Анализ эпидемических проявлений чумы на основе математического и компьютерного моделирования

Лопатин, Антон Александрович

Диссертации по медицине → Эпидемиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.02.02) на тему:Анализ эпидемических проявлений чумы на основе математического и компьютерного моделирования

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Лопатин, Антон Александрович Саратов 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.02.02

Автореферат диссертации по медицине на тему Анализ эпидемических проявлений чумы на основе математического и компьютерного моделирования

ЛОПАТИН Антон Александрович

АНАЛИЗ ЭПИДЕМИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ ЧУМЫ НА ОСНОВЕ МАТЕМАТИЧЕСКОГО И КОМПЬЮТЕРНОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ

14.02.02 - эпидемиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

О з [иДР 2011

Саратов - 2010

4856385

Работа выполнена в ФГУЗ «Российский научно-исследовательский противочумный институт «Микроб» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор доктор технических наук

Куклев Евгений Валентинович Боев Борис Васильевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук

кандидат медицинских наук, доцент

Москвитина Эльза Афанасьевна Заяц Николай Анатольевич

Ведущая организация:

ФГУЗ «Ставропольский научно-исследовательский противочумный институт» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека.

Защита состоится 1 марта 2011 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.078.01 по защите докторских и кандидатских диссертаций при ФГУЗ «Российский научно-исследовательский противочумный институт «Микроб» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. (410005, г. Саратов, ул. Университетская,46).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГУЗ РосНИПЧИ «Микроб» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека.

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного доктор биологических наук, старший научный сотрудник

Слудский А.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Последние десятилетия характеризуются возрастанием угроз возникновения чрезвычайных эпидемиологических ситуаций, о чем убедительно свидетельствуют события, связанные с эпидемией атипичной пневмонии (SARS) в 2002-2003 гг. [Оинщенко Г.Г. с соавт., 2003], распространением вируса гриппа H5N1, H1N1 и др. Наблюдается устойчивая тенденция появления новых опасных инфекционных болезней (1 болезнь в год) и возвращения старых (известных) нозологических форм [Львов Д.К., 2008; Черкасский Б.Л., 2007]. Не менее острой является проблема возникновения чрезвычайных ситуаций в результате биотеррористнческих акций [Мельников Л.А., 2001; Боев Б.В. с соавт., 2002; Алексеев В.В. с соавт., 2003].

Данные события происходят на фоне увеличения трансграничной и внутригосударственной миграции, сокращения времени на пересечение территории одного, а то и нескольких государств, увеличения объемов перевозки санитарно-опасных товаров и грузов, что приводит к увеличению риска завоза опасных инфекционных болезней на территорию Российской Федерации. Тем более, что Российская Федерация граничит со странами СНГ, на территории которых функционируют активные природные очаги чумы и ежегодно риску заражения чумой подвергается до 50 тыс. человек [Куклев Е.В., 1997].

В отечественной науке сделан огромный шаг в изучении эпидемического процесса при инфекционных болезнях на основе математического моделирования. Разработанная в середине 60-х годов XX века Л. А. Рвачевым, О. В. Бароя-ном и 10. Г. Иванниковым новая теория математического моделирования процессов распространения инфекционных болезней - эпидемиологическая динамика, позволила создать адекватные математические модели гриппа и получить 4 успешных прогноза в начальный период эпидемий 1971-1972, 1973, 1975 и 1976 гг. для 100 городов СССР. [Бароян О.В., Рвачев Л.А., 1977].Это послужило основанием для создания математических моделей для ряда инфекционных болезней, в том числе и моделей эпидемий чумы [Боев Б.В., 1992]

Поэтому адекватное моделирование и прогнозирование развития эпидемий (вспышек) инфекционных болезней, позволяющее получать результаты, ко-

торые невозможно выявить при использовании других методов, минимизировать затраты на изучение эпидемического процесса, а также заблаговременно выявить общие закономерности динамики заболеваемости и наметить пути их эффективной профилактики, является одним из перспективных направлений эпидемиологических исследований.

Важно и то, что математическое моделирование и прогнозирование эпидемического процесса опасных инфекционных болезней, как одно из основных направлений, отражено в концепции федеральной целевой программы «Национальная система химической и биологической безопасности Российской Федерации на 2009-2013 гг.».

Учитывая вышеизложенное, предполагалось осуществить комплекс исследований, результатом которых будет изучение развития эпидемий (вспышек) чумы с помощью математического и компьютерного моделирования, использование компьютерного обеспечения математических моделей в прогностических целях с учетом мер воздействия на эпидемический процесс.

Цель работы - ретроспективный анализ вспышек (эпидемий) чумы и разработка начальных и граничных условий для математического и компьютерного моделирования

Задачи исследования:

1. Оценить современные возможности математического и компьютерного моделирования развития эпидемий опасных инфекционных болезней.

2. Провести ретроспективный анализ эпидемических проявлений чумы на территории России и стран ближнего зарубежья (Азербайджан, Армения, Грузия, Казахстан, Кыргызстан, Таджикистан, Туркменистан, Узбекистан) в XIX-XXI веке.

3. Определить начальные и граничные условия для математического моделирования эпидемий (вспышек) чумы.

4. Разработать систему математических моделей и компьютерное обеспечение инфекционного и эпидемического процесса при чуме.

5. Провести расчеты на ПЭВМ по математическим моделям развития эпидемий чумы с учетом мер воздействия на эпидемический процесс.

Научная новизна. Анализ современного состояния разработанности проблемы математического моделирования развития инфекционного и эпидемического процесса свидетельствует о том, что наиболее перспективными при чуме являются модели типа SEnlmRF, где S - (susceptible) - стадия восприимчивости к чуме; Е - (expect or incubation) - инкубационный период, п - стадии латентного периода; I - (illness) - клиническая форма чумы, m - степень тяжести болезни; R - (recovery) - стадия постинфекциопного иммунитета; F - (final or death) - стадия погибших от инфекции.

В результате ретроспективного анализа эпидемических проявлений чумы на территории России и странах ближнего зарубежья в XIX-XXI веке выявлены характерные особенности инфекции в разные отрезки времени по трем группам их генеза: заражение в природных очагах чумы, вследствие завозов (заносов), в лабораториях и госпиталях.

Определены количественные характеристики инфекционного и эпидемического процесса при чуме, принципиально необходимые для математического моделирования инфекционного и эпидемического процесса и на этой основе разработаны начальные и конечные условия математического моделирования эпидемий (вспышек) чумы: общее количество населения (задается экспериментально), время моделирования (определяется количеством дней с первого до последнего дня эпидемии, задается экспериментально), доля восприимчивых (до 100%), интенсивность контактов (0-1,0), начальная доза возбудителя (от единичных до 107м.к.), начальное число лиц в инкубации (задается экспериментально), начальное число больных (задается экспериментально), доля случаев неблагоприятного исхода (бубонная чума - до 96 %, легочная чума - 100 %), интенсивность «выхода» жизнеспособного возбудителя (1,0), интенсивность «выноса» возбудителя к восприимчивым лицам (1,0), время задержки начала изоляции (количество дней с момента начала эпидемии), процент изоляции (до 100%), а так же параметры для различных моделей (группы риска, экстренная профилактика, контактные лица, изоляция среди контактных лиц, передача возбудителя).

Разработаны математические модели инфекционного и эпидемического процесса при чуме, которые задаются системой интегро-дифференциальных

уравнений в частных производных с соответствующими начальными и граничными условиями.

Разработано компьютерное обеспечение математических моделей развития эпидемий чумы, реализованное в интегрированной среде разработки программного обеспечения Delphi под управлением ОС Windows, позволяющие моделировать "in silico" (при помощи компьютерной техники) различные сценарии развития эпидемий чумы с учетом мер воздействия на эпидемический процесс различного характера, в т.ч. при террористических акциях, которые могут быть использованы в прогностических целях.

Проведены расчеты по математическим моделям развития эпидемий чумы типа SE2I3RF с учетом мер воздействия на эпидемический процесс (выявление и изоляция контактных, выявление, изоляция и лечение больных, экстренная профилактика, вакцинация) па фактических данных (вспышка чумы в 1945 году в пос. Авань Аральского района Кзыл-Ординской области Казахской ССР), подтвердившие их надежность. Совпадение расчетных и фактических данных по общему числу заболевших и умерших равняется 72,0 % и 90,1 % соответственно при коэффициенте корреляции г= +0,71.

Практическая значимость. По материалам диссертации составлены методические рекомендации «Использование комплекса компьютерных профамм моделирования эпидемического процесса при чуме с учетом основных мер противодействия в условиях крупного города» (одобрены ученым советом протокол №5 от 23 сентября 2010 г. и утверждены директором ФГУЗ РосНИПЧИ «Микроб»)

Результаты диссертационной работы использовались при реализации федеральной целевой программы «Национальная система химической и биологической безопасности Российской Федерации на 2009-2013 гг.». в создании прогнозно-аналитического модуля системы биологической безопасности в субъекте Российской Федерации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Наиболее перспективными математическими моделями для описания эпидемий (вспышек) чумы являются модели типа SE2I3RF, где S - стадия восприимчивости к чуме; Е| 2- инкубационный период, I и 2 - не заразная и заразная стадии инкубационного периода; 11.2.3 - клиническая форма чумы, 1,2,3 -степень тяжести болезни легкая, средней тяжести и тяжелая соответственно; R — стадия выздоровления и формирования постинфекционного иммунитета; F -стадия погибших от инфекции.

2. Обязательными эпидемиологическими характеристиками для математического моделирования эпидемий (вспышек) чумы являются: количество населения, время моделирования, доля восприимчивых, интенсивность контактов, начальная доза возбудителя, начальное число лиц в инкубации, начальное число больных, доля случаев неблагоприятного исхода, интенсивность «выхода» жизнеспособного возбудителя, интенсивность «выноса» возбудителя к восприимчивым лицам, время задержки начала изоляции, процент изоляции, а так же параметры для различных моделей (группы риска, экстренная профилактика, контактные лица, изоляция среди контактных лиц, передача возбудителя).

3. Разработанные математические модели и компьютерное обеспечение инфекционного и эпидемического процесса при чуме обеспечивают достоверное (г= +0,71) описание развития эпидемий (вспышек) чумы и могут быть использованы в прогностических целях.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на:

- VIII и IX съезде Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (Москва, 2002, 2007),

- Международной научно-практической конференции по санитарной охране территорий государств-участников СНГ (Саратов, 2004, 2007; Волгоград, 2005, 2009; Ставрополь, 2010).

- Итоговой научно-практической конференции ФГУЗ РосНИПЧИ «Микроб» (2004, 2006, 2007, 2009 -2010 гг.).

Публикации. Основные результаты диссертации изложены в 6 опубликованных работах, две из которых в изданиях рекомендуемых ВАК России.

Структура н объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований (включающих описание материалов и методов исследований), заключения и выводов. Работа изложена на 136 страницах машинописного текста, включает 14 рисунков и 17 таблиц. Список цитированной литературы содержит 193 источника.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Работа выполнена в рамках 3-х плановых НИР ФГУЗ РосНИПЧИ «Микроб»: «Разработка современной концепции эпидемиологического надзора за чумой в природных очагах Российской Федерации и ее научно-методическое обеспечение» (шифр 10-1-02, № Гос. регистрации 01.200.208127); «Совершенствование эпидемиологического надзора за чумой и другими опасными инфекционными болезнями бактериальной, риккетсиозной и вирусной этиологии в их сочетанных природных очагах в Северо-Западном Прикаспии» (шифр 27-1-06, № Гос. регистрации 0120.0603178); «Совершенствование санитарной охраны территории Российской Федерации на основе реализации стратегии ВОЗ по применению Международных медико-санитарных правил (2005 г.) до 2013 г.» (шифр 38-1-09, № Гос. регистрации 0120.0853922) и 3-х государственных контрактов (№ 64-Д, 108-Д и 116-Д) Федеральной целевой программы «Национальная система химической и биологической безопасности Российской Федерации» (2009 -2013 годы)»

В качестве источников информации использовали опубликованные научные труды, материалы заключительных отчетов о научно-исследовательской работе, сообщения противочумных учреждений о выявленных эпизоотиях, материалы архива ФГУЗ РосНИПЧИ "Микроб", нормативно-методические документы.

В ходе исследования использовался комплекс методов: эпидемиологический анализ, статистический, моделирование, программирование.

Анализ эпидемических проявлений чумы в Российской Федерации и стран ближнего зарубежья проводили по официальным данным ВОЗ, опубликованным

данным научных трудов, данным специальной литературы, а также служебным и архивным материалам ФГУЗ РосНИПЧИ «Микроб» за 1876-2009 гг. (извещения о случаях заболеваний чумой, описание вспышек заболевания за 1918-1986 гг., истории болезни больных чумой, акты вскрытия умерших от чумы).

Выяснение характерных особенностей чумной инфекции, необходимых в конечном итоге для математического моделирования эпидемий (вспышек) чумы, проводили по 4 временным периодам: 1876-1925, 1926-1939, 1940-1989, 19902009 годы по трем группам их гепеза: заражение в природных очагах чумы, вследствие завозов (заносов), в лабораториях и госпиталях.

Моделирование (вычислительный алгоритм математических моделей инфекционного и эпидемического процессов, а также методов противодействия эпидемическому процессу) проводили по методологии, разработанной доктором технических наук Боевым Б.В. на основании данных, собранных в ФГУЗ РосНИПЧИ «Микроб». Данная методология основана на более ранних разработках Л. Л. Рвачева, О. В. Барояна и 10. Г. Иванникова- эпиддинамике. Эпиддина-мика заключается в формальной аналогии эпидемического процесса процессам движения жидкости, описываемым уравнениями гидродинамики [Бароян О.В., Рвачев Л.А., 1977]

В работе использовали математическую модель типа БЕг^ИТ, как наиболее точно описываЕОщую эпидемический процесс при чуме.

Начальными и граничными условиями моделирования были: число восприимчивых лиц в группе риска; число лиц в инкубационном периоде; число новых случаев заболевания чумой; число больных с различными (три) клиническими формами чумы; число людей, переболевших чумой; число больных, погибших от чумы или ее осложнений.

При моделировании эпидемии (вспышки) чумы учитывали такие принципиально необходимые количественные характеристики, как общее количество населения (определяется количеством населения в населенном пункте выбранном для моделирования, задается экспериментально), время моделирования (время течения эпидемического процесса, измеряется в днях с первого до последнего дня, задается экспериментально), доля восприимчивых (определяется

разностью между общим количеством населения и количеством населения имеющего иммунитет, задается эксперимеЕшшьно от 0 до 1 (100%)), интенсивность контактов (характеризует степень контактов населения внутри населенного пункта, задается экспериментально 0-1,0), начальная доза возбудителя (до 107 М.К.), начальное число лиц в инкубации (задается экспериментально для начального периода эпидемического процесса), начальное число больных (задается экспериментально для начального периода эпидемического процесса), доля случаев неблагоприятного исхода при различных формах чумы (вероятность наступления неблагоприятного исхода заболевания, смерти, задается экспериментально, для бубонной чумы - до 96 %, для легочной - до 100 %), интенсивность «выхода» жизнеспособного возбудителя (1,0), интенсивность «выноса» возбудителя к восприимчивым лицам (1,0), время задержки начала изоляции (определяется количеством дней от начала эпидемии (вспышки) до начала проведения противоэпидемических мероприятий, задается экспериментально или по факту), процент изоляции (определяется соотношением изолированного и не изолированного населения, задается экспериментально, от 0 до 100%), а так же параметры для различных моделей (группы риска, экстренная профилактика, контактные лица, изоляция среди контактных лиц, передача возбудителя, вероятности перехода между группами и степенями тяжести).

Программирование осуществлялось в интегрированной среде разработки Delphy [http://wvvvv.embarcadero.com /products/delphi]. Компьютерное обеспечение математических моделей эпидемического процесса при чуме реализовано в виде комплекса Windows приложений. В работе использованы методические рекомендации «Использование комплекса компьютерных программ моделирования эпидемического процесса при чуме с учетом основных мер противодействия в условиях крупного города» [Лопатин A.A., Куклев Е.В., 2010].

Статистическую обработку результатов производили с использованием встроенных методов табличного процессора MS Excel 2007, аналитической платформы Deductor v.5.1. [Кацко И.А., Паклин Н.Б., 2009], а также общепринятых статистических методов [Плохипский H.A., 1970].

Текстовый и графический материал оформлен на персональном компьютере под управлением ОС MS Windows ХР Pro SP3 х86 с использование офисного пакета MS Office 2007 Pro.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЕДОВАН IIЙ

Анализ эпидемических проявлений чумы в России н странах ближнего зарубежья в 1867-2009 гг.

Ретроспективный анализ эпидемических проявлений чумы в России и странах ближнего зарубежья за 1876-2009 гг. проведен по четырем временным периодам (1876-1925, 1926-1939,1940-1989, 1990-2009 гг.).

Основное внимание уделено причинам и условиям заражения людей чумой и дальнейшего распространения инфекции в рамкач 3-х групп ее генеза: заражение в природных очагах чумы, вследствие завозов (заносов), в лабораториях и госпиталях. При этом принципиально важным, в отличие от уже проведенных до нас тщательных анализов эпидемических проявлений чумы [Дербек Ф.А., 1905; Федоров В.Н., 1946; Кологоров А.И. с соавт., 1990; Ривкус Ю.З. с соавт. 1992; Кокушкин A.M., 1995; Топорков В.П., Подсвиров A.B., Яшкулов К.Б., 1999; Куклев Е.В., 1999 и др.], было выяснение характерных особенностей чумной инфекции, необходимых для математического моделирования эпидемий (вспышек) чумы.

В процессе анализа установлено следующее. Отмечается выраженная тенденция снижения числа заболеваний людей чумой и легальности в 1876 -2009 гг. (рис.1), как при заражении в природных очагах чумы, так и при завозак инфекции.

8000 -т 7000

и Ю

г 6000

о V

? г

£ »■ 4000 о 5 * х

3000

чэ

5 1000

5000 -V

2 оиии---------^Г—

V*»

2000 -------^

чу

1876-1925 1926-1939 1940-1989 1990-2009

Временные периоды (годы)

Заболело (абс.) — — -Умерло (абс.)

Рис. 1 Динамика заболеваний людей чумой и летальных исходов при заражении в природных очагах России и странах ближнего зарубежья

При этом чаще всего (33,1% всех случаев) причин заражения людей чумой установить не удалось. Среди выясненных случаев превалируют заражения чумой при контакте с блохами в полевых условиях (26,4%), при охотопромысле животных и контакте с основными носителями чумы (сурки, суслики, песчанки) (16,1%), а также при контакте с блохами в жилье человека (12,6%) (рис.2).

Анализ сезонной приуроченности заболеваний показал существенное преобладание заражений чумой в природных очагах осенью (48,2% всех случаев) и летом (23,9%), при завозах чумы - осенью (53,3%), при заражениях в лабораториях и госпиталях - летом (50,0%) и зимой (35,8%).

Распределение заболеваний чумой в 1876-2009 гг. по клиническим формам болезни как при заражении в природных очагах (табл.), так и при лабораторных заражениях выявил снижение к настоящему времени легочной формы заболевания, рост бубонной чумы и первоначальный рост с последующим снижением показателей при септической форме чумы.

России и странах ближнего зарубежья в 1876-2009 гг.

Таблица 1. Распределение заболеваний чумой по клиническим формам болезни при заражении в природных очагах России и странах ближнего зарубежья в 1876-2009 гг.

Клиническая форма чумы Годы

1876-1925 1926-1939 1940-1989 1990-2009

Бубонная абс. 1258 547 311 30

% 40,3 48.6 71,3 85,7

Легочная абс. 1837 524 74 3

% 58.9 46.6 17,0 8,6

Септическая абс. 25 54 51 2

% 0,8 4,8 11,7 5,7

В результате проведенного ретроспективного анализа эпидемических проявлений чумы в России и странах ближнего зарубежья за 1876-2009 гг. и сведений об инфекционном и эпидемическом процессе были определены характера-

стики, обязательные для построения математической модели, иа основе которых определены начальные условия моделирования: количество населения, время моделирования, доля восприимчивых, интенсивность контактов, начальная доза возбудителя, начальное число лиц в инкубации, начальное число больных, процент случаев благоприятного исхода, интенсивность «выхода» жизнеспособного возбудителя, интенсивность «выноса» возбудителя к восприимчивым лицам, время задержки начала изоляции, процент изоляции, а так же параметры для различЕ1ых моделей (группы риска, экстренная профилактика, контактные лица, изоляция среди контактных лиц, передача возбудителя).

Разработка математических моделей инфекционного и эпидемического процесса при чуме

Анализ современного состояния разработанности проблемы математического моделирования развития инфекционного и эпидемического процесса свидетельствует о том, что наиболее перспективными при чуме являются модели типа 8Еп1тШ\

При разработке моделей развития эпидемий (вспышек) чумы были использованы данные ретроспективного анализа эпидемических проявлений чумы в России и странах ближнего зарубежья в 1876-2009 гг. и феноменологическая модель инфекционного процесса типа 8Еп1шЯР, адаптированная для чумы вида 8Е21зЯР, где 8 -стадия восприимчивости к чуме; Ег инкубационный период (незаразный); [> - инкубационный период (заразный); II - легкая клиническая форма чумы; 12 - клиническая форма чумы средней тяжести; 13 -тяжелая клиническая форма чумы; Я - стадия постинфекционного иммунитета чумы; Р - стадия погибших от чумы.

Такое решение связано со спецификой чумной инфекции. При проникновении возбудителя чумы в организм человека он переходит из стадии состояния восприимчивости - 8, являющейся начальным временным параметром для инфекционного процесса для каждого отдельно взятого организма, в стадию инкубационного периода при чуме — Е. Инкубационный период при чуме нами условно разделен на две части. Стадия инкубационного периода - Е, (не заразный

инкубационный период), при которой не происходит выделение возбудителя во внешнюю среду и стадию заразного инкубационного периода - Е2. Такое разделение обосновано тем что выделение возбудителя может начаться в первые сутки от момента заражения, как например, при первично легочной форме чумы, до перехода в стадию клинических проявлений, что увеличивает риск заражения большего количества людей в начальный период эпидемического процесса при антропогенном распространении и имеет существенное значение при моделировании. Стадия инкубационного периода в зависимости от формы чумы имеет продолжительность 1-6 дней (редко до 12 суток) и переходит в стадию клинических проявлений — I. Стадия клинических проявлений в зависимости от степени тяжести можно разделить на: 1, - легкая степень тяжести, Ь - средняя степень тяжести, 1з - тяжелая степень тяжести. Каждая из стадий степени тяжести клинических проявлений с определенной степенью вероятности может перейти в стадию более тяжелой степени клинических проявлений - стадию летального исхода - Р и стадию выздоровления - К.

На основании феноменологии инфекционного процесса при чуме, используя разработанную методологию математического моделирования, была построена математическая модель инфекционного процесса при чуме с учетом различных моделей механизма передачи возбудителя чумы внутри восприимчивого коллектива, учитывающие основные меры противодействия (выявление и изоляция контактных, выявление, изоляция и лечение больных, экстренная профилактика, вакцинация).

В конечном итоге в процессе исследований был разработан единый комплекс математических моделей. Так, математическая модель для прогнозирования эпидемического процесса при чуме с учетом таких мер противодействия как выявления, изоляции и лечения больных, имеет вид системы нелинейных интег-ро-диффереицнальпых уравнений в частных производных для значимых переменных (рис. 3).

Рис. 3. Структура математической модели эпидемического процесса

с учетом выявления, изоляции и лечения больных чумой где: X - восприимчивые; и- в инкубации; - вновь выявленные случаи заболевания чумой; -невыявленные новые случаи заболевания чумой; У1 -клинические формы чумы (выявленные и изолированные больные); У2 - клинические формы чумы (источники инфекции - не выявленные больные); Zl г — выявленные и переболевшие чумой; ЪМ - выявленные, умершие; 22г - не выявленные и переболевшие чумой; - не выявленные, умершие.

Компьютерное обеспечение моделирования развития эпидемий чумы

Для проведения вычислительных экспериментов с математическими моделями (in silico) было разработано соответствующее компьютерное обеспечение для операционной системы Windows. Вычислительный алгоритм математической модели реализован в виде исполняемого файла, Windows приложения с расширением - .ехе. Начальные и граничные условия моделирования (рис. 4) хранятся в файле инициализации, откуда считываются программой при запуске. Имеется ряд сопутствующих служебных файлов, таких как графический файл логотипа в формате gif, файл легенды в формате html.

шшшшштт т

!. !-0СгУЧия Параметры ' Начальные у : лоеия ]

занос возбудителя _ w : U —i Структура модели 1щ г-

IX VU1 > U2 .

j- Механизм передачи возбудителя 4- ; YJi * JBj

:" ' ' • -

; Название состояния Цеет на графике

. j ^восприимчивые всего [Н ¡Solid - 1||

? ■' - - • • Л 1 "Д..:...... • :..:' / : . iff Л

i ; Сохранить параметры модели | ок. j X ) J

Рис. 4. Интерфейс ввода начальных условий моделирования

Компьютерное обеспечение развития эпидемий (вспышек) чумы, с учетом мер воздействия на эпидемический процесс, реализовано в интегрированной среде разработки программного обеспечения Delphi под управлением ОС Windows, объединено под одной управляющей программной оболочкой и определено как «комплекс математических моделей эпидемического процесса при чуме».

Вычислительные эксперименты и верификация математических

моделей

С целью проверки работоспособности математических моделей проведен сравнительный анализ расчетных данных, полученных при помощи комплекса математических моделей эпидемического процесса при чуме, и фактических данных из описания реальной вспышки чумы. В качестве примера была выбрана вспышка чумы в 1945 году в пос. Авань Аральского района Кзыл-Ординской области Казахской ССР, отличающаяся от других наличием различных механизмов передачи инфекции: трансмиссивный (заражение от блох в полевых условиях и блох жилья человека в аулах Ак-Кудук, Улькункуль). контактный (прирезка верблюда в ауле Акбасты), воздушно-капельный (остров Бюургунды).

Проведенные вычислительные эксперименты и верификация математических моделей подтвердили их надежность (рис. 5).

«»»Реальное кол-во заболевших шт Расчетное кол-во заболевших

Рис 5. Сравнение результатов общего числа заболевших по расчетным и фактических данным вспышки чумы в Аваньском аулсовете 1945 г.

Довольно высокий процент совпадения расчетных и фактических данных (по общему числу заболевших - до 72,0 %, по числу умерших - 90,1 %) при наличии сильной положительной корреляционной связи - 1-= +0,71 позволяет рекомендовать использование разработанных математических моделей в целях прогнозирования эпидемий вспышек) инфекции различного (природного и техногенного) характера, в т.ч. при террористических акциях.

ВЫВОДЫ

1. Наиболее перспективными математическими моделями для описания инфекционного и эпидемического процесса при чуме являются модели типа ЯЕпЬпЯГ : Б - стадия восприимчивости к чуме; Е- инкубационный период, п -стадии латентного периода; 1 - клиническая форма чумы, ш - степень тяжести болезни; Я - стадия постинфекционного иммунитета; Р — стадия погибших от инфекции. На их основе созданы математические модели развития эпидемий (вспышек) чумы, имеющие вид системы интегро-днфференциальных уравнений в частных производных с соответствующими начальными и граничными условиями.

2. Анализ эпидемических проявлений чумы па территории России и стран ближнего зарубежья в 1876-2009 гг. позволил выявить характерные особенности инфекции в разные отрезки времени по трем группам их генеза (заражение в природных очагах чумы, вследствие завозов (заносов), в лабораториях и госпиталях): резкое снижение заболеваемости людей чумой и смертности, как при их заражении в природных очагах чумы, так и при завозах инфекции; чаще всего (33,1% всех случаев) причин заражения людей чумой установить не удалось, среди выясненных случаев превалируют заражения чумой при контакте с блохами в полевых условиях (26,4%), при охотопромысле животных и контакте с основными носителями чумы (сурки, суслики, песчанки) (16,1%), а также при контакте с блохами в жилье человека (12,6%); существенное преобладание заражений чумой в природных очагах осенью (48,2% всех случаев) и летом (23,9%), при завозах чумы - осенью (53,3%), при заражениях в лабораториях и госпиталях - летом (50,0%) и зимой (35,8%); выраженная тенденция снижения к настоящему времени легочной чумы и рост бубонной формы заболевания как при заражении в природных очагах, гак в лабораторных условиях.

тактов, начальная доза возбудителя, начальное число лиц в инкубации, начальное число больных, процент случаев благоприятного исхода, интенсивность «выхода» жизнеспособного возбудителя, интенсивность «выноса» возбудителя к восприимчивым лицам, время задержки начала изоляции, процент изоляции.

4. Разработаны вычислительные алгоритмы математических моделей развития эпидемий чумы, реализованные в интегрированной среде разработки программного обеспечения Delphi под управлением ОС Windows. Создан комплекс математических моделей эпидемического процесса при чуме, представляющий собой совокупность математических моделей, построенных по единой схеме и объединенных под одной управляющей программной оболочкой.

5. Проведенные вычислительные эксперименты и верификация математических моделей эпидемий (вспышек) чумы типа SE2I3RF на фактических данных вспышки чумы в 1945 году в пос. Авань Аральского района Кзыл-Ординской области Казахской ССР подтвердили их надежность, о чем свидетельствует их высокий процент совпадения : до 72,0 % по общему числу заболевших, по смертности -90,1% при г= +0,71.

6. Созданные математические модели позволяют моделировать сценарии развития эпидемий чумы различного (природного и техногенного) характера с учетом мер воздействия на эпидемический процесс, в т.ч. при террористических акциях, и могут быть использованы в прогностических целях.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Куклев Е.В., Лопатин Л.Л., Храмов В.Н., Кутырев В.В. Оценка последствий биотеррористнческого акта с помощыо математического и компьютерного моделирования//Сап. охрана территорий государств участников СНГ: проблемы биологической безопасности и противодействия биотерроризму в современных условиях. Мат-лы VI Межгосуд. науч.-практ. конф. гос.-участников СНГ. - Волгоград, 2005. - С. 43 - 44.

2. Лопатин A.A., Куклев Е.В. Методология математического моделирования и прогнозирования развития эпидемий (вспышек) чумы//Мат-лы науч.-практ. конф. по вопросам особо опасных инфекций, биологической опасности и противодействия биологическому терроризму, посвящ. 50-летию создания отделов особо опасных инфекций. Украина, Ильичевск, 2005. - С. 86 - 87.

3. Сафронов В.А., Куклев Е.В., Топорков В.П., Лопатин A.A. Многомерный подход к оперативному анализу эпидемического процессаУ/Мат-лы IX съезда Всерос. научно-практич. общ-ва эпидемиологов, микробиол. и паразитологов. -М„ 2007, T. 1.-С. 27-28.

4. Лопатин A.A., Куклев Е.В. Математическое и компьютерное моделирование развития эпидемий (вспышек) чумы//Мат-лы VIII Межгосуд. науч.-практ. конф.гоударств-участников СНГ. - Саратов, 2007. - С. 73 - 74.

5.Куклев Е.В., Раздорский A.C., Сафронов В.А., Адамов А.К., Лопатин A.A. Разработка структуры базы данных по рискам в области биологической безопасности fia уровне субъекта Российской Федерации//Пробл. особо опасных инф. - 2010. - Вып. 1(101). - С.34 - 36.

6. Лопатин A.A., Сафронов В.А., Раздорский A.C., Куклев Е.В. Современное состояние проблемы математического моделирования и прогнозирования эпидемического процесса//Пробл. особо опасных инф. - 2010. - Вып. 3(103). - С. 28-31.

Подписано к печати 28.12.2010 Формат 60 х 84 1/16 Печать лазерная Бумага офисная Объем 1,0 усл. п.л. Тираж 100 экз. Отпечатано на полиграфическом оборудовании ФГЗ РосНИПЧИ «Микроб» 410005, г. Саратов, ул. Университетская, 46

Оглавление диссертации Лопатин, Антон Александрович :: 2011 :: Саратов

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. МОДЕЛИРОВАНИЕ И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ЭПИДЕ- 12 МИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА ПРИ ОПАСНЫХ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЯХ (обзор литературы)

1.1. Инфекционный и эпидемический процесс при чуме

1.1.1. Общие сведения о чуме

1.1.2. Клиника чумы

1.1.3. Эпидемиология бубонной чумы

1.1.4. Эпидемиология легочной чумы

1.2. История моделирования эпидемий

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Глава 3. АНАЛИЗ ЭПИДЕМИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ ЧУМЫ В

РОССИИ И СТРАНАХ БЛИЖНЕГО ЗАРУБЕЖЬЯ В 18762009 гг.

3.1. Эпидемические проявления чумы в 1876-1925 гг.

3.2. Эпидемические проявления чумы в 1926-1939 гг.

3.3. Эпидемические проявления чумы в 1940-1989 гг.

3.4. Эпидемические проявления чумы в 1990-2009 гг.

3.5. Анализ кадастра эпидемических проявлений чумы в России 59 и странах ближнего зарубежья (1876-2009 гг.) по трем группам их генеза

Глава 4. ОСНОВНЫЕ МЕРЫ ПРОТИВОДЕЙСТВИЯ ЭПИДЕМИ

ЧЕСКОМУ ПРОЦЕССУ ПРИ ЧУМЕ

Глава 5. МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ИНФЕКЦИОН- 75 НОГОЙ ЭПИДЕМИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА ПРИ ЧУМЕ

5.1. Эпидемиологические аспекты, учитываемые при моделиро

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ

ВОЗ Всемирная организация здравоохранения

ММ Математическая модель

МТЭ Математическая теория эпидемий

ООН Особо опасные инфекции

ОС Операционная система

ПЭВМ Персональная электронно-вычислительная машина

РФ Российская Федерацргя

СНГ Содружество Независимых Государств

СССР Союз Советских Социалистических Республик

ТОРС/БАКБ Тяжелый острый респираторный синдром

ЭВМ Электронная вычислительная машина

ЯМР Ядерно магнитный резонанс еЗ Доля (%) лиц, успешно переболевших тяжелой клинической формой чумы

А-З Доля (%) больных с различной клинической картиной заболевания (легкой, средней и тяжелой формой чумы) ку Коэффициент эффективности функционирования 2 и 3 фазы действующего механизма передачи возбудителя ц\|/1(т), |а\|/2(т), Функции «выноса» возбудителей чумы от источника ин-МЛ|/3(т) фекции

Р Население территории г Коэффициент корреляции

БЕлЬяМ7 Математическая модель развития патологического процесса чумы (при п - стадии латентного периода, инкубация и продрома, при ш - клинические формы развития чумы

Б Стадия восприимчивости к чуме

Е Инкубационный период

I Стадия клинических проявлений

И. Стадия выздоровления

Б Стадия погибших от чумы

Ь Всеобщее (календарное) время

1Л(т) Числа лиц в инкубационном (незаразная стадия) периоде

Ш(т) Число лиц в инкубационном (заразная стадия) периоде т) Новых случаев заболевания чумой

Новых случаев чумы, выявленных и изолированных Число новых случаев чумы не выявленных среди пораженных возбудителем лиц Х(О-) Число восприимчивых лиц до момента заражения

Хе Лица которым проведена экстренная профилактика

XI Группа изолированных контактных лиц

Хк Группа контактных среди восприимчивого населения

Хг Группа риска среди восприимчивого населения

УТс(т) Число больных с различными (три) клиническими формами чумы

Число больных, погибших от чумы или ее осложнений Zr(т) Число больных, успешно переболевших чумой а Доля восприимчивых среди населения

Р Коэффициент выявления новых случаев заболевания чуу(х) Функция развития периода инкубации

5(т) Функция развития инфекционного периода

5к(т) Функция развития к-ой клинической формой ООИ

X Средняя частота передачи возбудителя от инфекционных больных т Локальное (индивидуальное для отдельных людей) время, прошедшее с момента заражения \|/0 Уровень защиты человека в момент получения инфицирующей дозы

Введение диссертации по теме "Эпидемиология", Лопатин, Антон Александрович, автореферат

Актуальность исследования. Последние десятилетия характеризуются возрастанием угроз возникновения чрезвычайных эпидемиологических ситуаций, о чем убедительно свидетельствуют события, связанные с эпидемией атипичной пневмонии (SARS) в 2002-2003 гг. [117, 118], распространением «птичьего» и «свиного» гриппа в 2005-2007 гг. и др. Наблюдается устойчивая тенденция появления новых особо опасных инфекционных болезней (1 болезнь в год) и возвращения старых (известных) нозологических форм [99, 179]. Не менее острой является проблема возникновения чрезвычайных ситуаций в результате биотеррористических акций [5, 27, 102, 185].

Данные события происходят на фоне увеличения трансграничной и внутригосударственной миграции, сокращения времени на пересечение территории одного, а то и нескольких государств, увеличения объемов перевозки санитар-но-опасных товаров и грузов, что приводит к увеличению риска завоза опасных инфекционных болезней на территорию Российской Федерации. Тем более, что Российская Федерация граничит со странами Содружества Независимых Государств (СНГ), на территории которых функционируют активные природные очаги чумы и ежегодно риску заражения чумой подвергается до 50 тыс. человек1 [2, 87, 88, 89].

В отечественной науке сделан огромный шаг в изучении эпидемического процесса при инфекционных болезнях на основе математического моделирования. Разработанная в середине 60-х годов XX века JI. А. Рвачевым, О. В. Бароя-ном и Ю. Г. Иванниковым новая теория математического моделирования процессов распространения инфекционных болезней — эпидемиологическая динамика, позволила создать адекватные математические модели гриппа и получить 4 успешных прогноза в начальный период эпидемий 1971-1972, 1973, 1975 и 1976 гг. для 100 городов СССР.Это послужило основанием для создания математических моделей для ряда инфекционных болезней, в том числе и моделей эпидемий чумы [14, 25, 26].

Поэтому адекватное моделирование и прогнозирование развития эпидемий (вспышек) инфекционных болезней, позволяющее получать результаты, которые невозможно выявить при использовании других методов, минимизировать затраты на изучение эпидемического прбцесса, а также заблаговременно выявить общие закономерности роста заболеваемости и наметить пути их эффективной профилактики, является одним из перспективных направлений эпидемиологических исследований.

Важно и то, что направление математического моделирования и прогнозирования эпидемического процесса опасных инфекционных болезней, как одно из основных направлений, отражено в концепции федеральной целевой программы «Национальная система химической и биологической безопасности Российской Федерации на 2009-2013 гг.».

Цель работы - ретроспективный анализ вспышек (эпидемий) чумы и' разработка начальных и граничных условий для математического и компьютерного моделирования.

Задачи исследования:

2. Провести ретроспективный анализ эпидемических проявлений чумы на территории России и странах ближнего зарубежья (Азербайджан, Армения, Грузия, Казахстан, Кыргызстан, Таджикистан, Туркменистан, Узбекистан) в Х1Х-ХХ1 веке.

3. Определить начальные и граничные условия для математического моделирования эпидемий (вспышек) чумы.

Научная новизна. Анализ современного состояния разработанности проблемы математического моделирования развития инфекционного и эпидемического процесса свидетельствует о том, что наиболее перспективными при чуме являются модели типа SEnlmRF, где S - (susceptible) - стадия восприимчивости к чуме; Е - (expect or incubation) - инкубационный период, п - стадии латентного периода; I - (illness) - клиническая форма чумы, m - степень тяжести болезни; R - (recovery) - стадия постинфекционного иммунитета; F — (final or death) - стадия погибших от инфекции.

В результате ретроспективного анализа эпидемических проявлений чумы на территории России и странах ближнего зарубежья (Азербайджан, Армения, Грузия, Казахстан, Кыргызстан, Таджикистан, Туркменистан, Узбекистан) в XIX-XXI веке выявлены характерные особенности инфекции в разные отрезки времени по трем группам их генеза: заражение в природных очагах чумы, вследствие завозов (заносов), в лабораториях и госпиталях.

Определены количественные характеристики чумной инфекции, принципиально необходимые для математического моделирования инфекционного и эпидемического процесса и на этой основе разработаны начальные и конечные условия математического моделирования эпидемий (вспышек) чумы: общее количество населения (задается экспериментально), время моделирования (определяется количеством дней с первого до последнего дня эпидемии, задается экспериментально), доля восприимчивых (до 100%), интенсивность контактов (0-1,0), начальная доза возбудителя (от единичных до 107 м.к.), начальное число лиц в инкубации (задается экспериментально), начальное число больных (задается экспериментально), доля случаев неблагоприятного исхода (бубонная чума - до 96 %, легочная чума - 100 %), интенсивность «выхода» жизнеспособного возбудителя (1,0), интенсивность «выноса» возбудителя к восприимчивым лицам (1,0), время задержки начала изоляции (количество дней с момента начала эпидемии), процент изоляции (до 100%), а так же параметры для различных моделей (группы риска, экстренная профилактика, контактные лица, изоляция среди контактных лиц, передача возбудителя).

Разработаны математические модели инфекционного и эпидемического процесса при чуме, которые задаются системой интегро-дифференциальных уравнений в частных производных с соответствующими начальными и граничными условиями.

Разработано компьютерное обеспечение математической модели развития эпидемий чумы, реализованное в интегрированной среде разработки программного обеспечения Delphi [186] под управлением ОС Windows, позволяющие моделировать "in silico" (при помощи компьютерной техники) различные сценарии развития эпидемий чумы с учетом мер воздействия на эпидемический процесс различного характера, в т.ч. при террористических акциях, которые могут быть использованы в прогностических целях.

Проведены расчеты по математическим моделям развития эпидемий чумы типа SE2I3RF с учетом мер воздействия на эпидемический процесс (выявление и изоляция контактных, выявление, изоляция и лечение больных, экстренная профилактика, вакцинация) на фактических данных (вспышка чумы в 1945 году в пос. Авань Аральского района Кзыл-Ординской области Казахской ССР), подтвердившие их надежность. Совпадение расчетных и фактических данных по общему числу заболевших равняется 72,0 %, по смертности - 90,1 % при коэффициенте корреляции г= +0,71.

Практическая значимость. Материалы диссертационной работы использованы при составлении методических рекомендаций «Использование комплекса компьютерных программ моделирования эпидемического процесса при чуме с учетом основных мер противодействия в условиях крупного города» одобрены ученым советом протокол №5 от 23 сентября 2010 г. и утверждены директором ФГУЗ РосНИПЧИ «Микроб»)

Результаты диссертационной работы использованы в реализации федеральной целевой программы «Национальная система химической и биологической безопасности Российской Федерации на 2009-2013 гг.». в создании прогнозно-аналитического модуля системы биологической безопасности в субъекте Российской Федерации.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Наиболее перспективными математическими моделями для описания эпидемий (вспышек) чумы являются модели типа 8Е21зК1% где Э - стадия восприимчивости к чуме; - инкубационный период, 1 и 2 - не заразная и заразная стадии инкубационного периода; Ти з - клиническая форма чумы, 1,2,3 — степень тяжести болезни легкая, средней тяжести и тяжелая соответственно; К - стадия выздоровления и формирования постинфекционного иммунитета; Б -стадия погибших от инфекции.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на:

- VIII и IX съезде Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (Москва, 2002, 2007), >

- Итоговой научно-практической конференции ФГУЗ РосНИПЧИ «Микроб» (2004, 2006, 2007, 2009-2010 гг.).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований (включающих описание материалов и методов исследований), заключения и выводов. Работа изложена на 136 страницах машинописного текста, включает 14 рисунков и 17 таблиц. Список цитированной литературы содержит 193 источника.

Заключение диссертационного исследования на тему "Анализ эпидемических проявлений чумы на основе математического и компьютерного моделирования"

117 ВЫВОДЫ

1. Наиболее перспективными математическими моделями для описания инфекционного и эпидемического процесса при чуме являются модели типа ЗЕпЪпМ7 : Б — стадия восприимчивости к чуме; Е- инкубационный период, п - стадии латентного периода; I - клиническая форма чумы, т - степень тяжести болезни; Я - стадия постинфекционного иммунитета; Р - стадия погибших от инфекции. На их основе созданы математические модели развития эпидемий (вспышек) чумы, имеющие вид системы интегро-дифференциальных уравнений в частных производных с соответствующими начальными и граничными условиями.

2. Анализ эпидемических проявлений чумы на территории России и стран ближнего зарубежья в 1876-2009 гг. позволил выявить характерные особенности инфекции в разные отрезки времени по трем группам их генеза (заражение в природных очагах чумы, вследствие завозов (заносов), в лабораториях и госпиталях): резкое снижение заболеваемости людей чумой и смертности, как при их заражении в природных очагах чумы, так и при завозах инфекции; чаще всего (33,1% всех случаев) причин заражения людей чумой установить не удалось, среди выясненных случаев превалируют заражения чумой при контакте с блохами в полевых условиях (26,4%), при охото-промысле животных и контакте с основными носителями чумы (сурки, суслики, песчанки) (16,1%), а также при контакте с блохами в жилье человека (12,6%); существенное преобладание заражений чумой в природных очагах осенью (48,2% всех случаев) и летом (23,9%), при завозах чумы - осенью (53,3%), при заражениях в лабораториях и госпиталях - летом (50,0%) и зимой (35,8%); выраженная тенденция снижения к настоящему времени легочной чумы и рост бубонной формы заболевания как при заражении в природных очагах, так в лабораторных условиях.

3. Определены количественные характеристики чумной инфекции, принципиально необходимые для математического моделирования инфекционного и эпидемического процесса и, на этой основе, разработаны начальные и граничные условия математического моделирования эпидемий (вспышек) чумы - количество населения, время моделирования, доля восприимчивых, интенсивность контактов, начальная доза возбудителя, начальное число лиц в инкубации, начальное число больных, процент случаев благоприятного исхода, интенсивность «выхода» жизнеспособного возбудителя, интенсивность «выноса» возбудителя к восприимчивым лицам, время задержки начала изоляции, процент изоляции.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Последние. десятилетия характеризуются возрастанием угроз возникновения чрезвычайных эпидемиологических ситуаций [5, 27,. 99, 102, 117, 118, 179; 189],

Данные события происходят на фоне увеличения трансграничной и внутригосударственной миграции, сокращенияs времени на пересечение территории одного, а то и нескольких государств, увеличения объемов перевозки санитарно-опасных товаров и грузов, что приводит к увеличению риска завоза опасных инфекционных болезней на территорию Российской Федерации. Тем: более, что Российская Федерация граничит со странами СНГ, на территории которых функционируют активные природные очаш чумы и ежегодно риску заражения чумой подвергается до 50 тыс. человек [87].

Российскими учеными- сделан огромный шаг вперед не только- в формализации и описании эпидемий, но и получении принципиально новых результатов имеющих практическое значение, в частности, при моделировании и прогнозировании эпидемий гриппа: Разработанная в середине 60-х годов JI. А. Рвачевым, О. В. Барояном и Ю. Г. Йванниковым новая теория математического моделирования процессов распространения инфекционных болезней - эпидемиологическая динамика, открыла широкие возможности по адекватному отображению инфекционной заболеваемости [14, 15].

Учитывая вышеизложенное, нами проведен комплекс. исследований результатом которых стала разработка математических моделей, и компьютерного обеспечения, адекватно описывающих динамику развития; эпидемий чумы с учетом мер воздействия на эпидемический процесс, и позволяющих их использовать в прогностических целях.

Работа проводилась в четырех направлениях. Первое - сбор необходимой информации для определения основных параметров развития вспышек и эпидемий чумы (характерных.только для чумы эпидемиологических особенностей) и, на этой основе, начальных и конечных условий для их математического моделирования и прогнозирования. Второе - разработка математических моделей инфекционного и эпидемического процесса при чуме (система дифференциальных уравнений с начальными и конечными условиями). Третье — реализация математических моделей в виде вычислительных алгоритмов для персонального компьютера, с учетом мер воздействия на эпидемический процесс. Четвертое - проверка работоспособности и верификация математических моделей.

Изучение данных вопросов проводилось на основе анализа эпидемических проявлений чумы на территории России и стран ближнего зарубежья (Азербайджан, Армения, Грузия, Казахстан, Кыргызстан, Таджикистан, Туркменистан, Узбекистан) в XIX-XXI веках. Анализ проводили по официальным данным ВОЗ, опубликованным данным научных трудов, специальной литературы, служебным и фондовым материалам архива ФГУЗ РосНИПЧИ «Микроб» за 1876-2009 гг.

В результате проведенного анализа подтверждены ранее выявленные закономерности эпидемического процесса при чуме [76, 77, 143, 166, 178] и выявлены новые, к каковым относятся: резкое снижение заболеваемости людей чумой и смертности, как при их заражении в природных очагах чумы, так и при завозах инфекции; чаще всего (33,1% всех случаев) причин заражения людей чумой установить не удалось, среди выясненных случаев превалируют заражения чумой при контакте с блохами в полевых условиях (26,4%), при охотопромысле животных и контакте с основными носителями чумы (сурки, суслики, песчанки) (16,1%), а также при контакте с блохами в жилье человека (12,6%); существенное преобладание заражений чумой в природных очагах осенью (48,2% всех случаев) и летом (23,9%), при завозах чумы - осенью (53,3%), при заражениях в лабораториях и госпиталях - летом (50,0%) и зимой (35,8%); как при заражении в природных очагах, так и при лабораторных заражениях выраженная тенденция снижения к настоящему времени легочной чумы и рост бубонной формы заболевания.

В процессе анализа определены количественные характеристики (особенности) чумной инфекции, принципиально необходимые для математического моделирования инфекционного и эпидемического процесса и на этой основе разработаны следующие начальные и конечные условия математического моделирования-эпидемий (вспышек) чумы: количество населения, время моделирования, доля восприимчивых, интенсивность контактов, начальная доза возбудителя, начальное число лиц в инкубации, начальное число больных, процент случаев благоприятного исхода, интенсивность «выхода» жизнеспособного возбудителя, интенсивность «выноса» возбудителя к восприимчивым лицам, время задержки начала изоляции, процент изоляции, а так же определены параметры для различных моделей (группы риска, экстренной профилактики, контактных лиц, изоляция среди контактных лиц, передачи возбудителя).

При разработке моделей развития эпидемий (вспышек) чумы были использованы данные ретроспективного анализа эпидемических проявлений чумы в России и странах стран ближнего зарубежья в 1876-2009 гг. и феноменологическая модель инфекционного процесса типа 8Еп1тКР, адаптированная для чумы в виде 8Е21зКР, где Б -стадия восприимчивости к чуме; Е]инкубационный период (незаразный); Е2 - инкубационный период (заразный); 1| - легкая клиническая форма чумы; Ь - клиническая форма чумы средней тяжести; 1з -тяжелая клиническая форма чумы; К — стадия постинфекционного иммунитета чумы; Б - стадия погибших от чумы.

Такое решение связано со спецификой чумной инфекции. С учетом феноменологии инфекционного процесса при чуме, используя методологию компьютерного моделирования, была построена математическая модель инфекционного процесса при чуме. На этой основе и различных моделей механизма передачи возбудителя чумы внутри восприимчивого коллектива были построены математические модели эпидемического процесса при чуме, учитывающие основные меры противодействия (выявление и изоляция контактных, выявление, изоляция и лечение больных, экстренная профилактика, вакцинация). Построенная математическая модель эпидемического процесса при чуме имеет вид системы нелинейных интегро-дифференциальных уравнений в частных производных для значимых переменных. Таким образом, в процессе исследований был разработан единый комплекс математических моделей эпидемического процесса при чуме с учетом мер противодействия.

Компьютерное обеспечение для математических моделей развития эпидемий (вспышек) чумы, с учетом мер воздействия на эпидемический процесс, реализовано в интегрированной среде разработки программного обеспечения Delphi под управлением операционных систем семейства Windows. Для удобства пользователя для всех математических моделей разработана объединяющая программная оболочка, названная комплексом математических моделей эпидемического процесса при чуме.

Проведенные вычислительные эксперименты и верификация математических моделей на ретроспективных данных с высокой достоверностью (г=+0,71) подтвердили их надежность и доказали возможность использования в целях прогнозирования эпидемического процесса при чуме.

В заключении следует отметить, что в настоящее время математическое и компьютерное моделирование, как одно из перспективных направлений эпидемиологических исследований, позволяющее получать принципиально новые данные, нами реализуется в исследованиях в рамках Федеральной целевой программы «Национальная система химической и биологической безопасности Российской Федерации на 2009-2013 гг.» в двух НИОКР. Предполагается использовать результаты диссертационной работы в составе прогнозно-аналитического модуля информационно-аналитической системы биологической безопасности в субъекте Российской Федерации.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Лопатин, Антон Александрович

1. Аваньская вспышка чумы в 1945 г. Аральского района, Гурьевской обл., Казахской ССР// Архив ин-та "Микроб", ед. хран. № 2476.

2. Айкимбаев А. М. Современная концепция эпидемиологического надзора за чумой// Профилактика и меры борьбы с чумой, Матер. Межгос. науч. конф., поев. 100-летию открытия возбудителя чумы (6-7 сентября 1994 г., Алматы).- Алматы 1994. - № 1С. 4-5.

3. Акиев А. К. Эпидемиология чумы с элементами эпизоотоло-гии//Пробл. особо опасных инф. 1970. - Вып. 4(14). - С. 45-57.

4. Ак-Камышская вспышка чумы в 1924 г. // Гигиена и эпидемиол. -1924-N4.-С. 43-52.

5. Алексеев В. В., Тихонов Н. Г., Липницкий А. В., Пучков В. С., Алексеева В.В., Кивокурцева Т.Ю. Аэрогенные инфекции в аспекте проблемы биотерроризма.// Пробл. особо опасных инф., 2003. -Вып. 85. - С. 20 - 28.

6. Андерсон Р., Мэй Р., Марчук Г. И. Инфекционные болезни человека. Динамика и контроль. М.: Мир. - 2004. -784 с.

7. Анисимов А. П. Факторы Yersinia pestis, обеспечивающие циркуляцию и сохранение возбудителя чумы в экосистемах природных очагов// Мол. генет. 2002. - №3. - С. 3 - 23.

8. Антомонов Ю. Г. Моделирование биологических систем. Киев. -Наукова думка, 1977. - 248 с.

9. Апарин Г. П., Голубинский Е. П. Микробиология чумы. Иркутск, 1989.-91 с.

10. Арустамов М. И. Эпидемия чумы в Киргизской степи Астраханской губернии// Врач. 1900. - № 15. - С. 457 - 462.

11. Арустамов М. И. Эпидемия чумы в селении Колобовке Царевского уезда Астраханской губернии.// Врач. 1900. - № 3. - С. 61 - 65.

12. Балантер Б. И. Вероятностные модели в физиологии. М.: Наука, 1977.-252 с.

13. Бароян О. В., Рвачев Л. А. Математика и эпидемиология. М.: Знание, 1977.-64 с.

14. Бароян О. В.Рвачев Л. А.Иванников Ю. Г.Моделирование и прогнозирование эпидемий гриппа для территории СССР. М., 1977. -546 с.

15. Бейли Н. Математика в биологии и медицине. М.: Мир, 1970. -326 с.

16. Белевский. Записка по поводу 7 смертных случаев от употребления в пищу сурков, пораженных чумой, в поселке Соктуевском// Вестник обществ, гигиены, судебной и практ. медицины. 1895. - Т. 26, апрель. - С. 1-6.

17. Белиловский В. А., Гамалея Н. Ф. История Одесской чумы.//Чума в Одессе. Одесса, 1903. - С. 1 - 130.

18. Беляков В. Д., Яфаев Р. X. Эпидемиология. М.: Медицина, 1989. -416 с.

19. Бендат Дж., Пирсол А., Коваленко И. Н. Измерение и анализ случайных процессов. М.: Мир, 1971. - 408 с.

20. Берестнев Н. М. Чума в Батуми// Вестник обществ, гигиены, судебной и практ. медицины. 1902. - сентябрь. - 1390 с.

21. Берестнев Н. М. Чумная эпидемия в Киргизской степи 1905 1906 гг. // Рус. врач. - 1906. - № 26. - С. 789 - 792.

22. Бессмертный Б. С., Ткачева М. Н. Статистические методы в эпидемиологии. -М.: Медгиз, 1961 203 с.

23. Боев Б. В. Новые информационные технологии в эпидемиологии: системное моделирование процессов инфекционной патологии. Ав-тореф. дис. д-ра техн. наук. Москва, 1992. - 43 с.

24. Боев Б. В. Современный этап математического моделирования процессов развития и распространения инфекционных заболеваний// Эпидемиологическая кибернетика: модели, информация, эксперименты.-М, 1991.-С. 6- 15.

25. Боев Б. В., Бондаренко В. М., Воробьев А. А., Макаров В. В. Проблемы защиты от актов биотерроризма в современных условиях // Аграрная Россия. 2002. - № 2. - С. 66 - 74.

26. Болотовский В. М., Зарицкий А. М., Кондрусев А. И., Покровский В. И. Руководство по эпидемиологии инфекционных болезней. М. Медицина - 1993. - 464 с.

27. Борзенков А.К. Отчет о деятельности Царицинской противочумной лаборатории.// Тр. 4-го противочумн. краевого совещ. в г. Саратове с 19 по 23 марта 1924 г. Саратов. - 1924. - С. 72 - 76.

28. Бронштейн И. Н., Семендяев К. А. Справочник по высшей математике для инженеров и учащихся втузов. М.: Наука, 1981. - 720 с.

29. Бублик Н. Д., Секерин А. Б., Попенов С. В. Новейшие компьютерные технологии прогнозирования финансовых показателей и рисков. Уфа: Альтернатива-РИЦ, 1998. - 254 с.

30. Бурмакин В. В. Чума в Забайкальской области и пограничных частях Китайской империи в 1910г.// Врачебн. газета. 1911. - № 15. — С. 563 - 566.

31. Васильев В. И., Ильясов Б. Г., Валеев С. В., Жернаков С. В. Интеллектуальные системы управления с использованием нейронных сетей.-Уфа, 1997.-92 с.

32. Васильев К. Г., Рейнару И. К., Ягодинский В. Н. Аналитическая эпидемиология. Таллин: Валгус, 1977. — 295 с.

33. Вейс А. Ф. Краткий очерк о чумных вспышках в области Войска Донского// Тр. съезда по борьбе с чумой и сусликами в г. Самара с 1 по 8 марта 1914 г. Самара, 1914. - С. 136 - 171.

34. Воробьев А. А., Боев Б. В., Бондаренко В. М., Гинцбург А. А. Проблема биотерроризма в современных условиях// Журн. микробиол. эпидемиол. иммунобиол. 2002. - №3. — С. 3 — 12.

35. Высокович В. К. Чума в Одессе в 1902 и 1910гг.// Избр. тр. М.: Медгиз, 1954. - С. 302 - 304.

36. Галлер О. П. Экспериментальная чума у кошек// Вестник, микробиол., эпидемиол., паразитол. Саратов, 1930 - Т. 9. - Вып. 2. - С. 139-154.

37. Галлер П. К. Отчет о командировке на эпидемию чумы в с. Песчанку (Червлено-Разное) Царицинского уезда// Вестник обществ, гигиены, судебной и практ. медицины. 1907. — С. 1691 — 1710.

38. Генке А. В. Вестник здравоохранения Киргизии. 1924. - N 3 - 4 / 6 -7.-С. 40-55.

39. Гражданов А. К., Афанасьева М. К., Медзыховский Г. А. Анализ эпидемических вспышек чумы в Уральской области// Организация эпиднадзора при чуме и меры ее профилакт. Матер. Межгос. научн. -практ. конф. Алма-Ата, 1992. - Т. 1. - С. 14 - 17.

40. Громашевский Л. В. Общая эпидемиология. Изд. 3-е. М.: Медгиз, 1949.-С. 122-124.

41. Громашевский Л. В., Общая эпидемиология, Изд. 4-е. М.: Медгиз, 1965.-С. 29-45.

42. Гублер Е. В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. Ленинград.: Медицина, 1978, - 296 с.

43. Движение чумной эпидемии на Юго-Вост. за период времени с 3.05. по 17.09. 1925 г// Вестник микробиол. и эпидемиол. 1925. -Т.4. -Вып.З. - С. 72-77.

44. Движение чумной эпидемии на Юго-Вост. СССР 1.05. по 28.07. 1925 г. // Вестник микробиол. и эпидемиол. 1925. — Т.4. . - Вып.1. - С. 102.

45. Деминский И. А. Чума в Астраханской губернии за 10 лет (18991909)// Тр. съезда участников противочумн. мероприятий в Астраханской губернии и Уральской области в г. Астрахани 2-8.04.1910г. Астрахань, 1910 - С. 3 - 63.

46. Дербек Ф. А. История чумных эпидемий в России с основания государства до настоящего времени. С.-Пб, 1905. - С. 376 - 382.

47. Добрейцер И. А. Чума на границах России в 1920-1921гг.// Гиг. и эпидемиол. 1922. -N1.-0. 92-97.

48. Доклад Самарскому обл. съезду по борьбе с сусликами и чумой// Тр. съезда по борьбе с чумой и сусликами в г.Самаре 1-8 марта 1914 г.— Самара, 1914 г. 172 с.

49. Домарадский И. В. Чума. М.: Медицина, 1998. - 176 с.

50. Домарадский И.В. Очерки патогенеза чумы. М.: Медицина, 1998. -173 с.

51. Дудченко-Колбасенко И. С. Об исследовании чумных заболеваний в Забайкальской области в 1908 г. в связи с тарбаганьей чумой// Вестник обществ, гигиены, судебной и практ. медицины. 1909, июнь. - С. 897 - 909

52. Дудченко-Колбасенко И. С. Об исследовании чумных заболеваний в Забайкальской области в 1908 году в связи с тарбаганьей чумой.// Вестник обществ, гигиены, судебной и практ. медицины. 1909г., июль.-С. 1045-1089.

53. Евтижиев. В. С. Три вспышки чумы в Забайкалье в 1924 году// Гигиена и эпидемиол. 1925. - № 3. - С.75 - 79.

54. Енько П. Д. О ходе эпидемий некоторых заразительных болезней. -Врачъ. 1889. - С. 46-48.

55. Жданов В. М. Заразные болезни человека. М.: Медгиз, 1955. - 681 с.

56. Забалуев В. С. Отчет о командировке на чуму в сл. Рахинку Царев-ского у. н.с. Заветное, Черноярноярского уезда Астраханской губернии.// Врачеб.-санитарн. хроника Саратовской губернии. Саратов. - 1912, окт. - № 10. - С. 1266 - 1277.

57. Заболотнов П. П. Отчет о командировке в г. Одессу для ознакомления с чумою и с современными способами борьбы с нею// Чума в Одессе. Казань, 1911 - С. 11 - 30.

58. Захаров П. В. Эпидемия чумы в Приморской области в 1921 году — Владивосток, 1922-288 с.

59. Ивашев-Мусатов О. С. Начала математического анализа. М.: Наука, 1988.-288 с.

60. Игнатьев А. К. Чумная вспышка в ст. Нагаевской бывш. Донскойобласти.// Тр. противочумн. краевого совещ. при Гос. краевом ин-те микробиол. и эпидемиол. Юго-Вост. в г. Саратове с 5 по 9 окт. 1925 г. Саратов, 1926. - С. 105 - 108.

61. Из отчета врача Гороховой В. Н.,1925 г.// Архив ин-та "Микроб", ед. хран. 500.

62. Калина. Чума в Средней Азии. Архангельск.: Северный. Край, 1936.-С. 3-69.

63. Касторский Е. С. Эпидемия легочной чумы на Дальнем Востоке 1910 и 1911 гг. и меры борьбы с ней. Иркутск, 1911. - С. 1-12.

64. Кацко И. А., Паклин Н. Б.Практикум по анализу данных на компьютере. М.: КолосС, 2009. - 278 с.

65. Кашкадамов В. П. Из отчета о командировке на чуму в Астраханскую губернию// Рус. врач. 1902. -N11. - С. 418 - 419.

66. Кашкадамов В. П. Из отчета о командировке на чуму в Астраханскую губернию// Рус. врач. 1902 - N12. - С. 461 - 462.

67. Клименко В. С. Общий очерк развития эпидемии чумы в Уральской области 1900-1910гг.// Тр. съезда участников противочумн. мероприятий в Астраханской губернии и Уральской области в г. Астрахани 2-8 апреля 1910 г. Астрахань, 1910. — С. 63 - 77.

68. Клодницкий Н. И. К вопросу о роли верблюдов в эпидемиологии чумы// Вестник обществ. Ветеринарии, 1911. N 23. - С. 1185 -1193.

69. Клодницкий Н. Н. Чума в Астраханской губернии// Русс. врач. -1913.-№30.-С. 1067-1070.

70. Клодницкий И. Н. Вопросы эпидемиологии Забайкальской чумы// Сибирский мед. журнал. 1927. - № 4. - С. 9 - 14.

71. Кокушкин А. М. Социальные и биологические аспекты эпидемиологии чумы Дис. . докт. мед. наук. Саратов, 1995. - 392 с.

72. Кологоров А. И., Кокушкин А. М., Васенин А. С. и др. Анализ эпидемических проявлений чумы в СССР в 1940-1989 гг.// Эпизоотол. и профилакт. особо опасных инф. в антропогеных ландшафтах.- Саратов, 1990.-С. 137-144.

73. Кольцов Г. И. Чума в Киргизской степи. Описание последней чумной вспышки с 6 мая по 19 июля 1911 г.// Русс. врач. — 1911.-№35. -С. 1374-1378.

74. Кольцов Г. И. Отчет Джамбейтинской лаборатории Уральской области// Чума' на Юго-Востоке СССР и причины ее эндемичности.-Ленинград, 1928. С.75 - 92.

75. Кольцов Г. И. Отчет Джамбейтинской лаборатории Уральской области/Чума на Юго-Востоке СССР и причины ее эндемичности. — Ленинград, 1926. С. 60 - 71.

76. Кольцов Г. И. Чума в киргизской степи внутренней Букеевской орды Астраханской губернии 1910-1911 года// Врачеб.-санитарн. хроника Саратовской губернии. Саратов. - 1911, май. — С. 571 - 576.

77. Кольцов Г. И. Эпидемиологические наблюдения и бактериологические исследования во время эпидемии легочной чумы 1913 года в Уральской области//Врачебн. газета. -1915. № 17. - С.335 - 337.

78. Компьютеры и нелинейные явления: Информатика и современное естествознание. М.: Наука, 1988. - 192 с.

79. Констансов С. В. Чумная эпидемия в Киргизских степях Астраханской губернии в декабре 1900 и январе 1901 года// Вестник обществ, гигиены, судебной и практ. медицины. 1902, окт. - С. 1491 - 1515.

80. Коссе Л. В., Лебедева С. А., Чернявская А. С. и др.// Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 2006. - № 1. - С. 33 - 39.

81. Краснощеков П. С., Токарев В. В. Математическое моделирование. Процессы в сложных экономических и экологических системах. — М.: Наука, 1986.-296 с.

82. Куклев Е. В. Количественная оценка эпидемического потенциала природных очагов чумы. Автореф дис. докт мед наук. Саратов, 1999.-42 с.

83. Куклев Е. В. Количественная оценка эпидемического потенциала природных очагов чумы Дисс. .докт. мед. наук. Саратов, 1999. - 220 с.

84. Кураев И. И., Иванов В. А., Шмеркевич Д. Л. Вспышки чумы на территории Зауральского природного очага с 1909 по 1934 гг.// Профилакт. природноочаговых инф. Тез. докл. всесоюз. науч.-практ. конф. 6-8 декабря 1983 г. Ставрополь, 1983. - С. 390 - 391.

85. Кутырев В. В., Коннов Н. П., Волков Ю. П. Возбудитель чумы: ультраструктура и локализация в переносчике. — М.: Медицина, 2007. 222 с.

86. Кутырев В. В., Попов Ю. А., Проценко О. А. Плазмиды патогенно-сти чумного микроба// Мол. генет. 1986. - №6. - С. 3 - 11.

87. Кутырев В. В. Смирнова Н. И. Генетическое разнообразие и эволюция геномов возбудителей особо опасных инфекций чумы, холеры и сибирской язвы: настоящее и будущее // Биотехнология: состояние и перспективы развития. М., 2005. - Ч. 1. - С. 17.

88. Ламб Г. Гидродинамика. М.: ГИТТЛ, 1947. - 929 с.

89. Ландау Л. Д., Лифшиц Е. М. Гидродинамика. Издание 6-е. М.,2006. 736 с.

90. Левин А. М. К характеристике недавней эпидемии в Красноярском крае Астраханской губернии/ТВрач. 1900. - № 21. - С. 1182 - 1184.

91. Левин А. М. Чумная эпидемия в с. Колобовке в 1899 году//Врач. -1899. Т.20. - № 49. - С. 1441 - 1446.

92. Лобанов В. Н. Патологическая анатомия и патогенез чумы у человека. Москва.: Медгиз, 1956. - 175 с.

93. Львов Д. К. Новые и возвращающиеся инфекции дремлющий вул-кан/Пробл. особо опасных инф. - Саратов. — 2008 - Вып. 2(96). - С. 5 -8.

94. Макаров Н. И. Труды Азербайджанской противочумной станции. -Баку 1962. - Вып.З. - С. 80 - 84.

95. Материалы и переписка, относящиеся к заболеваниям людей чумой, холерой и др. особо опасными инфекциями.// Архив ин-та "Микроб", ед.хран. N2616.-31 с.

96. Мельников Л. Л. Биотерроризм реальная угроза // Занимательные очерки о деятельности и деятелях противочумной системы России и Советского Союза. - М.: 2001. - Вып. 11. - С. 220 - 223.

97. Мессарота П. И. Очерк эпидемии бубонной чумы в слоб. Владими-ровка// Вестник обществ, гигиены, судедной и практ. медицины. — 1901, июль. С. 990 - 1006.

98. Методические указания по организации и проведению эпидемиологического надзора в природных очагах чумы на территории Российской Федерации. МУ 3.1.3.2355-08 М., 2008. - 115 с.

99. Методические рекомендации по паспортизации природных очагов чумы. М., 1976.-18 с.

100. Мильман М. С. К чуме в Чахирлах//Рус. врач .- 1915. № 15. - С. 351 -353.

101. Международные медико-санитарные правила (2005 г). Женева:1. ВОЗ, 2008. 82 с.

102. Наумов А. В. Ледванов М. Ю., Дроздов И. Г. Иммунология чумы. -Саратов, 1992. 171 с.

103. Никаноров С. М. Чумная вспышка в районе Таловки Киргизской /в августе-январе 21-22 года//Вестник микробиол. и эпидемиол. Саратов. - 1922. - Т. 1. - Вып. 1. - С. 36 - 41.

104. Никаноров С. М. Чумная вспышка в с. Кичкино Калмыцкой авт. обл. июнь-август 1923года//Вестник микробиол. и эпидемиол. Саратов.- 1923. Т.2. - Вып. 3 - 4. - С. 55 - 63.

105. Никаноров С. М. Чумные вспышки в 1922 и начале 1923 года на Юго-Востоке России//Вестник микробиол. и эпидемиол. Саратов.1923. Вып. 1. — С. 38 — 41.

106. Николаев Н. И. Руководство по профилактике чумы. Саратов.: Комунист, 1972. - 199 с.

107. Николаев Н. И. Чума (клиника, диагностика, лечение и профилактика). М.: Медицина, 1968. - 240 с.

108. Обзор чумных вспышек и эпизоотий на Юго-Востоке России в 1909 г., составленной зав. Урдинской П.Ч.Л. О. Галлером в 1939 го-ду//Архив ин-та "Микроб", ед. хран. № 547.

109. Обзорные сводки о чумных вспышках в Прикаспийском очаге за 1877-1931 годы//Архив ин-та "Микроб", ед. хран. № 529.

110. Обзоры чумных вспышек и эпизоотий на территории, обслуживаемой Смолихинской лабораторией с 1913 по 1930 годы и обслуживаемой Уштаганской лабораторией с 1925 по 1930 годы//Архив инта "Микроб", ед. хран. № 523.

111. Онищенко Г. Г. Организация ликвидации медико-санитарных последствий биологических, химических и радиационных террористических актов. М.: ФГУ"ВЦМК"Защита", 2005. - 328 с.

112. Онищенко Г. Г., Федоров Ю. М., Кутырев В. В., Топорков В. П.,

113. Иванов М. П., Голубятников Н. И., Нарушевич Г. А. Проблемы глобализации принципов и содержания санитарной охраны территорий в современных условиях/ЛТробл. особо опасных инф. 2002. - Вып. 84.-С. 3-17.

114. Онищенко Г. Г., Федоров Ю. М., Топорков В. П. Атипичная пневмония (SARS, ТОРС) и санитарная охрана территорий//Пробл. особо опасных инф. 2003, вып. 85. - С.З - 19.

115. Организация и проведение противоэпидемических мероприятий при террористических актах с применением биологических агентов//МР 2510/11646-01-34 М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2001. 55 с.

116. От Высачайше учрежденной комиссии о мерах предупреждения и борьбы с чумною заразою//Вестник обществ, гигиены, судебной и практ. медицины. 1907, апрель. - С. 94 - 95.

117. От Высочайше учрежденной комиссии о мерах предупреждения и борьбы с чумной заразой. Движение чумы//Вестник обществ, гигиены, судебной и практ. медицины. 1911, август. - С. 266 - 269.

118. От Высочайше учрежденной комиссии о мерах предупреждения и борьбы с чумной заразой/ЛЗестник обществ, гигиены, судебной и практ. медицины. 1911- № 47. - С. 386 - 387.

119. От Высочайше учрежденной комиссии о мерах предупреждения и борьбы с чумною заразою. Движение чумы//Вестник обществ, гигиены, судебной и практ. медицины. 1912, июль. - С. 146.

120. От Высочайше учрежденной комиссии о мерах предупреждения и борьбы с чумною заразою. Движение чумы//Вестник обществ, гигиены, судебной и практ. медицины. — 1913, декабрь. С. 249 - 252.

121. От Высочайше учрежденной комиссии о мерах предупреждения и борьбы с чумною заразою. Движение чумы//Вестник обществ, гигиены, судебной и практ. медицины. — 1911, сент. С. 289 - 290.

122. От Высочайше учрежденной комиссии о мерах предупреждения и борьбы с чумною заразою/ЛЗестник обществ, гигиены, судебной и практ. медицины. 1912, июнь. - С. 129.

123. Отчет Государственного краевого-института Микробиологии и Эпидемиологии Ю.-В. СССР ("Микроб") за 1924-1925 гг. Саратов, 1927.-С. 36-40.

124. Отчет о деятельности института за 1924-1925 годы и противочумных лабораторий за 1927 год. Сведения о чумных вспышках 19251928 гг.//Архив ин-та "Микроб", ед. хран. № 509.

125. Отчеты из врачебных и других ученых обществ и корреспонденций. Совещание по бактериологии, эпидемиологии 3-9 января 1911 г. в Петербурге//Рус. врач. 1911. - № 14. - С. 671 - 672.

126. Пентковский М. В. Введение в курс высшей математики. Учебное пособие для вузов. — М.: Высшая школа, 1972. 280 с.

127. Перечень эпидемических проявлений чумы на территории России и стран СЕТ 1876-1993 гг.//Архив эпид. отдела, ед. хран. № 1633.

128. Петров П. Т. Очерк по истории чумы на Украине и на юге России. //Врачеб. дело. Харьков, 1950. - № 1. - С. 86 - 87.

129. Письма из России и из-за Границы. Чумные вспышки в 1912 году. //Рус. врач. 1912. - № 46. - С. 1909 - 1910.

130. Плохинский Н. А. Биометрия. М.: Изд-во Моск. ун-та, 1970. — 336 с.

131. Покровский В. И. Руководство по эпидемиологии инфекционных болезней. Т. 2. - М, 1993 - с. 464

132. Практическое пособие для подготовки врачей-бактериологов и эпидемиологов по вопросам противодействия биотерроризму. Волгоград, 2004. - 233 с.

133. Природные очаги Кавказа, Прикаспия, Средней Азии и Сибири/Под. ред. Г. Г. Онищенко, В. В. Кутырева. М.: Медицина - 2004. -192 с.

134. Противодействие биологическому терроризму. М.: Петит-А, 2003. -301 с.

135. Проценко О. А., Анисимов П. И., Можаров О. Т. и др. Выделение и характеристика плазмид чумного микроба, детерминирующих синтез пестицина, антигена фракции I и экзотоксина «мышиного» токсина // Генетика. 1983. - Т.19., - №7. - С. 1081 - 1090.

136. Профилактика чумы. СП 3.1.7.2492-08//Бюл. нормативной и методической документации Госсанэпиднадзора. 2009. - №3. - С. 113136.

137. Рабочая книга по прогнозированию. — М.: Мысль, 1982. 430 с.

138. Реакция общественного здравоохранения на биологическое и химические оружие //Женева: ВОЗ, 2001.

139. Ривкус Ю. 3., Хотько Н. И., Наумов А. В., Гельдыев А. Г. Эпидемиология и профилактика чумы. Ашгабад: Магарыф, 1992. - 239 с.

140. Розгин И. И., Беляков В. Д., Яфаев P. X. Избранные вопросы эпидемиологии. — М.: Медицина, 1964. — 333 с.

141. Руднев Г. П. Клиника особо опасных инфекций. М.: Медицина, 1966.-294 с.

142. Руднев Г. П. Клиника чумы. M.-JL: Медгиз, 1940. - 275 с.

143. Руководство по профилактике чумы/ Под ред. А. В. Наумова, J1. В. Самойловой. Саратов, 1992. — 278 с.

144. Самарский А. А., Вабищевич П. Н. Математическое моделирование и вычислительный эксперимент. — М., 2000. 340 с.

145. Самарский A.A., Михайлов А. П. Математическое моделирование: Идеи. Методы. Примеры. Изд 2-е. М.: Физматлит, 2005. - 320 с.

146. Санитарно-противоэпидемическое обеспечение населения в чрезвычайных ситуациях. Руководство. М.: Гигиена, 2006. — 550 с.

147. Сапожников В. И., Сержан О. С., Безверхний А. В., Ковалева Г. Г., Копбаев Б. Ш. Чума в Балхаш-Алакольской впадине. Алматы, 2001.- 140 с.

148. Сведения о чумных вспышках за время с 1877 до 1945 гг., Юго-Восточная часть РСФСР//Архив ин-та "Микроб", ед. хран. № 2584.

149. Советов Б. Я., Яковлев С. А. Моделирование систем. М.: Высшая школа, 2001.-343 с.

150. Степанов И. В. Сводка распределения чумы по годам в Уральской губернии//Тр. 4-го противочумн. краевого, совещ. в г. Саратове с 19 по 23 марта 1924 г. Саратов, 1924. - С. 195.

151. Степанов И. В. Чумная вспышка в Кзыл-Кугинском р-не Уральской губернии зимой 1925 года//Вестник микробиол. и эпидемиол. Саратов, 1926.-Т.5.-Вып. З.-С. 147-151.

152. Степанов И. В., Ральцевич С. А. Чума в Батуми в 1920 году//Тр. Рос-тов.-на-Дону госуд. научн. -исслед. противочумн. Института. 1956. -Т. 10.-С. 147- 148.

153. Страхович В. В. Чума Астраханского края, ее история, эпидемиология и обзор правительственных мероприятий//Сборник работ по чуме. С.-Пб, 1907. - Вып. 2. - С. 7 - 201.

154. Суворов С. В. Чумная вспышка в с. Федосеевка Ремонтинского уезда, Калмыцкой АО//Вестник микробиол. и эпидемиол. 1923. - Т. 2. Вып. 1-2.-С. 70-73.

155. Суворов С. В. Отчет о борьбе с чумой по Калмыцкому АО и по Астраханской губернии//Тр. 4-го противочумн. краевого совещ. в г. Саратове с 19 по 23 марта 1924 г. Саратов, 1924. - С. 35-40.

156. Сукнев В. В. Чумные вспышки в Забайкалье в 1922 году//Вест. мик-робиол. и эпидемиол. — Саратов, 1926. Т.5, — Вып. 3. - С. 214 - 215.

157. Сукнев В. В. Чумные вспышки осенью 1921 года в Забайка-лье//Профилакт. медицина. Харьков, 1923. - Т. 1 - 2. - С. 44 - 55.

158. Сукнеев В. В. Два случая легочной чумы в Читинской бактериологической лаборатории// Гигиена и эпидемиол. — 1924. №4. - С. 5359.

159. Тезяков Н. И. Легочная чума в Донской области//Врачеб.-санитарн. хроника Саратовской губернии. Саратов, 1913, июль. - С. 1254 -1265.

160. Топорков В. П., Подсвиров А. В., Яшкулов К. Б. Эколого-эпидемиологический мониторинг за предикторами экстремальных эпидемических ситуаций в природно-очаговом по чуме регионе Северо-Западного прикаспия. Элиста, 1999. - 125 с.

161. Труды съезда по борьбе с чумой и сусликами в г. Самара, с 1 8 марта 1914 года.//История чумы в Астраханской губернии с 1899 по 1914 гг. - Самара, 1914. - С. 51 - 72.

162. Трушенников В. В. Несколько слов о чуме в пос. Харанор, Забайкальской обл//Рус. врач. 1914. -№ 47. - С. 1484 - 1485.

163. Тутубалин В. Н. Теория вероятностей. Краткий курс научно-методические замечания. — М.: Издательство московского университета, 1972.-226 с.

164. Уемов А. И. Логические основы моделирования. М.: Мысль, 1971. -310с.

165. Федоров В. Н. Эпидемиология чумы. Дис. . докт. мед. наук. Саратов, 1946.-715 с.

166. Федоров В. Н., Рогозин И. И., Фенюк Б. К. Профилактика чумы. -М.: Медгиз, 1955.-230 с.

167. Финкелыптейн Я. М. Еще о чуме в Анзобе//Военная медицина, 1906,174175,176,177,178,179180181182,183184,185,186187,сентябрь. № 17. - С. 27 - 57.

168. Черкасский Б. JT. Руководство по общей эпидемиологии. М.: Медицина, 2001.-560 с.

169. Черкасский Б. Л. Новые инфекции: мифы и реальность/ Журн. мик-робиол., эпидемиол и иммунобиол, 2007. №3. - С. 111 - 116. Черкасский Б. Л. Риск в эпидемиологии. — М.: Практическая медицина, 2007. - 480 с.

170. Число и мысль/под ред. Феоктистовой H. М.: Знание, 1977. - 176 с. Эпидемиологическая кибернетика: модели, информация, эксперименты.-М., 1991.-215 с.

171. Delphi Сайт. URL: http://www.embarcadero.com /products/delphi (дата обращения 21.12.2010)

172. Hinnebusch В. J., Rudolf A. E., Cherepanov P. et al. Role of Yersinia

173. Murine Toxin in Survival of Yersinia pestis in the Midgut of the Flea Vector//Science, 2002. - V.296. - P.733 - 735.

174. Kutyrev V.V., Filippov A.A., Oparina O.S. et al. Analysis of Yersinia pestis chromosomal determinants Pgm+ Psts associated with virulence // Microbial. Pathog. 1992. - V.12. - P. 177-186.

175. ProMED mail Сайт. URL: http://www.promedmail.org/ pls/otn/f?p =2400: 1202: 22948278410597 42: :NO:: F2400P1202 CHECK DISPLAY, F24 00P1202PUB MAILJD: X,78622 (дата обращения 21.12.2010)

176. Plague Сайт. URL: http://www.who.int/csr/don/archive/disease/ plague/en/ (дата обращения 21.12.2010)

177. Perry R.D., Fetherston J.D. Yersinia pestis ethiological agent of plague // Clin. Microbiol. Rev.- 1997. V.10. - P.35.

178. Turk J. L. The mononuclear phagocyte system in granulomas//Br. J. Dermatol, 1985.-V. 113,- S. 28.-P. 49-54.