Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Алиментарно-конституциональное ожирение как фактор риска формирования перинатальной патологии

На правах рукописи

003064345

МАКАРЕНКО

Лилия Владимировна

АЛИМЕНТАРНО-КОНСТИТУЦИОНАЛЬНОЕ ОЖИРЕНИЕ КАК ФАКТОР РИСКА ФОРМИРОВАНИЯ ПЕРИНАТАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ

14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

0 2 АВ Г 2007

Челябинск - 2007

003064345

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи», г Екатеринбург

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор Башмакова Надежда Васильевна

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Коновалов Вячеслав Иосифович доктор медицинских наук, профессор Казачкова Элла Алексеевна

Ведущая организация. Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», г Пермь

Защита диссертации состоится «_» _____ 2007 г в_, часов на

заседании Диссертационного Совета Д 208 117 01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (454092, г Челябинск, ул Воровского, дом 64)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (454092, г Челябинск, ул Воровского, дом 64)

Автореферат разослан «_» _2007 г

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

В.Ф. Долгушина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В акушерстве и гинекологии проблема ожирения весьма актуальна, т к при данной патологии независимо от генеза у всех женщин возникает дисфункция гипоталамо-гипофизарной и репродуктивной систем Среди беременных данная патология составляет от 15,5 до 30% (Ford E.S 2002)

Результаты многочисленных исследований, проведенных в последнее время, подтверждают, что гестационный процесс и роды у женщин с ожирением осложняются значительно чаще, чем у женщин с нормальной массой тела (Шехтман М М 2000) У больных с ожирением беременность редко протекав! без осложнений Частота раннего токсикоза составляет 10-17%, гестоза до 63% Гестоз начинается в 26-30 недель Одной из особенностей течения родов при ожирении, является слабость родовой деятельности (у 10-35% женщин) В связи со слабостью родовой деятельности повышается частота оперативного родоразрешения кесарево сечение(10-28% рожениц с ожирением), наложение акушерских щипцов У беременных с ожирением выше процент детей, родившихся в асфиксии, высока частота репродуктивных потерь (Луценко Н С 1996) В связи с этим ведение беременности у беременных с ожирением представляет важную акушерскую проблему

Широкие эпидемиологические исследования, проводящиеся на протяжении последних 50 лет в Великобритании, США и Германии убедительно указывают на то, что значительная часть сердечно-сосудистой и эндокринной патологии взрослого и подросткового населения уходит своими истоками в период внутриутробного развития (Barker D J Р 1990)

Существуют указания на то, что дети, родившиеся с синдромом задержки развития угрожаемы на развитие ожирения, гипертензии, нарушения толерантности к глюкозе, ишемической болезни сердца, триглицеридемии, низких уровней липопротеинов высокой плотности (метаболический синдром) (Bjorntorp Р 1995) Также остается открытым вопрос о том, как протекает беременность и в чем же причина плацентарной недостаточности у женщин с ожирением, рожденных с синдромом задержки развития (Clausen Т. 2001)

Нарушение транспорта питательных веществ, в частности аминокислот, является одной из причин развитии плацентарной недостаточности, синдрома задержки развития плода, гестоза

Таким образом, изучение течения беременности у беременных с алиментарно-конституциональным ожирением, является актуальным для научных исследований, и, прежде всего для разработки алгоритма обследования таких женщин, с целью профилактики акушерских и перинатальных осложнений

Цель исследования Прогнозирование патологического течения беременности и перинатальной патологии у женщин с алиментарно-констшуциональным ожирением

Задачи:

1 Определить группы риска среди беременных женщин с алиментарно-конституциональным ожирением по развитию гестоза и плацентарной недостаточности

2 Изучить у женщин с алиментарно-конституциональным ожирением состояние системы гемостаза, основные показатели липидного, белкового, аминокислотного и углеводного обменов в первом, втором и третьем триместрах

3 Выделить группы риска среди новорожденных от матерей с алименггарно-констшуциональным ожирением, по развитию перинатальной патологии

4 Оценить характер морфологических изменений в плацентах у обследуемых женщин с алиментарно-конституциональным ожирением

5 Разработать у женщин с алиментарно-конституциональным ожирением правило прогноза вероятности развития гестоза и плацентарной недостаточности

Научная новизна и теоретическая значимость работы. В работе впервые дана характеристика метаболического статуса при алиментарно-конституциональном ожирении в зависимости от того, какой массой женщина родилась Впервые показано изменения липидного спектра на уровне апо-белков Впервые исследован белковый обмен на уровне аминокислот у беременных с алиментарно-конституциональным ожирением их новорожденных Установлены наиболее информативные маркеры (аминокислоты пуповиняой крови), отражающие формирование метаболических нарушений плода и новорожденного, связанных с особенностями внутриутробного развития

На основании выявленных информативных лабораторных критериев выявлены ранние маркеры гестоза и ХФГГН у женщин с ожирением и разработан алгоритм биохимического скрининга беременных с алиментарно-конституциональным ожирением

Практическая значимость работы. Выделены группы риска по развитию осложнений гестации и метаболических нарушений среди женщин с алиментарно-конституциональным ожирением и их новорожденных

Разработана тактика обследования беременных с алиментарно-конституциональным ожирением с целью создания комплекса мероприятий, направленных на профилактику тяжелых осложнений беременности и перинатальной патологии, новорожденных от пациенток с метаболическими нарушениями

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1 Женщины с алиментарно-конституциональным ожирением, родившиеся с синдромом задержки развития, составляют группу риска по развитию акушерской патологии и угрожаемы по развитию гестоза и плацентарной недостаточности

2 У женщин с алиментарно-конституциональным ожирением имеют место нарушения системы гемостаза, липидного (повышение атерогенных

фракций аполипопротеинов), белкового (гипопротеинемия), аминокислотного обмена (снижение уровня всех незаменимых аминокислот)

3 Выявленные биохимические нарушения у беременных с алиментарно-конституциональным ожирением, сопровождаются неблагоприятными перинатальными исходами и метаболическими нарушениями новорожденного (снижение уровня аминокислот), в большей степени у беременных с алиментарно-конституциональным ожирением родившихся с синдромом задержки развития

4 Морфологические изменения в плацентах у беременных с алимен-тарно-констигуциональным ожирением характеризуются нарушением плодо-во-плацентарного кровообращения и снижением диффузии веществ из материнского кровотока в плодовые сосуды ворсин, в большей степени у беременных с алиментарно-конституциональным ожирением родившихся с синдромом задержки развития

Внедрение в практику. Теоретические и практические результаты исследования внедрены в клиническую практику Научно Исследовательского Института Охраны Материнства и Младенчества Росмедтехнологий Результаты работы могут быть использованы в учебном процессе у студентов, врачей-интернов и клинических ординаторов на кафедре акушерства и гинекологии лечебно-профилактического факультета УГМА

Апробация работы. Полученные результаты доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Метаболический синдром у женщин» посвященной 70-летию кафедры клинической физиологии и функциональной диагностике СПбМАПО Санкт-Петербург (2006 г )

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы, 1 из них в центральной печати

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, иллюстрирована 29 таблицами и 1 рисунком

Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав собственных исследований, обсуждения результатов исследований, выводов и практических рекомендаций

Указатель литературы содержит 209 работ, в том числе 63 отечественных и 158 иностранных авторов

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы. Для решения поставленных задач за период 2004-2007г г на базе Уральского научно исследовательского института охраны материнства и младенчества «Росмедтехнологий» были проведены клини-ко-лабораторные исследования у 120 беременных женщин в возрасте от 18 до 43 лет Основная группа представлена 120 беременными женщинами, из них 20 женщин были условно здоровыми и составили контрольную группу, и 100

беременных с алиментарно-конституциональным ожирением (ИМТ>30кг/м2), которые обследовались трехкратно во время беременности в 1, 2, и 3 триместрах и были родоразрешены в НИИ ОММ в период за 2006 г

Включение в основную группу исследований было проведено на основании установления у беременных женщин диагноза алиментарно-конституционального ожирения (носит семейный характер, развивается, как правило, при систематическом переедании, нарушении режима питания, недостаточной физической активности), в соответствии с принятыми критериями ВОЗ 1997г (ИМТ>30кг/м2)

Основная проспективная группа разделена на 2 подгруппы 1а - подгруппа женщины с алиментарно-конституциональным ожирением (ИМТ>30кг/м2), родившиеся в доношенном сроке 38-42 недели с нормальными росто-весовыми показателями (50 чел),

16 - подгруппа женщины с алиментарно-конституциональным ожирением (ИМТ>30кг/м2), родившиеся с синдромом задержки развития в доношенном сроке 38-42 недели (50 чел),

Антропометрические данные матерей при их рождении определялись по оценочным таблицам и кривым физического развития (Дементьева Г М 1980г, Ильин Б Н 1975г , Гамелло Т И 1995г.) по данным историй развития ребенка (форма №112)

Обследование пациенток проводилось по единой схеме, предполагавшей изучение семейного, соматического и акушерско-гинекологического анамнеза, особенностей течения данной беременности, на базе однодневного диагностического стационара, акушерских клиник, отделения анестезиологии и реаниматологии Кроме акушеров-гинекологов беременных консультировали врачи терапевт и эндокринолог

В работе использовался ан ализ лабораторных показателей с оценкой объективного статуса беременных, кроме того, анализировались индивидуальные карты беременных

Методы исследования Объем и методы представлены в табл 1

Таблица 1

_Объем специальных и общеклинических исследований_

Метод исследования Количество исследований

Коагулограмма 368

Биохимия крови 374

Эндотоксикограмма 44

Тиреовдные гормоны 124

Спектр аминокислот 90

УЗИ- фетометрия 380

УЗИ доплерометрия 256

УЗИ время изоволюмического расслабления 240

Гистологическое исследование плацент 60

В коагулограмме определяли количество тромбоцитов фазово-контрастным методом в камере Горяева (G Brecher et all, 1953 г ), содержания фибриногена в плазме - хронометрическим методом (по Клауссу), каолиновое время свертывания бедной тромбоцитами плазмы в крови - определением времени свертывания рекальцифицированной плазмы в условиях стандартной активации фактора 12 каолином коагулометрическим вариантом метода (JHaemat, 1978), тромбиновое время - определением времени свертывания плазмы под влиянием тромбина, стандартизованного по активности на контрольной плазме, фибринолитические свойства крови - в условиях искусственной блокады эпсилонаминокапроновой кислотой (Суханов В А, 1981)

Концентрация тиреотропного гормона сыворотки крови беременных женщин определялась методом иммуноферментного анализа на иммунофер-ментном анализаторе «SUNRISE» (Австрия) при помощи тест систем ЗАО Алкор-Био (Россия, Санкт-Петербург)

Контролировалось состояние основных видов обмена веществ с определением концентрации в сыворотке крови общего белка биуретовым методом с использованием реактивов «Randox» (Англия), альбумина биуретовым методом с использованием реактивов «Вюсоп» (Германия), глюкозы, холестерина с использованием реактивов «Randox» (Англия) на биохимическом анализаторе «Сапфир» (Япония), триглицеридов, липопротеинов высокой плотности методом турбидиметрии с использованием реактивов «Вюсоп» (Германия) на п/а фотометре «Humalyzer 2000» (Германия), аполипопротеи-нов апо-А1 и апо-В методом турбидиметрии с использованием реактивов «DIASYS» (Германия) на биохимическом анализаторе «Сапфир» (Япония)

Показатели оптической плотности, трихлоруксусные кислоты (ТХУ) -экстрактов плазмы крови и эритроцитов (или вещества низкой и средней молекулярной массы (ВНиСММ)) определяли по методу Малаховой М.Я (1995) на спектрофотометре DU - 7500 фирмы «Beckman» (США)

Состояние аминокислотного обмена крови оценивали методом ионообменной хроматографии (Казаренко Т Д, 1975) на автоматическом анализаторе аминокислот ААА-339М (Williams А Р ,1986) Концентрацию свободных аминокислот в сыворотке крови выражали в мкмоль/л

Комплексное ультразвуковое обследование беременных включало фе-тометрию, оценку биофизического профиля плода, допплерометрическую оценку кровотока в маточных и артериях пуповины, времени изоволюмиче-ского расслабления Ультразвуковое исследование матки и плода проводилось трансабдоминальным датчиком на аппарате «В-К Medical - HAWLK» (Дания)

Гистологическое исследование плацент проводилось по стандартной методике В основу морфологических методов исследования плаценты взяты рекомендации морфологических подходов изучения органа, разработанные А П Миловановым и А И. Брусиловским (1999)

Математическая обработка полученных данных. Вычисления и первичная статистическая обработка результатов исследования выполнены с помощью программного пакета Microsoft Exel 7,0 для Windows (определяли М - математическое ожидание (арифметическое среднее), стандартное отклонение по выборке, ошибку средней арифметической - т) Сравнение средних значений показателей в группах проводилось по критерию Стьюдента

Оценка информативности признаков проводились с помощью пакета прикладных программ «Квазар» (разработка ИММ УрО РАН, регистрация Гос Фонда алгоритмов и программ № П006903) Выбор информативных показателей заключался в выделении из всей совокупности измеренных показателей наиболее информативных, то есть таких, измерение которых обеспечивает наилучшее качество решения задачи дискриминантного анализа Информативность признаков определялась на основе разностей частот встречаемости значений признаков

В результате для каждого из рассмотренных признаков был рассчитан относительный информационный вес, принимающий значение от 0 до 1 Для дальнейшего анализа были оставлены признаки, имеющие наибольший информационный вес

Для создания модели диагностики и прогноза был применен дискри-минантный анализ (реализованный в пакете программ «Statgraph»), позволяющий по имеющейся выборке объектов, характеризующихся набором показателей и относящимся к разным классам, строить дискриминантные функции (решающие правила), позволяющие разделить данные классы объектов Полученные правила дают возможность классифицировать новый объект, отнеся его к тому или иному классу в зависимости от значений дискрими-нантной функции

Результаты исследований и их обсуждение. Для формирования групп максимально отвечающим целям работы, в исследование не включались женщины с ИМТ<30 (ВОЗ, 1997), имеющие сахарный диабет 1 или 2 типа, эндокринное ожирение, инфекционный анамнез, многоплодную беременность

Основное место среди соматической патологии занимает патология сердечно-сосудистой системы, преимущественно артериальная гипертензия, частота которой в основной группе в 16 группе (74,0±6,2%) достоверно отличается от 1а и группы контроля 58,0±7,0% и 15,0±5,0% соответственно (р<0,05) Частота артериальной гипертензии 1 степени достоверно выше в 16 группе (44,0±7,0%) по сравнению с 1а и контрольной группами (р<0,05) Прослеживается тенденция к увеличению частоты артериальной гипертензии 2 степени в 16 подгруппе Выявлены достоверные отличия по варикозной болезни и заболеваниям желудочно-кишечного тракта (р<0,05) таблица 2

Таблица 2

Характер соматической патологии у беременных с ожирением в зависимости от их массы тела при рождении

Виды соматической патологии Контрольная группа п=20 Подгруппа - 1а п=50 Подгруппа -16 л=50 RR Р1 Р2 рз

Абс % Абс % Абс %

Варикозная болезнь 9 45,0± 11,4 24 48,0±7,1 37 74,0±6,2 3,91 >0,05 <0,05 <0,05

Заболевания ЖКТ 4 20,0±9,2 17 34,0¿6,7 24 48,0±7,1 1,79 <0,05 <0,05 <0,05

Артериальная гипертензия (пограничная) 3 15,048,0 11 22,0±8,3 8 16,0±6,0 0,68 <0,05 >0,05 <0,05

Артериальная Гипертензия 1ст 0 0 14 28,0±6,0 22 44,0¿7,0 2,02 >0,05 <0,05 <0,05

Артериальная Гипертензия 2ст 0 0 4 8,0±4,0 7 14,0±5,0 1,87 >0,05 <0,05 >0,05

НЦЦ по гипотоническому типу 4 20,0±9,2 7 14,0±4,9 4 8,0±3,9 0,53 >0,05 >0,05 >0,05

Хр пиелонефрит 3 15,0±8,2 14 28,0±6,4 14 28,0±6,4 1,0 >0,05 >0,05 >0,05

Примечание р - достоверность различий, п - число наблюдений, RR - показатель относительного риска р 1 - 1а в сравнении с группой контроля), р 2 - 16 в сравнении с группой контроля), рЗ -16 в сравнении с группой 1а)

Таким образом, среди женщин с ожирением преобладает патология сердечно-сосудистой системы, преимущественно у пациенток родившихся с синдромом задержки развития

При изучении гинекологического анамнеза выявлены достоверные отличия по частоте нарушений менструального цикла в основной группе, частота которого в 1а и 16 группах составила 32±6,64% и 48,0±7,1% в отличие от группы контроля 5,0±5,0% (р<0,05) В основной 16 группе отмечена высокая частота первичного бесплодия (32±6,64%), что было достоверно выше чем в 1а и контрольной группах 8,0±3,9% и 10,0±6,89% соответственно (р<0,05), рисунок 1

При изучении течения беременности выявлено преобладание гестоза у пациенток основной группы, в особенности в 16 подгруппе частота токсикоза 1 половины в 2,35 раза чаще, чем в 1а подгруппе (р<0,05), что значительно превышало показатели контрольной группы, где частота токсикоза 1 половины составила лишь 34,00±6,84% (р<0,05) Гестоз в 16 подгруппе встречается чаще в 1,25 раза по сравнен™ с 1а подгруппой (р>0,05) и в 3 раза по сравнению с контрольной (р<0,05) Среди пациенток основной группы имеются различия по сроку манифестации гестоза В 16 подгруппе отмечено более раннее начало гестоза и более тяжелое его течение по сравнению с 1а и контрольной группами (р<0,05), рисунок 2

Рис 1 Частота гинекологических заболеваний беременных женщин с ожирением в зависимости от массы тела при рождении

крупный плод ХФПНсуб ф ХФПНкомп ф тяж гесггоз гестоз ср ст гестоз лег ст.

гестоз токсикоз1пол

100%

Рис 2 Осложнения при беременности у беременных с ожирением в зависимости от их массы тела при рождении

У пациенток 16 подгруппы чаще встречалась субкомпенсированная форма фетоплацентарной недостаточности (р<0,05), тогда как в 1а подгруппе чаще отмечено развитие крупного плода - в 2,5 раз чаще по сравнению с 16 подгруппой, хотя достоверных отличий не выявлено (р>0,05)

Таким образом, беременные вне зависимости от степени и вида ожирения, угрожаемы на осложненное течение беременности

Анализируя течение родов у пациенток основной группы можно сделать вывод о более частом осложненном начале родов у пациенток 16 подгруппы, характеризующимся преждевременным излитием околоплодных вод в сравнении с 1а и контрольной группами (р<0,05) Выявлены существенные

отличия по развитию слабости родовой деятельности в основной группе в сравнении с группой контроля (р<0,05) Среди видов слабости родовой деятельности преобладала первичная, частота которой в 1а группе (20±5,77%)достоверно отличалась от 16 и контрольной групп 16±5,29% и 5±5,00% соответственно (р<0,05) В тоже время по развитию вторичной слабости родовой деятельности в основной группе и по сравнению с группой контроля, где не было зарегистрировано эпизодов вторичной слабости существенных отличий не выявлено

Частота родового травматизма, выше в 1а подгруппе по сравнению с 16 и контрольной группами, что объясняется формированием крупных размеров плода в большем проценте случаев у женщин с ожирением родившихся с нормальными росто-весовыми показателями, рисунок 3

гип кров-е разр мякг тканей пр отс плаценты клин уз таз втор слаб перв слаб пр изл о вод пат прел пер

0%

10% 20% 30% 40% 50% 60%

Рис 3 Характер и частота осложнений в родах у беременных с алиментарно-конституциональным ожирением

Таким образом, женщины с алиментарно-конституциональным ожирением являются группой высокого риска по развитию акушерских осложнений во время родов в особенности пациентки с ожирением рожденные с синдромом задержки развития плода

Характеризуя состояние системы гемостаза у беременных женщин с алиментарно-конституциональным ожирением в зависимости от их массы тела при рождении можно отметить следующие особенности у всех пациенток в группе контроля и 1а основной группы в первом и втором триместрах имеются достоверное угнетение фибринолиза с активацией внутреннего звена гемостаза и наличие маркеров хронического синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания без изменения в тромбоцитарном звене Аналогичные изменения во внутреннем звене прослеживаются в первом и втором триместрах, у женщин рожденных с синдромом задержки по сравнению с группой контроля Однако в

этой же подгруппе женщин имеется достоверное снижение количества тромбоцитов, не имеющее клинико-лабораторного значения

Что касается сравнительной характеристики двух основных подгрупп, значительной разницы в свертывающем потенциале не выявлено, за исключением достоверного незначительного снижения количества тромбоцитов в первом триместре у женщин 1 б подгруппы В третьем триместре по состоянию системы гемостаза обе основные подгруппы сравнимы, достоверных отличий в параметрах коагулограммы не выявлено Однако при сравнении каждой из основных подгрупп с контрольной имеется достоверная активация внутреннего звена гемостаза сочетающаяся с угнетением фибринолиза, что может свидетельствовать о повышении общего коагуляционного потенциала

Полученные результаты свидетельствуют об активации общего свертывающего потенциала крови и формировании синдрома хронического дис-семинированного внутрисосудистого свертывания у пациенток основной группы уже в первом триместре беременности, что, несомненно, оказывает отрицательное влияние на характер плацёнтации и играет существенную роль в формировании плацентарной недостаточности у пациенток с ожирением

По результатам углубленного исследования липидного спектра плазмы крови (по семи параметрам), было выявлено достоверное различие по всем изучаемым показателям у пациенток с ожирением рожденных с синдромом задержки развития

Исследовалось содержание аполипопротеинов А1 и В - липидтранс-портных апобелков Соотношение апоВ/апоА1- это наиболее информативный маркер риска, потому что уровень апоВ отражает не только уровень самого апоВ, но и уровни других атерогенных белков, таких как липопротеиды низкой, очень низкой и промежуточной плотности

Выявлено достоверное повышение апо-В, который транспортирует липопротеиды низкой плотности. В литературе имеются данные, что повышение концентрации апо-В происходит в результате блокады эндоцитоза и является следствием нарушения взаимодействия лигандов липопротеина с апоЕ/ВЮО рецепторами

Соотношение апоА 1/апоВ у женщин с низким весом при рождении в 10 раз превышало показатели группы контроля и может служить информативным маркером нарушения липидного обмена

Выявленное достоверное снижение концентрации общего белка и альбумина свидетельствует о снижении синтетической функции печени

Изменения липидного метаболизма во время беременности (повышение содержания в сыворотке крови холестерина, липопротеидов низкой и очень низкой плотности, триглицеридов) относительно норм для небеременных женщин, очевидно связано с переключением энергетического обмена с углеводного на липидный Следствием этого является удовлетворение энергетических потребностей матери за счет жиров и сбережения части глюкозы, поэтому во всех исследуемых группах очень высоких концентраций холесте-

рина и триглицеридов практически не наблюдалось Однако патологические сдвиги, происходящие в структуре липопротеидов, оказались достаточно выраженными и требуют самою пристального внимания при наблюдении за пациентками этих групп

Таким образом, проведенные исследования подтверждают наши предположения о более выраженных метаболических нарушениях, у женщин, родившихся с синдромом задержки развития, которые при прогрессировании беременности приобретали более выраженный характер

Выявленные нарушения необходимо учитывать при ведении женщин с данной патологией и начиная с первого триместра в программу обследования этих пациенток необходимо включать исследование не только холестерина и триглицеридов, а липопротеиды высокой и низкой плотности, апо-А1, апоВ, которые являются наиболее чувствительными маркерами в нарушении липидного обмена.

Эндогенная интоксикация представляет собой патологический процесс, сопровождающийся образованием и накоплением в организме веществ, обладающих токсическими свойствами

При исследовании показателей эндотоксикограммы беременных женщин с ожирением различной степени тяжести в зависимости от их массы тела при рождении можно отметить следующие особенности

Состояние 1а подгруппы практически не отличается от группы контроля Минимальные признаки повышения концентрации веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНиСММ) на эритроцитах при длине волны 280 нм свидетельствуют о снижении детоксикационной функции печени (повышение нагрузки на печень), так как в этом диапазоне регистрируются продукты деградации ароматических соединений (фенол, скатол, индол и др ), которые метаболизиру-ются в печени Состояние 16 подгруппы расценено как фаза субкомпенсации эндотоксикоза, а в отдельных случаях как декомпенсация Результаты исследований представлены в таблице 3

Таблица 3

Показатели оптической плотности ТХУ - экстрактов плазмы крови и эритроцитов у беременных женщин с алиментарно-конституциональным __ожирением в третьем триместре _

Интервалы длин волн Контрольная группа (20 женщин) Основная группа 1а (50 женщин) Основная группа 16 (50женщин) Pl Р2 рЗ

ВН и СММ (кислоторастворимая фракция плазмы), ед опт пл.

254 нм 0,08±0,01 0,08±0,00 0,15±0,01 >0,05 <0,05 <0,05

280 нм 0,18±0,02 0,24±0,01 0,30±0,02 <0,05 <0,05 <0,05

ВН и СММ (кислоторастворимая ф ракция эритроцитов), ед.опт.пл.

254 нм 0,74±0,03 0,69±0,01 0,72±0,02 >0,05 >0,05 >0,05

280 нм 0,17±0,01 0,28±0,00 0,29±0,01 <0,05 <0,05 >0,05

Примечание р - достоверность различий, п — число наблюдений р 1 - 1а в сравнении с группой контроля), р 2 - 16 в сравнении с группой контроля), рЗ - 16 в сравнении с группой 1а)

Достоверное повышение концентрации ВНиСММ в плазме на обеих д линах волн с отсутствием компенсаторного повышения экстинкции на эритроцитах, свидетельствует о длительности процесса и снижении сорбционной способности эритроцитов

Таким образом, у пациенток с ожирением рожденных с синдромом задержки происходит двукратное увеличение токсических метаболитов в плазме и снижение сорбционной способности эритроцитов

В основной группе выявленное снижение фонда аминокислот прямо пропорциональное весу при рождении свидетельствует о выраженных нарушениях в аминокислотном обмене у женщин с ожирением см рисунок 4 Об этом свидетельствует прогрессивное снижение коэффициента незаменимых/заменимых, а также уровня незаменимых аминокислот и нарастание заменимых, что сопровождается увеличением частоты осложнений беременности (гестозы, плацентарная недостаточность, хроническая гипоксия плода) Снижение уровня аргинина прямо пропорциональное весу при рождении свидетельствует о нарушении процессов детоксикации, снижении липотропных эффектов, нарушении репаративных процессов (участвует в синтезе пролина)

Рис 4 Содержание свободных аминокислот в крови беременных женщин с алиментарно-конституциональным ожирением во 2 триместре (мкмоль/л)

Принимая во внимание участие аргинина в транспорте, задержке и экскреции азота, снижение концентрации данной аминокислоты свидетельствует о нарушении азотистого равновесия Аргинин является предшественником оксида азота, участвуя в регуляции сосудистого тонуса Снижение аргинина является ранним маркером плацентарной недостаточности Низкая концентрация гистидина свидетельствует о нарушении репаративных процессов, а изолейцина, лейцина и метионина свидетельствует о нарушении процессов детоксикации, липидного (участвуют в расщеплении холестерина) и углеводного обменов (оказывают гипогликемическое действие) Снижение треонина

в основной группе возможно компенсаторно, так как он участвует в синтезе изолейцина, также данная ситуация свидетельствует о накоплении токсических метаболитов в плазме крови Снижение концентрации триптофана и фе-нилаланина свидетельствует о возможном нарушении регуляции аппетита в основной группе

Выявленные нарушения аминокислотного обмена, раннее начало гес-тоза, хронической фето-плацентарной недостаточности у женщин родившихся с синдромом задержки развития, указывает на возможное участие механизмов внутриутробного программирования нарушений метаболизма и ведущую роль этих нарушений в формировании патологии беременности у этой группы женщин Наблюдаемый дисбаланс аминокислот у беременных указывает на неблагоприятное течение беременности и может иметь прогностическое значение Определение содержания аминокислот в сыворотке крови беременных является объективным критерием в ранней диагностике гестоза, хронической плацентарной недостаточности с исходом в синдром задержки развития плода у женщин с ожирением родившихся с синдромом задержки развития

При исследовании состояния маточно-плаценгарного кровообращения у женщин основной группы выявлено достоверное повышение резистентности в маточных артериях и артерии пуповины у пациенток основной группы в третьем триместре, ярче проявляющееся у женщин с алиментарно-конституциональным ожирением, родившихся с синдромом задержки развития В нашей работе выявлено достоверное повышение времени изоволюмического расслабления в третьем триместре у женщин с алиментарно-конституциональным ожирением, родившихся с синдромом задержки развития

Увеличение времени изоволюмического расслабления отражает процесс компенсаторной гипертензии являющейся адаптационной реакцией плода помогающей ему выжить в условиях нарушения плацентарного питания см таблицы 4, 5

Таблица 4

Показатели резистентности в маточной и артерии пуповины у беременных с алиментарно-конституциональным ожирением во 2 триместре

Изучаемые показатели Контрольная группа (20 женщин) Основная группа 1а (50 женщин) Основная группа 16 (50 женщин) Р1 р2 рз

Резистентность в маточной артерии 0,53±0,02 0,51±0,01 0,50±0,00 >0,05 >0,05 >0,05

Резистентность в артерии пуповины 0,65±0,02 0,61±0,01 0,61±0,01 >0,05 >0,05 >0,05

ВИР 32,87±0,36 33,47±0,40 33,00±0,34 >0,05 >0,05 >0,05

Примечание р - достоверность различий, п - число наблюдений р 1 - 1а в сравнении с группой контроля), р 2 - 16 в сравнении с группой контроля), рЗ -16 в сравнении с группой 1а)

Таблица 5

Показатели резистентности в маточной и артерии пуповины у беременных с али-ментарно-констшуциональным ожирением в третьем триместре

Изучаемые показатели Контрольная группа (20 женщин) Основная группа 1а (50 женщин) Основная группа 16 (50 женщин) Р1 р2 Р3

Резистентность в маточной артерии 0,58±0,01 0,65±0,03 0,67±0,03 <0,05 <0,05 >0,05

Резистентность в артерии пуповины 0,55±0,02 0,62±0,01 0,66±0,03 <0,05 <0,05 >0,05

ВИР 50,53±0,76 51,87±1,16 56,60±1,09 >0,05 <0,05 >0,05

Примечание р - достоверность различий, п - число наблюдений р 1 - 1а в сравнении с группой контроля), р 2 - 16 в сравнении с группой контроля), рЗ - 16 в сравнении с группой 1а)

Анализируя данные исследований можно сделать вывод о тенденции к формировании внутриутробной гипертензии у плода в группе женщин с алиментарно-конституциональным ожирением, родившихся с синдромом задержки развития

Нами изучены особенности течения раннего неонатального периода и его исходы у новорожденных от женщин с ожирением При оценке гестаци-онного возраста выявлено, что из числа детей контрольной группы все родились доношенными У детей от женщин основной группы ситуация оказалась иной Так, у женщин 1а группы доношенными родились только 84% детей и 16% недоношенными У женщин 16 группы доношенными оказались 70% детей, недоношенными 30% (р<0,05)

При анализе индивидуальных особенностей физического развития в наблюдаемых группах новорожденных были получены следующие данные (таблица 6)

Подавляющее большинство детей конгрольной группы имели среднее гармоничное физическое развитие, и лишь единичные дети родились крупными У детей от женщин с ожирением у 20% (1а) и 28% (16) детей наблюдались нарушение физического развития, структура которых была разной У детей группы 1а в структуре нарушений физического развития преобладает крупновесность (16%) Дети из группы 16, напротив, в 24% случаев имели задержку внутриутробного развития плода

Таблица 6

Индивидуальные особенности физического развития новорожденных от женщин с алиментарно-конституциональным ожирением

Изучаемые показатели Контрольная группа п=20 Подгруппа 1а п=50 Подгруппа 16 п=50 Р1 р2 рЗ

% Абс % Абс % Абс

Физическое развитие среднее гармоничное 90,0±7,0 18 80,0±6,0 40 72,0±6,0 36 >0,05 <0,05 >0,05

Нарушение физического развития СЗРП 0 0 4,0±2,8 2 24,0±6,0 12 >0,05 <0,05 <0,05

Крупный плод 10,0±5,6 2 16,0±5,0 8 4,0±2,7 2 >0,05 >0,05 <0,05

Примечание р - достоверность различий, п - число наблюдений р 1 - 1а в сравнении с группой контроля), р 2 - 16 в сравнении с группой контроля), рЗ -16 в сравнении с группой 1а)

Анализ структуры перинатальной патологии у новорожденных от матерей с ожирением показал, что в 16 группе преобладают гипоксические поражения центральной нервной системы средней степени тяжести, и лишь каждый третий выписан домой, таблица 7

Таблица 7

Структура перинатальной патологии у новорожденных от женщин с алиментарно-конституциональным ожирением

Изучаемые показатели Контрольная группа п=20 Подгруппа 1а п=50 Подгруппа 16 п=50 Р1 р2 РЗ

% Абс % Абс % Абс

Здоров 85,0±7,0 17 46,0±7,1 23 24,0±6 1 12 <0,05 <0,05 <0,05

Асфиксия легкой ст 10,0±6,9 2 40,0±7,0 20 46,0±7,1 23 <0,05 <0,05 >0,05

Асфиксия средней ст 5,0±5,0 1 12,0±4,6 6 30,0±6,5 15 >0,05 <0,05 <0,05

Гипербилиру-бинемия 5,0±5,0 1 2,0±2,0 1 4,0±2,8 2 >0,05 >0,05 >0,05

Инфекция перинатального периода 15,0±8,2 3 8,0±3,9 4 10,Ш:4,3 5 >0,05 >0,05 >0,05

Примечание р - достоверность различий, п — число наблюдений р 1 - 1а в сравнении с группой контроля), р 2 - 16 в сравнении с группой контроля), рЗ - 16 в сравнении с группой 1а)

Общая заболеваемость составила в 1а подгруппе 620%¡>, что и 1,77 раза выше чем в контрольной группе (350%о). в то время как в 16 подгруппе 900%о, что в 1,45 раз выше по сравнению с 1а подгруппой и в 2,57 раза выше по сравнению с контрольной.

В соответствии со структурой перинатальной патологии оказался я исход раннего неон&тального периода. Дети основной группы требовали проведения ранней реабилитации в ¡6 и Ja группах 50 и 32% соответственно или нахождения в отделении реанимации и интенсивной терапии я 16 и ¡а группах 26 и 8%соответственно. В группе детей от женщин с СЗРП каждый третий ребенок нуждался в лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии (см. рисунок 5).

80% 70% 60%-50% -40% 30%-20%-10% 0% ■

выписан домой

ОРИТН

□ 1а в 16

□ контроль

Рис. 5. Исход раннего неонатального периода у новорожденных от женщин с алиментарно-конституциональным ожирением.

Далее мы оцепили особенности обмена белка и глюкозы у исследуемого контингента детей, таблица 8.

Таблица 8

Уровень общего белка н глюкозы, новорожденных от матерей с алиментарно-

КОНетитуцуюнаяьным ожирением

Изучаемые показатели Контрольная группа п=20 Подгруппаla п=50 Подгруппа 16 п=50 й р2 рЗ

Общий белок 61,27i0,51 53,33±0,71 46,73±0,69 <0,05 <0,05 <0,05

Глюкоза крови 3,47±0,10 3,20±0,18 2,82±0,07 >0,05 <0,05 <0,05

Примечание: р - достоверность различий, п - число наблюдений р I - 1а в сравнении с группой контроля), р 2 - 16 в сравнении с группой кон троля); рЗ - 16 к сравнении с группой )а).

Выявлена относительная гипопротеинемия на 1-е утки в 1а и 16 подгруппах на 12,96% и 23,74% соответственно по сравнению с группой контроля, что явилось статистически значимым (р<0,05) Уровень глюкозы на 1-е сутки также имел существенные отличия в 16 подгруппе - 2,82 ммоль/л ±0,07 в сравнении с группой контроля 3,47±0,1(р<0,05), при этом отличие 1а подгруппы от контрольной было незначительным (р>0,05) Относительное снижение глюкозы крови младенцев 16 подгруппы существенно отличалось по сравнению с 1а подгруппой (р<0,05)

Более детальное исследование белкового обмена на уровне аминокислотного состава пуповинной крови исследуемых новорожденных также выявило изменения Исследование свободных аминокислот в пуповинной крови новорожденных показало, что фонд аминокислот у детей снижен в основной группе, более значительно в 16 группе Та же ситуация прослеживается и при исследовании незаменимых и заменимых аминокислот. Отмечено снижение всех незаменимых аминокислот, и заменимой аминокислоты - аргинина

Поскольку аминокислотный фонд снижен, а аминокислоты участвуют в углеводном, белковом и липидном обменах, то данная ситуация возможно будет оказывать неблагоприятное влияние на развитие ребенка Снижение концентраций изолейцина, лейцина и метионина свидетельствует о нарушении липидного (участвуют в расщеплении холестерина) и углеводного обменов (обладают инсулиногенным действием, оказывают гипогликемическое действие) Снижение остальных аминокислот в пуповинной крови свидетельствует нарушении транспорта аминокислот через плаценту, о накоплении токсических метаболитов, нарушении репаративных процессов Снижены концентрации аргинина опосредованно участвующего в регуляции сосудистого тонуса, триптофана и фенилаланина участвующего в синтезе гормонов надпочечников и щитовидной железы и опосредованно в регуляции пищевого поведения (рис 6)

Рис 6 Содержание свободных аминокислот в пуповинной крови новорожденных от женщин с алиментарно-конституциональным ожирением

(мкмоль/л)

Это позволяет предположить, что эти дети угрожаемы на развитие гипотиреоза, ожирения, артериальной гипертензии и формирования метаболического синдрома в подростковом возрасте, что лишь подтверждает риск формирования

Гистологическое исследование плацент от женщин с алиментарно-конституциональным ожирением показали, что такие нарушения имплантации бластоцисты в эндометрий как краевое (insertio marginalis) и оболочечное прикрепление пуповины (insertio membranacea s. velamentosa) имели высокую частоту в 16 подгруппе соответственно 4 и 56% По данным Ю В Гулькевича, при нормальных родах этот показатель составляет 1,9±0,28% случаев, а при самопроизвольных выкидышах он повышается до 4,9% С указанными осложнениями, как правило, связано учащение гипоксических состояний внутриутробного плода Такие аномалии формы плаценты, обусловленные нарушениями ее формирования, как плацента, окруженная валиком (placenta mar-ginata) или ободком (placenta circumvallata), отмечались нами в значительном проценте случаев по группам в 1а подгруппе они составили 32% в 16 подгруппе - 56% соответственно Указанные образования представляют собой некротизированные участки ткани в местах отслойки в ранние сроки гестации с последующим скручиванием краев плаценты Поэтому отмеченная патология может рассматриваться как морфологический субстрат первичной плацентарной недостаточности

Микроскопическое изучение плацент 1а подгруппы показало, что по строению большинство плацент соответствуют плацентам при физиологическом течении беременности аналогичных сроков гестации Однако здесь следует принять во внимание тот факт, что у большинства пациенток данной группы исходно была диагностирована высокая частота заболеваний сосудов (гипертоническая болезнь - 58%, варикозная болезнь нижних конечностей -48%), а также наличие осложнений беременности в виде гестоза средней и тяжелой степеней (соответственно 40% и 20%)

В подгруппе 16, где беременность прерывалась преимущественно в сроки 34-36 недель (84%) в ряде плацент обнаруживались очаговые нарушения дифференцировки ворсин в виде диссоциированного созревания и частично хаотического склерозирования Одновременно с проявлениями нарушения дифференцировки и ангиогенеза наблюдалась общая реакция гиперплазии ворсин независимо от срока гестации (в плацентах как начала II триместра, так и 39-40 недель гестации) Гиперплазия встречалась как в ворсинах промежуточного типа, так и в претерминальных и терминальных В последних отсутствовали признаки окончательной дифференцировки Они не имели диффузных синцитиоваскулярных мембран, плодовые сосуды в них располагались, как правило, в центре - даже в сроке гестации 37 недель Однако в них отсутствовала склонность к склеротическому перерождению стромы Указанные изменения были тесно связаны со значительным сужением межворсинчатого пространства, в котором находилось незначительное количество

материнского микрофибриновда Феномен сужения был обусловлен развитием конгглютинации ворсин, что, в свою очередь, приводило к резкому нарушению кровотока в материнском русле плаценты

Важно отметить, что в 11 плацентах имел место следующий феномен При нормальном строении структур плаценты и незначительном снижении компенсаторно-приспособительных сосудистых реакций было выявлено значительное уменьшение массы органа (250,4±50,0) Клинически указанный дисбаланс выражался наличием субкомпенсированной формы плацентарной недостаточности, что, в свою очередь, послужило показанием для досрочного оперативного родоразрешения путем «кесарева сечения»

Одновременно с этим в ряде плацент 16 подгруппы общие нарушения плацентарной гемодинамики, обусловленные незрелостью ворсин и гипоплазией сосудистого русла, способствовали развитию субкомпенсированной плацентарной недостаточности крайней степени выраженности В случае родоразрешения через естественные родовые пути, а не посредством «кесарева сечения», данный фактор мог бы обусловить перинатальные потери

При отмеченных выше различиях морфологической картины плацент обеих подгрупп можно выявить и ряд объединявших их признаков Так, сужение межворсинчатого пространства за счет избыточной пролиферации концевых ворсин - неполноценные компенсаторно-приспособительные реакции - и замедление формирования истинных синцитиокашшлярных мембран явились морфологическим эквивалентом наблюдаемых в клинике нарушений плодово-плацентарного кровообращения Наряду с обменными нарушениями два указанных признака плацентарной недостаточности, вероятно, способствовали ограниченности диффузии веществ из материнского кровотока в плодовые сосуды ворсин (возможный маркер синдрома задержки развития плода)

Для плацент обеих подгрупп не были свойственны следующие признаки, которые потенциально могли бы вызвать тяжелую форму плацентарной недостаточности распространенные воспалительные реакции (за исключением очаговых лимфогистиоцитарных инфильтратов в децидуальной оболочке и амнионе), преждевременное «старение» ворсин с коллагенозом и гиалино-зом стромы, ангиопатия стволовых ворсин и избыточное накопление межворсинчатого фибриноида как показатели активации аутоиммунных процессов

Многофакторный статистический и дискриминантный анализ полученных результатов исследований позволил выявить наиболее информативные показатели, адекватно отражающие развитие гестоза и плацентарной недостаточности и на их основе разработать универсальный алгоритм развития гестоза и плацентарной недостаточности в первом триместре беременности

Наиболее информативными в развитии гестоза беременности являются следующие показатели вес женщины при рождении, концентрация аргинина и метионина в сыворотке крови выраженная в мкмоль/л

Построенные решающие правила дают возможность классифицировать новый объект, отнеся его к тому или иному классу в зависимости от значений

дискриминантной функции

На основании математической обработки спектра аминокислот методом дискриминантного анализа выведено оригинальное решающее правило прогноза риска возникновения гестоза у женщин с ожирением в зависимости от их массы тела при рождении и показателей аминокислотного спектра Определяют диагностический индекс 8.

0,54 х XI + 0,08*Х2 +0,04*ХЗ - 4,46

Где XI - Вес матери при ее рождении (кг) Х2 - Концентрация метионина (мкмоль/л) ХЗ - Концентрация аргинина (мкмоль/л)

При значении диагностического индекса Б > 0 диагностируют низкую вероятность возникновения гестоза,

При значении диагностического индекса - 0,6<Б<0,6 диагностируют среднюю степень риска возникновения гестоза,

При значении диагностического индекса Б < - 0,6 судят о высоком риске возникновения гестоза

Эффективность правила - 78,2%

Наиболее информативными в развитии плацентарной недостаточности во втором триместре беременности являются следующие показатели, концентрация незаменимых, заменимых аминокислот в сыворотке крови, а также коэффициент незаменимых аминокислот к заменимым

На основании математической обработки спектра аминокислот методом дискриминантного анализа выведено оригинальное решающее правило прогноза риска возникновения плацентарной недостаточности у женщин с ожирением

Определяют диагностический индекс Э по формуле

0,001*Х1 + 0,003*Х2 + 15,49*ХЗ - 11,49

Где XI - концентрация заменимых аминокислот (мкмоль/л) Х2 - концентрация незаменимых аминокислот (мкмоль/л) ХЗ — коэффициент соотношения незаменимых аминокислот к заменимым При значении диагностического индекса Б > 0 диагностируют низкую вероятность возникновения плацентарной недостаточности,

При значении диагностического индекса в > -0,2, но менее 0 диагностируют среднюю степень риска возникновения плацентарной недостаточности,

При значении диагностического индекса 8<-0,2 судят о высоком риске возникновения плацентарной недостаточности Эффективность правила - 80,3%

Таким образом, предлагаемые лабораторные способы выявления групп риска на развитие гестоза и плацентарной недостаточности достаточно эф-

фективны, специфичны и позволяют своевременно определить необходимость проведения терапии с целью профилактики акушерских и перинатальных осложнений

ВЫВОДЫ

1. Беременные с алиментарно-конституциональным ожирением, родившиеся с синдромом задержки развития плода, составляют группу риска по развитию гестоза и его тяжелому течению, компенсированной и субкомпен-сированной плацентарной недостаточности

2. Метаболические нарушения у пациенток с алиментарно-конституциональным ожирением наиболее выражены у женщин, родившихся с синдромом задержки развития, и характеризуются

- изменениями в системе I емостаза в виде активации внутреннего звена гемостаза и прогрессирующим угнетением системы фибринолиза с первого триместра беременности

- нарушение обмена аполипопротеинов, повышение апоВ,

-двукратное увеличение токсических метаболитов в плазме и снижение

сорбционной способности эритроцитов,

- уменьшение коэффициента соотношения аминокислот в сторону снижения концентрации незаменимых, что сопровождается усилением ката-болических процессов, нарушением процессов детоксикации и увеличением частоты осложнений беременности (снижение концентрации всех незаменимых аминокислот), нарушений в углеводном обмене не выявлено

3. Новорожденные дети, рожденные от матерей с алиментарно-конституциональным ожирением имеют значительные метаболические нарушения в обмене аминокислот и белковом обмене, чаще подвержены церебральной ишемии, что наиболее выражено у детей от женщин с алиментарно-конституциональным ожирением родившихся с синдромом задержки развития, что может свидетельствовать о внутриутробно формирующейся патологии новорожденного

4 В плацентах обследованных пациенток с алиментарно-конституциональным ожирением диагностированы признаки нарушения пло-дово-плацентарного кровообращения и снижение диффузии веществ из материнского кровотока в плодовые сосуды ворсин, наиболее выраженные у женщин с алиментарно-конституциональным ожирением, родившихся с синдромом задержки развития

5. На основании массы женщины при рождении и концентрации незаменимых аминокислот (метионина и аргинина) сыворотки крови разработано решающее правило прогноза развития гестоза и плацентарной недостаточности, позволяющее проводить их доклиническую диагностику и своевременно решить вопрос о необходимости терапии с целью профилактики акушерских и перинатальных осложнений

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Беременных женщин с алиментарно-конституциональным ожирением, рожденных с синдромом задержки развития, необходимо относить к группе «высокого риска» по развитию гестоза, плацентарной недостаточности, гипоксии и задержки развития плода, а их новорожденных - к группе «высокого риска» по развитию перинатальной патологии

2. Женщинам с алиментарно-конституциональным ожирением на пред-гравидарном этапе показана коррекция веса, обследование липидного, аминокислотного спектра, теста толерантности к глюкозе с целью снижения риска акушерских осложнений и перинатальной патологии

3. Для определения регуляторных механизмов гомеостаза беременных с алиментарно-конституциональным ожирением и их плодов, для контроля эффективности проводимой патогенетической терапии акушерских осложнений, предложено комплексное обследование липидного, углеводного, белкового и аминокислотного обменов в первом, втором и третьем триместре беременности

4. Учитывая изменения в системе гемостаза у беременных с алиментарно-конституциональным ожирением, их следует относить к группе риска по кровотечениям в родах и послеродовом периоде

5. Учитывая высокий риск развития гестоза и плацентарной недостаточности у беременных с алиментарно-конституциональным ожирением, необходимо проведение его доклинической диагностики по предложенной методике На основании массы женщины при рождении и концентрации незаменимых аминокислот сыворотки крови (метионина и аргинина) во втором триместре беременности диагностируют низкую, среднюю или высокую вероятность развития гестоза и плацентарной недостаточности

6. Женщинам с алиментарно-конституциональным ожирением рекомендовано сбалансированное питание по белкам, жирам и углеводам, т к углеводы являются источником энергии, не рекомендуется ограничивать пациентку в углеводах за исключением легко усвояемых

1 триместр

Тест толерантности к глюкозе (75г глюкозы)

Женщины с алиментарно-конституциональным ожирением

<6,?ммо

ль/л

натощак

г

<7,8ммо

ль/л ч/з

2ч

Липидный спектр

>7,8<11,18 ммоль/л ч/з 2ч

±

Дислипидемия (повышение апоВ, ТГ, ХС, ЛПНП,с1шж ЛПВП)

Ведение совместно с эндокринологом

2 триместр

Тест толерантности к глюкозе (75г глюкозы)

Липидный спектр

норма нарушенный норма дислипидемия

3 триместр

Тест толерантности к глюкозе

норма

Нарушенный

Липидный спектр

норма дислипиде!

Ведение совместно с эндокринологом

\

Аминокислоты сыворотки крови

гипоами-ноациде-

норма

Аминок] к сыворотк I

гипоами-ноацидемия

Аминокис. воротки Т"

I ипоаминоа-Iидемия

„ I

слоты крови

л

норма

юты сы-крови

норма

Группа риска по развитию , гсстоза, ХФПН курсы профилактики 22,30,34 Яед

Рис 7 Алгоритм биохимического скрининга беременных с алиментарно-конституциональным ожирением

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Башмакова, Н В Особенности липидного обмена у беременных женщин с ожирением в зависимости от их массы тела при рождении / Макаренко Л В , Пестряева Л А // Акушерство гинекология 2007, №2, С 21-23

2. Башмакова, Н В Роль ожирения матери в формировании внутриутробно программированных заболеваний / Макаренко Л В , Цывьян П Б // Эфферентная терапия СПб 2007, №1, С 7-9

3 Макаренко, Л В Современные представления об экзогенно-конститу-циональном ожирении матери как о факторе формирования внутриутробно программируемых заболеваний/ Башмакова Н В , Цывьян П Б // Нерешенные проблемы перинатологии Материалы всероссийской научно-практической конференции (Нижневартовск, декабрь 2005г.) Екатеринбург, 2005, С 245-248

4 Башмакова, Н В Особенности обмена аминокислот у беременных женщин с метаболическим синдромом/ Макаренко Л В // МАТЬ И ДИТЯ Материалы всероссийского научного форума Москва, 2006, С 34

МАКАРЕНКО

Лилия Владимировна

АЛИМЕНТАРНО-КОНСТИТУЦИОНАЛЬНОЕ ОЖИРЕНИЕ КАК ФАКТОР РИСКА ФОРМИРОВАНИЯ ПЕРИНАТАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ

14 00 01 - акушерство и гинекология АВТОРЕФЕРАТ

Подписано в печать 28 06 2007 г Формат 60x84 1/16 Уел печ л 1,0 Тираж 100 экз Заказ №_37_ Отпечатано в типографии УГМА, г Екатеринбург, ул Репина, д 3

Актуальность проблемы

В акушерстве и гинекологии проблема ожирения весьма актуальна, т.к. при данной патологии независимо от генеза у всех женщин возникает дисфункция гипоталамо-гипофизарной и репродуктивной систем. Среди беременных данная патология составляет от 15,5 до 30% [60,62,112,115].

Результаты многочисленных исследований проведенных в последние годы, подтверждают, что гестационный процесс и роды у женщин с избыточной массой тела осложняются значительно чаще, чем у женщин с нормальной массой тела. В связи с этим беременных с ожирением принято относить к группе высокого риска акушерских и перинатальных осложнений [6,56,115].

У больных с ожирением беременность редко протекает без осложнений. Частота раннего токсикоза составляет 10-17%, гестоза до 63%. Гестоз начинается в 26-30 недель. Одной из особенностей течения родов является слабость родовой деятельности (у 10-35% женщин). В связи со слабостью родовой деятельности повышается частота оперативного родоразрешения: кесарево сечение (10-28% рожениц с ожирением), наложение акушерских щипцов. У беременных с ожирением выше процент детей, родившихся в асфиксии, высока частота репродуктивных потерь. В связи с этим ведение беременности у беременных с ожирением представляет важную акушерскую проблему.

Широкие эпидемиологические исследования, проводящиеся на протяжении последних 50 лет в Великобритании, США и Германии убедительно указывают на то, что значительная часть сердечно-сосудистой и эндокринной патологии взрослого и подросткового населения уходит своими истоками в период внутриутробного развития [70].

Ограничение питания и роста плода воздействует на экспрессию генов клеток плода таким образом, что меняет структуру и функцию некоторых органов (печень, почки, нейро-эндокринная система) и увеличивает вероятность развития этих заболеваний [155]. В период внутриутробного развития эти изменения являются адаптационными и обеспечивают выживание плода в условиях ограничения питания, однако после рождения (когда приток энергетических субстратов значительно увеличивается) эти же механизмы программируют развитие ожирения, метаболического синдрома, гипертонии и коронарных заболеваний [146]. Показано, что вес при рождении отрицательно коррелирует с вероятностью развития артериальной гипертонии и ожирения [71].

С 1982г. в лаборатории биофизических методов исследования ФГУ «Уральского НИИ Охраны Материнства и Младенчества» проводятся теоретические и клинические исследования по оценке становления сократительной функции сердца плода и новорожденного ребенка в ходе нормального и патологического развития беременности [2,43,44]. Были показаны значительные изменения геометрической формы ЛЖ плодов при СЗРП [42,44]. ЭхоКГ исследования плодов с СЗРП позволили показать увеличение времени изоволюмического расслабления (ВИР) ЛЖ, оказавшееся наиболее чувствительным индексом поражения диастолической функции сердца у плодов. Внутриутробная гипертензия, по сути является компенсаторно-приспособительным механизмом, позволяющим плодам выжить в условиях ухудшения маточно-плацентарного кровообращения. Артериальная гипертензия плода может развиваться как адаптационная реакция при многих видах патологии внутриутробного периода и представляет собой универсальный механизм выживания плода при недостатке поступления кислорода и питательных веществ, чем бы этот недостаток не был вызван. Существует предположение, что дети, имевшие низкий вес при рождении угрожаемы по развитию гипертензии, нарушения толерантности к глюкозе, ишемической болезни сердца, триглицеридемии, низких уровней ЛПВП (метаболический синдром) [77]. Также остается открытым вопрос о том, как протекает беременность и в чем же причина плацентарной дисфункции у женщин, имевших низкий вес при рождении [96].

Нарушение транспорта питательных веществ, в частности аминокислот, является одной из причин развитии плацентарной недостаточности, синдрома задержки развития плода, гестоза. Известно, что транспорт аминокислот (АК) от матери к плоду осуществляется специфической системой переносчиков, расположенной на базальной мембране [84,133]. При беременности, осложненной хронической фетоплацентарной недостаточностью и синдромом задержки развития плода, в плацентах снижена активность систем А, Ь, В переносчиков АК [133]. Уменьшение концентрации некоторых заменимых АК при СЗРП может быть следствием повышенной утилизации их маточно-плацентарным комплексом и плодом. К примеру, снижение Ь-аргинина вызвано повышением его утилизации в качестве субстрата оксида азота плацентой возможно с целью улучшения перфузии [136]. При исследовании пуповинной венозной крови выявлено повышение концентрации оксид азота при СЗРП в сравнении с нормой. Но данное предположение требует дальнейших исследований [143].

Также причиной низкой концентрации незаменимых АК у плода, возможно, является нарушение их синтеза плодом [134]. Возможно, гипоксия и ацидоз при плацентарной дисфункции могут способствовать снижению уровня незаменимых АК. Вопрос о роли систем переносчиков остается открытым, а также неясны факторы, которыми они регулируются, в частности при ожирении.

Активно ведутся работы, указывающие на связь гипоаминоацидемии и гипергликемии. Исследуется влияние гипергликемии матери, как одного из проявлений ожирения, на уровень АК у плода. Остается открытым вопрос, каким образом это повлияет на концентрацию АК у плода. Хотя имеется большое количество эпидемиологических исследований, связывающих перинатальные факторы риска с вероятностью развития сердечнососудистых и эндокринных заболеваний во взрослом и подростковом возрасте, конкретные патофизиологические механизмы, лежащие в основе развития этой патологии, программируемой во внутриутробном периоде не известны [111]. Знание этой информации позволило бы разработать эффективные методы диагностики внутриутробной гипертонии, формирования групп риска среди детей с неблагополучным течением внутриутробного развития.

Таким образом, изучение течения беременности у женщин с алиментарно-конституциональным ожирением, является актуальным для научных исследований, и, прежде всего для разработки алгоритма обследования таких женщин, с целью профилактики акушерских и перинатальных осложнений. Цель работы:

Прогнозирование патологического течения беременности и , перинатальной патологии у женщин с алиментарно-конституциональным ожирением.

Задачи:

1. Выделить группы риска среди беременных женщин с алиментарно-конституциональным ожирением по развитию гестоза и плацентарной недостаточности.

2. Изучить у женщин с алиментарно-конституциональным ожирением состояние системы гемостаза, основные показатели липидного, белкового, аминокислотного и углеводного обменов в первом, втором и третьем триместрах.

3. Выделить группы риска среди новорожденных от матерей с алиментарно-конституциональным ожирением по развитию перинатальной патологии.

4. Оценить характер морфологических изменений в плацентах у обследуемых женщин с алиментарно-конституциональным ожирением.

5. Разработать у женщин с алиментарно-конституциональным ожирением правило прогноза вероятности развития гестоза и плацентарной недостаточности.

Научная новизна:

В работе впервые дана характеристика метаболического статуса при алиментарно-конституциональном ожирении в зависимости от того, какой массой женщина родилась. Впервые показано изменения липидного спектра на уровне апобелков. Впервые исследован белковый обмен на уровне аминокислот у беременных с алиментарно-конституциональным ожирением их новорожденных. Установлены наиболее информативные маркеры (аминокислоты пуповинной крови), отражающие формирование метаболических нарушений плода и новорожденного, связанных с особенностями внутриутробного развития.

На основании выявленных информативных лабораторных критериев выявлены ранние маркеры гестоза и ХФПН у женщин с ожирением и разработан алгоритм биохимического скрининга беременных с алиментарно-конституциональным ожирением.

Практическая значимость:

Выделены группы риска по развитию осложнений гестации и метаболических нарушений среди женщин с алиментарно-конституциональным ожирением и их новорожденных.

Разработана тактика обследования беременных с алиментарно-конституциональным ожирением с целью создания комплекса мероприятий, направленных на профилактику тяжелых осложнений беременности и перинатальной патологии новорожденных от пациенток с метаболическими нарушениями.

Положения, выносимые на защиту:

1. Женщины с алиментарно-конституциональным ожирением, родившиеся с синдромом задержки развития, составляют группу риска по развитию акушерской патологии и угрожаемы по развитию гестоза и плацентарной недостаточности.

2. У женщин с алиментарно-конституциональным ожирением имеют место нарушения системы гемостаза, липидного (повышение атерогенных фракций аполипопротеинов), белкового (гипопротеинемия), аминокислотного обмена (снижение уровня всех незаменимых аминокислот).

3. Выявленные биохимические нарушения у беременных с алиментарно-конституциональным ожирением, сопровождаются неблагоприятными перинатальными исходами и метаболическими нарушениями новорожденного (снижение уровня аминокислот), в большей степени у беременных с алиментарно-конституциональным ожирением родившихся с синдромом задержки развития.

4. Морфологические изменения в плацентах у беременных с алиментарно-конституциональным ожирением характеризуются нарушением плодово-плацентарного кровообращения и снижением диффузии веществ из материнского кровотока в плодовые сосуды ворсин, в большей степени у беременных с алиментарно-конституциональным ожирением родившихся с синдромом задержки развития.

Внедрение в практику.

Теоретические и практические результаты исследования внедрены в клиническую практику Научно Исследовательского Института Охраны

Материнства и Младенчества Росмедтехнологий. Результаты работы могут быть использованы в учебном процессе у студентов, врачей-интернов и клинических ординаторов на кафедре акушерства и гинекологии лечебно-профилактического факультета УГМА.

Апробация работы и публикации по материалам исследования. Полученные результаты доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Метаболический синдром у женщин» посвященной 70-летию кафедры клинической физиологии и функциональной диагностике СПбМАПО Санкт-Петербург (2006 г.). По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы, 1 из них в центральной печати.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, иллюстрирована 29 таблицами и 1 рисунком.

Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав собственных исследований, обсуждения результатов исследований, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 209 работу, в том числе 63 отечественных и 158 иностранных авторов.

Выводы

1. Беременные с алиментарно-конституциональным ожирением, родившиеся с синдромом задержки развития плода, составляют группу риска по развитию гестоза и его тяжелому течению, компенсированной и субкомпенсированной плацентарной недостаточности.

2. Метаболические нарушения у пациенток с алиментарно-конституциональным ожирением наиболее выражены у женщин, родившихся с синдромом задержки развития, и характеризуются:

- изменениями в системе гемостаза в виде активации внутреннего звена гемостаза и прогрессирующим угнетением системы фибринолиза с первого триместра беременности.

- нарушение обмена аполипопротеинов, повышение апоВ; -двукратное увеличение токсических метаболитов в плазме и снижение сорбционной способности эритроцитов;

- уменьшение коэффициента соотношения аминокислот в сторону снижения концентрации незаменимых, что сопровождается усилением катаболических процессов, нарушением процессов детоксикации и увеличением частоты осложнений беременности (снижение концентрации всех незаменимых аминокислот);

- нарушений в углеводном обмене не выявлено.

3. Новорожденные дети, рожденные от матерей с алиментарно-конституциональным ожирением имеют значительные метаболические нарушения в обмене аминокислот и белковом обмене, чаще подвержены церебральной ишемии, что наиболее выражено у детей от женщин с алиментарно-конституциональным ожирением родившихся с синдромом задержки развития, что может свидетельствовать о внутриутробно формирующейся патологии новорожденного.

4. В плацентах обследованных пациенток с алиментарно-конституциональным ожирением диагностированы признаки нарушения плодово-плацентарного кровообращения и снижение диффузии веществ из материнского кровотока в плодовые сосуды ворсин наиболее выраженные у женщин алиментарно-конституциональным ожирением, родившихся с синдромом задержки развития.

5. На основании массы женщины при рождении и концентрации незаменимых аминокислот (метионина и аргинина) сыворотки крови разработано решающее правило прогноза развития гестоза и плацентарной недостаточности, позволяющее проводить их доклиническую диагностику и своевременно решить вопрос о необходимости терапии с целью профилактики акушерских и перинатальных осложнений

Практические рекомендации

1. Беременных женщин с алиментарно-конституциональным ожирением, рожденных с синдромом задержки развития, необходимо относить к группе «высокого риска» по развитию гестоза, плацентарной недостаточности, гипоксии и задержки развития плода, а их новорожденных - к группе «высокого риска» по развитию перинатальной патологии.

2. Женщинам с алиментарно-конституциональным ожирением на предгравидарном этапе показана коррекция веса, обследование липидного, аминокислотного спектра, теста толерантности к глюкозе с целью снижения риска акушерских осложнений и перинатальной патологии.

3. Для определения регуляторных механизмов гомеостаза беременных с алиментарно-конституциональным ожирением и их плодов, для контроля эффективности проводимой патогенетической терапии акушерских осложнений, предложено комплексное обследование липидного, углеводного, белкового и аминокислотного обменов в первом, втором и третьем триместре беременности.

4. Учитывая изменения в системе гемостаза у беременных с алиментарно-конституциональным ожирением, их следует относить к группе риска по кровотечениям в родах и послеродовом периоде.

5. Учитывая высокий риск развития гестоза и плацентарной недостаточности у данного контингента женщин, необходимо проведение его доклинической диагностики по предложенной методике. На основании массы женщины при рождении и концентрации незаменимых аминокислот сыворотки крови (метионина и аргинина) диагностируют низкую, среднюю или высокую вероятность развития гестоза и плацентарной недостаточности.

6. Женщинам с алиментарно-конституциональным ожирением рекомендовано сбалансированное питание по белкам, жирам и углеводам, т.к. углеводы являются источником энергии, не рекомендуется ограничивать пациентку в углеводах за исключением легко усвояемых.