Автореферат и диссертация по медицине (14.00.17) на тему:Андроген-зависимая адаптационная реакция организма при хронических стрессовых воздействиях

Г:

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИИ ТОМСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

Обут

Тимофей Александрович

АНДРОГЕН-ЗАВИСИМАЯ АДАПТАЦИОННАЯ РЕАКЦИЯ ОРГАНИЗМА ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ СТРЕССОВЫХ ВОЗДЕЙСТВИЯХ

14.00.17 - нормальная физиология

Автореферат . диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Томск - 1992

Работа выполнена в Институте физиологии Сибирского отделения АМН СССР

Научный консультант - член-корреспондент АМН СССР, академик академии естественных наук, доктор медицинских наук, профессор М.А.Медведев.

Официальные оппоненты: доктор биологических наук, профессор Р.И.Айзман доктор биологических наук, профессор Ю.И.Баженов доктор медицинских наук, профессор Ю.Б.Лишманов

Ведущее учреждение - Университет Дружбы Народов /г.Москва/

Защита состоится " " 1992 года на заседании

специализированного совета /Д 084.28.02/ Томского ордена Трудового Красного Знамени государственного медицинского института Министерства здравоохранения России /634050, Томск, Московский тракт, 2/.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Томского государственного медицинского института Министерства здравоохранения России.

Автореферат разослан

1992 года

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук, профессор

Т.С.Федорова

- !

.—,,.. i i

i

Актуальность проблемы. Изучение состояния стрессоустойчивос-ти и реактивности организма, их физиологических механизмов, а также способов их коррекции у человека и животных является одной из актуальных проблем биологии и медицины /В.Н.Семагин и соавт., 1988/. В отношении стрессоустойчивости организма особая роль, отводится, в первую очередь, гормонам пучковой зоны коры надпочечников - глюкокортикоидам. Вопрос о влиянии андрогенов, как надпочечников, так и гонад, на реактивность живых существ при стрессовых воздействиях специально не ставился. Нет убедительного объяснения необходимости наличия в организме двух анд-рогенных источников - гонад и надпочечников, как и значимости их в формировании общей адаптационной реакции. Остаётся не известным биологическое назначение.сетчатой зоны коры надпочечников /Loria o.a., 1988; Schv/arbz <:.."'., 1988/, секретирукщей большое количество андрогенов, многократно превышающее содержание глгоко-кортикоидов. Не вполне понятны также механизмы регуляции активности сетчатой зоны коры надпочечников /Brody е.а., 1987/.

Исследованию острого действия на организм стрессовых факторов посвящено множество работ. Вместе с тем, значительно меньше изучены эффекты хронических и, в частности, многократно повторяющихся воздействий, сопровождающих человека и животных на протяжении всей жизни. Это - экологические, социальные, производственно-технические, бытовые, постоянно действующие факторы, влияющие на развитие и состояние организма, его здоровье, сопротивляемость и устойчивость к инфекциям и даже жизнеспособность. Также недостаточно изучены особенности течения обменных процессов, их фазность. Это касается, в частности, и липидного обмена. Нарушения« липидного обмена при стрессе придаётся особое значение в развитии атерогенеза и, связанных с ним, сердечно-сосудистых заболеваний /Rur.í'ck, Ruccck,I976; Recher е.а. ,1988; Shively е.а., 1989/. Значительный интерес в этом плане могут представлять вопросы андрогенной регуляции липидного обмена при хронических воздействиях, с учетом роли андрогенов гонад и надпочечников.

Для животных "видовая адаптация", воспроизведение себе подобных является главенствующим и существенная значимость при этом •половой системы и половых гормонов бесспорна. В то же время, для человека более важной становится "индивидуальная адаптация", которая обусловливает состояние его здоровья, его работоспособ-

ность, активное долголетие, социальную значимость, особенно сейч: когда средняя продолжительность жизни человека увеличилась в 2-2, раза по сравнению с ранними периодами его существования, как био.] гического вида в природе. Поэтому изучение вопроса о роли андроп нов половых желез или половой системы, а также андрогенов надпоч< киков б ;::;ц;;видуальной адаптации живых существ является актуальш

В большинстве случаев андрогены расценивают как специфически! регуляторы половых функций, полового поведения, но их регуляторн< роли в индивидуальной адаптации организма уделяют мало внимания. Значимость этого вопроса возрастает в случаях низкого содержания дрогенов в организме при ряде распространённых патологий и при ф] ологических состояниях: у женщин и самок животных, у мужских осо< в детском и старческом возрасте или при гипоксии в высокогорье у геологов и альпинистов, у моноциклических видов животных в сезош с низкой секрецией андрогенов.

Цель исследования. Изучить роль андрогенов в развитии адапта1 онной реакции организма при хронических воздействиях.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Изучить особенности активности и реактивности гипоталамо-] пофизарно-надпочечниковой системы /ГГНС/ у самок, у нормальных и кастрированных самцов крыс при многократно повторяющемся вибраци( ном Воздействии, водных и радоновых процедурах, а также в ходе д. тельного непрерывного зоосоциального стресса, визуальной и социа: ной изоляции самцов крыс.

2. Оценить изменения реактивности центральных нервных надгиш таламических и гипоталамо-гипофизарных регуляторных звеньев у с; у нормальных и кастрированных самцов крыс при многократно повтор] щихся воздействиях вибрации, водных и радоновых процедур.

3. Изучить динамику показателей липидного обмена при многокр; но повторяющихся вибрационных воздействиях в зависимости от пола андрогенного фона у крыс.

4. Изучить изменения состояния сетчатой зоны коры надпочечни: у самок , нормальных и кастрированных самцов при многократно пов1 ющихся воздействиях вибрации, водных и радоновых процедур.

5. Оценить изменение общего состояния организма /потери веса ла, восстановительные процессы, соотношение катаболических и ана> лических процессов, эмоциональность, "неспецифическую" резистент:

у самок, нормальных и кастрированных самцов при многократно повторяющихся воздействиях вибрации, водных и радоновых процедур.

б. Оценить изменения состояния половой системы у самцов и самок, а также андрогенных эффектов у самцов крыс при хронических воздействиях /вибрации, водных и радоновых процедурах, зоосоциа-льном стрессе, визуальной и социальной изоляции/.

Для решения поставленных задач был применен комплекс физиологических, биохимических, фармакологических, морфометрических и радиоиммунных методов.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Адаптация самцов крыс к многократно повторяющимся факторам сопровождается постепенным снижением реактивности организма, легко регистрируемым, в частности, по реакции ГГНС на воздействие. Этот тип адаптации носит андроген-зависимый характер. У самцов в регуляции реактивности ГГНС /организма/, липидного и белкового обмена при этом существенную роль могут играть андрогены как гонад, так и надпочечников. У самок этот тип адаптации может проявляться после достижения достаточной активации сетчатой зоны надпочечников - источника эндогенных анаболических авдрогенов

или введения им экзогенных аналогов. Для самок обычным является, по крайней мере на начальном этапе, андроген-независимый тип адаптации, отличающийся устойчивым сохранением высокой реактивности ГГНС на протяжении многократно повторяющихся воздействий.

2. Многократно повторяющиеся экспериментальные воздействия вызывают активацию сетчатой зоны коры надпочечников животных, обусловливающую её участие в андроген-зависимой адаптационной реакции организма при таких воздействиях.

3. Снижение реактивности ГГНС при андроген-зависимой адаптационной реакции организма связано с изменением реактивности центральных нервных и эндокринных регуляторных механизмов животных.

4. Изменения липидных показателей и скорости ЛХАТ-реакции в плазме крови животных при многократно повторяющемся воздействии, также как их сезонные и половые особенности носят андроген-зави-симый характер. Андрогены способствуют предупреждению стресс-ин-дуцируемых нарушений липидного обмена при многократно повторяющемся воздействии.

Научная новизна результатов исследования.

Установлено, что андрогены как гонад, так и надпочечников способствуют снижению реактивности организма /ГГНС/ на стрессо-

вые воздействия.

Выявлен протекторный э^?ект андрогенов в отношении стресс-инду-цируемых нарушений липидного обмена, в частности, в отношении снижения скорости ЛХАТ-реакции в плазме крови при многократно повторяющихся воздействиях.

Впервые описан феномен андроген-зависимой адаптационной реакции организма при хронических стрессовых воздействиях, сопровождающийся центрально обусловленным снижением реактивности ГГНС, повышением "неспецифической" резистентности организма, активацией анаболических процессов, а также высокой устойчивостью организма к стресс-ин-дуцируемым нарушениям липидного обмена, обеспечиваемой, в частности, через конкретный механизм - лецитинхолестеринацилтрансФеразную реакцию эстерификации холестерина плазмы и ЛПВП.

Установлена активация сетчатой зоны коры надпочечников при многократно повторяющихся стрессовых воздействиях и причастность её к андроген-зависимой адаптационной реакции организма. Таким образом, впервые определена роль сетчатой зоны коры надпочечников в адаптации животных к хроническим воздействиям, состоящая в "стресс-лимити-рующих" /в центральном и периферических/ эффектах в организме.

Представлена новая схема физиологической регуляции сетчатой ос:ш коры надпочечников.

Выявлен один из физиологических механизмов действия радоновых бальнеопроцедур, заключающийся в активации сетчатой зоны коры надпочечников и обусловливающий, таким образом, седативный эффект и аге болическую направленность обменных процессов в организме.

Практическое значение работы. Рассматриваемые в работе вопросы и механизмы стрессоустойчивости представляют интерес для практической медицины: андроген-зависимая адаптационная реакция может быть использована для защиты организма от стрессовых воздействий и для предупреждения развития стресс-индуцируемых нарушений обменных процессов при хронических воздействиях.

Установленный в работе факт активации сетчатой зоны надпочечников при действии радоновых процедур на организм, как и вообще причастность сетчатой зоны к процессам радонотерапии, могут быть полезны для курортологии в проведении реабилитационных мероприятий и расширении показаний радонотерапии; радонотерапия, наряду с физическими нагрузками, может быть рекомендована как действенный активатор сетчатой зоны надпочечников.

Показанная в работе способность андрогенов гонад и надпочечников активировать ЛХАТ-реакцию в плазме крови, может быть учтена в клинической практике для разработки способов коррекции нарушений пипидного обмена при атеросклерозе и сердечно-сосудистых заболеваниях.

Результаты, полученные в работе, могут быть положены в основу разработки новой группы препаратов - седативных, " стресс-лимитиру-ощих" агентов андрогенной природы и антиатерогенных веществ - активаторов лецитинхолестеринацилтрансферазной реакции эстерификации холестерина.

Комплекс фармакологических и Физиологических вивальных тестов, 1римененный в работе или подобный ему, может быть использован в клинической практике или в эксперименте для оценки реактивности различных уровней ГГНС, а также надгипоталамических механизмов.

Полученные данные могут быть полезны патологам, эндокринологам, терапевтам, невропатологам, психологам, а в области сельского хо-шйства - ветврачам, в связи с возможными психосоматическими и нервными расстройствами в организме, которые могут зависеть от андро-^енного статуса, при хроническом действии на животных и человека жстремальных и субэкстремальных факторов.

Апробация материалов диссертации.

Материалы диссертации доложены на 1У Всесоюзной конференции по дологической физиологии /Краснодар, 1972/, на I Всесоюзном съезде 1ндокринологов /Москва, 1972/, на У научной конференции Физиологов, (иохимиков и фармакологов Западно-Сибирского объединения /Томск, '973/, на Всесоюзной конференции по адаптации и проблемам общей па-^-■ологии /Новосибирск, 1974/, на 1У Международном симпозиуме по при-юлярной медицине /Новосибирск, 1978/, на УН Всесоюзном семинаре :о проблеме регуляции энергетического обмена /Пущино-на-Оке, 1979/, ¡а научно-практической конференции по санаторно-профилактической 'аботе /Новосибирск, 1982/, на научно-практических конференциях ку-ортологов /курорт Озеро Карачи, 1978; курорт Шмаковка, 1987; ку-'орт Еелокуриха, 1977, 1979, 1981, 1988/,на межлабораторном семи-аре в Институте физиологии СО АМН СССР /Новосибирск, 1990/, на се-инаре в Военно-медицинской академии им.С.М.Кирова /Ленинград, 1990/, а семинаре в Институте физиологии им.И.П.Павлова АН СССР /Ленин-рад, 1990/, на расширенном заседании кафедры нормальной физиоло-ии Томского медицинского института /Томск, 1991/.

Основные положения диссертации отражены в 56 опубликованных ре ботах.

Структура и объем работы. Диссертация, объемом машинописнь страниц состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методик, изложения результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы. Указатель литературы содержит 192 наименования на русском языке ина инострг ных языках. Диссертация иллюстрирована 58 таблицами, 8 рисунками \ 4 схемами.

Материал диссертации собран, обработан и проанализирован личнс автором. Эксперименты на курорте Еелокуриха и инкубация надпочечш ков осуществлены совместно с с.н.с. ЦНИЛ НГМИ З.Я.Гизатулиным, noi затели липидного обмена получены с участием м.н.с. ЦНИЛ НГМИ Т.А.З лимоновой и аспиранта М.Л.Рошке, зоосоциальные исследования npoflej ны совместно с зав.лаб. Е.В.Науменко и с.н.с. ИЦиГ СО АН СССР Н.К.Поповой, морфометрия надпочечников и сердечной мышцы проведет совместно с м.н.с. ИЦиГ СО АН СССР Н.Д.Луценко и м.н.с. каф.тераш НГМИ И.С.Проскуряковой, существенное участие в организации исследс ваний по действию вибрации и радоновых процедур, а также в обсужд( нии результатов принял зав.ЦНИЛ НГМИ профессор Г.С.Якобсон.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Эксперименты проводили на самцах и самках крыс Вистар весом около 200 г.

Вибрационное воздействие оказывали в двух режимах: I/ на ппот-тель-аппарате типа АВБ-4п, горизонтальная вибрация частотой 3 Гц i амплитудой - 15 мм на протяжении I ч однократно и с многократным i вторением продолжительностью до 18-19 дней по I разу в день; 2/ н; вибростенде ВС-200, вертикальная вибрация в режиме 30 Гц, ускорен) 50 м/с^ по I ч по I разу в день, однократно, 3 и 10 дней. В опыта: вибрацией кастрацию самцов проводили за 4 дня до начала экспериме!

Купание в водопроводной воде и в радоновой воде скважин курор1 "Белокуриха" /концентрация радона 18 ед. Махе/ осуществляли по сх< ме: 20 мин в день при температуре 36°С, 16-20 дней. Методика купа ния исключала возможность плавания животных.

Опыты по социальной изоляции и группированию животных проводи ли /по Clirictian, 1963/ следующим образом: после предварительной

4-недельной изоляции 2-месячных крыс ссаживали в клетки на 5 недель по 10 особей. Часть животных продолжала находиться в изоляции. Кастрацию самцов в этих опытах проводили в месячном возрасте.

Показателем активности и реактивности ГГНС служил уровень у животных П-оксикортикостероидов /11-ОКС/, определяемый в опытах с вибрацией и зоосоциальным воздействием в плазме системной крови, а в опытах с водными и радоновыми процедурами - в цельной крови у крыс из хвостовой вены. Анализ 11-ОКС проводили флю-ориметрически /по 1962/. Радиоиммунным методом у жи-

вотных определяли содержание в сыворотке крови АКТГ, эстрадиола, дегидроэпиандросуерон-сульфата.

Для фармакологического тестирования крысам вводили: АКТГ п/к в дозе 3 ИЕ/100 г за I ч до забоя животного, формалин п/к в дозе 0,1 мл на 100 г 3% водного раствора за I ч до забоя животного, новодрин /1% раствор изопропилнорадреналин сульфат/ в/бр в дозе 0,2 мг/100 г за I ч до забоя животного, этаминал-натрий в/бр в дозе 4 мг/100 г 2% раствора. Ретаболил вводили в/м в опытах с вибрацией в дозе 5 мг/100 г дважды: за 22 и II дней до забоя, а в опытах с водными и радоновыми процедурами 2,5 мг/100 г дважды: за 4 дня до начала курса ванн - первая инъекция и через 2 недели после неё - вторая.

Определение величины эстерифицирующей способности плазмы крови проводили радиоизотопным методом / БЪокке,Иогшз, 1971/, рассчитывая: I/ % холестерина /ХС/, ацилированного за I ч в I л плазмы - фракционная активность; 2/ количество мкМ эфиров ХС, образованных за I ч в I л плазмы - молярная активность; 3/ учитывая, что основным субстратом для реакции эстерифика-ции являются ЛПВП, активность реакции рассчитывали как количество мкМ свободного ХС ЛПВП, эстерифицированного за I ч в I л плазмы.

Свободный и эстерифицированный ХС количественно определяли после хроматографического выделения на тонком слое силик?^еля.

Определение ХС ЛПВП после осаждения ЛПНП и ЛПОНП гепарином в присутствии ионов марганца и общего ХС плазмы проводили по АЪо1 е.а. /1952/.

Содержание ХС атерогенных фракций ЛП /ХС ЛПНП+ЛПОНП/ рас-

считывали по формуле: Общ.ХС - ХС ЛПВП, а коэффициент атерогеннос-ти по формуле: Общ.ХС - ХС ЛПВП , ^ 1977/.

ХС ЛПВП

Для морфометрии срезы надпочечников окрашивали гематоксилин-эозином, измерение проводили с помощью окуляр-микрометра. Диаметр ядер и ядрышек измеряли в 30-50 клетках зоны у каждого животного, у 5-12 животных в каждой группе. Рассчитывали объем к~и площадь клеточных ядер и ширину зон.

Для оценки неиммунной резистентности проводили тест на выживаемость крыс при плавании в холодной /18°С/ воде по A.A.Виру /1976/.

Цифровой материал обрабатывали статистически с использованием критерия Стьюдента.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При изучении половых особенностей реакции ГГНС крыс на многократно повторяющиеся водные и радоновые процедуры было установлено, что у самцов /рис.1, А/ происходило постепенное снижение реакции ГГНС на повторно применяемые, в сравнении с первым, воздействия В результате чего уровень П-ШС, достигаемый в ответ на однотипное воздействие в конце применяемого курса, был достоверно /P<i 0,001 в обоих случаях/ ниже, в сравнении с первоначальным. У самок реакция ГГНС на эти же воздействия достаточно устойчиво поддерживалась на первоначальном высоком уровне: снижения реактивности не происходило.

Та же закономерность сохранялась /рисЛ, Б/, если на фоне однотипных многократных воздействий /водных или радоновых процедур/ проводили /на 16-й день/ тестовое стрессовое воздействие - изоляционный стресс /изоляция от группы в отдельные камеры/: получавшие процедуры самцы отвечали снижением реакции ГГНС на тестовое воздействие /Р = 0,05 в обоих случаях/, а самки сохраняли первоначальную высокую реактивность.

Одновременно проведенный тест на выживаемость крыс при плавании в холодной воде показал, что в результате многократно повторяющихся водных и радоновых процедур,выживаемость у самцов достоверно увеличивалась, а у самок оставалась без существенных изменений, в сравнении с контрольными животными /табл.1/.

ПРОЦЕДУРЫ / А/

П-ОКС мкг/дл

20-

ГО-

ИЗОЛЯЦИЯ /Б/

сГ

к

.к

Из

+в +р Из Из

т^т

* \

К К Из

„ Р +Из +Из

Рис.1,

Содержание П-ОКС и его изменение в крови самок и самцов крыс в ответ на процедуры /А/ и изоляционный стресс /Б/: К - у контрольной группы гсрыс; В и Р - в ответ на водные и радоновые процедуры.

Таблица I

ЕЬвкиваемость /в мин/ крыс в холодной воде, влияние на неё водных и радоновых процедур

САМКИ САМЦЫ

Конт- Принимавшие процедуры Конт- Принимавшие процедур

рольные водные радоновые рольные водные радоновы

17-2,1 21*2,4 21*2,9 18*0,9 26*1,8 26*2,1

/10/ /10/ /И/ /10/ /И/ /II/

Рк >0,05 >0,05 ¡ ^0,001 = 0,02

Рв-р >0,05 ! 1,00

Следовательно, у самцов многократно повторяющиеся воздейст вия способствовали повышению неспецифической резистентности, чего не происходило у самок .

В немногочисленных работах по изучению стресс-реактивности у самок при хронических воздействиях также отмечалось сохранение у них высокого уровня кортикостероидов в ответе на воздействие при многократном повторении, в частности, иммобилизации /Baron,Brush , I979;Haleeu е.а., 1988/, но механизмы, лежащие в основе такого отличия самок от самцов, не описаны.

Снижение реактивности ГГНС у самцов крыс было обнаружено \ после многократно /19 дней/ повторяющегося, в сравнении с однократным /Р^- 0,001/, вибрационного воздействия в режиме 3 Ti Тестовое стрессовое воздействие - п/к введение формалина - Taj же выявило в этом случае снижение у самцов реактивности ГГНС /Р0,05/ после многократных вибрационных воздействий /рис. í

Отмечено снижение реактивности ГГНС у садов крыс и после многократно повторяющихся /3-дневных, Р < 0,05 и 10-дневных, Р = 0,02/, в сравнении с однократным, вибрационных воздействи! в режиме 30 Гц.

Снижение реактивности ГГНС у самцов животных при различны: повторных стрессовых воздействиях показано и другими авторами Aîlkulaj iLiitro . 1973; Borre il е.а., 1980; t.lormede е.а., 1988 Giralt, Armario, 1989/, но законченных описаний конкретных ме^ ханизмов регуляции ГГНС, причастных к этому снижению реактив» ти, нет.

II-оке мкг/дл

40

20

Нормальные

\

\N

0 К K-B B-I В-19 Форм B-I8 Нов B-I8

Форм Нов

II-ОКС мкг/дл

40

Кастрировании

20

О

rh

\

\\

1

Форм В-17 Форм

Нов 8-17 Нов

К K-B B-I B-I8

Рис.2.

Содержание II-0KC в плазме крови самцов крыс; влияние вибрационного воздействия или инъекций формалина и новодрина на контрольных крыс или предварительно получавших стереотипную многократно повторяющуюся вибрацию в режиме 3 Гц; К - интактный контроль; К-В - специальный контроль к многократно повторяющейся вибрации - через I сутки после предшествующего воздействия /состояние животных на фоне многократных вибраций и перед очередным воздействием/.

Наши данные показали, что снижение реактивности ГГНС при действи вибрации в режиме 3 Гц сопровождалось и меньшим повышением /Р<0,04/ в сыворотке крови АКТГ на воздействие при его многократном повгорени /до 423 - 119,9 пг/мл/, в сравнении с однократным /до 852 * 139,9 пг/мл/, относительно контрольного уровня /364 * 65,3 пг/мл/. АКТГ се кретируется в кровь аденогипофизом. Поэтому, если при однократном во действии в ответ на вибрацию обнаруживается более высокий уровень АКТГ, чем при многократном, то это свидетельствует о снижении реакти вности ГГНС при многократном воздействии либо непосредственно на уро вне гипофизарного звена, либо на уровне вышележащих /надгипофизарных центральных регуляторных структур. Это не исключает изменений также на уровне периферических образований. Но по нашим данным, обнаруженное снижение реактивности не удается объяснить истощением надпочечни ков или ГГНС в целом, поскольку, во-первых, - п/к введение самцам крыс АКТГ вызывало значительное повышение в плазме крови животных П-ОКС и повышение это было одинаковым у интактных самцов и животных получавших многократно /19 дней/ повторяющуюся вибрацию /рис. 4/, во -вторых, - морфометрия клеточных ядер пучковой зоны коры надпочечников, секретирующей "гормоны стресса" - глюкокортикоиды, свидетельству ет даже об активации, но не истощении зоны /рис.7/. Кроме того, восстановительный период системы /рис.3/ после её активации сокращается вдвое при многократно повторяющейся вибрации, в сравнении с однократ ным воздействием /со 120 до 60 минут/, свидетельствуя о повышении фу кциональных возможностей ГГНС,а не истощении.

Изучение действия вибрации в режиме 3 Гц на кастрированных самца крыс показало, что степень снижения реактивности ГГНС у них при мног кратно /18 дней/ повторяющейся вибрации, в сравнении с однократной, была меньшей, чем у нормальных самцов /соответственно, на 40,и на 52,696/ и достигаемое повышение П-ОКС /до 33,9*3,68 мкг/дл/ при этом кастрированных самцов было достоверно большим /Р<0,02/, чем у норма ных животных /до 24,3-1,40 мкг/дл/. На тестовое воздействие - формалиновую инъекцию, проведенную на фоне многократных вибраций, у кастр рованных самцов не было обнаружено снижения реактивности ГГНС, в сра нении с интактными кастратами, в отличие от чётко выявленного в этом случае снижения реактивности ГГНС у нормальных самцов /рис.2/.

Повышенная реактивность ГГНС у кастрированных самцов, в сравнени с нормальными,в тесте с введением формалина показана нами также в эк периментах с хроническим непрерывным зоосоциальным напряжением у животных в группе /табл.2/.

Время, мин.

Рис. 3. Восстановление содержания П-ОКС до исходного уровня в плазме крови самцов крыс после прекращения действия на животных вибрации в режиме 3 Гц,при однократной и многократной /19 дней/ экспозиции.

П-ОКС мкг/дл

40 -

20 "

О

-5-

<0,001

Контроль Новодрин

>0,05

АКТГ

Рис. 4. Содержание П-ОКС в плазме крови самцов крыс; влияние ^3-адреномиметика - новодрина и АКТГ на контрольных крыс и на животных, предварительно получавших многократно /18 дней/ повторяющуюся вибрацию в режиме 3 Гц / к\\ч /.

I

Таблица 2

Содержание П-ОКС /мкг/дл/ в плазме крови нормальных и кастрированных самцов крыс, его изменение под влиянием п/к инъекции формалина

Способ содержания животных II-0KC Повышение от исходного, в %

Исходный После инъекции формалина

Нормальные Контроль /изолированные/ 9,0 ± 1,3 /35/ 21,0 ± 5,5 /8/ 133

Группа 9,2 ± 0,5 /46/ 11,9 ± 2,7 /13/ 29

Кастрированные Контроль /изолированные/ 7,0 ± 0,7 /8/ 26,9 ± 4,5 /II/ 284

Группа 6,6 ± 1,9 /10/ 19,3 ± 2,5 /15/ 192

Примечание к табл.2: "Контроль"/изолированные/ и "Группу" формировали ПО J.J.Christian/1963/.

Фармакологический тест, проведенный с в/бр введением нормальным самцам крыс уь-адреномиметика - новодрина также выявил снижений /Р< 0,001/ реактивности ГГНС у животных после многократно повторяющейся вибрации /рис.2/. Отсюда следует, что снижение реактивности ГГНС может быть связано с yj-адренореактивными нервными структурами.

Известны как периферические /Аншелевич, Тимофеев, 1970; Bhars&va е.а., 1972/, так и центральные /в- Souzo, 1988/ /3-адрс.:ергические структуры, относящиеся к регуляции реактивности ГГНС.

В исследованиях, проведенных с в-адреноблокатором - индералом Ю.В.Аншелевич и Н.А.Тимофеев /1970/ показали, что ^-адренергические процессы участвуют в активации фосфорилазы в коре надпочечников, усиливая глюкокортикоидстимулирующее действие АКТГ в условиях повышенного функционирования надпочечников. Но в наших опытах, реакция надпочечников на АКТГ сохранялась нормальной при одновременном сниже нии реакции на ys-адреномиметик - новодрин /рис.4/.

Следовательно, полученное нами снижение реакции ГГНС у самцов, связано не с периферическим звеном системы - надпочечниками, на кото рыв непосредственно действует АКТГ, но с центральными уз-адренерги-ческими структурами регуляции реактивности ГГНС.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том,что при мн гократно повторяющемся воздействии,в процессы регуляции реактивности ГГНС вовлекаются центральные /э-адренергические структуры и снижение реактивности ГГНС осуществляется,если не под их непосредственным вли янием.то по крайней мере, при опосредующем участии этих структур.

Важно отметить, что в тех же условиях опыта, у кастрированных, в

отличие от нормальных самцов, снижение реакции на новодрин не происходило /рис.2/. То есть, у кастрированных самцов, в отличие от нормальных,реактивность у^гадренергических структур, относящихся к регуляции ГГНС,устойчиво поддерживалась на исходных высоких значениях после многократно повторяющегося вибрационного воздействия.

Возникает вопрос, не противоречит ли данным литературы наблюдаемое нами выше снижение реактивности ГГНС при ^-адренергической стимуляции? Действительно, по литературным данным уз-адрекомиметики активируют, а не угнетают ГГНС и надпочечники /Аншелевич, Тимофеев, 1970; ВЬагце'уа е.а., 1972; Ажипа, 1976;Ое воига , 1988/. Объяснение может дать, проведенный нами фармакологический тест с в/бр введением животным этаминал-натрия.

Как известно, анестетики группы барбитуратов оказывают угнетающее влияние на возбудимость ретикулярной формации среднего мозга, следствием чего является снижение тонуса коры больших полушарий, развитие общей анестезии, приводящее к потере сознания. Степень угнетения активирующей ретикулярной формации определяет также выраженность реакций симпатико-адреналовой и других нейро-эндокринных систем на внешние воздействия /Дарбинян, Головчинский, 1972; За-кусов, 1973/.

Ретикулярная формация среднего мозга участвует в регуляции уровня кортикостероидов как в состоянии покоя, так и при стрессе, содержит рецепторные элементы, чувствительные к кортикостероидам /Филаретов, Ермаков, 1973; Северьянова, 1988/ и, таким образом, тесно связана с функцией ГГНС.

Учитывая это, животным в/бр вводили зтаминал-натрий с после-__ дующей регистрацией длительности погружения их в сон до состояния обездвиживания /поза на боку/. Тест проводили на 16 день водных и радоновых процедур /табл.3/. Как видно, у самок и водные, и радоновые процедуры не вызывали достоверных изменений по изучаемому показателю. У самцов же под влиянием многократно повторяющихся радоновых процедур произошло сокращение времени, необходимого для погружения животных в сон /Р = 0,04/. Это свидетельствует об угнетении /по Дарбинян, Головчинский, 1972/ активирующих или об активации тормозных влияний ретикулярной формации среднего мозга, а следовательно, - угнетении тонуса центральной нервной системы у самцов под действием многократно повторяющихся процедур.

Таблица 3

Длительность /в мин/ погружения крыс в сон после инъекции этаминал-натрия

САМКИIСАМЦЫ

Конт- Принимавшие процедуры Конт- Принимавшие процедуры

рольные водные радоновые рольные водные радоновые

8*2,0 10*0,9 8*1,0 7*0,6 12*3,0 5*0,7

/8/ /9/ /Ю/ /9/ /9/ /8/

Рк >0,05 = 1,00 >0,05 = 0,04

Рв-р >0,05 = 0,04

Проведенные с применением анестетика наблюдения, кроме того, отражают опиатную природу анализируемого механизма.

В связи с этим следует обратить внимание на работу /Cover, Buckingham. 1989/, свидетельствующую о том, что опиатныеJA-рецепторы способны принимать участие в подавлении реакции ГГНС на стрессовое воздействие на уровне гипоталамуса /CRF/, что, видимо, имеет место у самцов в наших опытах.

Возвращаясь к отмеченному выше противоречию относительно участия yi-адренергических механизмов в феномене подавления реактивности ГГНС можем сделать единственное заключение: /з>-адре-нергические механизмы, активирующие ГГНС, являются промежуточным звеном регуляции, над которым стоят опиатные механизмы, подавляющие их активирующее влияние на ГГНС в процессе многократно повторяющегося воздействия вибрации на животных. Вариант схемы центральной регуляции реактивности ГГНС с участием опиатов и yl-адреномиметиков представлен на рис. 5.

Следует отметить, что для гипофизарно-надпочечникового комплекса показано наличие в гипоталамусе кортиколиберина, то есть, регулятора стимулирующего активность комплекса, но кортикоста-тина /подавляющего активность/ не найдено. Возможно, опиаты, как бы, выполняют роль кортикостатина.

Чем же объяснить отличие самок от самцов, в отношении отсутствия у самок снижения реактивности ГГНС при многократно повторяющихся воздействиях.

Рис. 5. Схема центральной регуляции реактивности ГГНС с участием опиатов и уз-адреномиметиков при хронических стрессовых воздействиях: - связи, существование которых доказано, — гипотетическая связь.

II-ОКС мкг/дл

20 т

ю-

0

I

В Р

Д н и

8

опыта

16

Рис. 6.

Содержание П-ОКС и его изменение в ответ на водные /В/ и радоновые /Р/ процедуры у самок крыс, получавших в/м ретабо-лил; К - контрольные крысы, получавшие только ретаболил; и Р = 0,05 относительно первого дня процедур.

Одной из причин сохранения высокого тонуса ГГНС и центральных нервных механизмов у самок мог бы являться постоянный стресс, связанный с нарушением астрального цикла при экспериментальных воздействиях. Но в работе показано, что изменением астрального цикла объяснить наблюдаемую особенность самок не удаётся, а определение у животных эстрадиола не выявляет никаких нарушений. Уровни эстрадиола у самок после многократных водных и радоновых процедур /соответственно, 30,6 * 1,10 и 30,1 ± 0,70 пг/мл/ статистически не отличались от контрольного у интактных крыс /32,6 * 1,20 пг/мл/. Равноценным контрольному оставался уровень эстрадиола у самок и после многократно /19 дней/ повторяющейся вибрации.

Одним из объяснений выявленного нами отличия самок от самцов может быть следующее. В сравнении с самцами, самки характеризуются высоким уровнем глюкокортикоидов в состоянии покоя. Этот факт описан в литературе и подтверждается нашими результатами, приведёнными в работе. Но, глюкокортикоиды обладают блокирующим действием на опиатные рецепторы, участвующие в подавлении стресс-реакции ГГНС, как показали йа-к];- е.а./1988/. Конкурируя за точки связывания с опиатами, глюкокортикоиды, таким образом, усиливают реакцию ГГНС на воздействие.

Однако, как в таком случае объяснить проявление высокой реактивности не только у самок, но и у кастрированных самцов?

Схожее сохранение высокой реактивности ГГНС при многократных воздействиях у самок и у кастрированных самцов, отличающее их от нормальных самцов, наводит на мысль о возможной связи этого явления с андрогенами.

Предположение подтверждается и опытами с введеиием животным синтетического авдрогена анаболического действия - ретаболила. Введение ретаболила самкам при водных и радоновых процедурах показало, что динамика реактивности ГГНС у самок становилась схожей с таковой у самцов, то есть, с постепенным снижением реакции ГГНС на стандартное воздействие при его многократном повторении, без существенных изменений в контроле /рис. 6/.

При многократной вибрации в режиме 3 Гц ретаболил действовал схожим образом: у самок реакция на воздействие блокировалась полностью; у кастрированных самцов реакция значительно подавлялась.

Таким образом, авдрогены, в том числе и авдрогены анаболического действия, способствуют снижению реактивности ГГНС при повторяющихся воздействиях.

Учитывая, что обнаруженное нами снижение реактивности ГГНС у самцов обусловлено центральными уД-адренергическими и опиатными-механизма!«!, а также показанное нами наличие соответствующих центрально обусловленных половых особенностей в реактивности ГГНС, одновременно, связанных с андрогенами, заключаем, что гхйект ан-дрогенов осуществляется, по-видимому, центрально. В литературе описан центральный эффект андрогенов на проявления поведенческих реакций /Эуаге» 1980; Ы:.с:.о1;го е.а., 1990; уап н^: :- , 1950/, но механизмы центрального подавления андрогенами реактивности организма не вскрываются. Наши данные не позволяют судить о центральных структурах, рецепторах, действием на которые, авдрогены подавляют стресс-реакцию. Возможно, данные ИнЫсч е.а./1988/ прояснят этот вопрос. Эти авторы показали, что стероидные гормоны -глюкокортикоиды специфически связываются с опиатными рецепторами мозга. Андрогены, будучи также стероидами, как и глюкокортикоиды, видимо, могут связываться с опиатными рецепторами и, таким образом, через опиатные рецепторы вызывать подавление реактивности организма на стрессовое воздействие. Но этот вопрос требует дальнейших исследований и прямых доказательств.

В плане особенностей процесса адаптации у самок интересны данные ?гспк1 е.а./1975/. Авторы также не обнаружили у самок адаптивного, как они говорят, снижения реактивности ГГНС на протяжении 6-ти недель плавания крыс в воде без дополнительной нагрузки, но отмечали такое снижение при плавании животных с грузом. Авторы заключают, что для достижения у самок адаптивных изменений, сопровождающихся снижением реактивности ГГНС, необходима Физическая нагрузка.

Чем объяснить в данном случае влияние физической нагрузки на реактивность ГГНС? Объяснение можно найти в активации физическими нагрузками андрогенной функции надпочечников. Действительно, у спортсменов при значительных физических нагрузках в соревновательный период было обнаружено отчетливое увеличение в крови надпочечниковых андрогенов / ТсйеШшпе.а., 1988/.

В связи с этим, у самцов было проведено морфометрнческое исследование сетчатой зоны коры надпочечников, секретирующей андро-

гены. Зьшвлено, что после многократно /19 дней/ повторяющихся вибрационных воздействий площадь клеточных ядер сетчатой зоны у животных достоверно увеличилась, в сравнении с контролем /рис. 7, А/.

Определение в сыворотке крови содержания дегидроэпиандросте-рон-сульфата /гормона сетчатой зоны/ у самцов крыс также показало, что после многократно /19 дней/ повторяющейся вибрации в режиме 3 Гц уровень гормона повышался до 35,2 * 5,46 нг/мл с 21,0 ± 3,80 - в контроле /Р = 0,05/. И то, и другое свидетельствует об активации сетчатой зоны коры надпочечников.

Морфометрия пучковой и сетчатой зон коры надпочечников, проведённая для сравнения действия у крыс однократной и многократно повторяющейся вибрации показала /рис. 7, Б/, что, во-первых, -многократное воздействие вызывало активацию и пучковой, и сетчатой зон; во-вторых, - пучковая зона активирована как при однократном, так и при многократном воздействиях; в-третьих, - сетчатая зона активирована, именно, при многократно повторяющемся воздействии.

Активация при стрессе пучковой зоны коры надпочечников, се-кретирущей глюкокортикоиды, показана многими авторами и согласуется с учением Г.Селье о стрессе. Важно отметить, что нами выявлена активация при многократных воздействиях и сетчатой зоны надпочечников, свидетельствующая об участии сетчатой зоны надпочечников в реакции на стрессовые воздействия.

Основным регулятором-активатором и пучковой, и сетчатой зон принято считать адренокортикотропный гормон /АКТГ/ гипофиза. Как же объяснить, что при острых воздействиях пучковая зона в наших опытах активирована, а сетчатая нет? Видимо, для сетчатой зоны АКТГ является не единственным, а, возможно, и не основным регулятором. Высказывалось мнение, что регулятором сетчатой зоны надпочечников, наряду с АКТГ, является ЛГ / Malendowj.cz; 1970/ или гипотетический "стимулирующий секрецию надпочечниковых авдрогенов гормон" /Вгойу е.а., 1982/, хотя не известно к какому конкретно структурному соединению это следует относить.

Попытка искать регуляторы для сетчатой зоны, помимо АКТГ сама 'по себе говорит о неудовлетворённости исследователей существующей ситуацией. Наши данные об активации сетчатой зоны при многократно повторяющихся, и отсутствии при однократных воздействиях лишь дополнительно подчёркивают существование и необходимость разрешения проблемы регуляции сетчатой зоны.

22

мкм.

200

Сетчатая зона

<0,02

100

о

Пучковая зона

=0,001

\

Сетчатая зона

>0,05

К В-1 В-9 К В-1 В-9 Рис.7.

Площадь клеточных ядер пучковой и сетчатой зон коры надпочечников у самцов крыс: А - влияние многократно /19 дней/ повторяющейся вибрации /В/; Б - сравнение влияния однократной/В-1/ и многократно /9 дней/ повторяющейся /В-9/ вибрации. К - контроль.

-Кортиколиберин-ч

ЛГ

£7 //генный

г, \г тканевой

"г а рецептор

Рис.8.

Схема регуляции активности пучковой и сетчатой зон коры надпочечников: - связи, существование которых доказано;

— гипотетические связи.

Примечательно, однако, что блокада периферических тканевых рецепторов антиандрогенами нарушает механизм компенсаторной гипертрофии сетчатой зоны, развивающейся после кастрации у мужчин /ве1апесг е.а., 1984/. Следовательно, для гипертрофии сетчатой зоны необходим "запрос на горыоны" со стороны тканей, что, вероятно, осуществляется нервным путём. Такого рода регуляторное влияние, видимо, может формироваться при хронических стрессовых воздействиях и, особенно, при физических нагрузках: сетчатая зона активируется в связи с сигналами, поступающими с огромного количества "аццрогенных" рецепторов, в первую очередь, мышц. Действительно, показано, что мышечные нагрузки у спортсменов оказывают выраженное активирующее влияние на сетчатую зону / Те-Яо1п1ап е.а., 1988/.

В связи с изложенным, схема, которая даёт новое представление о комплексном регулировании функции сетчатой зоны коры надпочечников выглядит следующим образом /рис. 8/.

Наряду с уже перечисленным, на схеме указано участие в регуляции функции сетчатой зоны надпочечников липопротеидов высокой плотности /ЛПВП/, на чем следует остановиться отдельно. В биосинтезе стероидных гормонов, в том числе и аццрогенов, используется, преимущественно, эстерифицированный холестерин липопротеидов /ХС ЛП/ крови, у крыс - эстерифицированный холестерин липопротеидов высокой плотности /ХС ЛПВП/ / ив&оЬ, 1988-1989; ИаЗап, Г.'епоп , 1988/.

В исследованиях, специально посвященных изучению влияния андрогенов на скорость лецитинхолестеринацилтрансферазной реакции эстерификации ХС, нами показано, что кастрация самцов крыс вызывает достоверное уменьшение скорости эстерификации ХС в плазме крови животных /рис. 9, А/. В опытах с многократно /19 дней/ повторяющимся вибрационным воздействием у нормальных самцов не обнаружено изменений в скорости эстерификации под влиянием воздействия, в то время, как у кастрированных самцов обнаружено достоверное уменьшение скорости эстерификации ХС /недостаточность эстерифицирующего механизма при стрессе!/, нормализующейся введением животным ретаболила - синтетического аналога андрогенов сетчатой зоны ?1адпочечников /рис. 9, Б/. Примечательно, что, судя по рис. 9, Б, кастрация самцов, как будто, не вызывала снижения скорости эстерификации ХС, в про-

о

<0,01

к

В В+-Рет К В В+Рет

Рис. 9.

Скорость зстерификации ХС /% за I ч/ п плазме крови нормальных и кастрированных самцов крыс: А - состояние покоя, 4 лня после кастрации; Б - влияние многократно /18-19 дней/ повторяющейся вибрации и в/и введения ретаболила, 2.1 дня поело клеттпии.

йч]

мг/дл

<0,004

40

20

0

<0,04

\

\

\

ХС

лпвп

ХС

лпнл+лпонп

о

<0,01

хК \

КоэМициент атерогенности

Рис. 10.

Сезонные различия показателей липидного обмена у самцов крыс в покое: I I - осенне-зимний сезон, Е23 - весенне-летний сезон.

тивоположность кастратам, представленным на рис. 9, А. Причина в том, что рис. 9, А отражает результаты у самцов, кастрированных за 4 дня до эксперимента, у них ещё не развилась компенсаторная гипертрофия сетчатой зоны надпочечников / Baxdin, Peterson , 1967/. Такие животные отличаются отсутствием андрогенов гонад и низким уровнем андрогенов надпочечников /Bardin, Peterson , 1967; Canona-со е.а., 1989/. На рис. 9,Б представлены результаты опытов на самцах через 22 дня после кастрации: кастрированы за 4 дня до начала встряхиваний + 18 дней встряхиваний. К этому моменту уже достигается значительная гипертрофия и активация сетчатой зоны надпочечников, с соответствующей компенсацией андрогенной недостаточности /iialcndowicz, 1970; Canonaco е.а., 1989/. Поэтому скорость эстерификации ХС у них нормализуется в состоянии покоя, но при нагрузке /вибрации/ выявляется андрогенная недостаточность, в виде недостаточности ХС-эстерифицирующего механизма. Все это свидетельствует о тесной связи скорости эстерификации ХС с уровнем андрогенов как гонад, так и надпочечников и о регулярном влиянии андрогенов на лецитинхолестеринацилтрансферазную реакцию эстерификации ХС.

Возвращаясь к проблеме регуляции функции сетчатой зоны надпочечников, подчеркнём, что обнаруженная способность андрогенов активировать эстерификацию ХС может определять их участие в саморегуляции биосинтетического процесса в сетчатой зоне надпочечников с вовлечением как эстерифицированного ХС ЛПВП, так и ЛПВП. При этом ЛПВП взаимодействуют с клетками надпочечников, связываясь со специфическими ЛПВП-рецепторами посредством апо A-I /RajamMe-non, 1988/. АКТГ, влияя на биосинтез стероидов через активацию ферментативных процессов стероидогенеза, кроме того, может регулировать поглощение ХС из ЛПВП /Gwynne е.а., 1976/ и совместно с ЛПВП участвовать в активации биосинтеза стероидных гормонов. Если в биосинтезе глюкокортикоидов ЛП принимают участие лишь как модуляторы процесса, то в биосинтезе андрогенов ЛП являются истинными регуляторами, ввиду наличия прямой и обратной связей, которые состоят в том, что андрогены активируют эстерификацию ХС, а эстерифицированный холестерин, в свою очередь, используется для биосинтеза андрогенов. Следовательно, скорость эстерификации ХС, например при физических нагрузках или при стрессе, может определять и скорость синтеза андрогенов. Данная схема регуляции функ-

ции сетчатой зоны надпочечников /рис.8/, таким образом помогает объяснить наблюдаемые регуляторные особенности пучковой и сетчатой зон, а также участие сетчатой зоны в адаптации организма, преимущественно, к многократно повторяющимся стрессовым воздействиям.

Возможная существенная роль сетчатой зоны надпочечников в адаптации организма подтверждается и клиническими наблюдениями о благоприятном влиянии андрогенов надпочечников - дегидроэпиандросте-рона и дегидроэпиандростерон-сульфата в предупреждении и лечении онкологических и аллергических заболеваний, ожирения, атеросклероза /ßchwaxtz е.а., 1988/, в ослаблении вирусной инфецируемости /Loria е.а., 1988/. Следовательно, в условиях стресса, когда иммунная система подавлена, гормоны сетчатой зоны надпочечников могут обеспечить, кроме всего прочего, неиммунную защиту от инфекций и онкогенеза.

Нами впервые обнаружено явление эндогенной активации андроге-нами ЛХАТ-зависимой эстерификации ХС при стрессовом воздействии /рис.9/. Андрогенная активация ЛХАТ-зависимой эстерификации ХС может служить одним из конкретных механизмов эндогенной защиты организма от атерогенеза, провоцируемого стрессом. И этот механизм защиты проявляется, именно, при андроген-зависимом варианте адаптации.

Данное положение получает подтверждение в сезонных исследованиях показателей липидного обмена у животных.

Уровень основного андрогена гонад - тестостерона у крыс варьирует по сезонам года /Обут, Павлова, 1972; Обут, 1973/: летом он почти втрое выше, чем осенью /соответственно, 0,81 - 0,167 мкг/дл - в июле и 0,30 * 0,056 - в октябре/.

Исследование липидных показателей выявило, что в весенне-летний сезон, в сравнении с осенне-зимним, то есть при высоком естественном уровне тестостерона, у самцов в состоянии покоя /рис.10/ обнаруживается более высокий /Р<0,004/ уровень ХС ЛПВП /неатеро-генных фракций/, но ниже содержание ХС ЛПНП+ЛПОНП /атерогенных фракций; Р^.0,04/ и ниже значение коэффициента атерогенности/Р<-0,01/.

В июне, - то есть , при более высоком уровне эндогенных андрогенов, в сравнении с ноябрьским, - у самцов крыс обнаруживается и более высокая скорость /представлена молярная скорость/ эстерификации как ХС плазмы, так и ХС ЛПВП /рис.П/.

Значит, низкий уровень андрогенов, одновременно, и гонад, и надпочечников в организме может явиться риск-фактором развития атеросклероза. Причем, маркерным признаком предрасположенности к

атерогенезу может служить не только уровень тестостерона и дегидро-эпиандростерона, но и динамика реактивности организма и, в частности ГГНС, а именно та, которая не сопровождается постепенным снижением П-ОКС при хроническом стрессовом воздействии /то есть, "андроген--независимого" типа/. Следовательно, приведенные теоретические построения могут быть полезны и легко прилокимы в практической медицин

Необходимо заметить, что ведущая роль в описанных процессах подавления реакции ГГНС, стресс-реактивности и в защите организма от повреадающего действия хронического стрессового фактора принадле-«ит. видимо, надпочечниковым андрогенам, которые по своему содержанию в крови /Покровский, 1976/ превышают андрогены гонад. Кроме того в условиях стресса гормональная функция гонад может быть подавлена, в противоположность функции сетчатой зоны надпочечников, которая, как нами показано, активируется при многократно повторяющихся воздействиях.

На рис.12 схематично представлены эффекты андрогенов надпочечников в организме при многократно повторяющемся стрессозом воздействии, осуществляемые тремя путями: I/ активация пластических /действие на белковый и липидный обмен/, репаративных /восстановление поврежденных структур/ процессов в организме; 2/ противодействие повреждающему эффекту стресса на уровне центральных нервных механизмов, возможно, опиатных рецепторов /седативный, центральный стресс-лимити рующкй эффект/, исключающее или ослабляющее развитие стрессового повреждения вообще; 3/ неиммунная защита /противовирусный и антионко-генный эффекты/.

Учитывая выявленную значимость андрогенов в адаптивном изменении как реактивности организма, так и его обменных процессов, необходимо подчеркнуть дополнительно следующее. Изучая ранговые отношения, разрешаемые в конфликтах между самцами в однополых группах по 10 членов, мы разделили крыс /по отношению числа нападений данной особи на других, к числу нападений других на данную/ на .3 подгруппы: доминантные, субординатные и промежуточные. Доминантные и субордина-тные животные вместе составляют около половины популяции и, соответственно, около половины составляет и промежуточная подгруппа /возможны некоторые вариации, в зависимости от контингента каждой группы животных/. Промежуточная подгруппа представлена наиболее уравновешенными животными, которые нападают приблизительно столько же, сколь ко нападают на них /показатель доминантности около I/. У этих самцов содержится и наибольшее количество основного андрогена гонад -

20-

0

Р=0,04

мкМ ХС плаз л плаз/ч

мкМ ХС ЛПВП л плаз/ч

Рис. ГГ.

Сезонные различия в скорости эстерификации ХС /мкМ ХС за I час/ в плазме крови самцов крыс в состоянии покоя: 1 I - п ноябре, к\\\м - в июне.

Рис. 12. Схема вовлечения сетчатой зоны надпочечников в эндогенные антистрессовые процессы в организме

тестостерона /в сравнении с доминантными, Р<0,05/ в плазме крови /табл.4/. В связи с высоким уровнем тестостерона эта наиболее npej ставительная подгруппа самцов /около половины популяции/ может обладать и наибольшими воспроизводительными потенциями, и одновреме! но, может приспосабливаться к хроническим воздействиям по "андро-ген-зависимому" пути. Не исключено, что эти два признака могут быть сцеплены генетически и, таким образом, полнее реализуются в эволюционном процессе, способствуя, одновременно, "популяционной" и "видовой" адаптации у животных.

Таблица 4

Содержание тестостерона /мкг/дл/ в плазме крови в зависимости от показателя доминантности у самцов крыс при групповом содержании по J.J.Christian /1963/

Ранг животного Показатель доминантности Тестостерон

Доминантные 1,9 ± 0,31 0,41 ± 0,037 /9/

Промежуточные 1,0 ± 0,04* 0,59 * 0,074 /12/*

Субординатные 0,3 ± 0,04* 0,52 ± 0,064 /12/

Примечание к табл.4: ®Р<0,05 по сравнению с доминантными.

Таким образом, влияя на реактивность организма, на обменные прс цессы, обеспечивая неиммунную защиту организма, надпочечниковые а1 дрогены важны, преимущественно, в "ивдивидуальной" адаптации. Авд-рогены же гонад необходимы, в первую очередь, для обеспечения специфических сексуальных функций и отправлений, а также социальных взаимоотношений между особями, то есть, выполняют особую роль в "видовой" /"популяционной"/ адаптации, но, одновременно, имеют существенное значение, наряду с андрогенами надпочечников, в "индивидуальной" адаптации организма/рис.13/.

Всё это может служить основанием для классифицирования особогс "андроген-зависимого" типа адаптации, для которого характерно формирование как стрессоустойчивого, так и резистентного к развитию стресс-индуцируемых патологий статуса организма.

ВЫВОДЫ

I. Сравнительное исследование реакции самцов и самок крыс на экспериментальные воздействия свидетельствует о наличии у них сущ( с-твенных различий. У самцов многократно повторяющиеся воздействия

"ИНДИВИДУАЛЬНАЯ" АДАПТАЦИЯ

V

Развитие эндогенной стрессоустойчивости Предупреждение развития стресс-индуцируемых патогенных процессов

АНДРОГЕНЫ ГОНАД И НАДПОЧЕЧНИКОВ (при андроген-зависимой адаптационной реакции)

+

"ВИДОВАЯ"."ПОПУЛЯЦИОННАЯ" АДАПТАЦИЯ \

Половые функции, формирование добавочных половых органов, половое поведение, формирование пола в раннем онтогенезе

Рис.13. Схема участия андрогенов гонад и надпочечников в "индивидуальной" и "видовой" /"популяционной"/ адаптации организма.

/вибрация в режимах 3 и 30 Гц, водные и радоновые процедуры/ сопровождаются постепенным и значительным снижением реакции гипота-ламо-гипофизарно надпочечниковой системы /ГГНС/ на воздействия. У самок реактивность ГГНС устойчиво поддерживается на высоких исходных значениях. Кастрация самцов крыс приводит к повышен™ у них, в сравнении с нормальными самцами, реактивности ГГНС после многократно повторяющихся вибрационных воздействий.

2. Внутримышечное введение животным ретаболила приводит к

снижению реактивности ГГНС /при вибрации, водной иммерсии, радоновы процедурах/ у нормальных и кастрированных самцов,а у самок - вплоть до полнпй блокады реакции в динамике повторяющихся воздействий.

3. Исследование половых особенностей реакции на воздействия, также как опыты с кастрацией и введением животным ретаболила, свидетельствуют, что андрогены и анаболические стероиды существенно влияют на динамику реактивности ГГНС /организма/, вызывая её снижение у крыс при многократно повторяющихся /вибрация, водная иммерсия, радоновые процедуры/ и хронических непрерывных /зоосоциальные факторы/ воздействиях. Это дает основание для выделения феномена "андроген-зависимой" адаптационной реакции организма при хронических воздействиях.

4. Снижение реакции ГГНС /организма/ при "андроген-зависимом" варианте адаптации связано с изменениями в центральных механизмах регуляции реактивности ГГНС /организма/: адренокортикотропного, опиатного и ^а-адренергического звеньев регуляции.

5. Андрогены гонад и надпочечников при "андроген-зависимой" адаптационной реакции способствуют как успешной адаптации организма к стрессовым воздействиям,так и предупреждению развития стресс--индуцируемых нарушений липидного обмена, в частности, скорости лецитинхолестеринацилтрансферазной реакции эстерификации холестерина в плазме, в том числе,и холестерина липопротеидов высокой плотности у животных при многократно повторяющихся экспериментальных воздействиях.

6. Сетчатая зона коры надпочечников, как и пучковая, при многократно повторяющихся воздействиях /вибрации, водной иммерсии, радоновых процедурах/ активирована, о чем свидетельствуют данные морфо-метрии и радиоиммунного определения содержания дегидроэпиандросте-рон-сульфата в сыворотке крови животных. Однократное воздействие, судя по морфометрическим данным, не.вызывает активации сетчатой зоны надпочечников, в отличие от пучковой, которая и в этом случае активирована. Следовательно, если пучковая зона надпочечников принимает участие в адаптации организма к острым и хроническим воздействиям, то сетчатая зона, - именно, к хроническим.

7. Одним из регуляторов сетчатой зоны коры надпочечников при многократно повторяющемся воздействии /вибрации/ является лецитин-холестеринацилтрансферазная реакция эстерификации холестерина плазмы, что отличает сетчатую зону от пучковой, для которой эта реак-

ция играет роль лишь модулятора функций.

8. Активация сетчатой зоны коры надпочечников при многократно повторяющихся стрессовых воздействиях, сопровождающаяся увеличенным выбросом в кровь андрогенов анаболического действия, определяет вовлечение сетчатой зоны в андроген-зависимуго адаптацион-' ную реакцию организма. Влияя на реактивность организма, а также на белковый и липидный обмен, андрогены сетчатой зоны важны,преимущественно, в "индивидуальной" адаптации, в отличие от андрогенов гонад, выполняющих особую роль в "видовой" /"популяцион-ной"/ адаптации и, одновременно, имеющих большое значение, наряду с андрогенами надпочечников, в "индивидуальной" адаптации организма.

СПИСОК ОСНОВНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Обут Т.А., Павлова С.И. Влияние половых желез на гипоФи-зарно-надпочечниковую систему крыс, содержащихся в группе и изолированно/Акт . 1У Всес. конф. по экологич. физиологии. Краснодар, 1972. - С.186.

2. Обут Т.А., Серова Л.И. Влияние возбуждения до^аминреак-тивных структур мозга на уровень тестостерона в периферической крови крыс//Изв. СО АН СССР, сер.биол.наук. - 1973. - (Р 10. -С.176-179.

3. Обут Т.А. Простой метод флюориметрического определения тестостерона в плазме крови. - 1973. - 12 с. Деп. ВИНИТИ,

Р 5409-73.

4. Обут Т.А., Павлова С.И., Науменко Е.В. Влияние половых желез на реактивность гипофизарно-надпочечниковой системы животных в группе и в изоляции//Изв. СО АН СССР, сер.биол.наук. -1973. - № 15. - С.106-109. .

5. Обут Т.А. Определение тестостерона в плазме периферической крови с применением тонкослойной хроматографии и Флюоримет-рии в красной области спекгра//Лабор. дело. - 1974. - № 6. -

С.351-353.

6. Науменко Е.В.,Попова Н.К.,Обут Т.А. Функция половой сис-

теш и её влияние на гипофизарно-надпочечниковый комплекс у сам цов белых крыс в группе и изоляции // ЗЕурн. общ. биол. - 1974. № 3. - С. 440-447.

7. Шорин Ю.П., Обут Т.А., Рыбалова О.Н. Активность гипотала мо-гипофизарно-надпочечниковой системы после острого и хроничес кого стресса у самцов крыс // Изв. СО АН СССР, сер. биол. наук.

- 1975. - № 15. - С. I49-151.

8. Обут Т.А., Шорин Ю.П. Особенности адаптивных изменений в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе у кастрированных крыс // Физиология и патология механизмов адаптации. Новосибирс 1977. - С. 145-147.

9. Гизатулин З.Я., Эфендиев Б.А., Обут Т.А. и соавт. К анализу состояния нейро-эндокринных механизмов при бальнеотерапии на курорте "Белокуриха" // Некоторые проблемы бальнеогрязетера-пии на курортах Сибири / Научные труды. - 1978. - Т. 96. - С. 23-27.

10. Обут Т.А., Гизатулин З.Я., Сорокин А.С. Состояние механизмов неспецифической резистентности организма и их половые oci бенности у крыс при действии бальнеопроцедур // Некоторые пробл^ мы бальнеогрязетерапии на курортах Сибири / Научные труды. - 19'

- Т. 96. - С. 27-31.

11. Шкурупий В.А., Гизатулин З.Я., Индикова И.Н., Обут Т.А. соавт. Сравнительные исследования некоторых структурно-функциональных параметров коры надпочечников и печени мышей разных генетических линий // Еюлл. эксперим. биол. мед. - 1978. - № 2. -С. 222-224.

I2.0but Т.А., Gisatulin Z.J., Jacobson G.S., Shorin J.P. Th reculiarity of mechanisms of the cold water swimming unspecific resistance in male and female rata// Scientific and Technical P: ¿reas and Circumpolar Health/ The abstracta accepted for the IV International Simposium on Circumpolar Health. Novosibirsk, 197' Vol.1.-P.210-211.

13. Обут Т.А., Гизатулин З.Я.,. Сорокин А.С. и соавт. Об активации сетчатой зоны коры надпочечников и её регуляции у самок крыс при многократно повторяющемся стрессовом воздействии //Из: СО АН СССР, сер. биол. наук. - 1979. - № 15. - С. I5I-I54.

14. Шкурупий В.А., Гизатулин З.Я., Сорокин А.С., Обут Т.А., Якобсон Г.С. Варианты ответа паренхимы печени и коры надпочечно

ков мышей разных генетических линий//Цитология и генетика. - 1980.

- № 4. - С.13-18.

15. Обут Т.Д., Гизатулин З.Я., Эфендиев Б.А., Якобсон Г.С. Половые особенности реакции на водные и радоновые процедуры у крыс.

- 1980. - 16 с. - Деп. ВНИИМИ, № Д-3448.

16. Обут Т.А., Гизатулин З.Я., Якобсон Г.С., Эфендиев Б.А. К механизму действия радоновых процедур на организм//Теория и практика радонотерапии/Научные труды. - 1980. - Т.100. - С.35-37.

17. Наумова E.H., Обут Т.А., Бункова Е.Ю. и соавт. Изучение гормонально-липидных отношений у больных ииемической болезнью сердца и гипертонической болезнью в процессе радонотерапии//Тео-рия и практика радонотерапии/Научные труды. - 1980. - Т.100. -0.154-157.

18. Обут Т.А., Гизатулин З.Я., Якобсон Г.С. Две формы нейро--эндокринного ответа организма на многократно повторяющиеся чрезвычайные воздействия//Тез. докл. II Всес. съезда эндокринологов. Ленинград, 1981. - С.334-335.

19. Рошке М.Л., Обут Т.А., Филимонова Т.А. Изменения липидно-го обмена под действием многократной вибрации у самцов крыс с различным гормональным фоном//Нарушения гомеостаза при экстремальных и терминальных состояниях. Новосибирск, 1981.- С.91-94.

20. Обут Т.А., Якобсон Г.С. Два типа адаптационной реакции эрганизма на повторяющиеся чрезвычайные воздействия//Тез. докл. III Всес. конф. Ашхабад, 1981. - Т.2. - С.51-52.

21. Обут Т.А., Наумова E.H. Некоторые теоретико-эксперимен-гальные обоснования радонотерапии больных сердечно-сосудистой 1атологией//Научные труды. Новосибирск, 1982. - С.26-28.

22. Наумова E.H., Обут Т.А., Филимонова Т.А. Влияние комплексного лечения на курорте "Белокуриха" на содержание тестостерона и липидов сыворотки крови у больных ИБС и гипертонической 5олезныо//Научные груды. Новосибирск, 1982. - С.33-36.

23. Наумова E.H., Обут Т.А., Филимонова Т.А., Сыпченко Н.П. Влияние комплексного лечения на показатели центральной гемодинамики и на содержание тестостерона и липидов сыворотки крови у 5ольных ишемической болезнью сердца и гипертонической болезнью

курорте "Белокуриха"//Мат. УШ Всес. съезда сЬизиотер. и ку-эортологов. Москва, 1983. - C.I76-I77.

24. Проскурякова И.С., Обут Т.А., Лосева М.И., Сухаревская

T.M. Moрфо-Функциональные изменения сердца и надпочечников крыс после однократной и многократной вибрации и в процессе спонтанной реабилитации//Бюлл. СО АМН СССР. - 1984. - № I. - С.76-81.

25. Кац Я.Л., Обут Т.А. Система автоматизации гормонального анализа//'Гез. Всес. совещ. Москва, 1984. - C.I60-I6I.

26. Проскурякова И.С., Обут Т.А., Сухаревская Т.М. Применение ретаболила при многократной вибрационном воздействии//Бюлл. СО АМН СССР. - 1987. - № 3. - С.73-78.

27. Обут Т.А., Рошке М.Л., Филимонова Т.А. Изменение гормонального фона и липидных показателей у самцов крыс при многократно повторяющемся вибрационном стрессе//Тез. докл. УП Всес.конф. по экологич. физиологии. Ашхабад, 1989. - С.229.

28. Обут Т.А. Андроген-зависимый тип общей адаптационной реакции у крыс.-1990. - 34 с. - Деп. ВИНИТИ, Р 878-В90.

29. Обут Т.А. Андроген-зависимый тип адаптационной реакции организма при хронических стрессовых воздействиях//Мат. 1У Всес. конф."Эндокринная система организма и вредные факторы окружающей среды". Ленинград, 1991. - С.Г73.

30. Обут Т.А. Сетчатая зона норы надпочечников и регуляция

её активности при стрессовых воздействиях//Физиологич. журн. СССР. - 1992. - № 4. п '

¿л ъ