии у больных с лимфопролиферативными заболеваниями, а также совершенствование качества оказания медицинской помощи пациентам с неходжкинскими лимфомами, хроническим лимфолейкозом и множественной миеломой, течение которых осложнилось развитием анемии, путем улучшения методов диагностики, профилактики и лечения.

Для реализации указанной цели в процессе исследования решали следующие задачи:

1. Изучить частоту развития анемии у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями.

2. Изучить факторы влияющих на развитие анемии у данной категории пациентов.

3. Оценить адекватность продукции эндогенного эритропоэтина у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями относительно степени анемии.

ч

4. Дать оценку эффективности применения рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рчЭПО) для лечения анемии у пациентов при проведении аутологичной трансплантация периферических стволовых клеток крови.

Научная новизна

Впервые дана оценка адекватности продукции эндогенного эритропоэтина по отношению к степени анемии у пациентов с неходжкинскими лимфомами, хроническим лимфолейкозом и множественной миеломой. Показано, что данная продукция неадекватна степени анемии, что означает наличие у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями эритропоэтинзависимой анемии.

Впервые проведено сравнительное исследование эффективности применения рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рчЭПО) у больных с лимфопролиферативными заболеваниями (неходжкинские лимфомы, лимфогранулематоз и множественная миелома) при проведении аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови (ТПСКК). Показано, что применение рчЭПО уменьшает (компенсирует) выраженность и длительность анемии, а также способствует более раннему восстановлению уровня тромбоцитов. Проведена сравнительная оценка

5

потребности в трансфузиях компонентов крови у пациентов, которым проводилось лечение анемии рч-ЭПО. Показано, что у данной категории пациентов в 1,5 раза меньше потребность в трансфузиях эритроцитов и в 5 раз меньше в трансфузиях тромбоконцентрата.

Изучена динамика показателей сывороточного зритропоэтина у пациентов при проведении аутологичной ТПСКК. Показано, что уровень ЭПО является неадекватным относительно степени анемии. Продемонстрирована возможность использования динамики уровня сывороточных трансферриновых рецепторов (сТФР) - теста в качестве раннего критерия эффективности терапии рчЭПО. Показано, что на фоне терапии рчЭПО отмечено раннее повышение концентрации сТФР, что свидетельствует о возникновении клинического ответа на терапию.

Практическая значимость работы

Полученные результаты позволили обосновать необходимость дифференцированного подхода к диагностике и лечению анемий у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями.

Диагностика синдрома неадекватно низкой продукции ЭПО при развитии анемии у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями позволяет своевременно назначить эффективное лечение рчЭПО. Это особенно актуально для улучшения эффекта противоопухолевого лечения и увеличения продолжительности жизни больных.

На основании проведенного исследования выявлено, что рчЭПО является адекватным средством для лечения анемии, развивающейся у пациентов при проведении высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации периферических стволовых клеток крови.

Установлено, что применение рчЭПО на ранних этапах лечения (с первого для кондиционирования) позволяет уменьшить потребность в трансфузиях гемокомпонентов, а в ряде случаев уменьшить длительность 6

анемии и тромбоцитопении у пациентов, получающих лечение с применением трансплантационных технологий.

Внедрение результатов работы в практику

Разработанные на основании проведенного исследования рекомендации по диагностике и лечению анемии у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями применяются в гематологических отделениях Главного военного клинического госпиталя им. H.H. Бурденко, используются в учебном плане на кафедре терапии института усовершенствования врачей МО РФ.

Апробация работы

Основные материалы диссертации доложены на IV симпозиуме «Биологические основы терапии онкогематологических заболеваний» 01.02.2005, Москва; научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической онкологии» 09.12.2005 ГВКГ им. H.H. Бурденко; XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», симпозиуме «Эритропоэтину 100 лет: от достижений в науке к практике» 05.04.2006; научно-практической конференции посвященной юбилею Пермского гематологического центра. 31.10.2006; межрегионалной научно-практической конференции «Фармакоэкономика в онкологии» 09.11.2006, Смоленск; научно-практической конференции «Высокотехнологичная специализированная медицинская помощь» 08.12.2006 ГВКГ им. H.H. Бурденко.

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 6 научных работ.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 100 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 14 рисунками и 20 таблицами. Библиография включает 116 источников, из которых 25 отечественных и 91 зарубежных авторов

Положения вынасимые на защиту

1. Анемия является частым осложнением лимфопролиферативных заболеваний.

2. При развитии анемии у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями выявляются сложные, иногда комбинированные нарушения эритропоэза. Это является основанием для строго дифференцированного подхода к диагностике и лечению анемии у данной категории больных.

3. Одним из наиболее важных патогенетических механизмов развития анемии у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями является низкая продукция ЭПО, неадекватная степени анемии.

4. При проведении аутологичной трансплантации периферических стволовых клеток крови у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями использование рч-ЭПО является эффективным и безопасным методом терапии.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В настоящую работу вошли результаты обследования 102 пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями лечившихся в отделениях гематологического центра в период с 2002 по 2004 г., а также результаты обследования 84 пациентов пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями проходивших лечение в отделениях гематологического центра в период с 2005 по 2006 г, в том числе, 20 пациентов которым проводилась аутологичная трансплантация периферических стволовых клеток крови. Группу контроля составили 26 пациентов с постгеморрагической железодефицитной анемией.

Всем больным проводилось общеклиническое исследование (оценка жалоб, анамнеза, объективное обследование, общий анализ крови, биохимический анализ крови, рентгенологические методы исследования).

Диагноз лимфопролиферативного заболевания верифицировался на основании общепринятых методов включая иммунофенотипирование

Выполнялось исследование крови на содержание сывороточного эритропоэтина методом твердофазного иммуноферментного анализа на микропланшетном фотометре Elx-800 Bio-Tek Instruments (США). Для постановки ИФА использовали тест-систему IBL Erythropoietin ELISA (Германия).

Определение уровня сывороточных рецепторов 1 типа к ФНО-а (сФНО-Р1) и интерлейкину - 1 проводили методом ИФА с помощью наборов «QuantikineRIVDR TNF RI».

Концентрацию сТФР определяли с помощью твердофазного ИФА наборами «QantikineRIVDR human sTFR» (R&D systems, США).

Все больные с лимфопролиферативными заболеваниями получали лечение по общепринятым схемам.

У ряда больных (п=20) в качестве консолидирующей терапии проводилась аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСКК). 10 пациентам (1 группа) проводилась профилактика анемии введением рчЭПО, а 10 пациентов (2 группа) составили контрольную группу в которой осуществлялась только коррекция анемии посредством трансфузий эритромассы. Предусматривалось переливание эритроцитной массы при наличии выраженных клинических признаков анемического синдрома. РчЭПО, вводился подкожно в дозе 20000 ME, три раза в неделю начиная с первого дня кондиционирования.

Для оценки адекватности продукции ЭПО проводился сравнительный анализ математических данных, отражающих зависимость уровня с-ЭПО от соответствующей концентрации гемоглобина в исследуемых группах и в эталонной группе.

Подготовка материалов для последующего анализа проводилась в MS Excel пакета MS Office ХР. При статистической обработке результатов исследования применялись критерий Стьюдента, коэффициенты корреляций, t-тест. Использовался пакет программ прикладной статистики "Statistica for Windows", Release 4.3. [StatSoft, Inc., 1993]. Статистически значимыми различия принимали при р< 0,05.

Данные в тексте представлены как M+SD.

Результаты исследования

На первом этапе исследования был проведен ретроспективный анализ

распространенности анемии у пациентов с лимфопролиферативными

заболеваниями на момент постановки диагноза, определение степени ее

выраженности. Проанализирована частота анемии при отдельных

нозологических формах лимфопролиферативных заболеваний

Распределение больных было следующее: с HXJI 45 пациентов, с XJIJI 30

пациентов, с ММ - 27. 10

В группе из 45 пациентов с НХЛ распределение по стадиям в соответствии с классификацией Ann Arbor было следующим: у 4 (8.89%) была установлена U Стадия, у 9 (20%)-Ш J 32 (71,11%) - IV (Рис. 1).

71.11%

0.00%

20,00%

3,89%

DI стадия ЁЗ El стадия

□ III стадия

□ IV стадия

Рис. 1. Распределение больных с НХЛ тавнси мости от стадии заболевания.

Из 30 пациентов с XJ7J1 распределение по стадиям согласно классификации K.Rai - следующее: у 5 человек (16,67%) была установлена 1 стадия, у 13 (43,33%) - II стадия, у 1 (3,33%) - 111 и у 11 (36,67%) - IV (Рис.2).

Рис. 2. Распределение больных с XJ1JI взависимости от стадии заболевания.

В группе из 27 пациентов с ММ распределение по стадиям в соответствии с классификацией по Оипе В.С .М. было следующим: у 2 человек (7.40%) была установлена 1 стадия, у ! I (40,74%) - И стадия, у 14 {5!,86%) - Ш (Рис. 3).

Рис. 3, Распределение больных с ММ вза виси мости от стадии заболевания.

При исследовании установлено, что анемия сопровождает течение л и мфоп рол и ферати вн ы х заболеваний у 65,68% пациентов. В среднем в дебюте заболевания больных с ММ анемия выявлялась у 81%, у пациентов с ХЛЛ - у 63%. при НХЛ - у 58% (Рис. 4).

нхп мт мм гпз

Рис. 4. Частота анемии у пациентов с л и м фопрол и феративными заболеваниями.

Анемия чаще диагностируется на поздних стадиях болезни (Ш-1V). У пациентов с НХ.П страдающих анемией 4 стадия диагностировалась у 73% больных, 3 стадия - 19%, 2 стадия - 8%. Среди пациентов с XJ1J1 4 стадия диаг ностировалась у 57% больных, 3 стадия - 6%, 2 стадия -37%. Из числа пациентов с ММ страдающих анемией у 54% диагностировалась 3 стадия, а у 45% 2 стадия. 74% пациентов имеют 1 степень анемии, 4 степень крайне редко (5% больных) осложняет лимфопролиферативное заболевание па момент диагностики.

В анализируемой когорте пациентов химиотерапия проводилась 77 больным. Анемия на момент диагностики в оставшейся группе выявлялась у 68 % пациентов. Однако достоверное увеличение частоты анемии после ХТ наблюдалось, только в группе пациентов с ММ и составило 100% (Рис. 5).

60%

40%

100%

1 ■■.!

I

____1 T.t й

! тщ "1 J47*

■gjug

®РЬ i£ M

■ i i, ' Й

г — . „ . < i— ___ S

;

■ '.^v Ц'Р- -h 1------

.. : - ШР ■

□ до ХТ

□ после ХТ

НХЛ

ХЛЛ

ММ*

лпз

Рис. 5. Частота анемии у пациентов с д и м фопрол иферати в н ы м и Заболеваниями до и после проведения химиотерапии.

В анализируемой когорте больных с лимфопролиферативным заболеваниями в трайсфузиях эритроцитарной массы нуждались 43 (55,84%) пациента. Распределение по нозологическим формам представлено в таблице I.

Таблица 1.

Количество пациентов, нуждавшихся в трансфузиях эритроцитарной массы

Заболевания Абсолютное значение %

Неходжкинские лимфомы (п=39) 15 38,46

Хронический лимфолейкоз (п=21) 17 80,95

Множественная миелома (п=17) 11 64,70

Лимфопролиферативные заболевания (п=77) 43 55,84

Анемия была более выражена у пациентов с хроническим лимфолейкозом и множественной миеломой, менее - у больных с неходжкинскими лимфомами. Свидетельством этого, является большее количество пациентов нуждавшихся в трансфузиях эритромассы в группе с хроническим лимфолейкозом (80,95%) и с множественной миеломой (64,7%). Таким образом, нами продтвержден тот факт, что проведение химиотерапии увеличивает частоту и выраженность анемии, что приводит к необходимости проводить ее коррекцию.

Следующим этапом нашего исследования было изучение патогенетических механизмов развития анемии хронических болезней у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями.

Из 84 обследованных пациентов с наиболее распространенными формами лимфопролиферативных заболеваний анемия выявлялась у 59 больных. В процессе обследования у пациентов страдающих анемией не было выявлено железодефицита. Отмечалось повышение уровня ферритина характерное анемии хронических заболеваний. Не выявлялись признаки дефицита витамина В|2 (макроцитоз, мегалобластоидность). Также не было 14

получено данных за наличие аутоиммунного гемолиза, о чем свидетельствовали нормальные показатели билирубина, ретикулоцитов и отрицательный результат пробы Кумбса. У значительного числа пациентов наблюдалось сужение эритроидного ростка по данным миелограммы. (НХЛ 11%, ММ 42%, ХЛЛ 69%).

Полученные данные показали необходимость проведения исследований на уровне регуляции эритропоэза, в частности изучение продукции ЭПО у данной категории пациентов.

Исследование уровня эндогенного эритропоэтина у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, страдающих анемий, проводилось параллельно с исследованием уровня гемоглобина. Средние уровни гемоглобина во всех группах достоверно не различались (р>0,05), что позволило сравнить средние уровни с-ЭПО у пациентов с НХЛ, ХЛЛ и ММ.

В таблице 2 представлены средние уровни гемоглобина и с-ЭПО в группах пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, страдающих анемией.

Таблица 2

Диагноз НЬ (г/л) ЭПО (мМЕ/мл)

ЖДА п=26 95,4+4,00 80,7+6,20

Анемия при НХЛ п=27 106,18+4,34 27,39+6,00*

Анемия при ХЛЛ п=13 99,4614,43 59,50+5,4*

Анемия при ММ п=19 102,63±4,54 36,58+7,29*

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с ЖДА.

Для оценки адекватности продукции эритропоэтина нами были построены корреляционные кривые с-ЭПО-гемоглобин в каждой исследованной группе (Рис.6).

, 1

1

Рисунок 6. Зависимость между уровнем с-ЭПО и гемоглобином у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, страдающих анемией:

а) при НХЛ б) при ХЛЛ

в) при ММ г) общая группа при ЛПЗ

Примечание: линией - 1 обозначена корреляция с-ЭПО/гемоглобин при ЖДА линией - 2 обозначена корреляция с-ЭПО/гемоглобин при ЛПЗ

Полученные в результате проведенного анализа данные свидетельствуют о неадекватно низкой продукции эритропоэтина у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями. Дополнительно проведенные исследования уровней цитокинов в крови у пациентов исследуемых групп показали повышение их у 70% больных, что вносит вклад в угнетение продукции эндогенного эритропоэтина.

На следующем этапе исследования была проведена оценка эффективности применения рчЭПО у пациентов с неходжкинскими лимфомами, лимфогранулематозом и множественной миеломой при проведении аутологичной ТПСКК. Показатели периферической крови до проведения ТПСКК были сходными, что позволило сравнивать в дальнейшем обе группы (Таб.3).

Таблица 3

Показатели периферической крови перед проведением аутологичной ТПСКК

ЯВС (х106/шш3) НОВ (8/1) нет (%) РЬТ (х109/1) Рет. (%)

1 группа п=10 3,65±0,24 105,7±5,96 30,9±0,19 249,3±26,27 0,4±0,19

2 группа п=10 3,67±0,25 106,6±8,28 30,9±0,25 211,3±22,95 0,5±0,13

При исследовании показателей периферической крови на +15 день после проведения ТПСКК выявлено достоверное повышение количестваретикулоцитов до 1,4±0.32%, что является прямым проявлением активации эритроидного ростка костного мозга у данной категории больных, а также повышение числа тромбоцитов (рис.7).

Рис.? Число ретикулоцитов и тромбоцитов ни +1 5 день после ТПСКК

3.0%

_ 2М

... 1.4%

5.1%

т щ

□ группа леченная

эпо

I группа контроля

На фоне проводимой ВХТ и аутологичпой ТПСКК отмечено, что в группе пациентов получавших рчЭПО, при сравнении с контрольной была ниже длительность анемии, меньшее количество пациентов нуждалось в Трансфузиях эрнтромассы и объемы трансфузий были меньше (таб. 4).

Таблица 4

Длительность анемии и нуждаемость в трансфузиях эритромассы

Длительность Анемии (дни) К-БО нуждавшихся в фансфузнях эрнтромассы Эритромаеса Усред. на человека (мл) Эритромаеса Уобш. п группе (мл) '

1 группа п=10 3-4 4 762± 114,77 3070 мл

2 группа п=№ 6-9 6 853±8М9 5120 мл

Тромбецитопения была более длительной и глубокой в группе пациентов не получавших лечение рчЗПО. Пациенты этой группы были более трансфузиейнозавйсимьг? итребовали в 3 раза больше трансфузии

тромбёкониентрата в расчете на пациента; в 5 раз больше был общий объем перелитого гром б о концентрата (таб.5).

Таблица 5

Длительность тромбоцитопении и нуждаемость в трайсфузиях тро м боковцентрата

Длительность Тромбоцитопении К-во нуждавшихся в трансфузиях тром боконЦейрата тро мбокон це игр ат Усред. на человека (мл) тромбрконцентрат Voóiu в группе (мл)

1 группа п=Щ 2-4 6 665±345.80 2600

2 группа n= 1Ó 6-9 8 1871,25 i 500,34 14730

В группе пациентов получавших ЭПО исследовалась концентрация рецепторов к транеферрину, повышение которой, исследуемое на 15 день, является ранним прогностическим фактором восстановления эритропоэза. На фоне лечения отмечалось повышение уровня сывороточного ЭПО (Рис.8).

Рис. 8, Показатели сТФР и с ЭПО у пациентов исследуемой группы в динамике

хм

ао ~ го н

JZ со

Í 155 &

Н >0,0

5l0 00

При обследовании пациентов обеих групп через 6 недель после аутологичной ТПСКК выявлено достоверное повышение показателей красной крови и тромбоцитов в группе пациентов получавших рчЭПО (таб.6).

Таблица 19

Показатели периферической крови через 6 недель после аутологичной ТПСКК

ЯВС (х107тт3) нвв (8/1) нет (%) РЬТ (х103/тт3) Рет. (%)

1 группа п=10 4,05±0,15 130,5±2,49 37,89±1,14 185,1±3,57 1,2±0,12

2 группа п=10 2,33±0,19 103,6±2,75 23,94±0,77 137,0± 10,44 0,6±0,18

Таким образом, определено, что анемия является частым осложнением лимфопролиферативных заболеваний. При развитии анемии у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями выявляются сложные, иногда комбинированные нарушения эритропоэза Это является основанием для строго дифференцированного подхода к диагностике и лечению анемии у данной категории больных. Одним из наиболее важных патогенетических механизмов развития анемии у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями является неадекватно низкая продукция ЭПО относительно степени анемии. При проведении аутологичной трансплантация периферических стволовых клеток крови у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями использование рч-ЭПО является эффективным и безопасным методом терапии.

выводы

1. Анемия является частым осложнением лимфопролиферативных заболеваний. Анемия выявлена у 81% пациентов с множественной миеломой, у 63% больных с хроническим лимфолейкозом и у 58% пациентов с неходжкинскими лимфомами. Анемия обнаружена у 65% больных с впервые выявленным лимфопролифератививным заболеванием.

2. Проведение химиотерапии является одним из факторов способствующих развитию анемии, требующей коррекции. Переливания гемокомпонентов необходимы 55% пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, получающих химиотерапию.

3. У пациентов с ЛПЗ ведущую роль в развитии анемии играет относительная недостаточность эритропоэтина. Неадекватнот низкий уровень эндогенного эритропоэтина выявлен у больных с неходжкинскими лимфомами, хроническим лифолейкозом и множественной миеломой.

4. Применение рекомбинантного человеческого эритропоэтина для коррекции анемии у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, получающих аутологичную трансплантацию периферических стволовых клеток крови, позволяет корректировать неадекватно низкую продукцию эндогенного эритропоэтина и уменьшить потребность в трансфузиях препаратов красной крови

5. Лечение рекомбинантным человеческим эритропоэтином больных, получающих трансплантацию периферических стволовых клеток, увеличивает уровень тромбоцитов и уменьшает потребность в трансфузиях тромбоконцентрата

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Целесообразно включить в комплексную лабораторную диагностику анемии у больных ЛПЗ определение уровней с-ЭПО с целью выявления синдрома неадекватной продукции ЭПО.

2. Протокол использования рч-ЭПО рекомендуется включить в схемы лечения анемии у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями в комплексе с химиотерапевтическим лечением, а также у пациентов, получающих высокодозную химиотерапию и аутологичную трансплантацию периферических стволовых клеток крови.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИСЕРТАЦИИ

1 М.В. Дрозд, O.H. Камушкина, О.А Рукавицын, Е.Ф. Морщакова «Продукция эритропоэтина при анемиях у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями». - Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - М. - 2004,- т.З. №4. - с. 86.

2 М.В. Дрозд, О.Н. Камушкина, O.A. Рукавицын, Е.Ф. Морщакова «Исследование продукции эритропоэтина при анемиях у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями». - Вестник гематологии. -С.-П. - 2005. - т.1.№2 - с. 33 -37.

3. М.В. Дрозд, O.A. Рукавицын, Е.Ф. Морщакова «Эффективность рчЭПО в профилактике и лечении анемии у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями после трансплантации костного мозга». Актуальные

проблемы клинической онкологии: Тезисы доклада научно-практической конференции. - М.: ГВКГ им. H.H. Бурденко, 2006. - с. 88 - 89.

4. O.A. Рукавицын, Е.Ф. Морщакова, М.В. Дрозд «Возможности терапии рчЭПО в профилактике и лечении анемии у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями после аутологичной трансплантации периферических стволовых клеток крови». XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», материалы симпозиума «Эритропоэтину 100 лет: от достижений в науке к практике» . -М.-2006. - С. 12-14.

Ч

5. O.A. Рукавицын, М.В. Дрозд «Эффективность рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рчЭПО) в профилактике и лечении анемии у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями после аутологичной трансплантации периферических стволовых клеток крови». - Эффективная фармакотерапия в онкологии, гематологии и радиологии. -М.- 2006.-№3.- С. 18-20.

6. М.В.Дрозд, O.A. Рукавицын, Е.Ф. Морщакова, Ю.М. Кучма, C.B. Шаманский «Профилактика и лечение анемии у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями после аутологичной трансплантации периферических стволовых клеток крови». Высокотехнологичная специализированная медицинская помощь: Тезисы доклада научно-практической конференции. - М.: ГВКГ им H.H. Бурденко, 2006.-с. 100-101.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЖДА железодефицитная анемия

ИЛ-1 интерлеикин-1

ИНФ-у интерферон-у

ММ множественная миелома

НХЛ неходжкинская лимфома

РТПХ реакция трансплантат против хозяина

рч-ЭПО рекомбинантный человеческий эритропоэтин

сж сывороточное железо

сТФР сывороточный трансферриновый рецептор

СФ сывороточный ферритин

с-ЭПО сывороточный эритропоэтин

тпскк трансплантация периферических стволовых клеток крови

ст трансферрин сыворотки

ТФР трансферриновый рецептор

ФНО-а фактор некроза опухолей

хлл хронический лимфолейкоз

ЭПО эритропоэтин

Дрозд

Мария Владимировна

анемия у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями: патогенетические особенности и возможности терапии

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 22.01.2007. Бумага «Kym Lux» Ризография. Тираж 100 экз. Зак. 317.

Издано научно-методическим центром Главного военного клинического госпиталя имени академика H.H. Бурденко.

Отпечатано в типографии ГВКГ им. H.H. Бурденко 105229, г. Москва, Госпитальная пл., д. 3.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

В последние годы проблемой анемии у пациентов с лнмфопролмферггавными заболеваниями занимаются многие исследователи как л России тик и »рубежом. Анемия является одним из тяжелых и часто позиикаюишм осложнений у данной категории пациентов и диагностируется примерно у 40-60% бальных Чаше выявляется в распространенной стадии заболевания. Анемия может быть проявлением основного заболевания. а так же может быть следствием проводимой химиотерапии Анемия различной степени тяжести наблюдается практически у всех пациентов, получающих программную полнхимиотерапию, после которой усугубляется ее выраженность 15,8,12,19]

Таким образом, патогенез анемии может включать сужение плацдарма гемоппна вследствие инфильтрации костного мозга клетками опухоли, влияние на эритропоп проводимой химиотерапии. а также неадекватная продукция эритротипткна специфическими клетками почек Г №, ! 2,19],

В связи с тем, что одним та механизмов развития анемии у пациентов с лнмфопролиферативними заболеваниями может быть недостаточная продукция эритрмютша, перед исследователями вегала задача оценки продукции эротрогаетта в зависимости от степени анемии. Ьолао О, Рюгат С, и Вопасчсм О (89) в своих исеяедмми« отмегныто тнпшю низку» продукцию эртропоэтииа у пациентов с лнмфопролиферативними заболеваниями. Вс£шп У. при исследовании пациентов с множественной миеломой также отметил неадекватную продукцию ЭрнтролоэткМ, в исследованиях Ауйоцйи 1. и И'гтп О. (29) у пациентов с хроническим дн.мфолскотом наблюдались аналогичные результаты.

Аутолошчноя трансплантация периферических стволовых клеток крови с предшествующей аысоколозной химиотерапией является сед мсти вным методом лечения при лимфопроднферативных мбодеоаннях. Однако курс высокодозной химиотерапии вызывает нанцнтолсиию }18). Анемия развивается прпкти чсскн у всех пациентов н значительно ухудшает течение и Пропни основного заболевания. Трансфузии зршрощт» являются универсальным способом ее лечения s поспраисплантлцнокиый период. Гсмокомпонентная терапия проводится у 80-90% пациентов, Однако трансфузии ШОКИВШ эритроцитов связаны с повышенным риском инфекционных и иммунологических осложнений [3,17.24,42,94]. Трансфузнн ipiapouHTOB усиливают подавление продукции эндогенного эритропсотнна и, в свою очередь, приводят дальнейшему угнетению эрмтропОМя, что способствует развитию еще бол ьше!) трансфузией ной зависимости [1.2] В емж с этим перед исследователям« встала задаче оценки эффективности применена рекомбинантного человеческого зритропотпт как одного из патогенетических методов лечения лнемни.

Таким образом, изучение патогенетических механизмов развития анемии у пациентов с различными формами личфопролифератнвиых заболеваний является актуальным. Л вопросы, связанные с применением рч-ЭГЮ у пациентов» получающих лечение с применением трансплантационных технологий, являются существенными для клинниистов, работающих с данной категорией пациентов.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучение роли эритропоинна в развитии анемии у больных с лнмфопролиферативными заболеваниями, а также совершенствование качества оказания медицинской помощи пациентам с нсходжкинскнмн

1 I ' II i н i & i i i i ¡ в ; f ill f I \ i í s

S t í

§ 3 I S Щ. £

I I S s ï

I I

S ^

• s

3 § I

I Í c i л г I

S & m 1 i !

I ü

II

Bis il

1 1

11 ! I i i Ii I I

Впервые проведено сравнительное исследование эффективности применения рскомбннантного человеческого эрнтропоэткна (рчЭПО) у боли tux с лкифспрояифертимъши эаболевлмиям« ^ННЭДПНКЯК лнмфомы, лимфогранулематоз и множественная ыиелома) при проведении яутологнчной трансплантации гсмопоэтических стоодовых клеток крови (ТПСКК), Показано, что применение рчЭПО уменьшает выраженность и длительность анемии, о также способствует бол« раннему восстановлению урони я тромбоцитов Проведена сравнительная оценка потребности в трансфузия*: компонентов крови у пациентов, которым проводилось лечение анемии рч-ЭГЮ. Показано, что у данной категории пациентов в 1,5 раза меньше потребность в тршгсфутнях эритроцитов н в 5 рол наши» в трансфузия* тромбоконцентрата. Изучена динамика показателей сывороточного зртропоэтина у пациентов при проведении аутологмчмой ТПСКК Показано, что уровень ЭПО является неадекватным относительно степени анемии Пролемсчилрировя1и возможность использования динамики уровня сывороточных трансферрнновых рецепторов (сТФР) - теста в качестве раннего критерия эффективноеш крапин рчЭПО- Покатано, что на фоне терапии рчЭПО отмечено ряшке повышение юшапрмам сТФР, что свидетельствует о возникновении клинического ответа ibi терапию

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Полученные результаты позволили обосновать необходимости дифференцированного подхода к диагностике и лечению анемий у пациентов с лнмфоирояиферативныым -щболеваниямк

Диагностика синдрома неадекватно щпкоП проекции "iПО при рвзв|гтни анемии у пациентов с димфолрйлифервтивнымн абомшмцк моими* своевременно назначить эффективное лечение рчЭПО, Это особенно актуально яш улучшения эффекта противоопухолевого лечения к увеличения продолжительности жшнн больных.

Ни основании проведенного кскщннн выявлено, что рчЭПО является адекватным средством дня лечения анемии, развивающейся у пациентов при пронесении МЮМНйИНОА химиотерапии и вуталогичнай трансплантации периферических стволовых клеток крови.

Установлено, что применение рчЭПО ш ранних этапах лечения (с первого для кондиционирования) позволяет уменьшить потребность в Трикфуинх гемокомпонентощ а в ряде случаев уменьшить длительность анемии и тромбои ит о пен и и у пациентов, получающих лечение с применением трансплантационных технологий положения, выносимые на защиту

1. Анемия является частым осложнением лнмфолролнферативиых заболеваний.

2. При рШИМИ анемии у пациентов с лимфопролнферлтивнымн заболеваниями выявляются сложные, иногда комбинированные механизмы нарушения эрнтролоэза Это является основанием дяя строго дифференцированмого подкола к диагностике и лечению анемии у данной категории больных.

3. Одним из наиболее важных патогенетических механизмов рлищшч анемии у пациентов е лимф0«р0,1ифс|мггмм1ыми заболеваниями является низкая продукций ЭПО, неадекватна* степени анемии.

При проведении аутологичноВ трансплантации периферических стволовых клеток крови у пациентов с лимфопролнфератимшмн заболеваниями использование рч-ЭПО являете* иффекгнвным н безопасным методом терапии.

8НЕДРЕНИЁ РЕЗУЛЬТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ

Рюработаиние ни оснокнти проведенного исследование рекомендации по диагностике и лечению анемии у пациентов с лимфопролнфератнвлыми Ч.К60ЛС1Н1М1ГЧЧ1Г| припеваются и гематологических отделениях Главного военного клинического госпиталя нм. H.H. Бурденко, используются в учебном плане на кафедре герани» института усовершенствования врачей МОРФ

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные материалы диссертации доложены на IV симпозиуме «Биологические основы терапии онкагсттояогкческих заболеваний» G 1.02.2005, Москва; наусно-практнчес noil комферснонм «Актуальные проблемы клинической онкологии^ 09.12.2005 ГВКГ им. Н Н. Бурденко. ХШ Российском национальной конгрессе «Человек н лекарство», симиотиуме «Эритрогноткну 100 леп от достижении в науке к практике» 05.04,2006; научно-практической конференции посвященной юбилею Пермского гематологического центра. 31.t0.2006; межрегнокарнай научно-практи'мской конференции «Флрмакоэкоиомнка в онкологии» 09.11.2006, Смоленск; научно-практической конференции « Высокотехнологичная еоецишпиироиакпяя медицинская помощь» 08.12-200Й ГВКГ нм, H Л Бурденко.

По материалом исследования опубликовано 6 печатных работ, в том числе [ статья в центральной печати,

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ Диссертация наложена as 100 страннии* машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследовании, 3 где», содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 14 рисунками н 20таблицами. Библиография включает 116 источников» ю которых 25 отечественных и 91 зарубежных авторов

ВЫВОДЫ

1. Анемия кидаете* частим осложнением лимфолролнфератквнмх заболеваний.

Лишня выявлена у 81% пациентов с множественной миеломой, у 63% пациентов с хроническим лимфолейкозом и у 58% пациентов е иеходжкииекнми лнмфомамн.

Анемия обнаружена у 65% пациенте® с впервые выявленным лнмфопролнфераггнвмвиыы заболеванием

2. Проведение химиотерапии являете* одним нэ факторов способствующих развитию анемии, трсбуюшей коррекции. Переливания гемокомпонентов необходимы 55% пациентов е лвмфопролнфератиакымн заболеваниями, получающих химиотерапию,

3. V пациентов с ЛГТЗ ведущую роль в развиты анемии играет относительна* недостаточность трнтропотгина, Низкий уровень эндогенного зритропозтнна выявлен у нацистов с неходжкиискнмн лнмфомамн. хрон!Гчесхим лифолейкозом н множественной миеломой (в сравнении с контролем |.

Применение рекомбниантного чсловечесхого зрктропоттина для коррекции анемии у пациенток с лимфопролнферативиымн адболеианиямн, получающих аутологичную трансплантацию периферически* стволовых клети кров« позволяет корректировать неадекватно низкую проекцию зилотенного зритропозтнна, уменьшитьпотребность в траисфузиях препаратов красной крови. Лечение рекомбииантиым человеческим эритрополином ианиешов, получающих трансплантацию периферических стволовых клеток» увеличивает уровень тромбоцитов и уменьшает потребность а трансфузиях тромбокониентрата практичkf кип рккомкндацпii

Целесообразно включить в комплексную лабораторную диагностик)' анемии у больных ЛПЗ определение уровней с-ЭПО с келью выявления синдрома неадекватной продукции ЭПО.

Протокол использования рч-ЭПО рекомендуется вхлюч1гть в отраслевые стандарты лечения анемии у пациентов с лимфопрлифератиаиымн заболеваниями в комплексе с хнмиотерапевптческим лечением, а также у паштетов, получающих высокодозиую химиотерапию н аутологичную трансплантацию периферических стволовых клеток крови

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анемия у пшиагго* с лимфопролиферативнымн заболеваниями является одним из самых распространенных и часто возникающих осложнений, которое диапккгтрустся примерно у 40.60% бадиных. Как правило, анемию диагностируют в распространенной стадии заболевания Анемия может сопровождать течение самого лймфопрадифервтивиого npyjiecca, а также являться осложнением проводимой химиотерапии Патогенез анемии - процесс сложный и многофджторныП, основными механизмами развития которого являются сужение зритроидного ростзга за счет инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками, влияние проводимой химиотерапии на зризропозз. а также неадекватная проду кция зритропозтин» специфическими клетками почек. В связи с тем. что одним hi механизмов развития внемни у (Шиинтов с лямфопрояифератмвнмми заболеваниями может быть недостаточная продукции зритропозтина, перед исследователями встала задача оценки адекватности продукции эригропоя-ина в зависимости от степени анемии.

Одним Hi методов лечения личфопролнферативных заболеваний является аутологнчная трансплантация периферических стволовых клеток крови. Предшествующая ей писокодшияя химиотерапия выбывает панинтопеимю. в связи с чем развитие анемии наблюдается практически у всех пациентов, значительно ухудшая течение и пробно» основного заболевания Трансфузии эритроцитов являются универсальным способом ее лечения в поеттраиепдантадионл^Й период Гемокомпоиетгтная терапия проводится 80-90% пациентов. Однако трансфузии вллогенных эритроцитов связаны с повышенным риском инфекционных и иммунологических осложнений. Трансфузия эритроцитов усиливают подавление продукции з идо генного зритропоэтииа и. и свою очередь, приводят дальнейшему угнетению зритропозча, что способствует ритм moo ешс большей трансфертной зависимости В связи с этим перед исследователями встала задача оценки эффективности применения рс«омбниактного человеческого зрнтроотоэтнна как одного из патогенетически* методов лечения анемии.

Таким образом, актуальными являются вопросы патогенеза развитии анемии у папистов с различными формами лимфопролнферативных заболеваний и патогенетические методы коррекции анемии у пациентов получыоишх лечение с причене ииеч трансплантационных технологий.

Целью нашего исследования явилось изучение роли эритропотгзщов а развитии анемии у бальных с лнмфоиролифератнвиыми заболеваниями и оценка применения рчЭГЮ у пациентов после аут-алогичной трансплантации периферических стволовых клеток как одного из патогенетических методов коррекции данной гру ппы анемнП.

Основными задачами, которые ставились перед исследованием были изучение частоты религия и выраженности анемии у гашиеитов с лимфонролифсративнымн заболеваниями, совокупности факторов влияющих на развитие анемии у данной категории пациентов; оценка адекватности выработки эндогенного эрнтропоэтнна у данной категории пациентоп относительно степени анемии, исследование динамики похаителей эндогенного эрнтролоэтина и сывороточных траисферрнновых рецепторов у пациентов получавших рчЗПО для коррекции анемии при проведении аутологичной трансплантация периферических стволовых клеток крови, а также оценка зффектиыюсти применения рчЭПО для лечения анемни у пациентов при проведении аутологичной трансплантация периферических стволовых клеток крови.

Для решения поставленных задач проведен ретроспективный анализ распространенности аисмин у н&циенто* с лнмфопролнфсратнвнымн заболеваниями на момент постанов» диагноза, определение степени ее выраженности. Проанализированы данные 102 пациентов в дебюте лимфолролнфератив1юго заболевания. Распределение больных по нозологии было следующим с исходжкиискими лимфомами 45 паиногтов, с хроническим лнмфолейкозом - 30 пациентов, с множественной мисдомой -27.

При исследовании установлено, что анемия сопровождает течение лимфопролнферативных заболеваний у 65.68% пигментов S среднем а дебюте заболевания больных с ММ внемня выявлялась у 81%, у пациентов с ХЛЛ - у 63%, при НХЛ - у 58%. Чаще диагностируется на поздних стадиях болезни У пациентов с НХЛ страдающих анемией 4 стадия диагностировалась у 73% больных. 3 стадия - 19%. 2 стадия - 8%. Среди пациентов с ХЛЛ 4 стадия диагностировалась у 57% больных, 3 стадия - 6%. 2 стадия -37%. Из числа пациентов с ММ страдающих анемией у 54% диагностировалась 3 стадия, а у 45% 2 стадия. Около 74% пациентов имеют I степень анемии, 4 степень крайне редко около 5% осложняет дебют лнмфоярояиферапивого заболевания. Отмечено, что после проведения химиотерапии количество пациентов, страдающих анемией, возросло на 5%, а также выявлено. что • период лечения в трансфузия* эритромлссы нуждались 55.84% пациентов Отмечено, что более выражена анемия у пациентов с хроническим дпмфолейкозом и множественной ыиеломой. менее . у больных с неходжкииекими Л им фомами. Свидетельством чего, является большее количество пациентов нуждавшихся в транефузиях эрнтромассы в группе с хроническим лнмфолейкозом (80.95%), с множественной миеломой (64,7%). Таким ебраздм нами продтвержден тот факт, что проведение химиотерапии увеличивает частоту и выраженность анемии и приводит к необходимости провод1ггь коррекцию.

Следующим этапом нашего исследования было изучение патогенетических механизмов развития анемии у пациентов с лнмфопролифератианымн заболеваниями, что имеет важной значение для определения тактики лечения. Поскольку одним из ведущих механизмов развития анемии у данной категории пациентов является низкая продукции с-ЭПО, то оценка адекватности его выработки по отношении к степени анемии играет большое значения для определения показаний к применению рч-ЭПО.

Дня решения этой задачи было обследовано пациента с наиболее распространенными формами лнмфопролнфератнвных заболеваний неходжки некие лимфомы - 40 человек, хронический лимфолейкоз-человек, множественная мне дома- 25 человек

В результате проведенного исследования выявлено, что у обследованных пациентов с лимфопролнфератнвнымн заболеваниями при исследовании показателей обмена желем не был выявлен желиодефицитный характер анемии, несмотря на имеющиеся сведения о снижении уровня СЖ и насыщения трансферрина у большинства пациентов с ХЛЛ, ММ Повышение уровня феррнтина, наблюдаемое у ряда больных, характерно для анемии при злокачественных новообразованиях, как разновидности анемии хронической болезни, Данных за наличие аутоиммунного гемолиза у исследованных пациентов также не вымелено, о чем свидетельствовали нормальные показатели билирубина и регикулоиктов, а также отрицательный релутьтат по пробам Кумбса. Сужение зритроидного ростка та счет инфильтрации коспюго мот« наблюдалось у 11% пациентов в НХЛ, у 69%с ХЛЛ ну42%с ММ.

Исследование уровня эндогенного зритропо'лнна у патентов с лимфопролнфератнвнымн заболеваниями, страдающих анемий, проводилось параллельно с исследованием уровня гемоглобина. Средние уровни гемоглобина во всех группах достоверно не различались (р>0.05). что позволило сравнить средние уровни с-ЭПО у папистов с НХЛ, ХЛЛ и ММ,

Средний уровень гемоглоби!га у пациентов с НХЛ составкл 106,18±4,34 гул, при среднем уровне эрнтропоэтина 27,39±6ДОмМЕА4Х. Средний уровень гемоглобина у пациентов ХЛЛ составил 99,Л6±4.43г/л. при среднем уровне зритропозтниа 59.50±5.4 мМЕ/мл. Средний уровень гемоглобин* у пациентов с ММ составил 102,б3±4,34г/л, при среднем уровне эритропоттнна 36.58±7.29мМЬ'мл в то время как при среднем гемоглобине 93.4±4,ООг/л у больных с ЖДА в эталонной группе определяется средний уровень ЭПО 80,7±б,20 мМЕ/мл. данный показатель лостоверно выше, чем у пациентов других групп (р<0,05). Критерием оценки адекватности выработки ЭГЮ у отделыюго пациента капался коэффициент О/П logpIlO). который определялся иэ отношения логарифма определяемого (О) уровня с-ЭПО к логарифму предполагаемого (Л), логарифм предполагаемою с-ЭПО вычисляется из уравнения корреляционной кривой с-ЭПО-Hb эталонной группы. Коэффициенты О/П 1о£(ЭЛО} при лнмфопролиферятнвных заболеваниях составили; » группе с НХЛ 0.89KK0S, с ММ 0,8§±0,08, с ХЛЛ 0.94±0,01. Коэффициент О/П Jog(3nO) в группе с ЖДА составил 1.00±0,18. На неадекватную продукцию эндогенного ЭПО у пациентов с НХЛ. ХЛЛ, и ММ указывали достоверно низкие коэффициенты корреляции с-ЭПО-гемоглобнн (г- -0.04, р- -0,06. г =-0.37 соответственно) Полученные в результате проведенного анализа данные свидетельствуют о неадекватно низкой степени анемии продукции эритропоэтнна у пациентов с лимфонродиферотивиымн заболеваниями- Дополиитедыю 1гроведенные исследования уровней цитокниов i крови у пациентов нсслелусмых групп показали повышение их у 70% больных, что вносит вклад в угнетение продукции эндогенного >ритропоэтина

На следующем зтвпе исследовании была проведена оценки эффективности применения рчЭПО у пациентов с нсходжкинскнмн лимфомами. лимфогранулематозом и множественной мне л омой при проведен нн ауголо! ичной TI1CKK Предполагается, то вькоходозная химиотерапия уничтожает эритропотц поэтому применение рчЭПО у данной категории пациентов нецелесообразно.

В исследовании участвовало 20 пациентов, 10 больным проводилась коррекция анемии введением рчЭПО, а 10 пациентов составили контрольную группу, где коррекции анемии осуществлялась только посредством трансфузий эритромассы. В результате исследования вывалено, что анемия развивались у большинства пациентов обеих исследуемы* групп. У пациентов, которым коррекция анемии осуществлялась введением рчЭПО в ранний шетрштшншшвншЙ период {+15 день) не отмечено достоверных различий по уровню гемоглобина н тромбоцитов в сравнении с группой контроля. Однако выявлялся высокий уровень ретнкулоцнтои 1,4±0,32%. рост концентрации сТФР, что является прогностическим фактором восстановления гемонома. Кроме того, в этой группе отмечено снижен не потребностей в граисфузиях эрнтроцитарной массы н тромбоконцситрата- А также отмечено полное восстановление показателей крови через б недель после проведенной аутолотичиой ТПСКК, что не было выявлено в группе пациентов, не ползавших лечение рчЭПО. Установлено, что применение рчЭПО на ранних этапах лечении (с первого для кондиционирования) позволяет уменьшить длительность анемии н тромбошггопении у пациентов получающих лечение с применением трансплантационных тохнологнй. Выявленое повышение уровня ретикулоцитов н концентрации сТФИ является ранним признаком восстановление гемопоэзл, а, следовательно, может расцениваться ранним критерием ответной реакции на терапию рч ЭГЗО.

Таким образом, определено, что анемия является частым осложнением лнмфопролифервтнвных заболеваний. При развитии анемии у пашкнтав с лимфопролиферативными заболеваниями выявляются сложные, иногда комбинированные нарушения эритропоэза. Это является основанием для строго дифференцированного подхода к диагностике н лечению анемии у данной категории больных. Одним из наиболее важных патогенетических «cxiunnMoii развития анемии у пациентов с лимфопролнфератнвиыми заболеваниями является неадекватно низкая продукция ЭПО относительно степени анемии При пронесении аупыгашчиоН трансплантаций 1>ериферическвх стволовых клеток крови у пациентов с лнмфопролнферотнаиыми заболеваниями использование рч-ЭПО является эффективным и безопасным методом терапии,