Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Алгоритм стартовой терапии начальной стадии хронической сердечной недостаточности (клинико-экспериментальное исследование)

На правах рукописи

003474823

ГУСТАЙНИС Константин Романович

АЛГОРИТМ СТАРТОВОЙ ТЕРАПИИ НАЧАЛЬНОЙ СТАДИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

(клинико-экспериментальное исследование)

14.00.06 - кардиология 14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2009

003474823

Работа выполнена в ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МОРФ

Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор Шуленин Сергей Николаевич доктор медицинских наук доцент Оковитый Сергей Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук доцент Тыренко Вадим Витальевич

доктор медицинских наук профессор Крауз Владислав Алексеевич

Ведущая организация - ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования».

Защита диссертации состоится « 21» сентября 2009 года в «// » часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.06 при ФГОУ ВПО «Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова» МО РФ (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГОУ ВПО «Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова» МО РФ

Автореферат разослан июня 2009 года

Ученый секретарь совета

доктор медицинских наук профессор

Филиппов Александр Евгеньевич

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одним из самых тяжелых и прогностически неблагоприятных осложнений многих заболеваний сердечно-сосудистой системы. Неоспоримым фактом является самая большая смертность и инвалидизация в мире в результате ХСН. В России больные с ХСН 1-11 функционального класса (ФК) составляют 9,4 % в общей популяции, а количество страдающих ХСН Ш-1У функционального класса достигает 2,3 % (Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., 2003, Фомин И.В. и соавт., 2006).

Несмотря на богатый арсенал современных фармакологических средств (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), р-адреноблокаторы (БАБ), антагонисты альдостерона, блокаторы ангиотен-зиновых рецепторов (БАР), диуретики, сердечные гликозиды и др. препараты) и хирургических методов коррекции ХСН, смертность от данной патологии достаточно высока. Так, 70% мужчин и 63% женщин с диагнозом ХСН умирают в течение 6 лет после появления первых клинических признаков заболевания, причем на первый год заболевания приходится до 50% смертельных исходов (Беленков Ю.Н., 2003, Ма8з1е В.М. е1 а1., 2008).

Одной из основных нейрогормональных систем, оказывающих негативное влияние на течение заболевание и поражение органов-мишеней при ХСН, является ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС). В настоящее время два класса препаратов достоверно эффективно влияют на нее: иАПФ и БАР. С другой стороны, хорошо известна роль симпато-адреналовой системы (САС) при развитии ХСН. Для блокады этой патогенетической составляющей широко и успешно применяются БАБ. Однако, чаще всего одного препарата оказывается недостаточно доя воздействия на активированные в избытке нейрогормональные системы. Если воздействовать на указанные системы несколькими препаратами из разных групп, рекомендованных для лечения ХСН, это, возможно позволит максимально блокировать избыточную активацию РААС и САС, в т.ч. на ранних стадиях ХСН. Не менее важным и актуальным остается вопрос о стартовой медикаментозной монотерапии и выборе класса препаратов для лечения ХСН, что обусловлено возможностью распознавания ХСН на более ранних стадиях, в том числе бессимптомных (Вигшег М., 2000, Мареев В.Ю., 2006).

Цель исследования

Оценить эффективность различных вариантов стартовой терапии препаратами нейрогормонального модулирующего действия фозинопри-лом, лосартаном и бисопрололом и их комбинациями у лабораторных животных с экспериментальной сердечной недостаточностью и у больных с начальными стадиями ХСН.

Задачи исследования:

1. Определить влияние ингибитора ангиотензинпревращающего

фермента фозиноприла, блокатора ангиотензиновых рецепторов лосартана, Р-адреноблокатора бисопролола и их различных двойных и тройных комбинаций при последовательном подключении препаратов на морфо-функциональные показатели сердца у лабораторных животных на изопро-тереноловой модели ХСН.

2. Оценить эффективность лечения в течение 6 месяцев фозинопри-лом, лосартаном, бисопрололом и их различными комбинациями (при последовательном подключении вторых и третьих препаратов) на функциональные и клинические показатели у больных с начальными стадиями ХСН.

3. Сравнить эффективность различных режимов стартовой терапии препаратами нейрогормонального модулирующего действия при лечении ХСН у лабораторных животных и больных с начальными стадиями ХСН.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У лабораторных животных с изопротереноловой моделью ХСН по данным ЭхоКГ комбинированная тройная терапия бисопро-лол+фозиноприл+лосартан имела преимущество перед другими комбинациями и монотерапией этими препаратами.

2. В клиническом исследовании у пациентов с начальными стадиями ХСН при оценке структурно-функционального состояния сердца и качества жизни наиболее эффективной оказалась терапия двумя препаратами (фозиноприл + лосартан) по сравнению с другими режимами лечения.

3. В качестве препаратов для стартовой терапии начальных стадий ХСН наилучший эффект продемонстрировали лосартан и фозиноприл.

Научная новизна исследования

Исследованы различные варианты стартовой и комбинированной терапии при последовательном присоединении препаратов нейрогормонального модулирующего действия у лабораторных животных на экспериментальной модели ХСН. Изучены проявления ЭКГ у интактных животных после моделирования ХСН, а также на фоне проводимой терапии. Впервые выполнен сравнительный анализ различных режимов стартовой терапии препаратами нейрогормонального модулирующего действия и последующей комбинированной двойной и тройной терапии у больных с начальными стадиями ХСН.

Практическая ценность и реализация работы

Оценена эффективность изопротереноловой модели сердечной недостаточности у лабораторных животных, ее информативность и сопоставимость ЭхоКГ критериев и данных морфологического исследования.

Экспериментально показано, что конечные комбинации бисопро-лол+фозиноприл+лосартан и фозиноприл+лосартан+бисопролол по эхо-кардиографическим и морфологическим параметрам (гипертрофия миокарда, воспалительная инфильтрация, кровенаполнение) в лечении смоделированной ХСН оказались эффективнее комбинации лосар-тан+бисопролол+фозиноприл. По ЭхоКГ критериям комбинированная

тройная терапия в целом имела преимущество перед моно- и двойными комбинациями в во всех группах животных.

По результатам клинического исследования установлено, что монотерапия фозиноприлом и лосартаном имела преимущество перед таковой бисопрололом.

Продемонстрировано преимущество комбинированной терапии фозиноприлом (старт) и лосартаном (второй препарат) у пациентов с начальными стадиями ХСН (по клинико-инструментальным и нагрузочным пробам) перед другими режимами двойной терапии (БАБ+иАПФ, БАР+БАБ) и монотерапии.

Не получено данных о преимуществе конечной комбинированной тройной терапии разными режимами перед другими вариантами терапии в среднесрочной перспективе лечения больных начальными стадиями ХСН.

Апробация и публикация материалов исследования

По материалам диссертационного исследования опубликовано 9 печатных работ, из них 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК. Основные положения работы доложены и обсуждены на VIII Всероссийской научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2007), пленарном заседании Санкт-Петербургского общества терапевтов имени С.П. Боткина (Санкт-Петербург, 2007), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы лабораторной диагностики», посвященной 115-летию кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова (Санкт-Петербург, 2008).

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 180 страницах компьютерного набора, включает введение, 5 глав (обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований в эксперименте, результаты клинического исследования, обсуждение полученных результатов), выводы и практические рекомендации. Иллюстрирорана 32 таблицами, 22 рисунками, 3 схемами. Библиография включает 312 источников (70 отечественных и 242 иностранных).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Экспериментальная часть

Эксперименты по моделированию ХСН проводили на базе лаборатории клеточной патологии НИИ Цитологии РАН (заведующий профессор Кудрявцев Б.Н.) на белых крысах-самцах (линии Wistar) с исходной массой 200-300 г, примерно одного возраста (6-6,5 месяцев). Всем животным (п=20), за исключением интактной группы (п=5), вводили подкожно изопротеренол (Fluka) в дозе 80 мг/кг дважды с интервалом в 24 часа. Через 4 недели после моделирования ХСН и рандомизации по массе тела и ЭхоКГ критериям, подопытные животные были разделены на 4 группы. Пероральное введение препаратов нейрогормонального модулирующего действия осуществлялась в

три этапа. В группах, получавших лечение, титрование дозы каждого препарата проводилось в течение 4-х недель до конечной по схеме: первую неделю 1/8 от целевой (конечной) дозы, вторую неделю - 1/4 от указанной дозы, третью неделю - 1/2 дозы, четвертую - полную дозу (рис. 1).

Во всех группах целевая конечная доза фозиноприла составила 10 мг/кг массы тела животного, лосартана - 20 мг/кг. Конечная доза бисопроло-ла в первой группе - 0,625 мг/кг, во второй и третьей группах - 5 мг/кг.

— фозиноприл _ _ лосартан _ . _ .. бисопролол

1 группа\

1,25-10 мг/кг I 2,5-20 мг/кг ;_____0,625 мг/кг_____

I 2 группа ! 0,625-5 мг/кг |_1,25-10 мг/кг

1 2,5-20 мг/кг ----------------------------

3 группа 1,25-10 мг/кг | 2,5-20 мг/кг _0,6_25-_5 мг/кг ¿___________________j;'______

4 гру п п а (иптактные)

| 5 г р у п п а (без лечения)

41 недели__8 j недель__12 |Недель__16 и|дель

Рисунок.1. Схема последовательности назначения препаратов лабораторным животным, их дозы.

Инструментальные методы. Во всех группах пять раз выполнялось ЭхоКГ: исходно, через 4, 8,12 и 16 недель после введения изопротеренола. Исследование выполняли с использованием ультразвуковой системы «Accuson Sequoia 512» с линейным датчиком (частота 8МГц). ЭхоКГ животным проводили под комбинированным наркозом натрия оксибутиратом (35 мг/100 г массы внутрибрюшинно) и тиопенталом натрия (100 мкг/100 г массы внутрибрюшинно) с целью физиологического обездвиживания. Исследование сердца выполняли по стандартным методикам. Перед выполнением ЭхоКГ у анестезированных тиопенталом животных проводили регистрацию ЭКГ потенциалов стандартных двухполюсных (I, II, III) и усиленных однополюсных отведений от конечностей. Забор материала для морфологического исследования производили сразу после выведения животных из эксперимента.

Гистологическое исследование выполнено совместно с доктором медицинских наук Румакиным В.П. Препараты миокарда животных фиксировали в 10%-ном растворе нейтрального формалина и обезвоживали в

спиртах восходящей концентрации, после чего образцы заключали в парафин. Парафиновые срезы толщиной 5 мкм окрашивали альциановым голубым, сафранином и гематоксилином и эозином. Исследовали парафиновые окрашенные срезы миокарда и выполнили микрофотографирование при помощи универсального биологического микроскопа «JENAMED-2» (К. Zeiss)..

Клиническая часть

Характеристика обследованных пациентов. Обследовано 58 пациентов (26 мужчин и 32 женщины, средний возраст 54,3±1,8 года), страдающих ХСН I-IIa стадии (по Стр аж е с к о-В ас иле 11 ко, 1935), стадией А, В и С по классификации АСС/АНА (Practice Guidelines, 2001), I-III функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA, 1994) с сохраненной систолической функцией (СФ) левого желудочка и фракцией выброса левого желудочка > 50 % (Simpson) по данным ЭхоКГ. В исследование включены пациенты с наличием заболеваниями, строго ассоциированных с СН, наличием жалоб на одышку, не связанную с другими причинами, сердцебиение, имеющие диастолическую дисфункцию ЛЖ (ДД ЛЖ), концентрическую гипертрофию миокарда, ранее не принимавшие препараты, рекомендованные Национальными Рекомендациями ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр). Основными причинами развития ХСН у пациентов являлись: АГ -84,5% (49 чел.), ИБС - у 64% пациентов (37 чел.), из которых имела место стенокардия напряжения I - II ФК у 24,3% (15,5% от общего количества больных (9 чел.)).

В исследование не включались больные с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда или нарушением мозгового кровообращения в анамнезе, текущим миокардитом, перикардитом, гемодинамически значимым стенозом клапанов сердца, больные, перенесшие ангиопластику, аор-токоронарное или маммарокоронарное шунтирование в анамнезе, с сопутствующим субкомпенсированным или декомпенсированным сахарным диабетом, пациенты с систолическим АД менее 100 мм рт.ст., женщины детородного возраста.

Исследование состояло из периода скрининга и «вводного» периода, в течение которого включали пациентов. После рандомизации производили выбор препарата для стартовой терапии с учетом индивидуальных особенностей, данных первичного обследования пациентов; 3-х последующих этапов наблюдения, с последовательным добавлением препаратов через определенный промежуток времени и получением двойной и тройной комбинированной терапии и заключительного контроля. Доза каждого препарата во всех группах исследуемых титровалась в течение 2-4 недель с минимальной до среднетерапевтической или максимальной у каждого пациента индивидуально при хорошей переносимости (рис. 2).

В результате рандомизации были сформированы три группы наблюдения: 1-я группа - 19 человек, в качестве стартовой монотерапии получа-

ла фозиноприл (моноприл, Bristol-Myers Squibb, таб. 10 мг, 20 мг № 28, регистрационный № 012700/01 от 16.06.2006). Начальная доза препарата составила 5 мг либо 10 мг в один прием ежедневно. Средняя терапевтическая доза препарата составила 10 мг/сут, максимальная 20 мг/сут. Начальная доза лосартана для пациентов данной группы составляла 25 мг/сут, средне-терапевтическая - 50 мг/сут, максимальная - 100 мг/сут, а бисопролола -1,25 мг/сут, 5 мг/сут и 7,5 мг/сут соответственно.

2-й группе (19 человек), в качестве стартовой монотерапии был назначен лосартан (лозап, Zentiva, таб. 50 мг № 30, регистрационный № 015897/01 от 17.08.2004). Титрование дозы начиналось с 25 мг один раз в день. Средняя терапевтическая доза составила 50 мг/сут, максимальная: 100 мг/сут. Начальная доза бисопролола для пациентов данной группы составляла 2,5 мг/сут, среднетерапевтическая - 5 мг/сут, максимальная - 7,5 мг/сут, афозиноприла-2,5 мг/сут, 10 мг/сут и 20 мг/сут соответственно.

Третья группа (20 человек), получала стартовую монотерапию с использованием бисопролола (конкор, Nycomed, таб. 5 мг, 10 мг № 50, регистрационный № 012963/01 от 21.05.2001) в первоначальной дозе 2,5 мг. Максимальная доза бисопролола составила 10 мг/сут, среднетерапевтическая - 5мг/сут. Начальная доза фозиноприла для пациентов данной группы составляла 2,5 мг/сут, среднетерапевтическая - 10 мг/сут, максимальная -20 мг/сут. Дозы лосартана были аналогичны таковым в 1-ой группе.

фозиноприл лосартан бисопролол

1группа

5-20 мг/сут I 25-100 мг/сут |_____Ь25-7А5.ш7сут___

I 2 группа ! 2,5-7,5 мг/сут 2,5-20 мг/сут

I I 1-

25-100 мг/сут -----------------------------

3 групп а 5-20 мг/сут | 12,5-50 мг/сут

:_ _2;5_-10 мг/сут '________—-

качало терапии 2 месяца 4 месяца 6 месяцев

Рисунок.2. Схема последовательности назначения препаратов, их дозы.

Общий срок наблюдения составил 6 месяцев. Среди включенных в исследование больных, некоторые пациенты имели сопутствующие заболевания (бронхиальная астма вне обострения, легкое течение, без дыхательной недостаточности (2 чел.), хронический бронхит с астматическим компонентом (1 чел.), сахарный диабет 2 типа, легкой степени, компенсированный диетой (1 чел.)).

Отдельные пациенты в качестве сопутствующей терапии принимали аитиагрсганты, статинм, нитраты, диуретики, бронхолитнческие препараты.

Исследование завершило 43 пациента: в 1-й группе - 15 человек, во 2-й и 3-й - по 14 человек.

Методы исследования. Всем пациентам исходно, через 2, 4 и 6 месяцев наблюдения выполнялось обследование, включавшее данные расспроса (анализ жалоб, сбор анамнеза), врачебный осмотр, анкетирование (опросники шкапа оценки клинического состояния в модификации В. Ю. Марсева (LUOKC) и Миннесотский код "Жизнь с сердечной недостаточностью" (МОКЖ)), общеклииическое и биохимическое исследования крови и инструментальные методы обследования (ЭКГ, ЭхоКГ), а также тест с 6-минутной ходьбой. Кроме того, по истечении б месяцев наблюдения всем оставшимся в исследовании пациентам помимо указанных методик проводилось повторное исследование некоторых биохимических показателей. Дозы препаратов были выбраны в соответствии с Национальными Рекомендациями ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр).

ЭхоКГ исследование производилось по стандартной методике (Sahn D.J. et al., 1978) в режиме одномерного (М-режим), двухмерного (В-режим) и допплеровского сканирования с помощью ультразвуковой системы ALOKA (США) с использованием механического датчика с частотой ультразвука 3,5 мГц. В М-режиме оценивали сократительную функцию миокарда: регистрировали переднезадний размер левого предсердия (ЛП), конечный диастолический и конечный систолический размеры левого желудочка (КДР, КСР), толщину межжелудочковой перегородки (Тмжп), толщину задней стенки (Тзс) в диастолу и систолу методом Пенна (Devereux R.B., Reichek N., 1977). Рассчитывали: фракцию укорочения (ФУ), фракцию выброса (ФВ), а также конечный систолический и конечный диастолический объемы левого желудочка (КСО, КДО) по формулам Teichholz (1976). В B-режиме: передне-задний размер правого желудочка (ПЖ), толщину его передней стенки, КСО, КДО, ФВ, ударный объем (УО) по методу Simpson, диаметр аорты на уровне фиброзного кольца клапана (Ао, см). Осуществлялась оценка региональной сократимости из апикальной позиции по длинной оси, а также из левого парастернального доступа по длинной и короткой осям. В допплеровском режиме анализировали трансмитральный (ТМК), транстрикуспидальный (ТТК), трансаортальный кровоток (ТАК).

Диастолическую функцию ЛЖ (ДФ) оценивали в режиме импульсного допплера с частотой излучателя 2,5 Мгц по изменениям трансмитрального кровотока (ТМК). Диастолический ТМК оценивали из апикального доступа в четырехкамерной проекции. По кривой диастолического ТМК измеряли: максимальную скорость потока раннего диастолического наполнения (Ve), максимальную скорость потока атриального наполнения (Va), отношение максимальной скорости раннего диастолического наполнения к максимальной скорости артериального наполнения (Ve/Va), время

замедления кровотока раннего диастолического наполнения левого желудочка (Td), время изоволюмического расслабления ЛЖ (IVRT).

Получив указанные параметры, оценивали геометрию сердца (ремо-делирование миокарда) по следующим величинам: в B-режиме - горизонтальные и вертикальные размеры камер сердца (ЛЖг, ЛЖв, ПЖг, ПЖв, ЛПг, ЛПв, ППг, ППв); в М-режиме - КДР, КСР, Тмжп, Тзс. Кроме того, рассчитывали относительную толщину миокарда (ОТМ), индекс сферичности ЛЖ в диастолу (ИСд), ММлж, ИММлж. Два последних показателя получали по формуле Devercux (Devereux R.B.et al., 1986).

Методы статистической обработки. Математическую обработку полученных данных проводили стандартными методами вариационной статистики с использованием пакета программ Microsoft Excel 2003, с последующей обработкой на PC Pentium IV с применением пакетов программ статистической обработки «Statistica» v.5.5. Оценку статистической значимости показателей и различий оцениваемых выборок производили по критерию Стьюдента или непараметрическим критериям (критерий Колмогорова-Смирнова, критерий Т по Вилкоксону). Числовые результаты представлены в виде средних значений и стандартной ошибки (М±гп) (Лакин Г.Ф., 1990, Юнкеров В.И., 2000).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ НА ЖИВОТНЫХ

Динамика ЭхоКГ показателей в контрольных группах

В 1-й контрольной группе (интактные животные) (группа №4) через 4 недели и отмечалась достоверная прибавка массы тела (р<0,05), а во всех остальных точках, за исключением заключительной, на фоне продолжающегося роста и развития недостоверное увеличение массы тела. Динамика ЭхоКГ характеризовалась увеличением ММлж, КДР, КДО, УО, ОТМ, некоторым увеличением всех камер сердца (ЛЖ, ПЖ, ЛП, ПП) а также некоторым урежением ЧСС при относительно неизменных показателях сократимости и ремоделирования ЛЖ (ФУ, ФВ, ОТМ).

У животных 2-й контрольной группы (животные без лечения, группа №5) после введения изопротеренола также отмечалась прибавка массы тела во всех контрольных точках (с 8 недели - достоверная), за исключением заключительной точки. К 8-й неделе эксперимента достоверно снизилась ЧСС, показатели сократительной способности миокарда, а также его ремоделирования достоверно значимо ухудшились, также как увеличились камеры сердца животных в этот период. В дальнейшем имелась тенденция к изменению в отрицательную сторону указанных показателей.

Указанные изменения в динамике можно объяснить тем, что между 1 -4 и 8-й неделями у животных происходила адаптация в результате введения изопротеренола, то есть происходило формирование ХСН, а к 12 неделе, по-видимому, наступила компенсация, что нашло отражение на основных показателях СФ и ДФ сердца, размеров камер сердца, массе тела животных и ЧСС. Однако, после 12-й недели, вероятно, происходила постепенная деком-

пенсация, что также нашло подтверждение в ЭхоКГ показателях: больше всего достоверных изменений прослеживается между измерениями на этапе 1-4 и 1б-м неделями после введения изопротеренола.

Динамика ЭхоКГ показателей в группах с различными схемами лечения

В 1-й группе (стартовая терапия фозиноприлом) через месяц после введения изопротеренола динамика прибавки массы тела была схожа с контрольными группами. Динамика ЭхоКГ показателей характеризовалась достоверным увеличением размеров камер ЛЖ и ПЖ уже к 4-й неделе, достигнув своего максимума к 8-й неделе, снижением ФУ и ФВ к 8 (терапия фозиноприлом 1 месяц) и еще более к 16-й неделе (тройная комбинация), достоверным уменьшением ОТМ и ИСд уже через месяц от начала эксперимента, достигнув минимума своего значения к его окончанию и к 8-й неделе соответственно, а также значимым увеличением КДО и УО, начиная с 4-й недели, и достигнув максимальных значений к 16 неделе. Снижение ЧСС достигло значимого значения к 8 неделе по сравнению с исходным и продолжило достоверно снижаться до конца исследования (табл. 1).

Во 2-й группе (стартовая терапия лосартаном), динамика прибавки массы тела была схожей с таковой во всех предыдущих группах (табл. 1). Уже к 4-й неделе значимо увеличились КДР, КДО и УО, которые достигли максимальных значений к 8-й неделе (терапия лосартаном 1 месяц), однако, в дальнейшем, в отличие от группы со стартовой терапией фозиноприлом, данные значения этих показателей уменьшались и к 16-й неделе (лосар-тан+бисопролол+фозиноприл) вернулись практически к исходным. Напротив, значения показателей сократимости миокарда (ФВ и ФУ) после увеличения к 4-й неделе, стали уменьшаться уже после месяца терапии, сохранив эту тенденцию на двойной терапии, хотя после присоединения фозиноприла вновь незначительно возросли.

Подобно менялись размеры камер, в частности ЛЖг. Показатели ремо-делирования миокарда (ММлж, ИСд) имели тенденцию к увеличению, не достигнув значимых различий ни в одной из точек, тогда как ОТМ достоверно снизилась к 8-й неделе и имела дальнейшую тенденцию к снижению. В 3-й группе (стартовая терапия бисопрололом) динамика массы тела не отличалась от таковой в предыдущих группах (табл. ]). Динамика КДР, КДО и УО была схожей с 1-й группой (старт фозиноприлом) за исключением значений указанных показателей на этапе 12 недель (бисопролол+фозиноприл), где продолжалось их дальнейшее увеличение. ФВ и ФУ имели достоверное увеличение к 4 неделе, и если ФУ в дальнейшем имела тенденцию к увеличению до 12 недели, а затем резкое снижение, то ФВ на этапе моно- и двойной терапии снизилась и только на тройной комбинации дала достоверный прирост своего значения, что было схожим со 2-й группой (стартовая терапия лосартаном) и, напротив, отличалось от 1-й (начальная терапия фозиноприлом). Динамика изменения камер сердца (ЛЖ и ПЖ) была схожей с предыдущими группами, получавших лечение: значимо увеличившиеся после вве-

дения изопртеренола камеры (ЛЖв, ПЖг) с 8-й недели достоверно уменьшились на фоне терапии двумя и тремя препаратами. Показатели ремоделиро-вания миокарда (ОТМ и ИСд) имели сходную динамику с 1-й и 2-й группой соответственно, тогда как ММлж достоверно значимо уменьшилась к 16-й неделе наблюдения.

Во всех группах с различными вариантами терапии динамика ЧСС была схожей: имелась тенденция к снижению этого показателя, отмечалась четкая связь достоверного уменьшения ЧСС с приемом животными бисопролола.

Характеристика морфологических изменений в контрольных группах исследования

Группа интактных животных характеризовалась сохранностью гистологической архитектоники миокарда без значимых признаков компенсаторно-приспособительных процессов и кардиосклероза.

В группе животных, не получавших лечения, после введения изопро-теренола отмечались выраженные признаки ХСН: расстройства кровообращения проявлялись преобладанием застойного полнокровия с умеренно выраженным интерстициальиым отеком и периваскулярным кардиосклерозом. Дистрофические изменения кардиомиоцитов были выраженными. Зернистая дистрофия и исчезновение поперечной исчерченности на значительном протяжении определялись в миокарде у всех животных. Крупноочаговая фрагментация кардиомиоцитов II типа от умеренной до выраженной чередовалась с небольшими участками волнистой деформации истонченных кардиомиоцитов. Гипертрофия кардиомиоцитов (от слабой до умеренной) носила очаговый характер.

Морфологические изменения в миокарде экспериментальных животных с моделью ХСН с различными схемами лечения

В группах животных с различными схемами лечения, а также контрольных группах результаты морфологического исследования были не однородными. Типичными проявлениями ХСН в сердце были мелкоочаговый периваскулярный и интрамуральный склероз в миокарде, с повышением его кровенаполнения, гипертрофией и зернистой дистрофией кардиомиоцитов (табл. 2).

Наименее выраженный склероз в 1-й (Ф+Л+Б) и 3-й (Б+Ф+Л) группах в сочетании с более выраженной гипертрофией кардиомиоцитов (максимально в первой группе) при отсутствии признаков свежих повреждений кардиомиоцитов могут свидетельствовать о купировании первичного повреждения (созданного при моделировании ХСН) и преобладании компенсаторных механизмов в виде гипертрофии.

Таблица 1

Динамика ЭхоКГ показателей в группах экспериментальных животных с различными схемами лечения

Группа с начальной терапией фозиноприлом Группа с начальной терапией лосарта-ном Группа с начальной терапией бисо-прололом

Показатели Исходы (п=5) 4 нед. (п=5) Ф 8 нед. (п=5) Ф+Л 12 нед. (п=5) Ф+Л 6 нед. (п=5) . Ф+Л+Б Исходно (п=5) 4 нед. (п=5) Л 8 нед. (п=5) Л+Б 12 нед. (п=5) Л+Б+Ф 16 нед. (п=4). Л+Б+Ф Исходш (п=5) 4 нед (п=5) Б 8 нед. (п=5) Б+Ф 12 нед. (п=5) Б+Ф+Л ".о НСА. (п=2), Б+Ф+Л

Вес, гр 263,8+ 15,2 312,± 17,912 320,4± 7,72 330,0 ±7,12 304,1 ±3,31,2 263,0± 5,1 320,0 ±7,71'2 330,0± 7,12 304± 13,3й 300,0 ±21,22 243,8 ±15,1 282,5 ±26,9 312,5 ±20,22 318,0± 21.22 320,5 ±16.62

ЧСС, уд/мин 450,6± 14,0 446,0 ±11,5 410,6± 20,72 395,0 ±24,7 333,0 ±21,5' 425,8± 37,1 439,8 ±26,6 392,8± 27,3 304± 13,81'2 322± 13, з1-2 473,5 ±18.8 465,8 ±13,0 364,8± 28.б1'2 344,3± 33,92 357.9 ±20,42

КДР лж, см 0,68± 0,03 0,72± 0,02 0,72± 0,03 0,70± 0,03 0,77± 0.052 0,66± 0,02 0,71± 0,031,2 0,74± 0,032 0,72± 0,05 0,70± 0.06 0,65± 0,03 0,68± 0,01 0,75± 0,0412 0,76± 0.022 0,79± 0,032

кдо лж,мл 0,68± 0,06 0,82± 0,06й 0,84± 0.092 0,74± 0,07 1,0± 0,091Д 0,69± 0,05 0,80± 0,09й 0,92± 0,092 0,87± 0,17 0,78± 0,17 0,64+ 0,09 0,70± 0,05 0,95± 0,12''2 0,99± 0,082 1,0 8± 0,092

УО, мл 0,60± 0,06 0,72+ 0,081,2 0,68± 0,07 0,64± 0,07 0,80± 0,08й 0,56± 0,05 0,73± 0,0 81,2 0,77± 0,082 0,69± 0,14 0,65± 0,14 0,5 6± 0,06 0,65± 0,031,2 0,73± 0,092 0,74± 0.092 0,89± 0,0б'-2

ОТМ, ед 0,48± 0,02 0,42± 0,02 й 0,42± 0,022 0,43± 0,03 0,3 6± 0,0312 0,47± 0,02 0,44± 0,03 0,39± 0,0212 0,35± 0,032 0,36± 0,042 0,49± 0,02 0,46± 0,011'2 0,3 6± 0,03'-2 0,3 6± 0.022 0,29± 0,021,2

ФУ, % 51,60± 1,86 51,50 ±4,0 47,0± 5,9 50,4± 3,1 44,3± 3,52 51,30± 6,64 55,90 ±3,6 47,3± 2,7' 41,4± 2.801'2 48,5± 2,522 51,70 ±1,74 59,7± 4.012 79,3± 2,80'"2 79,9± 2. ¡З2 44.9± 2.201"2

ФВ, % 87,0± 1,5 86,4± 3,17 81,6± 4,95 85,7± 2,24 80,0± 3,432 86,4± 2,32 88,7± 2,30 84,1± 2,34 77,4± 3,3 о1-2 84,3± 2.121 77,2± 10,76 91,7± 2,01'2 75,4* 3,25' 15,7+ 2,52 8!.0+ 2,151

ЛЖ в., см 0,84± 0,03 1,04± 0,0512 1,08± 0,032 0,94± 0,04 й 0,81± 0.041 0,93± 0.02 0,97± 0,04 1,05± 0,042 0,99± 0,022 0,93± 0,04' 0,84± 0.05 0,92± 0.04 1,09± 0.041'2 0,96± 0.062 0,95± 0.022

ЛЖ г., см 0,64± 0,02 0,77± 0,0112 0,83± 0,04 й 0,62± 0,05' 0,82+ 0.0412 0,68± 0,04 0,7 9± 0,021,2 0,83± 0,022 0,71± 0,04' 0,77± 0,052 0,63± 0,03 0,73± 0,02 й 0,79± 0,04'-2 0,72+ 0,022 0,77+ 0,032

ИСд, ед 0,80± 0,03 0,69± 0,04й 0,67± 0,032 0,74± 0,04 0.95+ 0,051,2 0,71± 0.02 0,73± 0,03 0,70± 0,04 0,73± 0.04 0,75± 0,05 0,77± 0,04 0,74± 0,03 0,69± 0,04 0,79± 0,04 0.83± 0.03

Примечание. Здесь и далее: Ф - фозиноприл, Л - лосартан, Б - бисопролол. * - конечная комбинация. 1 в надстрочном индексе - достоверное различие по сравнению с предыдущей точкой, 2 - по сравнению с исходным значением.

Таблица 2

Сравнительный анализ морфологических изменений в миокарде животных

^^^ Группа Признак Интактные Без лечения Фозиноприл (Ф+Л+Б)* Лосаргаи (Л+Б+Ф)* Бисопролол (Б+ФКЛ)*

Зернистая дистрофия 0,8** 3 1 2 1

Кровенаполнение 2 2,5 3 2,3 2

Отек 1 1,5 1 1 1

Набухание эндотелия 0,4 1 1 1 1

Воспалительная инфильтрация 0,2 1,5 2 1 1,5

Утолщение кардиомиоцитов 0,6 1,5 1,5 1 2

Склероз 0 1,5 1 2.33 1,5

Истинная фрагаентация 1,4 1,5 1 1 1

Примечание: * - конечная комбинация; * * - числовые значения указаны в условных баллах.

РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

В ходе рандомизированного сравнительного слепого исследования было обследовано 58 пациентов, рандомизированных на три группы: со стартовой терапия фозиноприлом, либо лосартаном или бисопрололом. Срок наблюдения составил 6 месяцев. Исследование завершили 43 человека. Контрольные точки: исходное обследование до рандомизации, промежуточные - через 2 (присоединение вторых препаратов) и 4 месяца (добавление третьих препаратов) после стартовой терапии, заключительное - после 6 месяцев терапии.

При оценке эффективности различных режимов лечения препаратами нейрогормонального модулирующего действия у больных ХСН, анализировали изменения клинико-функционального состояния и влияние терапии на структурно-функциональные параметры сердца.

Анализ динамики клинических проявлений ХСН показал (табл. 3), что к 6-му месяцу лечения во всех трех группах наблюдалась положительная динамика клинико-функционального состояния по результатам ШОКС, МОКЖ и ТШХ: отмечалось уменьшение степени выраженности одышки, сердцебиения, утомляемости, что нашло отражение в снижении общего количества баллов МОКЖ и шкалы ШОКС. Повысилась переносимость повседневных физических нагрузок. Анализ динамики клинического состояния но ШОКС показал статистически значимое снижение общего балла во всех группах. Отчетливая положительная динамика отмечалась и по результатам нагрузочной пробы без достоверных межгрупповых различий.

Оценка динамики выраженности одышки, как главного эквивалента симптомной ХСН, показала некоторые различия группах. Так, в группе со стартовой терапией бисопрололом уменьшение выраженности одышки в целом за группу после 2-месячной терапии отсутствовало, и только после присоединения 2-го препарата (Ф) и 3-го (Л) отмечалась положительная

динамика, по уменьшению выраженности одышки. В группах со стартовой ■ терапией лосартаиом и фозииоприпом наблюдалось уменьшение выраженности одышки в каждой из последующих точек, начиная с контроля 2-месячной монотерапии. Причем в группе, принимавшей первым препаратом фозиноприл, отмечалась более четкая положительная динамика во всех точках по сравнению с двумя другими группами, а достоверно значимое уменьшение искомого показателя произошло уже после 2-месячного приема фозиноприла.

Уровень САД и ДАД во всех группах уже после 2-месячной терапии достоверно снизился. После добавления вторых и третьих препаратов наблюдалось дальнейшее снижение АД. Причем, после добавления второго препарата (Ф) в группе со стартовой терапией бисопрололом, и третьих препаратов во всех остальных группах отмечалось достоверное значимое снижение АД по сравнению с предыдущей точкой. Исключение составила 2-я группа, со стартовой терапией лосартаном, где после присоединения последнего препарата (Ф) также отмечалось снижение АД, хотя и без достоверного различия по сравнению с двойной комбинацией. Таким образом, после шестимесячной терапии во всех группах была достигнута нормотензия.

По результатам нагрузочной пробы уже после 2-месячной терапии во всех группах произошла прибавка метража дистанции, причем в группе, получавшей первым лосартан она была максимальной и достоверной. Еще через 2 месяца после добавления вторых препаратов положительная динамика в виде прибавки дистанции отмечалась также во всех группах, однако на фоне приема комбинации фозиноприл+лосартан наблюдалась большая и достоверная прибавка указанного показателя по сравнению с другими комбинациями из 2-х препаратов. После добавления третьих препаратов через два месяца ни в одной из групп практически не отмечалось увеличение метража дистанции теста с 6-минутной ходьбой.

Оценка динамики ФК ХСН, исходя из анкетирования ШОКС, показала некоторые различия группах. Так, в группе со стартовой терапией бисопрололом уменьшение ФК ХСН в целом за группу происходило в каждой последующей точке и значимого различия достигло уже через 2 месяца монотерапии. После добавления в этой группе 3-го препарата (Л) отмечалось еще большее уменьшение искомого показателя, достигшее достоверного различия по сравнению с монотерапией. Похожая положительная динамика отмечалась в группе, получавшей первым препаратом фозиноприл, с той лишь разницей, что на фоне приема двойной комбинации (Ф+Л) наблюдалось дальнейшее достоверное в сравнении с предыдущей точкой уменьшение ФК ХСН по результатам ШОКС, тогда как на тройной комбинации (Ф+Л+Б) наблюдалось некоторое увеличение выраженности одышки. Напротив, в группе, в которой первым препаратом назначался лосартан через 2 (Л) и 4 месяца Л+Б) терапии уменьшение этого показателя было минимальным и лишь после 6 месячной терапии (Л+Б+Ф) достигло

Таблица 3

Динамика клинического состояния, качества жизни, толерантности к физической нагрузке и некоторых показателей ЭхоКГ показателей в группах с различными схемами лечения

Показатели Исходно 2 месяца Ф 4 месяца Ф+Л бмесяцев Ф+;ИБ Исходно 2 месяца Л 4 месяца Л+Б бмесяцев Л+Б+Ф Исходно 2 месяца Б 4 месяца Б+Ф бмесяцев Б+Ф+Л

САД, мм рт.ст. 153,6± 6,1 139,3± 4,9й 137,1± 4,22 127,1± 4,5'" 146,6± 5,3 134,4± 5,3 й 128,1± 6,32 118,8± 3,62 148,5± 5,1 138,5± 4,5 й 126,5± 4,5''2 118,5± 2,9'-2

ДАД,мм рт.ст. 97,1± 3,6 89,3± 2,7 й 87,9± 2,б2 82,9± 2,11,2 91,9± 3,7 87,5± 3,5 81,9± 3,92 76,3± 3,52 90,0± 3,7 84,5± 2,7 81,0± з;з2 76,0± 2,22

Одышка, баллы 1,57± 0,2 1,00± 0,22 й 0,71± 0,182 0,43± 0,22 1,75± 0,16 1,63± 0,18 1,38± 0,262 1,29± 0,272 1,0± 0,21 1,0± 0,21 0.80± 0,20 0,5 6± 0,182

Сердце биение, баллы 1,14± 0,26 1,29± 0,18 1,00± 0,31 0,71± 0,182 0,75± 0,16 1,0± 0,19 0,63± 0,26 0,13± 0,131,2 1,2± 0,13 1,10± 0,10 0,70± 0,1512 0,30± 0,15'2

ТШХ, м 467±50 512±41 579±1812 574±132 455±35 551±25и 556±222 565±162 493±25 515±29 535±21 547±152

шоке, ФК.ед 1,4± 0,2 1,0± о.о'-2 0,84± 0,12й 1,0± 0,02 1,5± 0,27 1,25± 0,16 1,25± 0,16 1,0± 0,192 1,4± 0,16 1,0± о,ю'-2 1,0± 0,02 0,80± 0,!31,2

МОКЖ, баллы 21,14± 4,5 12,14± 2,69^ 11,43± 3,212 7,57± 2.062 32,5± 6,56 21,0± 3,691,2 23,5± 6,41 16,13± 4,032 28,6± 5,3 22,9± 4,64 20,10± 3,63 13,10± 3.09'-2

КДРлж, см 4,87± 0,33 5,21± 0,16 5,19± 0,17 5,11± 0,20 5,54± 0,35 5,28± 0,36 4,63± 0,52 5,15± 0,23 5,21± 0,14 5,15± 0,14 5,13± 0,15 5,07± 0,14

КСРлж, см 3,30± 0,32 3,11± 0,17 3,13± 0,17 3,16± 0,17 3,56± 0,46 3,64± 0,39 3,39± 0,31 3,20± 0,31 3,14± 0,19 3,21± 0,19 3,17± 0,21 3,23± 0Л7

ММлж, гр 230,7± 21,90 233,6± 21,86 226,9± 22,40 221,0± 20,90 242,5± 29,35 262,5± 40,30 251,0± 32,19 244,5± 32,46 194,4± 24,97 196,8± 25,17 201,2± 31.68 200, !± 23.01

КДО, мл 98,43± 7,36 84,29± 4,90^ 95,41± 9,67 98,0± 9,07 97,51± 10,92 120,63± 22,81 98,49± 12,56 92,50± 12,86 74,80± 11,05 93,44± 6,52'2 88,16± 8,75 92,22± 7,34

ФВ, % 68,43± 2,22 69,0± 2,99 66,86± 2,58 67,01± 2,65 64,59± 4,23 64,10± 3,12 65,98± 3.93 68,48± 3,89 66,30± 1,65 65,92± 2,10 64,27± 1,83 69,3± ¡,98

Т<1, мс 156,3± 7,3 185,6± 17,0 143,9± 10,44' 167,1± 14,7 184,7± 16,8 152,4± 8,4>'2 155,6± 8,б2 160.25± 9,36 173,3± 12,1 180,0± 7,1 176,2± 13,58 184,6± 51,4

1УКТ, мс 85,43± 8,34 104,7± 12,59 91,57± 7,84 94,86± 7,49 117,29± 16,98 97,71± 5,75'"2 108,5± 6,24 103,0± 8,96 88,00± 10,87 92,56± 6,32 95,00± 4,41 97,5± 5.80

Примечание: обозначения как в таблице 1.

значимого снижения по сравнению с исходным.

Анализ динамики улучшения качества жизни, исходя из анкетирования по MOIOK, показал положительную динамику во всех группах на протяжении всего исследования. Так, достоверное снижение общего балла МОКЖ произошло в группах уже после 2-месячной монотерапии фозино-прилом и лосартаном, тогда как в группе со стартовой монотерапией бисо-прололом достоверное уменьшение этого показателя было достигнуто только после б месячной терапии на тройной комбинации (Б+Ф+JI).

На основании данных, полученных с помощью ЭхоКГ в первой группе со стартовой терапией фозиноприлом в целом отмечалась положительная динамика после 6 месяцев наблюдения (табл. 3). Однако, если значения КСР и КСО (Teihholz) уже уменьшились во второй точке и имели тенденцию к снижению после 2-месячной тройной терапии по сравнению с исходным (динамика обоих значений не достоверна во всех точках), то значения КДР и КДО (Teihholz) напротив, увеличились во второй точке. ФУ и ФВ по Teichholz. Напротив, ФВ по методу Simpson имела не достоверную прибавку только после монотерапии (2-я точка), тогда как на двойной (Ф+Л) и тройной (Ф+Л+Б) терапии отмечалось минимальное снижение ФВ по сравнению с исходным значением (недостоверно).

ММлж и ИММлж по Teichholz практически не изменились до конца исследования. Показатели ДФ, в целом в группе, исходно были в пределах нормы.

Во второй группе со стартовой терапией лосартаном в целом также отмечалась отчетливая положительная динамика после 6 месяцев наблюдения (табл. 3). Значения КДР, КСО и КДО (Teihholz) недостоверно уменьшились во второй точке по сравнению с исходным. Также улучшились показатели сократительной функции ЛЖ: имели прирост ФУ и ФВ по Teichholz, а ФВ по методу Simpson практически не изменилась. ММлж и ИММлж по Teichholz во второй точке наблюдения не значительно увеличились (не достоверно), тогда как в третьей точке и четвертой (Л+Б и Л+Б+Ф) отмечалось хоть и не достоверное, но значительное уменьшение этих показателей. ФВ (Teichholz и Simpson) в последние два прихода пациентов имела тенденцию к увеличению.

Показатели ДФ улучшились уже через месяц приема лосартана: достоверно уменьшилось во второй точке время замедления кровотока раннего диастолического наполнения ЛЖ. Следует отметить снижение соотношения S/D и уменьшение степени выраженности митральной регургитации (MR) во 2-й точке (не достоверно), хотя в дальнейшем их значения незначительно возросли.

В третьей группе в целом также отмечалась положительная динамика после 6-месячного наблюдения (табл. 3). Значения КДР, КДО (Teihholz) уменьшились во второй точке по сравнению с исходным. Во 2-й точке произошло минимальное не достоверное снижение ИММлж, ФУ и ФВ как

по Teichholz, так и по Simpson. Через 4 месяца терапии (3-я точка) произошло минимальное уменьшение значений КДР, КСР, КДО, КСО (Teichholz), КДО (Simpson), которые к заключительной точке оставались близки к предыдущим значениям (все значения недостоверно различимы с предыдущей точкой). КСО (Simpson) к 3-й точке недостоверно и минимально увеличился, а к 4-й аналогично уменьшился. ФВ (Teichholz) на этапе 4 месяцев минимально возросла, тогда как ФУ и ФВ (Simpson) незначительно уменьшились. И если ФУ в заключительном контроле (Б+Ф+Л) оставалась практически такой же, то можно отметить, хотя и не достоверное, но все же увеличение ФВ, рассчитанной обоими методами.

Показатели ДФ, находившиеся исходно в пределах нормы, варьировали во всех последующих приходах, но в целом оставались в пределах нормы. Степень выраженности MR практически не изменилась, однако к 6-му месяцу недостоверно снизилась по сравнению с исходным значением.

При анализе межгрупповых различий показатели сократительной способности миокарда (ФВ) по данным ЭхоКГ исходно были примерно равными, незначительно меньшими во 2-й группе (не достоверно), ММлж, КДР ЛЖ также незначимо была больше во 2-й группе по сравнению с двумя предыдущими (табл.3). КСО и КДО (Simpson) исходно были меньше в 3-й группе по сравнению с примерно равнозначными указанными параметрами в двух других группах. Соотношение скоростей потоков (ТМК) было исходно лучше в 1 -й группе, по сравнению с примерно равным показателем Ve/Vа в двух других группах. Межгрупповых различий показателя MR исходно и в ходе контрольных измерений не было.

Также необходимо отметить, что ЧСС исходно в первых двух группах практически была одинаковой, тогда как в 3-й группе она оказалась при соблюдении метода случайного разделения по группам достоверно выше.

Достоверные различия по показателям сократительной способности миокарда между группами не обнаруживались, однако можно выделить группу со стартовой терапией лосартаном, где просматривалась отчетливая положительная динамика (прирост ФВ, Simpson) уже после 2-месячного приема указанного препарата. Она определялась и на следующих 2-х точках, хотя и не достигла значимых различий, что отличало эту группу от двух других, в которых отмечалось после 4-х месяцев наблюдения (двойная терапия) даже некоторое снижение ФВ.

Показатели ремоделирования миокарда достоверно значимо отличались уже во 2-й точке (после монотерапии): динамика ММлж во второй группе после 2-месячной терапии была хуже, хотя и недостоверно по сравнению с двумя другими группами, а в 3-й точке (после двойной комбинации) в первых двух группах уменьшилась, тогда как в 3-й группе незначительно увеличилась (все значения между собой достоверных различий не имели), оставаясь практически такой же во всех группах до окончания исследования.

При оценке влияния на процессы ремоделирования по конечным точкам в сравнении с исходными значениями не было выявлено межгрупповых значимых различий в динамике показателей, за исключением достоверного увеличения КДО в группе со стартовой терапией бисопрололом (по сравнению с двумя другими группами, где произошло снижение данных показателей, а в группе со стартовой терапией фозиноприлом - достоверное), а также выраженного достоверного снижения ИСд в группе со стартовой терапией лосартаном.

Сравнивая динамику показателей ДД ЛЖ, можно выделить вторую группу, в которой уже во второй точке достоверно улучшились такие показатели, как IVRT и Td, однако в сравнении с этими показателями двух других групп достоверных различий не было. Однако, последние появились после 4-х месяцев терапии (двойная комбинация): вторая группа достоверно отличалась на этом этапе, в частности значение IVRT достоверно отличалось и было хуже во второй группе по сравнению с двумя другими, а показатель Td достоверно отличал первую группу от третьей.

Таким образом, влияние различных схем терапии на структурно-функциональные показатели сердца выражались в уменьшении размеров левых камер сердца и увеличении сократительной функции миокарда ЛЖ. В группах, со стартовой терапией лосартаном и бисопрололом наблюдалось не достоверное увеличение ФВ по методу Simpson, более выраженное в группе лосартана, тогда как в группе, принимавшей первым препаратом фозиноприл, ФВ после 6-месячного лечения минимально снизилась по сравнению с исходной. Статистически значимых различий между группами по этому показателю выявлено не было. Назначение (присоединение) бисо-пролола во всех группах имело четкую связь достоверного урежения ЧСС.

Следует отметить, что ни у одного пациента не было обнаружено повышения уровня калия, креатинина, мочевины и трансаминаз в плазме крови как исходно, так и через 6 месяцев наблюдения, а на фоне лечения БАБ -бисопрололом - развития атриовентрикулярной блокады выше I степени.

Снижение функционального класса (ФК) ХСН произошло во всех группах, причем как за счет III ФК (во 2-й и 3-й группе), так и II ФК во всех группах, причем отмечалась корреляционная связь средней силы (г=0,55) между снижением этого показателя и гипотензивным эффектом во всех группах исследуемых (рис.3).

фозиноприл+лосартан+ -КЗисопролол

ФК ВНФК

ФК

Рисунок 3. Количество больных I, II и III ФК ХСН исходно и после шестимесячной терапии.

лосартан+6исопролол+ «+фозиноприл

бисопролотфозиноприт щ+лосарш

* * *

Исследование, проведенное на животных с экспериментальной моделью ХСН показало, что лучшие результаты достигались при применении тройной комбинации бисопролол+фозиноприл+лосартан, которая оказалась эффективнее других вариантов лечения по данным как функционального, так и морфологического исследования сердца животных. При этом, если учитывать результаты анализа только гистологических изменений, то терапия двумя тройными вариантами (бисопролол+фозиноприл+лосартан и фозиноприл+лосартан+бисопролол) была сопоставима и приводила к более стойкой компенсации ХСН, в чем заключалось преимущество перед третьим вариантом тройного лечения (лосартан+бисопролол+фозиноприл).

По результатам клинической части исследования все девять вариантов начальной терапии ХСН в определенной мере блокировали процессы патологического ремоделирования ЛЖ, что выражалось в уменьшении размеров полостей сердца и увеличении его сократительной способности у больных ХСН, что привело к улучшению клинико-функциональных показателей у пациентов и качества жизни.

Несколько большую эффективность в качестве монотерапии (по сравнению с фозиноприлом и бисопрололом) по данным ЭхоКГ продемонстрировал лосартан, хотя по оценке качества жизни он не имел преимуществ на этом этапе. Из двойных комбинаций в лучшую сторону можно отметить вариант лечения фозиноприл+лосартан, который имел преиму-

щество перед другими двойными комбинациями и монотерапией как по улучшению некоторых ЭхоКГ параметров, так и по положительной динамике показателей качества жизни, клинического состояния и толерантности к физической нагрузке.

Тройные комбинации во всех группах практически не давали дополнительных преимуществ как по показателям ЭхоКГ, так и по динамике клинического состояния, включая анкетирование, а также по результатам нагрузочной пробы по сравнению с монотерапией и двойными комбинациями указанных препаратов.

ВЫВОДЫ

1. У лабораторных животных с экспериментальной хронической сердечной недостаточностью конечная комбинация бисопро-лол+фозиноприл+лосартан по эхокардиографическим параметрам имела преимущество перед другими вариантами лечения. По данным морфологического исследования (гипертрофия, воспалительная инфильтрация и кровенаполнение миокарда) тройная терапия бисопро-лол+фозиноприл+лосартан оказалась эффективнее других тройных комбинаций у экспериментальных животных.

2. В лечении пациентов с начальными стадиями хронической сердечной недостаточности препаратами выбора для стартовой монотерапии являются блокатор ангиотензиновых рецепторов (лосартан) или ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (фозиноприл).

3. Комбинированная терапия двумя препаратами (фозиноприл (старт) и лосартан) у пациентов с начальными стадиями хронической сердечной недостаточности на основании клинико-инструментальных данных и нагрузочной пробы оказалась эффективнее других режимов двойной и тройной терапии.

4. Комбинированные тройные режимы назначения препаратов нейро-гормонального модулирующего действия не имели дополнительных преимуществ перед моно- и двойными комбинациями в среднесрочной перспективе лечения больных начальными стадиями хронической сердечной недостаточности.

5. Определяющим фактором эффективности комбинированной терапии начальных стадий хронической сердечной недостаточности является адекватный фармакологический контроль артериального давления.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для инициального лечения больных с начальными стадиями хронической сердечной недостаточности целесообразно использовать монотерапию блокатором ангиотензиновых рецепторов (лосартан) или ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (фозиноприл).

2. Блокатор ангиотензиновых рецепторов (лосартан) может быть рекомендован в качестве второго препарата в дополнение к первому препарату (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента) при недостаточной эффективности монотерапии каждого из этих препаратов.

3. Двойная комбинация (ингибитор ангиотензинпревращающего фер-мента+блокатор ангиотензиновых рецепторов, блокатор ангиотензиновых рецепторов+р-адреноблокатор, Р-адреноблокатор+ингибитор ангиотензинпревращающего фермента) может быть использована как стартовая при более поздних стадиях хронической сердечной недостаточности и/или в случае необходимости терапии сопутствующей патологии (например, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца).

4. Комбинацию из трех препаратов нейрогормонального модулирующего действия (ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, Р-адреноблокатора и блокатора ангиотензиновых рецепторов) в качестве стартовой терапии использовать для лечения больных с начальными стадиями хронической сердечной недостаточности нерационально, так как она не имеет преимуществ перед моно- и двойной комбинацией.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Густайнис К.Р. Соответствие стадий недостаточности кровообращения функциональным классам сердечной недостаточности (по NYHA.1964) и стадиям сердечной недостаточности (АСС/АНА, Practice Guidelines, 2001) и их несоответствие объективным, субъективным, инструментальным и лабораторным данным / Густайнис К.Р., Рыбаченко М.С. // Сборник тезисов ВНОКС, ВМедА. - СПб., 2003. -С.182-183Л

2. Густайнис К.Р. Клинико-инструментальные ассоциации у больных с сердечной недостаточностью / Густайнис К.Р., Рыбаченко М.С. // Сборник тезисов ВНОКС, ВМедА. - СПб., 2003. - С.222-223.

3. Обрезан А.Г. Диастолическая сердечная недостаточность: изолированная патология или компонент систолической дисфункции? / Обрезан А.Г., Шуленин С.Н., Бобров Л.Л., Густайнис К.Р. // Научно-практический журнал «Кардиология СНГ», - Т. 1, N 1. - 2003, Приложение: Сборник тезисов конгресса ассоциации кардиологов стран СНГ: «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии», 18-20 сентября, 2003 год, Санкт-Петербург. - С. 330.

4. Густайнис К.Р. Клинические и инструментальные различия у больных хронической сердечной недостаточностью различных стадий при сочетанной сердечно-сосудистой патологии / Обрезан А.Г., Густайнис К.Р. // Научно-практический журнал «Кардиология СНГ», - Т. 1, N 1,- 2003, Приложение: Сборник тезисов конгресса ассоциации кардиологов стран СНГ: «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии», 18-20 сентября, 2003 год, СПб. - С. 331.

5. Казаченко A.A. К вопросу об экспериментальной модели хронической сердечной недостаточности и эхокардиографический метод ее оценки / Казаченко A.A., Шуленин С.Н., Оковитый C.B., Куликов А.Н., Густайнис K.P., Нагорный М.Б. // V111 Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении». Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2007. - № 1(17). -С. 313.

6. Казаченко A.A. Оценка эффективности изадриновой модели хронической сердечной недостаточности методом эхокардиографии / Казаченко A.A., Густайнис K.P., Шуленин С.Н., Оковитый C.B., Куликов А.Н., Нагорный М.Б. // Материалы 9-го Всероссийского научно-образовательного форума «КАРДИОЛОГИЯ 2007». - М„ 2007. -С.315-317.

7. Казаченко A.A. Возможности фармакологического моделирования хронической сердечной недостаточности / A.A. Казаченко, C.B. Оковитый, А.Н. Куликов, K.P. Густайнис, М.Б. Нагорный, С.Н. Шуленин, И.Л. Ерохина, О.И. Емельянова // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2008. - № 4(24). - С.77-82.

8. Густайнис K.P. Сравнительная характеристика некоторых фармакологических моделей хронической сердечной недостаточности / Густайнис K.P., Казаченко A.A., Шуленин С.Н., Оковитый C.B., Куликов А.Н., Нагорный М.Б., Ерохина И.Л., Емельянова О.И. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2008. - Т.71, №6. - С.16-19.

9. Густайнис K.P. Новые подходы в диагностике хронической сердечной недостаточности / Густайнис K.P., Малов Ю.С., Шуленин С.Н., Казаченко A.A. // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2009. - №1(25). - С.646.

Подписано в печать 29.06J09 Формат 60x84/16

Объем 1 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 544

Типография BMA им. С.М. Кирова 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6

Актуальность проблемы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — синдром, развивающийся в результате различных заболеваний сердечно-сосудистой системы, как правило, приводящих к снижению насосной функции сердца, постоянной гиперактивации нейрогормональных систем, и проявляющийся одышкой, сердцебиением, повышенной утомляемостью, ограничением физической активности и избыточной задержкой жидкости в организме [22]. Данный синдром является одним из самых тяжелых и прогностически неблагоприятных осложнений многих заболеваний сердечно-сосудистой системы. Неоспоримым фактом является самая большая смертность и инвалидизация в мире в результате ХСН. По результатам исследования ЭПОХА-О-ХСН в России больные с ХСН I—II функционального класса (ФК) составляют 9,4 % в общей популяции, а количество страдающих ХСН III—IV функционального класса достигает 2,3 %, что значительно превышает аналогичные зарубежные показатели [1].

ХСН является одной из наиболее частых причин госпитализации, что представляет серьезную социально-экономическую проблему. Так, в США около 10% всех госпитализаций происходят в результате декомпенсации ХСН, а среди пожилых людей - это самая частая причина помещения в стационар. При примерной распространенности ХСН в России, равной 7,0 % (исследование ЭПОХА—ХСН, госпитальный этап, 2006), речь идет о более чем 7 млн. человек и затратах в 295 млрд. рублей в год. Причем в России более 1/3 этой суммы (184,7 млрд рублей) приходится на оплату именно госпитального лечеиия [24;28], тогда как в США сообщается о затратах до 38 млрд. долларов в год [76]. Несмотря на богатый арсенал современных фармакологических средств (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), Р-адреноблокаторы (БАБ), антагонисты альдостерона (АА), блокаторы ангиотен-зиновых рецепторов (БАР), диуретики, сердечные гликозиды и др. препараты) и хирургических методов коррекции ХСН, смертность от данной патологии достаточно высока. Так, 70% мужчин и 63% женщин с диагнозом ХСН умирают в течение 6 лет после появления первых клинических признаков заболевания, причем на первый год заболевания приходится до 50% смертельных исходов [7;204].

Учитывая вышеизложенные факты, раннее выявление, профилактика и выбор рациональной терапии ХСН при различных кардиологических заболеваниях является серьезной проблемой, определяющей стратегию в лечении больных с данной патологией. Для ее решения ведется разработка новых препаратов, а также применяется рациональное использование комбинаций уже имеющихся, что позволяет осуществлять более полное и селективное воздействие на основные звенья патогенеза заболевания.

Одной из основных нейрогормональных систем, оказывающих негативное влияние на течение заболевание и поражение органов-мишеней при ХСН, является ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС). Главный эффек- « тор этой системы при ХСН — ангиотензин II. В настоящее время два класса препаратов достоверно эффективно влияют на этот эффектор: иАПФ и БАР. С другой стороны, хорошо известна роль симпато-адреналовой системы (САС) при развитии ХСН. Для блокады этой патогенетической составляющей широко и успешно применяются БАБ. Однако, чаще всего одного препарата оказывается недостаточно для воздействия на активированные в избытке нейрогормо-нальные системы. В этом случае возникает вопрос: а если воздействовать на указанные системы несколькими препаратами из разных групп, рекомендованных для лечения ХСН? Возможно, за счет максимального подавления РААС и САС прогрессирование механизмов развития ХСН уменьшится, а может быть, на какое-то время приостановится. Не менее важным и актуальным остается вопрос о стартовой медикаментозной монотерапии и выборе класса препаратов для лечения ХСН. Вышесказанное послужило поводом для проведения настоящего исследования.

Цель исследования.

Оценить эффективность различных вариантов стартовой терапии препаратами нейрогормонального модулирующего действия фозиноприлом, лосар-таном и бисопрололом и их комбинациями у лабораторных животных с экспериментальной сердечной недостаточностью и у больных с начальными стадиями ХСН.

Задачи исследования.

1. Определить влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента фо-зиноприла, блокатора ангиотензиновых рецепторов лосартана, адреноблокатора бисопролола, а также их последующих различных двойных и тройных комбинаций при последовательном подключении препаратов на морфо-функциональные показатели сердца у лабораторных живот ных на изопротереноловой модели ХСН.

2. Оценить эффективность лечения в течение 6 месяцев фозиноприлом, лосар-таном, бисопрололом и их различными комбинациями (при последовательном подключении вторых и третьих препаратов) на функциональные и клинические показатели у больных с начальными стадиями ХСН.

3. Сравнить эффективность различных режимов стартовой терапии препаратами нейрогормонального модулирующего действия при лечении ХСН у лабораторных животных и больных с начальными стадиями ХСН.

Научная новизна.

Впервые выполнен сравнительный анализ различных режимов стартовой терапии препаратами нейрогормонального модулирующего действия и последующей комбинированной двойной и тройной терапии у больных с начальными стадиями ХСН. Исследованы различные варианты стартовой и комбинированной терапии при последовательном присоединении препаратов нейрогормо-нального модулирующего действия у лабораторных животных на экспериментальной модели ХСН.

Практическая значимость.

Показана эффективность моделирования ХСН у лабораторных животных изопротеренолом, выполнен сравнительный анализ по информативности модели и сопоставимости ЭхоКГ критериев морфологическим изменениям. Изучены проявления ЭКГ у интактных животных, после моделирования ХСН, а также на фоне проводимой терапии.

Экспериментально показано, что конечные комбинации бисопро-лол+фозииоприл+лосартан и фозиноприл+лосартан+бисопролол по эхокардио-графическим и морфологическим параметрам (гипертрофия миокарда, воспалительная инфильтрация, кровенаполнение) в лечении смоделированной ХСН оказались эффективнее комбинации лосартан+бисопролол+фозиноприл у экспериментальных животных. По ЭхоКГ критериям комбинированная тройная терапия в целом имела преимущество перед моно- и двойными комбинациями во всех группах.

Установлено, что монотерапия фозиноприлом и лосартаном имела преимущество перед таковой бисопрололом у пациентов с начальными стадиями ХСН.

Комбинированная терапия фозиноприлом (старт) и лосартаном (второй препарат) у пациентов с начальными стадиями ХСН оказалась эффективнее по клинико-инструментальным и нагрузочным пробам перед другими режимами двойной терапии (БАБ+иАПФ, БАР+БАБ) и монотерапии.

Не получено данных за преимущество комбинированной тройной терапии разными режимами при различной стартовой монотерапии, а в последующем — двойной перед моно- и двойной терапии в среднесрочной перспективе лечения больных начальными стадиями ХСН.

Апробация и публикация материалов исследования.

По материалам диссертационного исследования опубликовано 9 печатных работ, из них 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК. Основные положения работы доложены и обсуждены на VIII Всероссийской научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2007), пленарном заседании Санкт-Петербургского общества терапевтов имени С.П. Боткина (Санкт-Петербург, 2007), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы лабораторной диагностики», посвященной 115-летию кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова (Санкт-Петербург, 2008).

Объем и структура работы.

ВЫВОДЫ

1. У лабораторных животных с экспериментальной хронической сердечной недостаточностью конечная комбинация бисопро-лол+фозиноприл+лосартан по эхокардиографическим параметрам имела преимущество перед другими вариантами лечения. По данным морфологического исследования (гипертрофия, воспалительная инфильтрация и кровенаполнение миокарда) тройная терапия бисопролол+фозиноприл+лосартан оказалась эффективнее других тройных комбинаций у экспериментальных животных.

2. В лечении пациентов с начальными стадиями хронической сердечной недостаточности препаратами выбора для стартовой монотерапии являются блокатор ангиотензиновых рецепторов (лосартан) или ингибитор ангиотен-зинпревращающего фермента (фозиноприл).

3. Комбинированная терапия двумя препаратами (фозиноприл (старт) и лосартан) у пациентов с начальными стадиями ХСН на основании клинико-инструментальных данных и нагрузочной пробы оказалась эффективнее других режимов двойной и тройной терапии.

4. Комбинированные тройные режимы назначения препаратов нейрогор-монального модулирующего действия не имели дополнительных преимуществ перед моно- и двойными комбинациями в среднесрочной перспективе лечения больных начальными стадиями хронической сердечной недостаточности.

5. Определяющим фактором эффективности комбинированной терапии начальных стадий ХСН является адекватный фармакологический контроль артериального давления.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для инициального лечения больных с начальными стадиями хронической сердечной недостаточности целесообразно использовать монотерапию блокатором ангиотензиновых рецепторов (лосартан) или ингибитором ангио-тензинпревращающего фермента (фозиноприл). ,

2. Б локатор ангиотензиновых рецепторов (лосартан) может быть рекомендован в качестве второго препарата в дополнение к первому препарату (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента) при недостаточной эффективности монотерапии каждого из этих препаратов.

3. Двойная комбинация (ингибитор ангиотензинпревращающего фермен-та+блокатор ангиотензиновых рецепторов, блокатор ангиотензиновых рецеп-торов+Р-адреноблокатор, [3-адреноблокатор+ингибитор ангиотензинпревращающего фермента) может быть использована как стартовая при более поздних стадиях ХСН и/или в случае необходимости терапии сопутствующей патологии (например, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца).

4. Комбинацию из трех препаратов нейрогормонального модулирующего действия (ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, Р-адреноблокатора и блокатора ангиотензиновых рецепторов) в качестве стартовой терапии использовать для лечения больных с ХСН нерационально, так как она не имеет преимуществ перед моно- и двойной комбинацией.