Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Анализ цереброваскулярных и нейропротекторных эффектов лекарственной композиции, содержащей пирролидон и пироглутаминовую кислоту
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Оглавление диссертации Луньшина, Елена Владимировна :: 2003 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА I
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Современные представления о патогенезе ишемическош поражения мозга.
1.2. ГАМК и ишемическое поражение мозга.
ГЛАВА II
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Методы исследования мозгового кровообращения.
2.2. Методы фармакокинетических исследований.
ГЛАВА III
ВЛИЯНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩЕЙ ПИРРОЛИДОН И ПИРОГЛУТАМИНОВУЮ КИСЛОТУ, НА МОЗГОВОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ
3.1. Влияние лекарственной композиции на мозговое кровообращение при внутривенном введении.
3.2. Цереброваскулярный эффект композиции, содержащей пирролидон и пироглутаминовую кислоту, при введении внутрь.
3.3. Сравнительное изучение цереброваскулярных эффектов пирролидона и пироглутаминовой кислоты.
ГЛАВА IV
НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫЕ СВОЙСТВА ЛЕКАРСТВЕННОЙ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩЕЙ ПИРРОЛИДОН И ПИРОГЛУТАМИНОВУЮ КИСЛОТУ
4.1. Влияние лекарственной композиции на мозговое кровообращение в условиях глобальной ишемии мозга.
4.2. Нейропротекторные свойства лекарственной композиции при гравитационной ишемии мозга.
ГЛАВА V
АНАЛИЗ НЕЙРОМЕДИАТОРНОГО МЕХАНИЗМА ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНОГО ЭФФЕКТА ЛЕКАРСТВЕННОЙ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩЕЙ ПИРРОЛИДОН И ПИРОГЛУТАМИНОВУЮ КИСЛОТУ
ГЛАВА VI
ФАРМАКОКИНЕТИКА ПИРРОЛИДОНА У КРЫС
6.1. Из)чение фармакокинетики пирролидона у крыс после его внутривенного введения
6.2. Изучение фармакокинетики пирролидона после его введния внутрь
ГЛАВА VII
ВЛИЯНИЕ ПИРОГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ НА ФАРМАКОКИНЕТИКУ ПИРРОЛИДОНА
7.1. Изучение влияния пироглутаминовой кислоты на фармакокинетику пирролидона после внутривенного введения композиции
7.2. Изучение влияния пироглутаминовой кислоты на фармакокинетику пирролидона после перорального введения композиции 111 7.3. Изучение корреляционной взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими показателями пирролидона после его введения в составе композиции.
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Луньшина, Елена Владимировна, автореферат
Актуальность темы
На рубеже тысячелетий сосудистые заболевания мозга остаются тяжелой медико-социальной проблемой. Наиболее грозное из них -инсульт - в мире ежегодно поражает около 6 млн. человек, в России -более 450 тыс., т. е. каждые 1,5 мин кто-то из наших соотечественников впервые переносит инсульт. В Москве в течение месяца по поводу инсульта госпитализируется более 2 тыс. больных. При этом увеличивается заболеваемость лиц молодого работоспособного возраста.
Инсульт в большинстве развитых стран занимает 2-3 место в структуре общей смертности населения. В России инсульт уступает по этому показателю лишь кардиоваскулярной патологии, 30-дневная летальность составляет 35 %, а в течение года умирает каждый второй больной.
Инсульт занимает первое место в качестве причины инвалидизации населения. Лишь 20% выживших больных могут вернуться к прежней работе, 30% перенесших инсульт полностью не восстанавливаются, а еще 20% нуждаются в постороннем уходе (Национальная ассоциация по борьбе с инсультом, 2001; Г.Р. Де Фритас, Дж. Богусславский, 2001).
Ишемическое поражение головного мозга относится к наиболее частым и тяжелым формам цереброваскулярных расстройств (Н.В. Верещагин и соавт., 2003; Е.И. Гусев и соавт., 2003). Согласно данным международных мультицентровых исследований, ишемический инсульт встречается в 5,3 - 5,5 раз чаще геморрагического. Учитывая все вышеизложенное, проблема фармакотерапии ишемических поражений мозга относится к чрезвычайно актуальным и социально значимым.
Известно, что при ишемическом инсульте зона инфаркта с необратимыми повреждениями ткани мозга, обусловленными резким снижением кровотока, окружена ишемизированной областью, в которой еще поддерживается низкий уровень кровоснабжения, обеспечивающий метаболизм и функцию нервной ткани. Эта область получила название "ишемической полутени" или "пенумбры" и представляет наибольший интерес для фармакологической коррекции.
Исследованиями последних лет получены убедительные доказательства сложного каскада биохимических процессов, протекающих в ишемизированной области мозга. Выявлена ключевая роль возбуждающих нейромедиаторных аминокислот и, в особенности, глутамата, в реализации нейротоксичности, вызванной ишемическим поражением. (J.W.Olney, 1971, D.W. Choi, S.M. Rothman, 1990, B.K.Siesjo, 1992). Продемонстрирована взаимосвязь между глутаматной нейротоксичностью и нарушением обмена ионов кальция в нервной клетке (Т Kristian. В.К. Siesjo, 1998; J.- М. Lee, et al, 2000). При этом, установлено, что ишемия мозга нарушает баланс между возбуждающими и тормозными процессами, протекающими в центральной нервной системе (A.R. Green et al, 2000; R.D. Schwartz-Bloom, 2001; Н.Д. Сорокина и соавт. 2002). Усиливается влияние возбуждающих систем, вызванное значительным высвобождением глутамата. Был синтезирован неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов МК-801 (дизоцилпин), обладающий нейропротекторной активностью, и ряд других антагонистов глутаматных рецепторов, которые оказывают защитное влияние при ишемическом поражении в эксперименте. Однако при клиническом изучении этих соединений были выявлены существенные побочные эффекты, вызванные их воздействием на центральную нервную систему. Поэтому к настоящему времени антагонисты глутаматных рецепторов, к сожалению, не получили применения в неврологической практике.
Вместе с тем, на протяжении многих лет в нашей стране успешно разрабатывается другое направление фармакотерапии ишемических поражений мозга, которое связано со стимуляцией системы ГАМК. С.А. Мирзояном и В.П. Акопяном (1967) была впервые выявлена способность ГАМК понижать тонус сосудов мозга, и обнаружены в сосудах мозга ГАМК и ферменты, синтезирующие и метаболизирующие ГАМК (С.А. Мирзоян и соавт., 1970, 1974 г.). Далее в сосудах мозга были выявлены ГАМКд - рецепторы (D.N. Krause, 1980). Систематическое изучение новых производных ГАМК позволило выявить цереброваскулярную активность оригинального соединения, сочетающего в одной молекуле ГАМК и никотиновую кислоту, которое получило название пикамилон и успешно применяется в неврологической практике. Пикамилон, наряду с непосредственным воздействием на сосуды мозга, оказывает тормозное влияние на центральные механизмы регуляции сосудистого тонуса (P.C. Мирзоян, Т.С. Ганыпина, 1989; P.C. Мирзоян, 1995).
Учитывая современные представления о дисбалансе возбуждающих и тормозных систем при ишемическом поражении мозга, повышение активности тормозных процессов путем стимуляции ГАМК-рецепторов является патогенетически обоснованным при фармакотерапии.
Таким образом, ГАМК-миметики, с одной стороны, понижают тонус сосудов мозга, улучшая кровоснабжение ишемизированной зоны, с другой - стимулируют тормозные системы, восстанавливая нарушенный ишемией баланс между возбуждающими и тормозными системами.
Исходя из вышеизложенного, поиск новых нейропротекторов среди ГАМК-миметиков следует считать перспективным для создания новых препаратов, защищающих мозг от ишемического поражения. Об этом свидетельствуют проведенные ранее в нашем Институте под руководством профессора P.C. Мирзояна исследования, посвященные изучению сочетанного применения пирролидона и пироглутаминовой кислоты при локальной ишемии мозга, вызванной перевязкой средней мозговой артерии (A.B. Топчян, 1998). Было показано, что применение указанных соединений после окклюзии средней мозговой артерии оказывает выраженное нейропротекторное действие, защищая головной мозг от структурных, метаболических и функциональных нарушений, характерных для локального ишемического поражения. Настоящая работа является дальнейшим развитием исследований института по разработке новой противоишемической лекарственной композиции для лечения больных с ишемическими поражениями головного мозга. Наряду с комплексом фаракодинамических исследований, особое внимание уделено изучению фармакокинетики композиции, что является необходимым для доклинического изучения потенциального препарата и позволяет расширить наше представление о механизме её цереброваскулярного и нейропротекторного действия. Работа выполнена в рамках научно-технической программы «Создание лекарственных средств терапии социально-значимых заболеваний», по гранту №18 «Создание противомигреневого и противоишемического препаратов».
Цель исследования. Изучение цереброваскулярных, нейромедиаторных, нейропротекторных свойств и фармакокинетики лекарственной композиции, содержащей пирролидон и пироглутаминовую кислоту.
Задачи исследования.
1. Изучение влияния лекарственной композиции и ее компонентов - пирролидона и пироглутаминовой кислоты - на мозговое кровообращение.
2. Исследование цереброваскулярных эффектов лекарственной композиции в условиях глобальной преходящей ишемии головного мозга.
3. Определение выживаемости животных под влиянием лекарственной композиции в условиях глобальной ишемии, вызванной гравитационными перегрузками.
4. Изучение нейромедиаторных механизмов цереброваскулярного эффекта лекарственной композиции.
5. Разработка метода экстракции пирролидона из биологического материала и его количественного определения с использованием газо-жидкостной хроматографии.
6. Исследование абсолютной биодоступности пирролидона и проницаемости его через гемато-энцефалический барьер.
7. Изучение влияния пироглутаминовой кислоты на фармакокинетику пирролидона.
8. Изучение корреляционной взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими особенностями пирролидона.
Научная новизна работы.
Впервые проведено сравнительное изучение влияния лекарственной композиции, содержащей пирролидон и пироглутаминовую кислоту, на локальный мозговой кровоток интактных и ишемизированных животных. Установлено, что цереброваскулярный эффект композиции выражен в значительно большей степени у крыс в условиях глобальной преходящей ишемии головного мозга. Выявлена способность лекарственной композиции существенно повышать выживаемость животных в условиях глобальной ишемии мозга, вызванной гравитационными перефузками.
Установлено, что, на фоне блокады ГАМКА-рецепторов бикукуллином, изменения мозгового кровотока, вызванные пирролидоном, не проявляются, т.е., цереброваскулярный эффект пирролидона, в отличие от пироглутаминовой кислоты, реализуется через ГАМКд - рецепторы мозговых сосудов.
Впервые разработан метод экстракции пирролидона из биологического материала и его количественного определения с использованием газо-жидкостной хроматографии. Установлена высокая абсолютная биодоступность пирролидона, объясняющая эффективность лекарственной композиции при введении внутрь, и его проницаемость через гемато-энцефалический барьер. Пироглутаминовая кислота при комбинированном введении с пирролидоном замедляет процессы всасывания и элиминации последнего в организме животных. Выявлена корреляционная взаимосвязь между концентрацией пирролидона в мозге и изменениями мозгового кровообращения и артериального давления. При увеличении концентрации пирролидона наблюдается усиление кровоснабжения мозга и понижение уровня артериального давления.
Практическая значимость работы.
Обнаруженная в работе способность лекарственной композиции, содержащей пирролидон и пироглутаминовую кислоту, значительно улучшать кровоснабжение ишемизированного мозга и повышать выживаемость животных в условиях глобальной ишемии, вызванной и гравитационными перегрузками, указывает на перспективность поиска нейротротекторных препаратов среди агонистов ГАМК-рецепторов.
Выявленные цереброваскулярные, нейропротекторные эффекты лекарственной композиции, наряду с высокой абсолютной биодоступностью пирролидона и его проницаемостью через гемато-энцефалический барьер, свидетельствуют о целесообразности разработки инъекционной и пероральной лекарственных форм композиции с целью внедрения в качестве нового препарата для лечения больных с ишемическим поражением головного мозга.
Заключение диссертационного исследования на тему "Анализ цереброваскулярных и нейропротекторных эффектов лекарственной композиции, содержащей пирролидон и пироглутаминовую кислоту"
ВЫВОДЫ
Лекарственная композиция, содержащая пирролидон и пироглутаминовую кислоту, при внутривенном и при пероральном путях введения, существенно увеличивает кровоснабжение мозга. Сравнительное изучение отдельных компонентов композиции показало, что наиболее выраженное влияние на мозговое кровообращение оказывает пирролидон.
Лекарственная композиция обладает нейропротекторной активностью, о чем свидетельствует её более выраженное цереброваскулярное действие после глобальной преходящей ишемии мозга и двукратное увеличение выживаемости животных в условиях ишемии, вызванной гравитационными перегрузками. Установлено, что цереброваскулярные эффекты пирролидона в отличие от питюглутаминовой кислоты реализуются через ГАМКд-рецепторы мозговых сосудов, так как в условиях их блокады бикукулл^ этот эффект не проявляется.
Разработан и апробирован высокочувствительный и селективный метод количественного определения пирролидона в биологическом материале с применением газо-жидкостной хроматографии. Выявлена высокая абсолютная биодоступность пирролидона и его проницаемость через гемато-энцефалический барьер при моновведении и при введении в составе композиции. Установлено, что пироглутаминовая кислота замедляет процессы всасывания и элиминации пирролидона в организме крыс при комбинированном введении.
Выявлена корреляционная взаимосвязь между концентрацией пирролидона в мозге и показателями мозгового кровообращения и артериального давления. При увеличении концентрации пирролидона в мозге усиливается его кровоснабжение и снижается уровень артериального давления.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Фармакотерапия ишемических поражений головного мозга относится к наиболее актуальным и социально значимым проблемам современной фармакологии и медицины в целом. Этим определяется направление настоящей работы, которая посвящена дальнейшему развитию исследований по разработке оригинальной лекарственной противоишемической композиции, которые проводили в Институте фармакологии им. В.В. Закусова на протяжении последних лет.
В лаборатории фармакологии цереброваскулярных расстройств A.B. Топчяном (1998) подробно изучены нейропротекторные свойства лекарственной композиции, содержащей пирролидон и пироглутаминовую кислоту, в условиях модели локальной ишемии мозга, вызванной перевязкой средней мозговой артерии. Основанием для выбора компонентов для противоишемической лекарственной композиции явились полученные ранее данные о существенной роли ГАМК и ее производных в регуляции тонуса церебральных сосудов и их применении в качестве средств, улучшающих кровоснабжение мозга в условиях его ишемического поражения (С.А. Мирзоян, В.П. Акопян, 1967; С.А. Мирзоян и соавт., 1987; P.C. Мирзоян, Т.С. Ганыпина, 1989).
Правильность выбора такого подхода к поиску новых средств защиты головного мозга от ишемического поражения получила еще одно подтверждение при выявлении нейротоксичности возбуждающих аминокислот, которая нарушает баланс между возбуждающими и тормозными процессами в центральной нервной системе. В этих условиях возникает необходимость, повысить активность тормозных систем за счет стимуляции ГАМК-рецепторов, восстановить нарушенное ишемией головного мозга равновесие между столь важными процессами, протекающими в центральной нервной системе.
В соответствии с вышеизложенным, настоящее исследование посвящено расширению наших представлений о цереброваскулярных, нейропротекторных свойствах лекарственной композиции, анализу нейромедиаторного компонента в механизме ее действия и сопоставлению полученных данных с фармакокинетикой пирролидона и композиции.
Исследование было начато со сравнительного изучения влияния лекарственной композиции на состояние микроциркуляции в коре головного мозга крыс и притока крови в мозг кошек через каротидную артерию. Опыты показали, что лекарственная композиция в дозе 20 мг/кг при внутривенном введении вызывала выраженное и продолжительное увеличение локального мозгового кровотока у крыс. Этот эффект композиции сопровождался понижением уровня артериального давления, что свидетельствует о ее избирательной цереброваскулярной активности. Увеличение дозы до 80 мг/кг не вызывало существенного усиления цереброваскулярной активности. Это указывает на отсутствие зависимости эффекта препарата от его дозы.
В отдельной серии опытов изучали влияние лекарственной композиции на региональный кровоток, т. е. приток крови в мозг через каротидную систему у кошек. Оказалось, что и в этих опытах лекарственная композиция усиливала кровоснабжение мозга. Отличительной особенностью этой серии явилось то, что в большинстве опытов композиция несколько повышала уровень артериального давления, вследствие чего кровоток возрастал в большей степени, чем у крыс при регистрации локального мозгового кровотока. Однако, в целом цереброваскулярный эффект лекарственной композиции проявлялся и у крыс, и у кошек.
Следующей стадией наших исследований явилось изучение влияния лекарственной композиции на мозговое кровообращение при пероральном способе введения. Эта серия опытов была обусловлена необходимостью сравнительного изучения действия композиции при различных способах введения, учитывая перспективу ее длительного применения внутрь для лечения больных с хроническими формами нарушений мозгового кровообращения. В данной серии экспериментов была применена свежеприготовленная лекарственная композиция в дозе 80 мг/кг. Результаты проведенных исследований позволили установить, что композиция при введении внутрь в большинстве опытов вызывает существенное и продолжительное (90-120 минут) усиление мозгового кровообращения. Полученные данные свидетельствуют о возможности разработки лекарственной формы композиции для перорального применения.
Для того, чтобы составить цельную картину цереброваскулярного эффекта лекарственной композиции представлялось важным изучить изменения мозгового кровообращения с использованием тех же методов исследования под влиянием каждого из составляющих ее компонентов -пирролидона и пироглутаминовой кислоты. В результате проведенного исследования было выявлено, что и пирролидон, и пироглутаминовая кислота усиливают локальный мозговой кровоток в коре головного мозга крыс. Однако, были обнаружены различия в изменениях кровотока и артериального давления под влиянием указанных соединений. Так наиболее выраженной цереброваскулярной активностью обладает пирролидон, поскольку он в большей степени усиливает кровоснабжение мозга. Этот эффект отличается продолжительностью и сопровождается гипотензивной реакцией. Пироглутаминовая кислота, напротив, наряду с увеличением мозгового кровообращения, в большинстве опытов повышает уровень артериального давления. Полученные нами данные согласуются с результатами исследований A.B. Топчяна (1998), который в опытах на кошках также выявил способность пирролидона в большей степени усиливать мозговой кровоток, регистрируемый с помощью методики водородного клиренса.
Известно, что фармакологические эффект, полученные у интакгных животных, не всегда подтверждаются в опытах на животных, подвергнутых экспериментальной патологии. Это обстоятельство явилось основанием для изучения цереброваскулярного эффекта лекарственной композиции в условиях ишемического поражения мозга. В качестве модели ишемии была выбрана модель глобальной преходящей ишемии головного мозга. Наш выбор был обусловлен двумя факторами. Во-первых, именно в условиях глобальной ишемии можно в любом участке мозга оценить влияние фармакологического средства на мозговое кровообращение, так как ишемии подвергается весь головной мозг. Во-вторых, подробное изучение сочетанного применения пирролидона и пироглутаминовой кислоты в условиях локальной перманентной ишемии, вызванной перевязкой средней мозговой артерии, было проведено A.B. Топчяном (1998).
Глобальную ишемию у крыс вызывали 15-минутной окклюзией обеих общих сонных артерий с одновременным снижением артериального давления до 40 мм рт. ст. методом кровопускания с последующей реинфузией. В этих опытах использовали тот же метод регистрации кровотока с помощью лазерной допплеровской флоуметрии и тот же участок теменной области мозга. Проведенные эксперименты позволили установить, что на фоне глобальной преходящей ишемии головного мозга лекарственная композиция вызывала более выраженное улучшение мозгового кровообращения. Увеличение объемной скорости мозгового кровотока в среднем составило 52 ± 12,7 %, тогда как у интакгных животных та же доза лекарственной композиции усиливала церебральный кровоток на 27 ± 6,5 %. Разница статистически значима при Р< 0,05.
Таким образом, цереброваскулярный эффект лекарственной композиции существенно возрастает в условиях ишемического поражения мозга, что указывает на значительную роль сосудисто™ компонента в реализации нейропротекторной активности лекарственной композиции, содержащей пирролидон и пироглутаминовую кислоту. т более полного представления о нейропротеюторнои активности лекарственной композиции было исследовано ее влияние на выживаемость крыс в условиях глобальной ищемии мозга, вызванной гравитационными перегрузками. Эта ишемия создается в специальной центрифуге при краниокаудальном векторе ускорений, когда происходит перемещение крови в каудальном направлении, снижение артериального давления в сосудах, питающих кровью мозг, до нулевого уровня (М.Д. Гаевый и соавт., 2000). Лекарственная композиция повышала выживаемость животных в этих условиях в 2-2,5 раза. Необходимо отметить, что по противоишемической активности лекарственная композиция не уступает препарату сравнения кавинтону, который успешно применяется в неврологической практике для лечения больных с ишемическими поражениями головного мозга.
Полученные данные убедительно свидетельствуют о нейропротекторной активности лекарственной композиции, содержащей пирролидон и пироглутаминувую кислоту, и полностью согласуются с результатами исследований А. В. Топчяна (1998), который выявил способность указанных веществ при сочетаином применении предупреждать развитие структурных, метаболических и функциональных нарушений в центральной нервной системе, ■ вызванных локальной перманентной ишемией головного мозга у крыс.
Дальнейшее изучение лекарственной композиции было посвящено анализу нейромедиаторного механизма цереброваскулярного эффекта пирролидона и пироглутаминовой кислоты. При проведении исследований данного направления наше внимание привлекли две нейромедиаторные системы, оказывающие наиболее выраженное, хотя и диаметрально противоположное влияние на тонус церебральных сосудов. Это ГАМК-ергическая и серотонинергическая системы. Мы уже упоминали, что система ГАМК оказывает выраженное сосудорасширяющее воздействие на сосуды мозга. С другой стороны, наиболее существенное сосудосуживающее влияние на мозговые сосуды оказывает серотонинергическая нейромедиаторная система. Ранее в нашей лаборатории было показано, что в отличие от норадренергической нейромедиаторной системы, сосудосуживающий эффект серотонина в условиях ишемического поражения не только не ослабевал, но и несколько возрастал (P.C. Мирзоян и соавт., 2000). Эти факты и явились основанием для изучения возможной роли ГАМК-ергической и серотонинергической систем в механизме цереброваскулярного эффекта лекарственной композиции.
Согласно данным С.А. Мирзояна и соавт. (1987), бикукуллин ослабляет сосудорасширяющий эффект пирролидона в опытах на кошках с регистрацией кровотока с помощью водородного клиренса. В задачу нашего исследования входило изучение участия системы ГАМК в реализации цереброваскулярного эффекта лекарственной композиции, т.е., как пирролидона, так и пироглутаминовой кислоты. Опыты показали, что в условиях блокады ГАМК-рецепторов бикукуллином сосудорасширяющий эффект пирролидона либо отсутствует, либо в значительной степени ослабевает. Следовательно, цереброваскулярное действие пирролидона реализуется через ГАМКд-рецепторы сосудов мозга. Иная картина наблюдается в опытах с пироглутаминовой кислотой, так как в условиях блокады ГАМК-рецепторов бикукуллином цереброваскулярный эффект пироглутаминовой кислоты не претерпевает существенных изменений.
При изучении возможного участия серотонинергической системы в механизме действия лекарственной композиции мы не выявили какого-либо влияния композиции на сосудосуживающие реакции, вызванные серотонином. Т. е., лекарственная композиция не обладает антисеротониновой цереброваскулярной активностью.
Таким образом, полученные в работе данные убедительно свидетельствуют об участии ГАМК-рецепторов сосудов мозга в реализации сосудорасширяющего эффекта лекарственной композиции. Можно допустить, что лекарственная композиция оказывает стимулирующее влияние и на всю ГАМК-ергическую тормозную систему мозга. Следовательно, лекарственная композиция, с одной стороны, улучшает кровоснабжение ишемизированной области мозга, с другой - повышает активность ГАМК-ергической тормозной системы и восстанавливает баланс между возбуждающими и тормозными системами, нарушенный ишемическим поражением. Эти два компонента в механизме действия препарата, по-видимому, и лежат в основе выраженного нейропротекторного эффекта лекарственной композиции, содержащей пирролидон и пироглутаминовую кислоту.
Полученные нами данные согласуются с результатами исследований ряда авторов, выявивших нейропротекторные свойства у веществ, обладающих ГАМК-миметической активностью (P.D. Lyden, 1997; A.R. Green et а/, 2000; R.D. Schwartz-Bloom, 2001), и свидетельствуют о перспективности поиска веществ с нейропротекторной активностью среди соединений, оказывающих стимулирующее влияние на ГАМК-рецепторы.
Вышеизложенное свидетельствует также о перспективности разработки новой противоишемической лекарственной композиции, содержащей пирролидон и пироглутаминовую кислоту. В соответствии с этим, а также для более полного представления о цереброваскулярной и нейропротекторной активности изучаемой лекарственной композиции наше дальнейшее исследование было посвящено изучению фармакокинетики составных компонентов лекарственной композиции. Исследование фармакокинетики было начато с пирролидона, одного из компонентов, обладающего наиболее выраженной цереброваскулярной активностью. Проведенные эксперименты с применением газожидкостной хроматографии показали, что после внутривенного введения пирролидон определяется в плазме крови и мозге крыс на протяжении 8 часов наблюдения. Кривая концентрации пирролидона имеет биэкспоненциальный характер. Легко проникая через гемато-энцефалический барьер, пирролидон достигает максимальной концентрации в мозге через 0,67 час (Ттах). Элиминация пирролидона из мозга после внутривенного введения происходит быстрее, чем из плазмы крови, так как полупериод элиминации исследуемого соединения из мозга в 1,7 раза ниже. Пирролидон определяется в мозге во всех исследуемых интервалах времени в значительно более высокой концентрации, чем в плазме крови.
После введения пиролидона крысам внутрь, соединение быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта с полупериодом всасывания (Тш аЬв) 0,09 час и определяется в плазме крови на протяжении 8 час исследования. После перорального введения, так же как и после внутриввенного, пирролидон хорошо проникает через гемато-энцефалический барьер и достигает максимальной концентрации в мозге через 0,67 час. Сопоставление значений площадей под фармакокинетическими кривыми в плазме крови после введения пирролидона внутривенно и внутрь показывает, что его абсолютная биодоступность равна 0,48. Этим и объясняется выраженный фармакологический эффект при введении композиции внутрь.
Следующим этапом исследования явилось изучение влияния пироглутаминовой кислоты на фармакокинетику пирролидона. Оказалось, что пирролидон при введении в составе композиции, как и при моновведении, внутривенно и внутрь, определяется в плазме крови и мозге животных на протяжении 8 часов наблюдения. При введении лекарственной композиции, в отличии от моновведения пирролидона, отмечено снижение концентрации последнего практически во всех исследуемых временных интервалах времени в плазме крови и в мозге при внутривенном и при пероральном применении. При введении внутрь пироглутаминовая кислота замедляет всасывание пирролидона из желудочно-кишечного тракта и проникновение его через гемато-энцефалический барьер. Пироглутаминовая кислота способствует лучшему распределению пирролидона в органах и тканях животных и замедлению выведения из организма. Эти изменения, по-видимому, связаны с конкурентным взаимодействием между пирролидоном и пироглутаминовой кислотой на этапах всасывания, распределения, проникновения через гисто-гематические барьеры и выведения при их комбинированном применении. Пирролидон при моновведении и в составе лекарственной лекарственной композиции обладает высокой абсолютной биодоступностью и хорошо проникает через гемато-энцефалический барьер при обоих путях введения.
Далее представляло интерес провести анализ корреляционной взаимосвязи между концентрацией пирролидона в плазме крови и мозге крыс и уровнем мозгового кровообращения и артериального давления. Была выявлена достоверная корреляционная зависимость между концентрацией пирролидона в мозге и изменениями мозгового кровотока и артериального давления после внутривенного введения композиции. Повышение концентрации пирролидона в мозге сопровождается усилением кровоснабжения мозга и снижением уровня артериального давления. Следовательно, можно предполагать, что одним из основных механизмов реализации нейропротекторного эффекта лекарственной композиции, содержащей пирролидон и пироглутаминовую кислоту, является способность пирролидона усиливать мозговое кровообращение, обусловленная его взаимодействием с ГАМКА-рецепторами мозговых сосудов.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2003 года, Луньшина, Елена Владимировна
1. Акмаев И.Г. Взаимодействие нервных, эндокринных и иммунных механизмов мозга. // Журн. неврол. и психиатр. 1998. - №3. -стр.54-56.
2. Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. Нейропсихофармакология антогонистов >ШГОА- рецепторов. С-Петербург // Невск. диалект. 2000. - стр. 1039.
3. Верещагин Н.В., Варакин Ю.Я. Регистры инсульта в России: результаты и методологические аспекты проблемы. // Журн. неврол. и психиатр, (прилож. Инсульт)- 2001. №1. - стр. 34-40.
4. Верещагин Н.В., Суслина З.А., Гераскина Л.А., Фонякин Ф.В. Антигипертензивная терапия при сосудистой патологии мозга: успехи, серные и нерешенные вопросы. // Кремлевская медицина Клинический вестник 2003. - №2. - стр. 7-10.
5. Викторов И.В. Роль оксида азота и других свободных радикалов в ишемической патологии мозга. // Вестник РАМН. 2000. - №4. - стр. 3-10.
6. Виленский Б.С. Препараты нейротрофического действия в лечении инсульта. // Медицина. Качество жизни. 2003. - №.2. - стр. 53-56.
7. Гаевый М.Д., Аджиенко Л.М., Макарова Л.М. и др. Ишемия мозга, вызванная гравитационными перегрузками. // Эксперим. и клин, фармакол. 2000. - Т. 63. - №3. - стр. 63-64.
8. Геварзиев Ю.В., Соколов Н.Н. Механизмы регуляции активности синтезы окиси азота. // Вопр. мед. хим. 1999. - Т. 45. - №3. - стр. 187-199.
9. Горбачев В.И., Ковалев В.В. Роль оксида азота в патогенезе поражений центральной нервной системы. // Журн. неврол. и психиатр, (прилож. Инсульт) 2002. - №7. - стр. 9-16.
10. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. // Москва. -Медицина. -2001.
11. П.Гусев Е.И., Скворцова В.И. Нейропротективная терапия ишемического инсульта. I. Первичная нейропротекция. // Журн. неврол. и психиатр, (прилож. Инсульт) 2002а. - №5. - стр. 3-16.
12. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Нейропротективная терапия ишемического инсульта. II. Вторичная нейропротекция. // Журн. неврол. и психиатр, (прилож. Инсульт) 20026. - №6. - стр. 3-18.
13. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Мартынов М.Ю., Камчатнов П.Р. Острый мозговой инсульт. // Кремлевская медицина Клинический вестник 2003. - №2. - стр. 10-15.
14. Де Фритас Г.Р., Богусславский Д. Первичная профилактика инсульта. // Журн. неврол. и психиатр, (прилож. Инсульт) 2001. - №1. - стр. 720.
15. Жердев В.П. Современное состояние и перспективы развития фармакокинетики.-Москва. 1991.-стр. 192.
16. Жердев В.П., Янку И. Основные этапы доклинического и клинического изучения фармакокинетики психофармаколо-гических средств. // В книге «Экспериментальная и клиническая фармакокинетика» под ред. Вальдмана А.В.//М. 1988. - стр. 8-15.
17. Закусов В.В., Каверина Н.В., Бендиков Э.А. и др. Вазоактивное и ноотропное средство «пикамилон». // Авторское свидетельство №1393428 от 8 января 1988 // Бюлл. Изобретения -1988. №17.
18. Зенков Н.К., Меньшиков Е.Б., Реутов В.П. N0 синтазы в норме и при патологии различного генезиса. // Вестник РАМН. - 2000. - №4. -стр.30-34.
19. Кругликова-Львова Р.П., Ковлер М.А., Мирзоян P.C. и др. Пикамилон вазоактивный и ноотропный препарат. // Хим.-фарм. журн. -1989. - №2. - стр. 252-255.
20. Лакин K.M., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. // М.: Медицина 1981. - стр. 341.
21. Марков Х.М. О биорегуляторной системе L-аргинин окись азота. // Пат. физиол. - 1996. - №1. - стр.34-39.
22. Мирзоян P.C. Пути фармакологической регуляции мозгового кровообращения // Эксперим. и клин, фармкол. 1995. - Т. 58. - №4. -стр. 3-7.
23. Мирзоян P.C. Нейропротекторные и цереброваскулярные эффекты ГАМК-миметиков. // Эксперим. и клин, фармакол. 2003. - Т.66. -№2. - стр. 53-56.
24. Мирзоян P.C., Ганьшина Т.С. Новый цереброваскулярный препарат пикамилон. // Фармакол. и токсикол. 1989. - Т.52. - №1. -стр. 23-26.
25. Мирзоян P.C., Середенин С.Б, Акопян В.П. и др. Патент на изобретение №2001106526/ 14(007124) РФ приоритет от 14.03.2001.
26. Мирзоян P.C., Топчян A.B., Ганьшина Т.С., Косточка Л.М. Тропоксин и цереброваскулярные эффекты серотонина. // Эксперим. и клин, фармакол. 2000. - Т.63. - №3. - стр. 21-23.
27. Мирзоян СЛ., Акопян-В.П. Влияние у-аминомаслянной кислоты на мозговое кровообращение и кислородное напряжение в мозге. // Фармакол. и токсикол., -1967.- №5. стр. 572-574.
28. Мирзоян С.А., Акопян В.П. Система ГАМК как фактор, способствующий возникновению компенсации нарушенной мозговой гемодинамики . // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1978. - Т.85. - №1. -стр. 45-48.
29. Мирзоян С.А., Залинян М.Г., Геворкян Г.А. и др. Влияние пирролидона-2 и гамма-бутиролактона на скорость включения ,4С-лейцина в белки различных структур головного мозга. // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1988. -Т. 106. - №11. - стр. 571-572.
30. Мирзоян С.А., Залинян М.Г., Баласанян М.Г., Топчян A.B. Центральные сосудистые и метаболические эффекты пироглутаминовой кислоты. // Эксперим. и клин, фармакол. 1994. -Т.87. - №1.- стр. 22-24.
31. Мирзоян С.А., Казарян Б.А., Акопян В.П. Декарбоксилазная активность глутаминовой кислоты в сосудах мозга. // Доклады АН СССР 1970. - Т. 190. - № 5. - стр. 1241-1243.
32. Мирзоян С.А., Казарян Б.А., Акопян В.П. Содержание и некоторые превращения аминокислот в тканях стенок артерий мозга. // Доклады АН СССР 1974. - Т. 214. - № 2. - стр. 465-468.
33. Мирзоян С.А., Казарян Б.А., Акопян В.П. Доклады АН СССР, 186,1,231-232(1969).
34. Мирзоян С.А., Ордян М.Б., Баласанян М.Г. Влияние пироолидона-2 на мозговое кровообращение. // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1987. -Т.103.-№1.-стр. 64-65.
35. Национальная ассоциация по борьбе с инсультом: история создания, настоящее и будущее. // Журн. неврол. и психиатр, (прилож. Инсульт) 2001. - №1. - стр. 3-6.
36. Раевский К.С., Башкатова В.Г., Ванин А.Ф. Роль оксида азота в глутаматергической патологии мозга. // Вестник РАМН. 2000. - №4. -стр.11-15.
37. Рябов Г.А., Азизов Ю.М. Роль оксида азота как регулятора клеточных процессов при формировании полиорганной недостаточности. // Анест. и реаниматол. 2001. - №1. - стр.8-12.
38. Рябцева E.H. Флоуметры фирмы «Transonic System Inc.» // В сб. «Методология флоуметрии.», Москва. 1998. - стр.7-19.
39. Сариев А.К. Фармакокинетика производных 3-оксипиридина в эксперименте. // Дис. канд. мед наук. Москва. - 1987.
40. Сариев А.К. Фармакокинетические подходы к оптимизации применения лекарственных препаратов при беременности. // Дис. докт. мед наук. Москва. - 1993.
41. Семченко В.В., Степанов С.С., Алексеева Г.В. Постаноксическая энцефалопатия. // Омск. 1999.
42. Скворцова В.И. Участие апоптоза в формирование инфаркта мозга. // Журн. неврол. и психиатр, (прилож. Инсульт) 2001. - №2. -стр. 12-18.
43. Соловьев В.Н., Фирсов A.A., Филов В.А. Фармакокинетика. // М.: Медицина. 1980. - стр. 233-234.
44. Сорокина Н.Д., Селицкий Г.В., Косицын Н.С., Свинов М.М. Нейробиологические аспекты ишемии мозга и постинсультнойэпилепсии. // Журн. высш. нервн. деят. 2002 - Т.52. - №6. - стр. 656664.
45. Телушкии П.К. Глутамат и пероксидное окисление в патогенезе заболеваний ЦНС. // Вопр. мед. химии. 1998. -Т. 44. - № 6. - стр.520526.
46. Топчян A.B. Фармакологическая коррекция кровоснабжения и функционального состояния мозга при его локальном ишемическом поражении. // Дисс. докт. мед. наук, Москва 1998.
47. Топчян A.B., Мирзоян P.C., Баласанян М.Г., Локальная ишемия мозга крыс, вызванная перевязкой средней мозговой артерии. // Эксперим. и клин, фармакол. 1996. - Т. 59. - №5. - стр. 62-64
48. Фишер М., Шебитц В. Обзор подходов к терапии острого инсульта: прошлое, настоящее и будущее. // Журн. неврол. и психиатр, (прилож. Инсульт) 2001. - №1. - стр. 21-33.
49. Шахнович В.А. Инсульт: современные принципы профилактики, диагностики, лечения. // Медицина. Качество жизни. 2003. - №2. -стр. 41-43.
50. Abe К., Aoki М., Kawagoe J. et al. Ischemic delayed neuronal death, a mitochondrial hypothesis. // Stroke. 1995. - V. 26. - P. 1478-1489.
51. Abel M.S., McCandless D.W., Elevated gamma-aminobutyricacid levels attenuate the metabolic response to bilateral ischemia. // Journal of Neurochemistry. 1992. - V.58. - P. 740-744.
52. Alessandrini A., Namura S., Moskowitz M.A., and Bonventre J.V. MEK1 protein kinase inhibition protects against damage resulting from focal cerebral ischemia. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. V. 96. - P. 12866-12869.
53. Alford S., Frenguelli B.G., Schofield et al. Characterisation of Ca2+ signals induced in hippocampal CA1 neurones by the synaptic activation of NMDA receptors. // J. Physiol. 1993. - V. 469. - P.693-716.
54. Andrew P.J., and Mayer B. Enzymatic function of nitric oxide synthases. // Cardiovasc. Res. 1999. - V. 43. - P. 521-531.
55. Ankarckona M., Dypbukt J.M., Bonfoco E., Zhivotovsky B., Orrenius S., Lipton S.A., Nicotera P. Glutamate-induced neuronal death: a succession of necrosis or apoptosis depending on mitochondrial function. // Neuron. -1995.-V. 15.-P. 961-973.
56. Banasiak K.J., Xia Y., Haddad G.G. Mechanisms underlying hypoxia-induced neuronal apoptosis. // Prog. Neurobiol. 2000. - V. 62. - P. 215249.
57. Barral J., Того S., Galarraga E. and Bargas J. GABAergic presynaptic inhibition of rat neostriatal afferents is mediated by Q-type Ca2+ channels. // Neurosci Lett. 2000. - V. 283. - P. 33-36.
58. Belley M., Sullivan R., Reeves A. et al. Synthesis of the nanomolar photoaffinity GABAb receptor ligand CGP 71872 reveals diversity in the tissue distribution of GABAB receptor forms. // Bioorg. Med. Chem. -1999.-V. 7.-P. 2697-2704.
59. Benveniste H., Jorgensen M.B., Samberg M. et al. Ischemic damage in hippocampal CA1 is dependent on glutamate release and intact innervation from С A3. // J. Cereb. Blood flow metab. 1989. - V. 9. - P. 629-639.
60. Bhalla U.S. and Iyengar R. Emergent properties of networks of biological signaling pathways. // Science. 1999. - V. 283. - P. 381-387.
61. Bormann J. and Feigenspan A. GABAC receptors. // Trends Neurosci. -1995.-V. 18.-P. 515-519.
62. Bowery N.G., Bettler В., Froestl W. International Union of Pharmacology. XXXIII. Mammalian Y-Aminobutyric AcidB Receptors: Structure and Function. // Pharmacological reviews. 2002. - V.54 - №2. -P. 247-264.
63. Bowery N.G., Hill D.R. and Hudson A.L. Characteristics of GABAB receptor sites on rat whole brain synaptic membranes. // Br. J. Pharmacol.-1983. -V. 78-P. 191-206.
64. Bowery N.G., Hudson A.L. and Price G.W. GABAa and GABABreceptor site distribution in the rat central nervous system. // Neurosci. 1987. V.20.-P. 365-383.
65. Brickley S.G., Cull-Candy S.G., and Farrant M. Single-Channel Properties of Synaptic and Extrasynaptic GABAa Receptors Suggest Differential Targeting of Receptor Subtypes. // J. Neurosci. 1999. - V. 19. -№ 8. - P. 2960-2973.
66. Brickley S.G., Revilla V., Cull-Candy S.G., Wisden W. and Farrant M. Adaptive regulation of neuronal excitability by a voltage independent potassium conductance. // Nature 2001. - V. 409. - P. 88-92.
67. Brott T. and Bogousslavsky J. Treatment of Acute Ischemic Stroke. // The new Engl. J. of Medicine. 2000. - V. 343. - № 10. - P. 710-722.
68. Bussieres N. and El Manira A. GABAB receptor activation inhibits N- and F/Q-type calcium channels in cultured lamprey sensory neurons. // Brain Res.- 1999.-V. 847.-P. 175-185.
69. Calabresi P., Centonze D„ Pisani A. and Bernardi G. Metabotropic glutamate receptors and cell-type-specific vulnerability in the striatum: implication for ischemia and Huntington's disease. // Exp. Neurol. -1999. V. 158.-P. 97-108.
70. Castillo J., Davalos A., Naveiro J., and Noya M Neuroexcitatory Amino Acids and Their Relation to Infarct Size and Neurological Deficit in Ischemic Stroke. // Stroke. -1996. V. 27. -№6. - P. 1060 -1065.
71. Cheng J., Deshmukh M., D'Costa A. Caspase inhibitor affords neuroprotection after delayed administration in a rat model of neonatal hypoxic-ischemic brain injury. // J. Clin. Invest. 1998. - V. 101. - P. 1992-1999.
72. Choi D.W. Glutamate neurotoxicity and diseases of the nervous system. // Neuron. 1988. - V. 1. - P. 623-634.
73. Choi D.W., Rothman S.M. The role of glutamate neurotoxicity in hypoxic-ischemic neuronal death. // Ann. Rev. Neurosci. 1992. - V. 13. - P. 171182.
74. Cohen P. The search for physiological substrates of MAP and SAP kinases in mammalian cells. // Trends Cell Biol. 1997. - V .7. - P. 353-361.
75. Crumrine R.C., and Lamanna J.C. Regional cerebral metabolites, blood flow, plasma volume, and mean transit time in total cerebral ischemia in the rat. // Blood Flow Metab. 1991. - V. 11. - P. 272-282.
76. Davalos A., Castillo J., Serena J., Noya M. Duration of glutamate release after acute ischemic stroke. // Stroke. 1997. - V. 28. - P. 708-710.
77. Davalos A., Castillo J. Progressing stroke. In: Fisher M., Bogousslavsky J. eds. Current Review of Cerebrovascular Disease. Boston, Mass: Butterworth-Heinemann. 1999. - P. 149-160.
78. Davalos A., Leira R., Serena J., Castellanos M., Aneiros A., Castillo J. The role of gama aminobutyric acid (GABA) in acute ischemic stroke. // Stroke. 2001. - V. 32. - P. 370.
79. Davalos A., Shuaib A., Walhgren N.G. Neurotransmitters and pathophysiology of stroke: evidence for the release of glutamate and other transmitters/mediators in animal and humans. // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2000. - V. 9. - P. S2-S8.
80. Del Zoppo G. et al. Inflammation and stroke: putative role for cytokines, adhesion molecules and iNOS in brain response to ischemia. // Brain Pathol. 2000. - V. 10. - P. 95-112.
81. Dietrich W.D., Busto R., Valdes I. And Loor Y. Effects of normothermic versus mild hyperthermic forebrain ischemia in rats. // Blood Flow Metab. 1987.-V. 7.-P. 300-308.
82. Dowden J., Reid C., Dooley P. and Corbett D. Diazepam-induced neuroprotection: dissociating the effects of hypothermia following global ischemia. // Brain Res. 1999. - V. 829. - P. 1-6.
83. Drew C.A., Johnston G.A.R. and Weatherby R.P. Bicuculline-insensitive GABA receptors: Studies on the binding of (-)-baclofen to rat cerebellar membranes. // Neurosci Lett. 1984. - V. 52. - P. 317-321.
84. Edvinsson L., Krause D.N. Pharmacological characterization of cerebral arteries in vitro, // Brain Res. 1979. - V. 173. -P. 89-97.
85. Eliasson M.J.L., Sampei K., Mandir A.S. Poly (ADP-ribose)polymerase gene disruption renders mice resistant to cerebral ischemia. // Nat. Med. -1997.-V. 3.-P. 1089-1095.
86. Ekholm A., Asplund B. and Siesjo B.K. Perturbation of cellular energy state in complete ischemia: relationship to dissipative ion fluxes. // Brain Res. 1992. - V. 90. - P. 47-53.
87. Eleff S.M., Maruki Y., Monsein L.H., Traystman R.J., Bryan R.N. and Koehler R.C. Sodium, ATP and intracellular pH transients during reversible compression ischemia of dog cerebrum. // Stroke. 1991. - V. 22.-P. 233-241.
88. Frantseva M. V., Jose L., Velazquez P. and Carlan P. L. Changes in membrane and synaptic properties of thalamocortical circuitary caused by hydrogen peroxide. // J. Neurophysiol. 1998. - V. 80. - P. 1317-1326.
89. Forster C., Clark H.B., Ross M.E., Iadecola C. Inducible nitric oxide synthase expression in human cerebral infarcts. // Acta Neuropatho!. -1999.-V. 97.-P. 215-220.
90. Fujiwara M., Muramatsu I., Shibata S. y-aminobutyric acid receptor on vascular smooth muscle of dog cerebral arteries. // Brit. Pharmacol. -1975.-V. 55.-P. 561-562.
91. Gilland E., Puka-Sundvall M., Hillered L., Hagberg H. Mitochondrial function and energy metabolism after hypoxia-ischemia in the immature brain: involvement of NMDA receptors. // J. Cereb. Blood Flow Metab 1998.-V. 18.-P. 297-304.
92. Ginsberg M.D., and Busto R. Rodent models of cerebral ischemia. // Stroke. -1989. V. 20. - P. 1627-1642.
93. Grabb M.C., and Choi D.W. Ischemic tolerance in murine cortical cell culture: critical role for NMDA receptors. // J. Neurosci. 1999. - V. 19. -P. 1657-1662.
94. Green A. R., Cross A. J., Snape M. F. and De Souza R. J. The immediate consequences of middle cerebral artery occlusion on GABA synthesis in mouse cortex and cerebellum. // Neurosci. Lett. 1992. - V. 138.-P. 141-144.
95. Green A.R., Cross A.J. Attenuation by chlormethiazole of oedema following focal ischaemia in the cerebral cortex of the rat. // Neuroscience Letters. 1994. - V.173. - P. 27-30.
96. Green A.R., Hainsworth A. H. and Jackson D. M. GABA potentiation: a logical pharmacological approach for the treatment of acute ischaemic stroke. // Neuropharmacol. 2000. - V. 39. - P. 1483-1494.
97. Greene J.G. and Greenamyre J.T. Bioenergetics and glutamate excitotoxicity. // Progr. Neurobiol. 1996. - V. 48. - 613-634.
98. Grotta J.C. Acute stroke therapy at the millennium: consummating the marriage between the laboratory and bedside: the Feinberg Lecture. // Stroke. 1999. - V. 30. - P. 1722-1728.
99. Guidotti A., Badiani G. and Pepeu G. Taurine distribution in cat brain. // J. Neurochem. 1972. - V. 19. - P. 431 -435.
100. Gunter T.E., Gunter K.K. Sheu S.S. et al. Mitochondrial calcium transport. // Am. J. Physiol. 1994. - V. 267. - P.313-369.
101. Gyenes M., Farrant M. and Farb D. H. 'Run-down' of 7-aminobutyric acidA receptor function during whole-cell recording: a possible role for phosphorylation. // Mol. Pharmacol. 1988. - V. 34. - P. 719-723.
102. Gyenes M., Wang Q., Gibbs T. T. and Farb D. H. Phosphorylation factors control neurotransmitter and neuromodulator actions at the 7-aminobutyric acid type A receptor. // Mol. Pharmacol. 1994. - V. 46. -P. 542-549.
103. Hagberg H., Lehmann A., Sandberg M., Nystrom B., Jacobson I. and Hamberger A. Ischemia-induced shift of inhibitory and excitatory amino acids from intra- to extracellular compartments. // J. Cereb. Blood Flow Metab. 1985. - V. 5. - P. 413-419.
104. Hall E. D., Fleck T. J. and Oostveen J. A. Comparative neuroprotective properties of the benzodiazepine receptor full agonist diazepam and the partial agonist PNU-101017 in the gerbil forebrain ischemia model. // Brain Res.-1998. -V. 798.-P. 325-31).
105. Hara A., Iwai T., Niwa M. Immunohistochemical detection of BAX and BCL-2 proteins in gerbil hippocampus following trancient forebrain ischemia. // Brain Res. 1996. - V. 46. - P. 249-253.
106. Hara H., Onodera H., Yoshidomi M., Matsuda Y., and Kogure K. Staurosporine, a novel protein kinase C inhibitor, prevents postischemic neuronal damage in the gerbil and rat. // J. Cereb. Blood Flow Metab. -1990.-V. 10.-P. 646-653.
107. Hara H., Sukamoto T., Kogure K. Mechanism and pathogenesis of ischemia-induced neuronal damage. // Prog Neurobiol. 1993. -V. 40. -P. 645-670.
108. Harata N., Wu J., Ishibashi H., Ono K. and Akaike N. Run-down of the GABAa response under experimental ischaemia in acutely dissociated CA1 pyramidal neurones of the rat. // J. Physiol. 1997. - V. 500. - P. 673-688.
109. Harayama N., Shibuya I., Tanaka K. et al. Inhibition of N- and P/Q-type calcium channels by postsynaptic GABAB receptor activation in rat supraoptic neurones. // J Physiol. 1998. - V. 509. - P. 371-383.
110. Hillered L., Persson L., Ponten U., Ungerstedt U. Neurometabolic monitoring of the ischemic human brain using microdialysis. // Acta Neurochir (Wien). 1990. - V. 102. - P. 91-97.
111. Horn J., Haan R.J., Vermeulen M., Luiten P.J.M., Linburg M. Nimodipine in animal model experiments of focal cerebral ischaemia. // Stroke. 2001. - V.32. - P.2433-2438.
112. Hutchinson P.J., O'Connell M.T., Al-Rawi P.G. et al. Increases in GABA concentration during cerebral ischaemia: a microdialysis study ofexnracellular amino acids. // J. Neurol., Neursurg., Psychiatry. 2002. -V. 72. -№ l.-P. 99-105.
113. Inglefield J. R., Perry J.H. and Schwarts R.D. Postischemic inhibition of GABA reuptake by tiagabine slows neuronal death in the gerbil hippocampus. // Hippocampus. 1995. - V.5. - P. 460-468.
114. Inglefield J. R. and Schwartz-Bloom R. D. Optical imaging of hippocampal neurons with a chloride-sensitive dye: early effects of in vitro ischemia. // J. Neurochem. 1998. - V. 70. - P. 2500-2509.
115. Inglefield J. R. and Schwartz-Bloom R. D. Fluorescence imaging of changes in intracellular chloride in living brain slices. // Methods. 1999. -V. 18.-P. 197-203.
116. Inglefield J. R., Perry J. M. and Schwartz R. D. Post-ischemic inhibition of GABA reuptake by tiagabine slows neuronal death in the gerbil hippocampus. // Hippocampus. 1995. - V. 5. - P. 460-468.
117. Inoue M., Oomura Y., Yakushiji T. and Akaike N. Intracellular calcium ions decrease the affinity of the GABA receptor. // Nature. 1986. - V. 324.-P. 156-158.
118. Johansen F.F., Diemer N.H. Enhancement of GABA neurotransmission after cerebral ischemia in the rat reduces loss of hippocampal CA1 pyramidal cells. // Acta Neurologica Scandinavica. 1991. - V.84. - P.l-6.
119. Johnston M.V., Trescher W.H., Ishida A. and Nakajima W. Neurobiology of Hypoxic-Ischemic Injury in the Developing Brain. // Pediatric Research. -2001. V. 49. - P. 735-741.
120. Kaczmarek L.K. The role of protein kinase С in the regulation of ion channels and neurotransmitter release. // Trends Neurosci. 1987. - V. 10.-P. 30-34.
121. Kaila K. Ionic basis of GABAa receptor channel function in the nervous system. // Prog. Neurobiol. -1994. -V. 42. P. 489-537.
122. Kanthan R., Shuaib A., Griebel R., Miyashita H. Intracerebral human microdialysis: in vivo study of an acute focal ischemic model of the human brain. // Stroke. 1995. - V. 26. - P. 870-873.
123. Kass I.S. and Lipton P. Calcium and long-term transmission damage following anoxia in dentate gyrus and CA1 region of the hyppocampal slice. // J. Physiol. 1986. - V. 378. - P. 313-334.
124. Kawai K., Nitecka L., Joo F., Saito N. and Klasto I. Global cerebral ischemia associated with cardiac arrest in the rat. I. Dynamics of early neuronal changes. // Blood Flow Metab. 1992. - V. 12. - P. 238-249.
125. Kiedrovski L. and Costa E. Glutamate induces destabilization of intracellular calcium concentration homeostasis in cultured cerebellar granule cell: role of mitochondria in calcium buffering. // Mol. Pharmacol. -1995.-V.47.-P. 140-147.
126. Kitagawa K. et al. 'Ischemic tolerance' phenomenon found in the brain. // Brain Res. 1990. - V. 528. - P. 21-24.
127. Kobayashi Т., Могу J. Ca 2+ channel antagonists and neuroprotection from cerebral ischaemia. // Eur. J. Pharmacol. 1998. - V. 363. - P. 1-15.
128. Knight A.R. and Bowery N.G. The pharmacology of adenylyl cyclase modulation by GABAb receptors in rat brain slices. // Neuropharmacol. -1996.-V. 35.-P. 703-712.
129. Krause D.N., Wong E„ Degener Ph., Roberts E r ababovine cerebral blood vessels- h,W ' 7 ^ ^^ invessels, binding studies with 3H muscimol // n • Research. 1980. - v. 185. - p. 51.57 muscimol. // Brain
130. H0. Krislian T„ Gido G„ Kuroda S„ Schuts A. and Siesjo BK Cal 'fMai and p——- Sub l 0:;;:5r ^ °cciusion-n -' v. no.14mlZ 7' ST C E-mme K Daws™ V L ,C. andx GR Phamacology 0f ^ GABAcuP receptors expreJ
131. Md cos ceiis-" -j—. 1993, v 109;142cr: I" WMg TX> GU88in° WB' — and Uhl OR1. TiTt1profi,e: gaba 1. // Eur J Pharmacol. 1993b. - V. 245. - P. 83-84.
132. M.C., Zips, GJ. and Choi D W R ' • 14 F, ■-—'- -. ~
133. Lipton S.A. and Rosenberg P.A. Excitatory amino acids as a final common pathway for neurologic disorders. // N. Engl. J. Med. 1994. -V. 330.-P. 613-622.
134. Lipton S.A., Stamler S.S. Actions of redox-related congerens of nitric oxide at the NMDA-receptors. // Neuropharmacol. 1994. - V. 33. - №11. -P. 1229-1233.
135. Ljunggren B., Schutz H. and Siesjo B.K. Changes in energy state and acid-base parameters of the rat brain during complete compression ischemia. // Brain Res. 1974. - V. 73. - P. 277-289.
136. Llano I., Leresche N. and Marty A. Calcium entry increases the sensitivity of cerebellar Purkinje cells to applied GABA and decreases inhibitory synaptic currents. // Neuron. 199L - V. 6. - P. 565-574.
137. Lobner D. and Lipton P. Intracellular calcium levels and calcium fluxes in the CA1 region of the rat hippacampal slice duringin vitro ischemia: relationship to electrophysiological cell damage. // J. Neurosci. 1993. -V. 13.-P. 4861-4871.
138. Love S. Oxidative stress in brain ischemia. // Brain Pathol. 1999. -V.9. -№1.-P.119-131.
139. Lyden P.D. GABA and neuroprotection. // Int. Rev. Neurobiol. 1997. -V. 40.-P. 233-258.
140. Lyden P.D. and Hedges B. Protective effect of synaptic inhibition during cerebral ischemia in rats and rabbits. // Stroke. 1992. - V. 23. - P. 1463-1470.
141. Lyden P.D., Jackson-Friedman C., Lonzo-Doktor L., and Muizelaar J.P. Medical Therapy for Intracerebral Hematoma With the 7-Aminobutyric Acid-A Agonist Muscimol. // Stroke. 1997. -V. 28. - P. 387 - 391.
142. Lyden, P.D. and Lonzo, L. Combination therapy protects ischemic brain in rats. A glutamate antagonist plus a gammaaminobutyric acid agonist. // Stroke. 1994. - V. 25. - P. 189-196.
143. Lyden P.D., Shin C., Jackson-Friedman C., Hassid S., Chong A. Effect of Ganaxolone in a Rodent Model of Cerebral Hematoma. // Stroke. -2000.-V. 31.-P. 169-175.
144. Lyden P., Shuaib A., Ng K., Levin K., et al. Clomethiazole Acute Stroke Study in Ischemic Stroke (CLASS-I) Final Results // Stroke. -2002. V. 33. - №6. - P. 122-129.
145. Lynch D.R. and Guttmann R.P. Excitotoxicity: Perspectives Based on N-Methyl-D-Aspartate Receptor Subtypes. 2002. - Vol. 300. - №3. - P. 717-723.
146. Lundgren D.W. and J. Hankins. Metabolism of putrescine to 2-Pyrrolidone by rat liver slices. // J. Biol. Chem. 1978. - V. 253. - №20. -P.7130-7133.
147. Mainprize T., Shuaib A., Ijaz S. et al. GAB A concentrations in the striatum following repetitive cerebral ischemia. // Neurochem. Res. -1995.-V. 20.-P. 957-961.
148. Mark L.P., Prost R.W., Ulmer J.L. at al. Pictorial Review of Glutamate Excitotoxicity: Fundamental Concept for Neuroimaging. // Am. J. Neuroradiol. 2001. - V. 22. - P. 1813-1824.
149. Martin R.L., Lloyd H.G.E. and Cowan A.I. The early events of oxygen and glucose deprivation: setting the scene for neuronal death. // Trends Neurosci. 1994. - V. 17. - P. 251-257.
150. Marshall J.W., Cross A.J., Murray T.K., Ridley R.M. Clomethiazole treatment ameliorates the motor disability incurred by focal cerebral ischaemia in a non-human primate. // Experimental Neurology. -1998. -V.156.-P. 121-129.
151. Marshall J. W., Cross A. J. and Ridley R. M. Functional benefit from clomethiazole treatment after focal cerebral ischemia in a nonhuman primate species. // Exp. Neurol. 1999. - V. 156. - P. 121-129.
152. Marshall J. W. B., Cross A. J., Jackson D. M., Green A. R., Baker H. F. and Ridley R. M. Clomethiazole protects against hemineglect in a primate model of stroke. // Brain Res. Bull. 2000. - V. 52. - P. 21-29.
153. Martina M., Kilic G. and Cherubini E. The effect of intracellular Ca2+ on GABA-activated currents in cerebellar granule cells in culture. // J. Membr. Biol. 1994. - V. 142. - P. 209-216.
154. MacManus J.P., and Linnik M.D. Gene expression induced by cerebral ischemia: an apoptotic perspective. // J. Cereb. Blood Flow Metab. 1997 -V. 17.-P. 815-832.
155. McDonald J.W., Johnston M.V. Physiological and pathophysiological roles of excitatory amino acids during central nervous system development. // Brain Res. Rev. 1990. - V. 15. - P. 41-70.
156. Meldrum, B. Protection against ischaemic neuronal damage by drugs acting on excitory neurotransmission. // Cerebrovasc. Brain Metab. Rev. -1990.-V. 2.-P. 27-57.
157. Mileson B. E., Ehrmann M. L. and Schwartz R. D. Alterations in the GABA-gated chloride channel following transient forebrain ischemia in the gerbil. // J. Neurochem. 1992. - V. 58. - P. 600-607.
158. Mirzoyan R.S. Pharmacologic regulation of cerebral circulation. // Rus. J. Experiment. Clinic. Pharmacol. -1997. V.l. - №1. - P. 11-15.
159. Mitani A., Yanase H., Sakai K. Origin of intracellular Ca2+ elevation induced by in vitro ischemia-like condition in hyppocampal slices. // Brain Res. 1993. -V. 601. - P.103-110.
160. Möhler H., Fritschy J.M. and Rudolph U. A New Benzodiazepine Pharmacology. // J. Parmacol. Experiment. Therap. 2002. - V. 300. - № l.-P. 2-8.
161. Monrigal C., Premel-Cabic A., Turcant A., et al. Pharmacocinetigue du thiopental chez la femme et le nouveau-ne, Ann. Fr. Anesth. Reanim. -1986.-P. 565-569.
162. Murry C.E., Jennings R.B., and Reimer K.A. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. // Circulation. -1986. V. 74. - P. 1124-1136.
163. Nakane H. Protein kinase C modulates ischemia-induced amino acids release in the striatum of hypertensive rats. // Brain Res. 1998. - V. 782. -P. 290-296.
164. Nelson R.M., Sprague J., Green A.R., Hainsworth A.H. Gluatmate release from rat brain slices in response of hypoxia/aglycaemia: inhibition by clomethiazole and GABA. // Br. J. Pharmacol. 1999. - V. 128. - P. 183.
165. Nelson R.M., Green A. R., Lambert D. G., Hainsworth A. H. On the regulation of ischemia-induced glutamate efflux from rat cortex by GABA; in vitro studies with GABA, clomethiazole and pentobarbitone. // Br. J. Pharmacol. -2000. -V. 130. P.l 124-1130.
166. Novelly A., Reilly J.A., Lysko P.G., Henneberry R.C. Glutamate becomes neurotoxic via NMDA receptors when intracellular energy levels are reduced. // Brain Res. 1988. - V. 451. - P. 205-212.
167. Nusser Z, Ahmad Z, Tretter V, et al. Alterations in the expression of GABAa receptor subunits in cerebellar granule cells after the disruption of the cc6 subunit gene. // Eur J Neurosci. 1999. - V. 11. - P. 1685-1697.
168. O'Byrne M.B. and Tipton K.F. Taurine-Induced Attenuation of MPP+ Neurotoxicity In Vitro. A Possible Role for the GABAa Subclass of GABA Receptors. // J. Neurochem. 2000. - Vol. 74. -№ 5. - P. 20872093.
169. Odagaki Y. and Koyama T. Identification of G alpha subtype(s) involved in gamma-aminobutyric acid B receptor-mediated high-affinity guanosine triphosphatase activity in rat cerebral cortical membranes. // Neurosci. Lett. -2001. -V. 297. -P. 137-141.
170. Ogurusu T., Eguchi G. and Shingai R. Localization of Y-aminobutyric acid (GABA) receptor P3 subunit in rat retina. // Neuroreport. 1997. - V. 8.-P. 925-927.
171. Ogurusu T., Taira H. and Shingai R. Identification of GABAa receptor subunits in rat retina: Cloning of the rat GABAa receptor P2-subunit cDNA. // J Neurochem. 1995. - V. 65. - P. 964-968.
172. Okamoto K., Kimura H., and Sakai Y. Taurine-induced increase of the Cl-conductance of cerebellar Purkinje cell dendrites in vitro. // Brain Res. 1983.-V. 259.-P. 319-323.
173. Olianas M.C. and Onali P. GABAB receptor-mediated stimulation of adenylyl cyclase activity in membranes of rat olfactory bulb. // Br. J. Pharmacol. 1999.-V. 126.-P. 657-664.
174. Olney J.W., Collins R.C., Sloviter R.S. Excitotoxic mechanisms of epileptic brain damage. // Adv. Neurol. 1986. - V. 44. - P. 857-877.
175. Olney J.W. Glutamate-induced neuronal necrosis in the infant mouse hypothalamus: an electron microscope study. // Exp. Neurol. 1971. - V. 30.-P. 75-90.
176. Onodera H., Sata G. and Kogure K. GAB A and benzodiazepine receptors in the gerbil brain after transient ischemia: demonstration by quantitative receptor autoradiography. // J. Cereb. Blood Flow Metab. -1987.-V. 7.-P. 82-88.
177. Pellmar T. C. Use of brain slices in the study of free-radical actions. // J. Neurosci. Meth. 1995. - V. 59. - P. 93-98.
178. Phillis J. W. CI-966, a GABA uptake inhibitor, antagonizes ischemia-induced neuronal degeneration in the gerbil. // Gen. Pharmacol. 1995. -V. 26.-P. 1061-1064.
179. Phillis J. W., Smith-Barbour M., Perkins L. M. and O'Regan M. H. Characterization of glutamate, aspartate, and GABA release from ischemic rat cerebral cortex. // Brain Res. Bull. 1994. - V. 34. - P. 457-466.
180. Pitler T. A. and Alger B. E. Postsynaptic spike firing reduces synaptic GABAa responses in hippocampal pyramidal cells. // J. Neurosci. 1992. -V. 12.-P. 4122-4132.
181. Pluta R., Lossinsky A.S., Mossakowski M.J., Faso L. and Wisniewski H.M. Reassessment of a new model of complete cerebral ischemia in rats. // Acta Neuropathol. 1991. - V. 83. - P. 1-11.
182. Pulsinelli W.A. and Brierly J.B. A new model of bilateral hemispheric ischemia in the unanaesthetized rat. // Stroke. 1979. - V. 10. - P. 267272.
183. Pulsinelli W.A. and Buchan A.M. The four-vessel occlusion rat model: method for complete occlusion of vertebral arteries and control of collateral circulation. Stroke. -1988. V. 19. - P. 913-914.
184. Purves D. Neuroscience ( Purves D., Augustine G. J., Fitzpatrick D., Katz L. C., LaMantia A.-S. and McNamara J. O. , eds), p. 44. Sinnauer Associates, Inc, Sunderland, MA. 1997.
185. Randall R.D. and Thayer S.A. Glutamate induced calcium transient triggers delayded calcium overload and neurotoxicity in rat hippocampal neurons. // J. Neurosci. - 1990. - V. 12. - P. 1882-1895.
186. Ravindran J., Shuaib A., Ijaz S., Galazka P., Ishaqzay R., Miyashita H. High extracellular GABA levels in hippocampus as a mechanism ofneuronal protection in cerebral ischemia in adrenalectomized gerbils. // Neurosci Lett 1994. - V. 176. - P. 209-211.
187. Rothman S.M. Exitotoxins: possible mechanisms of action. // Ann. NY Acad. Sci. 1992. - V. 648. - P. 132-139.
188. Rothwell N.J., Hopkins S.J. Cytokines and the nervous system II: Actions and mechanisms of action. // Trends Neurosci. 1995. - V. 18. -P. 130-136.
189. Rowland M., Tozer T.H.N. Clinical pharmacokinetics. Concepts and applications. // 3-d Ed., Williams and Wilkins, USA. 1995. - P. 601.
190. Sah R. and Schwartz-Bloom R. D. Optical imaging reveals elevated intracellular chloride in hippocampal pyramidal neurons after oxidative stress. // J. Neurosci. 1999. - V. 19. - P. 9209-9217.
191. Sah R. and Schwartz-Bloom R. D. Optical imaging reveals decreased GABAa responses in adult hippocampal neurons following in vitro ischemia and oxidative stress. // Soc. Neurosci. 2000. - V. 26. - P. 2068.
192. Sah R., Ahrens R., Galeffi F., Jordan G. and Schwartz-Bloom R. D. Modulation of the GABAA-gated chloride channel by reactive oxygen species. // Soc. Neurosci. 2001 - V. 28. - P. 1073.
193. Samdani A.F., Dawson T.M., and Dawson V.L. Nitric oxide synthase in models of focal ischemia. // Stroke. 1997. - V. 28. - P. 1283-1288.
194. Samochocki M. and Strosznajder J. Modulatory action of arachidonic acid on GABAA/chloride channel receptor function in adult and aged brain cortex membranes. // Neurochem. Int. 1993. - V. 23. - P. 261-267.
195. Schinder A.F., Olsen E.C., Spitzer N.C. and Montal M. Mitochondrial dysfunction is a primary event in glytamate neurotoxicity. // Neurosci. -1996.-V. 16.-P. 6125-6133.
196. Schulz J.B., Weller M., and Moskowitz M.A. Caspases as treatment targets in stroke and neurodegenerative diseases. // Ann. Neurol. 1999. -V.-45, P. 421-429.
197. Schulze-Osthoff K., Bakker A.C., Vanhaesebroeck B. and Beyaert R. Cytotoxic activity of tumor necrosis factor is mediated by early damage of mitochondrial functions. // Biol. Chem. 1992. - V. 267. - P. 5317-5323.
198. Schwartz R. D. and Yu X. Inhibition of GABA-gated chloride channel function by arachidonic acid. // Brain Res. 1992. - V. 585. - P. 405-410.
199. Schwartz R. D., Skolnick P. and Paul S. M. Regulation of 7-aminobutyric acid/barbiturate receptor-gated chloride ion flux in brain vesicles by phospholipase A2: possible role of oxygen radicals. // J. Neurochem. 1988. -V. 50-P. 565-571.
200. Schwartz R. D., Huff R. A., Yu X., Carter M. and Bishop M. Postishemic diazepam is neuroprotective in the gerbil hippocampus. // Brain Res.-1994.-V. 647.-P. 153-160.
201. Schwartz R. D., Yu X., Katzman M. R., Hayden-Hixson D. M. and Perry J. M. Diazepam, given post-ischemia, protects selectively vulnerable neurons in rat striatum and hippocampus. // J. Neurosci. 1995. - V. 15. -P. 529-539.
202. Schwartz-Bloom R. D., Cook T. A. and Yu X. Inhibition of GABAgated chloride channels in brain by the arachidonic acid metabolite, thromboxane A2. // Neuropharmacology. 1996. - V. 35. - P. 1347-1353.
203. Schwartz-Bloom R. D., McDonough K. J., Chase P. D. et al Long-term protection by benzodiazepine full vs partial agonists following transient cerebral ischemia in the gerbil. // J. Cereb. Blood Flow Metab. -1998.- V. 18.-P. 548-558.
204. Schwartz-Bloom R. D., Miller K. A., Evenson D. A., Crain B. J. and Nadler J. V. Benzodiazepines protect hippocampal neurons from degeneration after transient cerebral ischemia: an ultrastructural study. Neuroscience. 2000. - V. 98. - P. 471-483.
205. Schwartz-Bloom R.D. and Sah R. Y-Aminobutyric acidA neurotransmission and cerebral ischemia. // J. Neurochem. 2001. -V. 77. - № 2.-P. 353-371.
206. Scotti DeCarolis S.A., Lipprinai F., Longo V.G. Neuropharmacological investigations on muscimol a psychotropic drug extracted from Amanita muscaria. // Psychopharmacologia. 1969. -V.15. - P. 186-195.
207. Serena J., Leira R., Castillo J. et al. Neurological Deterioration in Acute Lacunar Infarctions. The Role of Excitatory and Inhibitory Neurotransmitters. // Stroke. 2001. - V. 32. - P. 1154-1160.
208. Shuaib A. and Kanthan R. Amplification of inhibitory mechanisms in cerebral ischemia: an alternative approach to neuronal protection. // Histol. Histopathol. -1997. V. 12. - P. 185-194.
209. Shuaib A., Mazagri R. and Ijaz S. GABA agonist 'muscimol' is neuroprotective in repetitive transient forebrain ischemia in gerbils. // Exp. Neurol. -1993.-V. 123.-P. 284-288.
210. Shuaib A., Ijaz S., Hasan S. and Kalra J. Gamma-vinyl GABA prevents hippocampal and substantia nigra reticulata damage in repetitive transient forebrain ischemia. // Brain Res. 1992. - V. 590. - P. 13-17.
211. Shuaib A., Mazagri R., Ijaz S. GABA agonist 'muscimol' is neuroprotective in repetitive transient forebrain ischemia in gerbils. // Experimental Neurology. 1993. - V. 123. - P. 284-288.
212. Shuaib A., Ijaz S., Miyashita H., Mainprize T. and Kanthan R. Progressive decrease in extracellular GABA concentrations in the post-ischemic period in the striatum: a microdialysis study. // Brain Res. 1994.-V. 666.-P. 99-103.
213. Shuaib A., Ijaz S. and Kanthan R. Clomethiazole protects the brain in transient forebrain ischemia when used up to 4 h after the insult. // Neurosci. Lett. 1995. - V. 197. - P. 109-112.
214. Shuaib A., Murabit M.A., Kanthan R., Howlett W., Wishart T. The neuroprotective effects of gamma-vinyl GABA in transient global ischemia: a morphological study with early and delayed evaluations. // Neuroscience Letters. 1996a. - V.204. - P. 1-4.
215. Shuaib A., Waqar T., Ijaz M.S., Kanthan R., Wishart T., Howlett W. Neuroprotection with felbamate: a 7- and 28-day study in transientforebrain ischemia in gerbils. // Brain Research. 1996b. - V. 727. - P. 65-70.
216. Shuaib A., Ijaz M.S., Miyashita H., Hussain S., Kanthan R. GABA and glutamate levels in the substantia nigra reticulata following repetitive cerebral ischemia in gerbils. // Exp Neurol. 1997. - V.147. - №2. - P. 311-315.
217. Siesjo B.K., Zhao Q., Pahlmark K., Siesjo P., Katsura K.-I. and Folbergova J. Glutamate, calcium and free radicals as mediators of ischemic brain damage. // Ann. Thorac. Surg. 1995. - V. 59. - P. 13161320.
218. Silver I.A., and Erecinska M. Intracellular and extracellular changes of (Ca2+) in hipoxia and ischemia in rat brain in vivo. // Gen. Physiol. 1990. -V. 95.-P. 837-866.
219. Sivilotti L. and Nistri A. GABA receptor mechanisms in the central nervous system. // Prog Neurobiol. 1991. - V. 36. - P. 35-92.
220. Siesjio B.K. Pathophysiology and treatment of focal cerebral ischemia. Part I: Pathophysiology // J. Neurosurg. 1992a. - V. 77. - P. 169-184.
221. Siesjio B.K. Pathophysiology and treatment of focal cerebral ischemia. Part II: Mechanisms of damage and treatment. // J. Neurosurg. 1992b. -V. 77. - P.337-354.
222. Smith M.-L., Auer R.N., Siessjo B.K. The density and distribution of ischemic brain injury in the rat following 2-10 min of forebrain ischaemia. // Acta Neuropathol (Berl). 1984. - V.64. - P.319-332.
223. Smith M.-L., Bendek G., Dahlgren N., Rosen I., Wieloch T. and Siesjo B.K. Models for studying long-term recovery following forebrain ischemiain the rat. 2. A 2-vessel occlusion model. // Neurol. Scand. 1984. - V. 69. - P. 385-401.
224. Snape M.F., Baldwin H.A., Cross A.J., Green A.R. The effects of chlormethiazole and nimodipine on cortical infarct area after focal cerebral ischaemia in the rat. // Neuroscience. 1993. - V.53. - P.837-844.
225. Sommer C., Fahrner A., Kiessling M. 3H. Muscimol Binding to y-Aminobutyric AcidA Receptors Is Upregulated in CA1 Neurons of the Gerbil Hippocampus in the Ischemia-Tolerant State. // Stroke. 2002. - V. 33.-№6.-P. 1698-1705.
226. Srinivasan J., Richens A., Davies J.A. Effects of felbamate on veratridine-and K+ stimulated release of glutamate from mouse cortex. // European Journal of Pharmacology. 1996. - V.315. - P.285-288.
227. Stadtman E.R. and Oliver C.N. Metal-catalyzed oxidation of proteins: physiological conseguences. // Biol. Chem. 1991. - V. 266. - P. 20052008.
228. Stelzer A., Kay A. R. and Wong R. K. S. GABAa receptor function in hippocampal cells is maintained by phosphorylation factors. // Science -1988.-V. 241.-P. 339-341.
229. Sternau L. L., Lust W. D., Ricci A. J. and Ratcheson R. Role of GABA in selective vulnerability in gerbils. // Stroke. 1989. - V. 20. - P. 281287.
230. Strijbos P.J., Leach M.J., Garthwaite J. Vicious cycle involving Na+ channels, glutamate release, and NMDA receptors mediates delayed neurodegeneration through nitric oxide formation. // J. Neurosci. 1996. -V. 16.-P. 5004-5013.
231. Strijbos P.J. Nitric oxide in cerebral ischemic neurodegeneration and excitotoxicity. // Crit Rev Neurobiol. 1998. - V. 12. - №3. - P.223-243.
232. Sugino T., Nozaki K., and Hashimoto N. Activation of mitogen-activated protein kinases in gerbil hippocampus with ischemic tolerance induced by 3-nitropropionic acid. Neurosci. Lett. 2000. - V. 278. - P. 101-104.
233. Sydserff S. G., Cross A. J., West K. J. and Green A. R. The effect of chlormethiazole on neuronal damage in a model of transient focal ischaemia. // Br. J. Pharmacol. 1995a. - V. 114. - P. 1631-1635.
234. Sydserff S. G., Cross A. J. and Green A. R. The neuroprotective effect of chlormethiazole on ischaemic neuronal damage following permanent middle cerebral artery ischaemia in the rat. // Neurodegeneration 1995b. -V. 4.-P. 323-328.
235. Sydserff S.G., Green A.R., Cross A.J. The effect of oedema and tissue swelling on the measurement of neuroprotection; a study using chlormethiazole and permanent middle cerebral artery occlusion in rats. // Neurodegeneration. 1996. - V.5. - P.81-85.
236. Szabo C., and Dawson V.L. Role of poly(ADP-ribose) synthetase in inflammation and ischaemia-reperfusion. // Trends Pharmacol. Sci. 1998. -V. 19-P. 287-298.
237. Takahashi T., Kajikawa Y. and Tsujimoto T. G-protein-coupled modulation of presynaptic calcium currents and transmitter release by a GABAb receptor. // J Neurosci. 1998. - V.18. - P. 3138-3146.
238. Trotty D., Rossy D. and Gjesdal O. Peroxynitrite inhibits glutamate transporter subtypes. // Biol. Chem. 1996. - V. 271. - P. 5976-5979.
239. Uematsu D., Greenberg J.H., Reivich M. et al. In vitro measurement of cytosolic free calcium during cerebral ischemia and reperfusion. // Ann. Neurol. 1988. - V. 24. - P. 420-428.
240. Verheul H.B., de Leeuw F.-E., Scholten G. et al. GABAa receptor function in the early period after transient forebrain ischaemia in the rat. // Eur. J. Neurosci. 1993. - V. 5. - P. 955-960.
241. Voelkel-Johnson C., Entingh A.J., Wold W.S.M., Gooding L.R. and Laster S.M. Activation of intracellular proteases is an early event in TNF-induced apoptosis. // Immunol. 1995. - V. 154. - P. 1707-1716.
242. Voll C.L., Auer R.N. Postischemic seizures and necrotizing ischemic brain damage: neuroprotective effect of postischemic diazepam and insulin. // Neurology. 1991b. - V.41. - P. 423-429.
243. Wagey R., Hu J., Pelech S.L., Raymond L.A. and Krieger C. Modulation of NMDA-mediated excitotoxicity by protein kinase C. // J. Neurochem. 2001. - V. 78. - P. 715-726.
244. Wagner P.G. and Dekin M.S. GABAB receptors are coupled to a barium-insensitive outward rectifying potassium conductance in premotor respiratory neurons. // J Neurophysiol. 1993. - V. 69. - P. 286-289.
245. Wagner P.G. and Dekin M.S. cAMP modulates an S-type K+ channel coupled to GABAb receptors in mammalian respiratory neurons. // Neuroreport. 1997. - V. 8. - P. 1667-1670.
246. Wahlgren N.-G., Ranasinha K.W., Rosolacci T. et al. Clomethiazole Acute Stroke Study (CLASS): results of a randomized, controlled trial of clomethiazole versus placebo in 1360 acute stroke patients. // Stroke. -1999a.-V. 30.-P. 21-28.
247. Wahlgren N.-G., Bornhov S., Sharma A. The Clomethiazole Acute Stroke Study (CLASS): efficacy results in a subgroup of 545 patients with total anterior circulation syndrome. // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 1999b. -V. 8.-P. 231-239.
248. White R.J. and Reynolds I.J. Mitochondrial depolarization in glytamate-stimulated neurons: an early signal specific to excitotoxin exposure. // Neurosci. -1996. V. 16. - P. 5688-5697.
249. Wellie A., Kerr J. and Currie A. Cell death: the significance of apoptosis. // Int. Rev. Cytol. 1980. - V. 68. - P. 251-306.
250. Xu J. and Wojcik W.J. Gamma aminobutyric acid B receptor-mediated inhibition of adenylate cyclase in cultured cerebellar granule cells: blockade by islet-activating protein. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1986. -V. 239.-P. 568-573.
251. Zhang J., Snyder S.H. Nitric oxide in the nervous system. // Ann Rev Pharmakol Toxicol. 1995. - V. 35. - P. 213-233.
252. Zhang J., Benveniste H., Klitzman B. and Piantadosi C.A. Nitric oxide synthase inhibition and extracellular glutamate concentration after cerebral ischemia/reperfusion. // Stroke. 1995. - V. 26. - P. 298-304.
253. Zhang Y., Marcillat O., Giulivi C., Ernster L. and Davies K.J. The oxidative inactivation of mitochondrial electron trasport chain components and ATPase. // Biol. Chem. 1990. - V.265. - P. 16330-16336.
254. Zhang Y., and Lipton P. Mitochondria and endoplasmic reticulum are major sources of increased cytosolic calcium during ischemia in the rat hippocampus. // Soc. Neurosci. Abstr. 1995. - V. 21. - P. 217.
255. Zhang Y., and Lipton P. Cytosolic Ca2+ changes during in vitro ischemia in the rat hippocampal slices: major roles for glutamate and NA+ dependent Ca2+ release from mitochondria. // J. Neurosci. - 1999. - V. 19.-P. 3307-3316.