Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных артериальной гипертонией и хронической болезнью почек и возможности ее фармакологической коррекции

На правах рукописи

ДРАЛОВА Ольга Викторовна

АКТИВНОСТЬ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН-АЛЬДОСТЕРОНОВОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК И ВОЗМОЖНОСТИ ЕЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ

КОРРЕКЦИИ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 2 МАЙ 2011

МОСКВА 2011

4845168

Работа выполнена в Центре клинической фармакологии ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития РФ и в филиале «Клиническая фармакология» Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра «Биомедицинских технологий» РАМН.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, СТАРОДУБЦЕВ Алексей Константинович

профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук ЧЕЛЬЦОВ Виктор Владимирович

профессор

доктор медицинских наук, ХОХЛОВ Александр Леонидович

профессор

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита диссертации состоится « » /и,д_4_л_2011 г на заседании

Диссертационного Совета Д 208.040.13 при ГОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России (119991, Москва, ул. Трубецкая, дом 8, стр. 2) С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке ГОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России (17998, Москва, Нахимовский проспект, дом 49)

Автореферат разослан «_2_/_»_

2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 208.040.13

д.м.н., профессор Архипов Владимир Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Артериальная гипертония (АГ) по своей распространенности, роли в прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и развитии их существенных осложнений может быть в полной мере отнесена к числу социально значимых заболеваний [WHO, 2011; ESH-ESC Guidelines committee, 2007; Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European society of hypertension task force document, 2009; Кукес В.Г., 2008; Белоусов Ю.Б., 2008; Оганов Р.Г., 2005]. Распространенность АГ в России по данным эпидемиологических исследований чрезвычайно высока: у 40,8% взрослого населения уровень артериального давления (АД) превышает 140/90 мм рт.ст. [Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации, 2010].

Наряду с этим, в последние годы отмечается рост числа пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) - до 11% при сплошном исследовании среди взрослого населения. Нарушение функции почек рассматривается как один из основных факторов прогрессирования ССЗ [ISN, 2005; KDOQI, 2004; SIGN. Diagnosis and Management of Chronic Kidney Diseases, 2008; Шилов E.M., 2007; Kopyt N.P., 2006; Coresh J., 2008], a ССЗ в частности путем гиперактивации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) приводят к поражению почечных клубочков и развитию гломерулосклероза. В свою очередь, нефропатия усугубляет течение ССЗ [Смирнов А.В., 2005; Кобалава Ж.Д., 2003; Mailloux L.U., 2001; Мухин Н.А., 2004].

Гиперактивация РААС является одним из ключевых факторов в патогенезе АГ и прогрессировании ХБП [Navar L.G., 1996; Timmermans Р.В., 1993; Paul M., 2006; Kobori H., 2007, Фомин B.B., Мухин Н.А. 2005]. В настоящее время продолжается интенсивное изучение РААС, определение роли ее компонентов в развитии сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и нефропатии.

Устойчивое повышение активности ренина плазмы (АРП) является одним из наиболее достоверных маркеров неблагоприятного прогноза у пациентов с ССЗ

[Ferrario G.M., 2010]. Более того, обнаружена прямая корреляция между уровнем повышения АРП и признаками гипертензивного поражения сердца и почек [Alderman М.Н., 1997; Campbell D.J., 2005; Sechi L., 2008]. Повышение плазменной концентрации альдостерона (ПКА) тесно связано с ростом сердечно-сосудистых и почечных осложнений [Vasan R., 2004; Calhoun D.A., 2006; Pitt В., 2006].

По результатам исследований АГ является основным фактором прогрессирования хронической почечной недостаточности (ХПН) различной этиологии, что делает актуальным раннее и эффективное начало терапии. [JNC 7, 2004; KDOQI, 2006; Гендлин Г.Е., 2007]. Современные препараты, изменяющие активность РААС, такие как ингибиторы АПФ (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), ß-адреноблокаторы (БАБ) и прямой ингибитор ренина (ПИР) по данным крупных многоцентровых клинических исследованиях AIPRI, PREVEND IT, MARVAL, RENAAL, AVOID и др. [Maschio G., 1999; Diercks G.F., 2000; Viberti G., 2002; Brenner B.M., 2001; Parving H.H., 2008] эффективно используются как антигипертензивные препараты.

Теоретическое и практическое обоснование необходимости применения ИАПФ, БРА и ПИР у больных АГ в сочетании с ХБП основывается, прежде всего, ролью локальной РААС в прогрессировании нефропатии. По утверждению Brenner В.М. (2000), РААС - не только один из важнейших эффекторов в развитии и прогрессировании ХБП, но и приоритетная цель корректирующих терапевтических вмешательств, направленных на улучшение течения, прогноза и замедления прогрессирования хронических заболеваний почек.

В связи с вышеизложенным изучение изменения активности РААС у больных с АГ и ХБП на фоне фармакотерапии ИАПФ эналаприлом, БРА валсартаном и ПИР алискиреном, а также их разнодозовых комбинаций с оценкой гипотензивных и нефропротективных свойств данных препаратов является актуальным.

Цель исследования:

Изучить активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных артериальной гипертонией II-III степени в сочетании с хронической болезнью почек и возможности ее фармакологической коррекции для оптимизации фармакотерапии.

Задачи исследования:

1. Сопоставить основные показатели активности РААС (активность ренина плазмы и плазменную концентрацию альдостерона) с исходным уровнем АД, микроальбуминурией (МАУ), соотношением альбумин/креатинин мочи (Ал/Кр), скоростью клубочковой фильтрации (СКФ), клиренсом креатинина (ККр) у пациентов с АГ II-III степени и ХБП.

2. Сравнить основные показатели активности РААС (активность ренина плазмы и плазменную концентрацию альдостерона) при применении различных вариантов комбинаций ИАПФ эналапрнла, БРА валсартана и ПИР алискирена у пациентов с АГ II-III степени и ХБП.

3. Оценить взаимосвязь изменений активности ренина плазмы с нефропротективной эффективностью (МАУ, Ал/Кр, СКФ, ККр) разнодозовой комбинированной терапии у больных с АГ II-III степени и ХБП.

4. Установить клиническую значимость динамики активности ренина плазмы с гипотензивной эффективностью разнодозовой комбинированной терапии эналаприлом, валсартаном и алискиреном у больных с АГ II-III степени и ХБП.

5. Проанализировать наличие клинически значимой связи между изменением плазменной концентрации альдостерона и нефропротективной эффективностью (МАУ, Ал/Кр, СКФ, ККр) разнодозовой комбинированной терапии у больных с АГ II-III степени и ХБП.

6. Изучить корреляцию изменения плазменной концентрации альдостерона с гипотензивной эффективностью разнодозовой комбинированной терапии эналаприлом, валсартаном и алискиреном у больных с АГ II-III степени и ХБП.

Научная новизна

Впервые в России как оценка параметров активности РААС у пациентов с АГ II-III степени и ХБП прослежена динамика активности ренина плазмы (АРП) и плазменной концентрации альдостерона (ПКА) на фоне комбинированной фармакотерапии, включавшей в себя эналаприл, валсартан и представитель нового класса гипотензивных препаратов алискирен в различных комбинациях и при разном режиме дозирования.

Впервые у больных с АГ II-III степени и ХБП были изучены гипотензивный и нефропротективный эффекты первого представителя нового класса лекарственных средств прямого ингибитора ренина - алискирена в сравнении с ИАПФ эналаприлом и БРА валсартаном.

Проведен проспективный сравнительный анализ гипотензивных и нефропротективных свойств комбинаций ИАПФ эналаприла, БРА валсартана и ПИР алискирена в различных сочетаниях и дозах у больных с АГ II-III степени и ХБП. Изучена взаимосвязь гипотензивного и нефропротективного эффектов с изменением уровня АРП и ПКА.

Практическая значимость работы

При применении гипотензивных препаратов групп ИАПФ и БРА в составе комбинированной терапии у больных АГ II-III степени и ХБП отмечается рост уровня АРП, при применении алискирена у данных пациентов уровень АРП снижается. Снижение уровня альдостерона на фоне комбинированной разнодозовой терапии наблюдалось во всех подгруппах пациентов.

Оптимальной с точки зрения гипотензивной и нефропротективной эффективности у больных АГ II-III степени и ХБП является применение валсартана как основного препарата, так и в комбинации с алискиреном.

Валсартан в средних терапевтических и максимальных дозах имеет преимущество перед эналаприлом в эквивалентных дозах в достижении гипотензивного и нефропротективного эффектов у больных АГ II-III степени и ХБП.

Увеличение дозы алискирена до 300 мг при комбинированной терапии с эналаприлом или валсартаном приводит к увеличению гипотензивного и нефропротективного эффектов без развития нежелательных лекарственных реакций.

Показано преимущество комбинированной терапии валсартаном и алискиреном для контроля АД и уменьшения поражения почек по сравнению с терапией эналаприлом и алискиреном у больных с АГ II-III степени и ХБП.

Полученные сведения могут иметь рекомендательную ценность для выбора комбинированной фармакотерапии, что позволит оптимизировать выбор медикаментозного лечения пациентов с АГ II-III степени и ХБП.

Положения, выносимые на защиту:

1. Выявлена прямая связь между высокими показателями активности РААС и выраженностью клинического поражения почек у больных АГ II-III степени и ХБП. Изменение АРП и ПКА может служить одним из маркеров органопротективной эффективности фармакотерапии.

2. Включение прямого ингибитора ренина алискирена в комбинированную фармакотерапию эналаприлом и валсартаном у больных с АГ II-III степени и ХБП приводит к снижению активности РААС.

3. Воздействие на функциональное состояние РААС при применении разнодозовой комбинированной терапии эналаприлом, валсартаном и алискиреном приводит к развитию достоверного гипотензивного и нефропротективного эффектов.

4. Валсартан является препаратом выбора в качестве гипотензивного и нефропротективного средства как в монотерапии, так и в сочетании с алискиреном у больных АГ 11-1П степени и ХБП.

Внедрение результатов в практику

Результаты работы используются в практике терапевтических отделений Городской клинической больницы №23 им. «Медсантруд», являющейся клинической базой Кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России и филиала «Клиническая фармакология» Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра «Биомедицинских технологий» РАМН. Материалы диссертации используются в учебном процессе Кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГОУ ВПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России. Данные, полученные в настоящем исследовании, послужили началом для исследования показателей активности РААС у больных с АГ в составе НИР «Эффективный и безопасный выбор комбинаций лекарственных средств для лечения гипертонии» ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России

и филиала «Клиническая фармакология» Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра «Биомедицинских технологий» РАМН.

Апробация работы

Апробация работы состоялась на совместном заседании Секции Ученого Совета ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России, Кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М.Сеченова Минздравсоцразвития России, филиала «Клиническая фармакология» Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра «Биомедицинских технологий» РАМН и ГКБ№23 им. «Медсантруд» г. Москвы (протокол №29/11 от «21» января 2011г.).

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции Кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России. Полученные результаты использованы в отчете по НИР «Разработка новых подходов для оценки взаимодействия лекарственных средств при лечении артериальной гипертонии» ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России и филиала «Клиническая фармакология» Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра «Биомедицинских технологий» РАМН.

Материалы диссертации доложены на XI Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке. "Научные и прикладные аспекты концепции здоровья и здорового образа жизни"» (8-12 декабря 2010, г. Москва), итоговой Всероссийской научной конференции молодых исследователей с международным участием «Татьянин день» (24-26 января 2011, г. Москва), на XVIII Российском национальном конгресса «Человек и лекарство» (11-15 апреля 2011, г. Москва).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 5 в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 158 страницах машинописного текста, иллюстрирована 24 рисунками, содержит 13 таблиц. Состоит из введения, обзора

литературы, глав описания материалов и методов, собственных результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 52 отечественных и 244 зарубежных источников.

Материалы и методы исследования

Проведение данного исследования одобрено локальным этическим комитетом городской клинической больницы №23 им. «Медсантруд» г. Москвы (протокол № 9 от 10.11.2009). Работа основана на анализе данных, полученных при обследовании и лечении на базе городской клинической больницы №23 им. «Медсантруд» (главный врач - д.м.н. В.И. Хрупкин) в условиях терапевтических отделений и амбулаторно 137 больных в возрасте от 45 до 70 лет с АГ II-III степени и ХБП, соответствующих критериям включения. Основные клинические и лабораторные характеристики больных по группам представлены в таблице 1.

Критериями включения в настоящее исследование являлись: мужчины и женщины в возрасте от 45 до 70 лет; артериальная гипертония II-III степени (САД > 159 мм рт.ст., ДАД > 99 мм рт.ст); хроническая болезнь почек с СКФ > 60 мл/мин/1,73м2; отсутствие в проводимой терапии ИАПФ, БРА и ПИР в течение 1 месяца.

В настоящем исследовании диагноз ХБП устанавливался согласно Национальным клиническим рекомендациям: наличие повреждения почек более 3 месяцев (повышение концентрации креатинина сыворотки, эритроцитурии, лейкоцитурии, протеинурии, микроальбуминурии, изменения чашечно-лоханочной системы: кисты почек, камни).

В исследование не включались больные со злокачественной артериальной гипертензией, гиперкалиемией (значение калия в сыворотке выше 5,7 ммоль/л), тяжелой сердечной недостаточностью (III-IV функционального класса по NYHA), больные с противопоказаниями к применению ИАПФ и БРА (непереносимость ИАПФ и/или БРА, аллергические реакции, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, гипотония (уровень САД <110 мм.рт.ст.), выраженное нарушение функции печени; аритмии с расстройствами гемодинамики, острый инфаркт миокарда в последние 2 месяца; острое нарушение мозгового

кровообращения; декомпенсированный сахарный диабет, беременные и кормящие. Все пациенты подписывали добровольное информированное согласие на включение в исследование.

Таблица 1. Сравнительная клиническая характеристика больных, включенных в

исследование.

Исследуемые показатели Номер подгруппы с указанием фармакотерапии

1.1 1.2 1.3 1.4 2.1 2.2 2.3 2.4 3

Эналаприл 20 мг Эналаприл 4-алискирен 150 Эналаприл ¿алискирен 300 ^Эналаприл 40 мг 1 Валсартан 160 мг Валсартан ¿алискирен 150 Валсартан ¿алискирен 300 Валсартан 320 мг Алискирен 300

Число больных 14 16 15 12 10 15 16 11 18

Мужчины 9 8 7 5 6 6 7 6 11

64,3% 50,0% 46,7% 41,7% 60,0% 40,0% 43,8% 54,5% 61,2%

Женщины 5 8 8 7 4 9 9 5 7

35,7% 50,0% 53,3% 58,3% 40,0% 60,0% 56,3% 45,5% 38,8%

Возраст 62,1 ¿6,3 56,0 ¿7,2 59,2 ¿4,8 57,2 ¿3,6 57,0 ¿5,3 61,4 ¿5,5 58,0 ¿3,8 58,3 ¿4,6 59,0 ¿3,9

Длительность АГ, годы 7,3±1,5 6,2±0,6 6,8±0,7 6,2±1,1 6,1±1,4 5,8±0,8 6,8±0,7 7,1 ±0,5 7,6±0,5

САД (мм рт.ст.) 165,3 ¿10,4 161,4 ¿9,8 174,4 ¿12,1 173,2 ¿13,3 177,2 ¿11,4 161,9 ¿14,2 172,3 ¿11,6 169,3 ¿9,8 176,3 ¿13,2

ДАД (мм рт.ст) 107,2 ¿8,1 107,4 ¿7,9 102,3 ¿9,0 101,3 ¿8,1 100,2 ¿8,9 107,4 ¿8,7 105,1 ¿8,6 102,4 ¿7,9 101,1 ¿6,9

МАУ (мг/дл) 70,6 ¿13,2 75,3 ¿14,4 80,1 ¿11,1 81,3 ¿13,6 83,7 ¿18,6 84,9 ¿9,8 92,4 ¿21,7 88,3 ¿11,1 88,6 ¿19,9

СКФпо формуле МОГШ (мл/мин/1,73м2) 72,6 ¿15,4 71,8 ¿12,7 71,1 ¿11,7 70,2 ¿9,0 68,3 ¿13,4 69,6 ¿11,8 71,2 ¿16,6 73,2 ¿8,9 73,6 ¿16,2

АРП нг/мл/час 4,2±1,2 6,4±1,8 5,1±2,2 4,4±1,1 3,8±1,4 5,3±1,9 4,2±0,9 5,0±1,0 5,7±2,2

Альдостерон пг/мл 108,5 ¿17,8 107,9 ¿15,6 101,5 ¿12,8 104,3 ¿12,4 114,5 ¿11,5 122,5 ¿16,1 118,5 ¿8,7 117,1 ¿12,5 114,0 ¿9,9

Соответственно критериям включения, 64 больных были рандомизированы в

группу, получавшую терапию эналаприлом 20 мг (Энап, КЫКА, Словения), 54 больных в группу, получавшую валсартан 160 мг (Валсафорс, ОАО «Синтез», г.

Курган, Россия по заказу компании «Farmaplant Fabrication chemisier Produkte GmbH») и 19 больных в группу, получавшую алискирен 300 мг (Расилез, Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария). Все пациенты получали в дополнении к исследуемым препаратам индапамид 1,5 мг в сутки (Арифон ретард, Лаборатория Сервье, Франция).

Через 4 недели первая и вторая группы были рандомизированы на 4 подгруппы каждая. Первая подгруппа продолжила проводимую терапию, к терапии пациентов во второй подгруппе был добавлен алискирен в дозе 150 мг в сутки, к терапии пациентов в третьей подгруппе был добавлен алискирен в дозе 300 мг в сутки, в подгруппе 4 была удвоена доза исследуемого препарата. Во всех подгруппах в фазе применения исследуемой фармакотерапевтической комбинации длительность наблюдения составила 16 недель.

Программа клинического наблюдения включала в себя: сбор жалоб и анамнеза, физикальный осмотр на всех визитах. Измерение офисного АД производилось по методу Короткова с помощью мембранного сфигмоманометра. Суточное мониторирование АД (СМАД) проводили в начале исследования и на заключительном визите на системе MEDILOG PRIMA-OSCAR 2 (Англия) с применением компьютерной программы обработки данных, оценивали средние значения САД и ДАД за сутки.

Биохимическое исследование крови (альбумин, креатинин, глюкоза) проводилось по стандартным методикам на этапе рандомизации, через 4 и 10 недель и на заключительном визите. Ультразвуковое исследование почек проводилось на диагностической ультразвуковой установке Sonoline SL-2 фирмы Simens и Philips HD-11ХЕ на первом и на заключительном визитах.

В качестве маркеров нарушения функции почек оценивали ККр, СФК по формуле MDRD, МАУ и Ал/Кр. Качественное определение уровня МАУ проводилось с помощью тест-полосок для иммунологического, полуколичественного определения микроальбуминурии Микраль-тест®, «Рош Диагностика ГмбХ», Германия. Количественное определение МАУ в утренней порции мочи проводилось на биохимическом анализаторе NycoCard reader II

(Норвегия) методом твердофазного иммунометрического анализа. Для вычисления соотношения Ал/Кр использовалась разовая порция мочи, альбумин определяли в мг/л, креатинин - в моль/л в этой же порции по общепринятому методу, основанному на реакции Яффе. Для оценки клиренса креатинина использовалась формула Кокрофта-Гаулта [Cockroft D.W., Gault М.Н., 1976]. Для расчета СКФ использовались упрощенная формула, полученная в исследовании MDRD (Modification of Diet in Rénal Disease Study, 1996). Забор крови для определения АРП и ПКА производился на первом и на заключительном визитах у пациентов после двухчасового отдыха в положении лежа. ПКА и АРП определяли методом радиоиммунного анализа с помощью коммерческих наборов фирмы "Immunotek" (Чехия) в лаборатории иммунологии и регуляторных механизмов в хирургии ГУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН, (руководитель д.м.н., проф. Л.И. Винницкий).

На всех визитах проводили оценку переносимости терапии и регистрировали нежелательные побочные эффекты. Отмечена хорошая переносимость всех лекарственных комбинаций. Из группы пациентов, получавших эналаприл 20 мг, на этапе скрининга выбыло 3 пациента по причине сухого кашля и еще 3 пациента после рандомизации в подгруппе пациентов, получавших эналаприл 40 мг, по этой же причине. На протяжении настоящего исследования уровень калия у пациентов различных подгрупп достоверно не изменялся, но у одного пациента из подгруппы 1.4, получавшего терапию эналаприлом 40 мг, было зарегистрировано повышение уровня калия сыворотки до 5,8 ммоль/л, что потребовало отмены эналаприла и назначения амлодипина. При терапии валсартаном в дозе 320 мг у одного пациента наблюдалась слабость и головокружение на фоне умеренной гипотонии (снижение САД до 105 мм рт.ст.). При терапии алискиреном клинически значимых нежелательных лекарственных реакций зарегистрировано не было. С 1 пациентом из группы, получавшей валсартан 160 мг, была утеряна связь. 1 пациент из группы, получавшей алискирен в дозе 300 мг, был исключен из исследования в связи с неудовлетворительным комплаенсом.

При создании базы для оценки и анализа полученных данных применялись стандартные методы описательной статистики. Для проверки гипотезы о нормальности распределения применялся критерий Колмогорова-Смирнова. Данные представлены в виде средней (М), стандартной ошибки средней в 95%-доверительном интервале (о). Для оценки достоверности различий средних до и после лечения использовали парный критерий Стьюдента. Для оценки сопряженности процессов применялся корреляционный анализ с определением коэффициентов достоверности корреляции при помощи парного коэффициента линейной корреляции Пирсона (г). Различия считали достоверными при р<0,05. Статистическая значимость показателей оценивалась методами параметрической статистики в пакете программ SPSS v. 17.0, GraphPad Prism, Excel 7.0.

Результаты исследования и их обсуждение Влияние эналаирила, валсартана и алнскирена и их разнодозовых комбинаций у больных с АГ II-III степени и ХБП на маркеры активности РААС

Работа основана на анализе данных, полученных при стационарном и амбулаторном лечении и обследовании 127 пациентов с АГ II-III степени и ХБП от 45 до 70 лет. Средний возраст составил 59,0±5,3 года. До начала исследования среднее САД составило 167,6±10,2 мм рт.ст., ДАД 106,7±7,3 мм рт.ст, средний уровень МАУ 83,5±17,8 мг/мл, средняя СКФ 69,9±12,7, АРП 5,2±2,0 нг/мл/час и ПКА 112,7±14,0 пг/мл.

В исследовании было изучено влияние курсового лечения ИАПФ эналаприлом, БРА вапсартаном и ПИР апискиреном и их разнодозовых комбинаций на АРП и ПКА. Результаты представлены в таблицах 2,3 и на рисунке 1.

Оценивая динамику АРП, можно говорить о достоверном увеличении АРП от исходного в подгруппах, получающих терапию эналаприлом и валсартаном. В подгруппе пациентов, получавших эналаприл 20 мг увеличение АРП составило 109,5%, при увеличении дозы эналаприла до 40 мг рост АРП составил 141,3%, в подгруппе пациентов, получавших терапию валсартаном 160 мг АРП увеличилось на 122,9%, при терапии валсартаном в дозе 320 мг на 148,6% (р<0,05, различия в

группах достоверны по средним значениям). Терапия валсартаном способствует большему увеличению АРП, чем терапия эналаприлом, что можно объяснить более выраженным снижением активности РААС при использовании валсартана, и, вероятно, «феноменом ускользания» при использовании эналаприла у пациентов с АГ II-III и ХБП.

Таблица 2. Изменение АРП у пациентов

Номер подгруппы с указанием фармакотерапии До лечения, нг/мл/час После лечения, нг/мл/час Разница, нг/мл/час Д%

1.1 Эналаприл 20 мг 4,2±1,2 8,8±2,5* (1.3, 2.2, 2.3, 2.4,3) 4,6 109,5

1.2Эналаприл 20 мг + алискирен 150 мг 6,4±1,8 7,2±2,0 (1.3, 1,4, 2.3,2.4, 3) 0,8 12,5

1.3Эналаприл 20 мг + алискирен 300 мг 5,1±2,2 3,9±1,7 (1.1, 1.2, 1.4, 2.1,2.2, 2.4) -1,2 -24,3

1.4Эналаприл 40 мг 4,4±1,1 10,6±2,3* (1.2,1.3, 2.2,2.3, 3) 6,2 141,3

2.1 Валсартан 160 мг 3,8±1,4 8,6±3,2* (1.3,2.3,2.4,3) 4,8 122,9

2.2Валсартан 160 мг + алискирен 150 мг 5,3±1,9 6,2±2,2 (1.1, 1.3,1.4,2.3, 2.4, 3) 0,9 17,0

2.3Валсартан 160 мг + алискирен 300 мг 4,2±0,9 3,9±0,8 (1.1, 1.2, 1.4, 2.1,2.2,2.4) -0,3 -7,1

2.4Валсартан 320 мг 5,0±1,0 12,4±1,9* (1.1, 1.2, 1.3,2.2, 2.3, 3) 7,4 148,6

3 Алискирен 300 мг 5,7±2,2 2,5±0,9* (1.1, 1.2, 1.4, 2.1,2.2,2.4) -3,2 -56,4

Примечание: * - достоверные изменения (р<0,05)

В скобках номера подгрупп указывают на достоверность различий с соответствующей подгруппой (р<0,05)

При применении ИАПФ и БРА по закону отрицательной обратной связи происходит увеличение АРП. Этим обстоятельством объясняется нередко отмечаемое снижение эффективности данных препаратов, в том числе и с точки зрения их возможностей в снижении повышенного АД [Dahlof В., 2007].

Добавление алискирена к эналаприлу или валсартану приводит к дозозависимому снижению АРП. При добавлении к терапии валсартаном или эналаприлом алискирена в дозе 150 мг увеличение АРП от исходных значений было мало выраженным (17,0% и 12,5%) и недостоверным (р=0,25 и р=0,24 соответственно). В группах, получавших алискирен в дозе 300 мг в комбинации с

валсартаном или эналаприлом, АРП уменьшалась от исходных значений (24,3% и 7,1%), однако данное изменение было также статистически недостоверно (р=0,24 и р=0,33 соответственно). Схожие результаты по уровню снижения АРП были получены в других исследованиях [М^Ьещег Д., 2002; Агил М., 2004].

При оценке изменения АРП у пациентов, получавших терапию, в основе которой был алискирен было отмечено статистически достоверное уменьшение АРП на 56,4 % (р<0,0001) от исходных значений.

При оценке изменения ПКА у пациентов всех подгрупп выявлено достоверное (р<0,05) уменьшение его уровня.

Таблица 3. Изменение альдостерона у пациентов

Номер подгруппы с указанием фармакотерапии До лечения, пг/мл После лечения, пг/мл Разница , пг/мл д%

1.1 Эналаприл 20 мг 108,5±17,8 93,0±16,1* -15,5 -14,3

1.2Эналаприл 20 мг + алискирен 150 мг 107,9±15,6 88,5±13,4* -19,4 -18,0

1 .ЗЭналаприл 20 мг + алискирен 300 мг 101,5±12,8 81,9±10,8* -19,6 -19,3

1.4Эналаприл 40 мг 104,3±12,4 85,1±9,6* -19,2 -18,4

2.1 Валсартан 160 мг 114,5±11,5 94,8±9,9* -19,7 -17,2

2.2Валсартан 160 мг + алискирен 150 мг 122,5±16,1 98,7± 14,4* -23,8 -19,4

2.3Валсартан 160 мг + алискирен 300 мг 118,5±8,7 91,4±12,8* -27,1 -22,9

2.4Валсартан 320 мг 117,1±12,5 93,1±11,3* -24,0 -20,5

3 Алискирен 300 мг 114,0±9,9 96,0±8,7* -18,0 -15,8

Примечание: * - достоверные изменения (р<0,05)

В подгруппе пациентов, получавших эналаприл 20 мг, уменьшение ПКА составило 14,3%, при увеличении дозы эналаприла до 40 мг, ПКА уменьшилось на 18,4%. В подгруппе пациентов, получавших валсартан 160 мг, снижение ПКА составило 17,2% от исходных значений, а в подгруппе пациентов, принимавших 320 мг валсартана, ПКА уменьшилось на 20,5%. При терапии алискиреном в дозе 300 мг ПКА уменьшилось на 15,8% (р<0,05, различия в группах достоверны по средним значениям). Максимальное снижение ПКА 22,9% наблюдалось у пациентов в подгруппах, получающих валсартан 160 мг и алискирен 300 мг. Комбинированная терапия, основанная на валсартане, имеет преимущества перед терапией для снижения ПКА, содержащей эналаприл, а добавление алискирена к эналаприлу или валсартана приводит к дополнительному дозозависимому снижению ПКА.

200,0

Изменение АРП и ПКА в % от исходного

-100,0 -

1.1 1.2 1.3 1.4 2.1 2.2 2.3 2.4 3

Эналаприл Эналаприл Эналаприл Эналаприл Валсартан Валсартан Валсартан Валсартан Алискирен 20мг 20МГ+ 20МГ+ 40мг 160мг 1б0мг + 160мг4 320мг 300мг Алискирен Алискирен Алискирен Алискирен

150 мг 300 мг 150 мг 300 мг

Примечание: * - р<0,05, различия в группах достоверны по средним значениям по сравнению с данными до лечения Рис. 1. Изменения АРП и ПКА у пациентов после фармакотерапии

Влияние разных доз и комбинаций эналаприла, валсартана и алискирена на гемодинамику у больных с АГ II-III степени и ХБП и их взаимосвязь с| изменением АРП и ПКА.

Выявлено, что применение эналаприла, валсартана, алискирена и их комбинаций достоверно снижает уровень САД и ДАД от исходного, результаты представлены в таблице 4.

В подгруппах, получавших терапию эналаприлом 20 мг и алискиреном 300 мг, уменьшение уровня САД достоверно не различалось (р=0,37), в то время как комбинированная терапия, содержащая валсартан 160 мг, превосходила по гипотензивной эффективности терапию, содержащую эналаприл 20 мг или алискирен 300 мг, у больных с АГ II-III и ХБП (р=0,02).

При добавлении алискирена к валсартану или эналаприлу отмечалось дополнительное дозозависимое снижение уровня САД. При добавлении алискирена 150 мг САД снизилось на 14,9% в группе валсартана и на 19,0% в группе

эналаприла. А при добавлении алискирена 300 мг САД снизилось на 19,8% в группе валсартана и на 16,9% в группе эналаприла. Важно отметить, что дополнительный гипотензивный эффект был более выражен в подгруппах, получавших валсартан, чем в подгруппах, терапия которых была основана на эналаприле. Максимальное снижение уровня САД (19,8%, различия в группе достоверны по средним значениям, р<0,0001) было зарегистрировано в подгруппе пациентов, получающих комбинированную терапию вапсартаном 160 мг и алискиреном 300 мг.

Таблица 4. Изменения САД и ДАД в подгруппах

Номер подгруппы с указанием фармакотерапии САД ДАД

До лечения мм рт.ст. После лечения мм рт.ст. Относи тельная разница мм рт. ст., А% До лечения, мм рт.ст. После лечения, мм рт.ст. Относит ельная разница мм рт. ст., Д%

1.1 Энапаприл 20 мг 165,0 ±10,4 142,0 ±8,9* 23,0 (13,9%) 107,2 ±8,0 97,0 ±6,1* 10,2 (9,5 %)

1.2Эналаприл 20 мг + алискиреи 150 мг 161,4 ±9,8 137,3 ±10,2* 24,1 (14,9%) 107,4 ±7,5 94,3 ±6,8* 13,1 (12,2%)

1.3Эналаприл 20 мг + алискирен 300 мг 174,4 ±9,0 144,9 ±9,1* 29,5 (16,9%) 102,3 ±8,5 85,5 ±5,7* 16,8 (16,4%)

1.4Эналаприл 40 мг 173,2 ±12,1 147,0 ±9,4* 26,2 (15,1%) 101,3 ±8,1 86,9 ±6,2* 14,4 (14,4%)

2.1 Валсартан 160 мг 177,2 ±11,4 150,7 ±12,5* 26,5 (15,0%) 100,2 ±8,3 87,3 ±6,4* 12,9 (12,9%)

2.2Валсартан 160 мг + алискирен 150 мг 161,9 ±14,2 131,1 ±8,5* 30,8 (19,0%) 107,4 ±7,8 91,2 ±6,0* 16,2 (15,1%)

2.3Валсартан 160 мг + алискирен 300 мг 172,3 ±11,6 138,2 ±11,8* 34,1 (19,8%) 105,1 ±8,2 85,5 ±7,5* 19,6 (18,6%)

2.4Валсартан 320 мг 169,3 ±9,8 137,4 ±10,2* 31,9 (18,8%) 102,4 ±7,9 85,6 ±6,9* 16,8 (16,4%)

3 Алискирен 300 мг 176,3 ±13,2 154,3 ±12,3* 22,0 (12,5%) 101,1 ±6,3 86,9 ±7,2* 14,2 (14,0%)

Примечание: * - достоверные изменения (р<0,05)

Уменьшение ДАД было достоверным во всех подгруппах пациентов. Максимальное уменьшение ДАД на 18,6% наблюдалось в подгруппе получавших валсартан 160 мг и алискирен 300 мг (различия в группе достоверны по средним значениям, р<0,001). Динамика снижения ДАД свидетельствует о том, что алискирен 300 мг достоверно превосходит по данному показателю валсартан 160 мг и энапаприл 20 мг. Выявленная высокая эффективность алискирена в плане

коррекции ДАД - важный аргумент в пользу выбора оптимальной тактики терапи больных АГ с ХБП. Добавление алискирена к комбинированной терапии, приводил к дополнительному дозозависимому снижению ДАД.

Комбинированная терапия алискиреном и валсартаном позволила достич целевых показателей АД по данным СМАД в большем проценте случаев от 43,3° до 53,8%, а при терапии валсартаном 160 мг или алискиреном 300 мг целевы значений АД достигли до 30% пациентов. Результаты нашей работы согласуются существующим в настоящее время представлением о предпочтительност комбинированной терапии у пациентов с АГ II-III степени при наличии поражени органов-мишеней [Neutel J.M., 2006; Чазова И.Е., Ратова Л.Г., 2005]

При оценке взаимосвязи между снижением САД и ДАД и динамикой АР была отмечена обратная связь умеренной силы между данными показателями npi терапии эналаприлом 20 мг (R= -0, 314 и -0,318) или валсартаном 160 мг (R= -0,30 и -0,379). При терапии алискиреном была выявлена прямая корреляционная связ умеренной силы (R= 0,388 и 0,312) между снижением уровня АРП и снижение САД и ДАД (р<0,05), что свидетельствует о том, что гипотензивный эффе алискирена взаимосвязан со способностью препарата снижать АРП.

В проведенном исследовании определена положительная связь умеренно силы между динамикой ПКА и снижением уровня САД (R= 0,386) и уровня ДА (R= 0,316) (р<0,05) во всех подгруппах.

Влияние разных доз и комбинаций эналаприла, валсартана и алискирен на маркеры поражения почек у больных с АГ II-III степени и ХБП и и взаимосвязь с изменением АРП и ПКА.

При изучении нефропротективных свойств эналаприла, валсартана алискирена и их разнодозовых комбинаций было отмечено достоверное уменыпени МАУ от исходных значений под влиянием антигипертензивной терапии во все группах пациентов; полученные результаты представлены на рисунке 2.

Уменьшение МАУ в подгруппах пациентов, получавших терапию валсартаном 160 мг и алискиреном 300 мг было сходным, и превосходил

уменьшение МАУ в подгруппе терапии эналаприлом 20 мг что свидетельствует о сопоставимом нефропротективном эффекте валсартана и алискирена.

Изменение уровня МАУ от исходных значений, %

1.2 1.3 2.2 2.3

Эналаприл Эналаприл Валсартан Валсартан

1.1 20 мг + 20мг + 1.4 2.1 160МГ+ 160МГ+ 2.4 3

Зналаприл Алискирен Алискирен Эналаприл Валсартан АлискиренАлискирен Валсартан Алискирен 20мг 150мг 300мг 40мг 160мг 150мг 300мг 320мг 300мг

данными до лечения Рис. 2. Изменение МАУ от исходных значений в подгруппах

Максимальное уменьшение МАУ наблюдалось у пациентов из подгрупп, получавших терапию валсартаном 160 мг и алискиреном 300 мг (48,7%, различия в группе достоверны по средним значениям, р<0,0001), чуть меньше МАУ уменьшилось в подгруппе, получавших валсартан 320 мг (45,2%) и валсартан 160 мг и алискирен 150 мг (41,2%), (различия в группах достоверны по средним значениям, р<0,001). Таким образом, максимальный антипротеинурический, а, следовательно, и нефропротективный эффект достигался при применении валсартана 160 мг в комбинации с алискиреном 300 мг.

Добавление алискирена в дозах 150 мг и 300 мг к терапии эналаприлом 20 мг или валсартаном 160 мг оказывает дозозависимый нефропротективный эффект.

Комбинация алискирена с валсартаном имеет преимущества перед комбинацией алискирена с эналаприлом в реализации антипротеинурического эффекта. Аналогичные данные были получены при оценке Ал/Кр.

При использовании при расчете СКФ формулы MDRD или CKD-EPI и прк оценке ККр во всех группах было отмечено увеличение СКФ и ККр на 2,2-5,9%! однако различия были недостоверными, р>0,05.

При оценке показателей поражения почек была определена слаба?) отрицательная связь между изменением МАУ и изменением АРП при применение эналаприла (R= - 0,212) и валсартана (R= - 0,271) (р<0,05). В то же время стоит отметить, что в подгруппе, получавшей терапию алискиреном в дозе 300 мг, был^ выявлена прямая корреляционная связь умеренной силы между изменением уровн^ АРП и изменением МАУ (R=0,412, р<0,05), что позволяет сделать вывод с взаимосвязи нефропротективного эффекта алискирена и его возможность«: уменьшать уровень АРП. Блокада ренина алискиреном приводит к снижению АРП i| активности проренина на прорениновых рецепторах в почках, в связи с чем, ПШ1 могут иметь преимущество перед ИАПФ и БРА в отношении нефропротекцш

[Wiggins K.J., Kelly D.J. 2009].

Выявленная пряма?

корреляционная связь умеренно^ силы (R=0,465, р<0,001) межд> изменениями ПКА и МАУ (данны^ представлены на рисунке 3) свидетельствует о нефропротективнор эффективности препаратов

снижающих уровень альдостерона.

Рис. 3. Взаимосвязь изменений МА У и ПКА

Состояние функции почек, показатели АД и уровень АРП и ПКА у больных с АГ П-1П степени и ХБП

При оценке показателей активности РААС до начала терапии не былс выявлено взаимосвязи между САД и АРП (R=-0,165), а также САД и ПКА (R=-0,105) (р>0,05), также не определялась связь между уровнем ДАД, АРП и ПКА (R=i 0,075) и (R=-0,024) соответственно (р>0,05). Была выявлена прямая связь умеренно? силы между уровнем МАУ и АРП (R=0,339) (р<0,001), а также МАУ и ПК/

Зависимость между изменением уровня ПКА, пг/мл и МАУ, мг/дл

-20 -40-60-

-80

-60 -50 -40 -30 -20 -10

(11=0,300) (р<0,001). Выявлена положительная связь умеренной силы между СКФ, определенной по формуле МБИ). АРП (11=0,472) и ПКА (11=0,447), р<0,05. Ростом АРП, наблюдающимся по мере снижения СКФ, также можно объяснить значительное увеличение риска ССО у пациентов с ХБП [Уеуай ИХ., Аёгс^ие Н.1., 1996]. Не выявлена связь между уровнем ККр, определенного по формуле Кокрофта-Гаулта, АРП (11=0,033) и ПКА (Я=-0,011), р>0,05. Определена сильная прямая связь между ПКА и АРП (Я=0,708) (р<0,001).

Полученные данные представлены на рисунках 4 и 5.

Взаимосвязь МАУ, СКФ и ПКА с АРП Взаимосвязь МАУ, СКФ и АРП с ПКА

Рис. 4. Взаимосвязь АРП и АД, МА У, ККр, СКФ Рис. 5. Взаимосвязь ПКА и АД, МА У. ККр. СКФ

Была выявлена прямая зависимость слабой силы между значениями АРП и СКФ после 16 недель терапии (R=0,246, р=0,006) и прямая зависимость умеренной силы между значениями ПКА и СКФ (R=0,372, р<0,001).

Полученные результаты совпадают с данными Sechi L. и соавт. (2008 г.) о наличии корреляции между АРП и признаками гипертензивного поражения почек, а увеличение АРП при ХБП, по мнению Мухина H.A., Фомина В.В. (2010), обусловлено тем, что при почечной ишемии увеличивается число клеток, продуцирующих ренин, помимо клеток ЮГА.

Выводы

1. Изменение АРП на фоне фармакотерапии связано с уровнем блокады РААС При фармакотерапии эналаприлом в дозах 20 мг и 40 мг и валсартаном в дозах 16 мг и 320 мг у больных с АГ II-III степени и ХБП отмечается рост уровня АРП н 109,5%, 141,3%, 122,9% и 148,6% соответственно (р<0,05), а при фармакотерапш алискиреном 300 мг уровень АРП снижается на 56,4% (р<0,05). Дозозависимо снижение АРП у больных с АГ II-III степени и ХБП наблюдается при добавленш алискирена в дозах 150 мг и 300 мг к терапии валсартаном (81,2% и 106,3%) им эналаприлом (82,6% и 126,0%) соответственно (р<0,05).

2. При применении эналаприла, валсартана и алискирена у больных с АГ II-II степени и ХБП наблюдается снижение ПК А на 14,3%, 17,2% и 15,8° соответственно (р<0,05). Добавление алискирена к валсартану и эналаприл приводит к дополнительному снижению ПКА: при добавлении 150 мг алискирен ПКА уменьшается на 18,0% и 19,4% соответственно, при добавлении 300 м алискирена на 19,3% и 22,9% соответственно (р<0,05).

3. Выявлена прямая корреляционная связь умеренной силы между уровнем МА и АРП до начала терапии (R=0,339) (р<0,001), а также между МАУ и ПКА (R=0,300 (р<0,001) и положительная связь умеренной силы между СКФ, определенной п формуле MDRD, АРП (R=0,472) и ПКА (R=0,447), (р<0,05).

4. Достоверная прямая зависимость (R=0,412, р<0,0001) между снижением АР и развитием нефропротективного эффекта выявлена на фоне применени алискирена у больных АГ II-III степени и ХБП. При применении валсартана эналаприла выявлена отрицательная корреляционная связь слабой силы межд снижением МАУ и изменением АРП (р<0,05).

5. Определена обратная связь умеренной силы гипотензивного эффекта и АР при применении эналаприла (САД: R= - 0,314 и ДАД: R=-0,318, р<0,001) BancapTaHa(R= -0,305 и -0,379, р<0,001), и прямая связь данных показателей пр применении алискирена (R=0,388 и 0,312, р<0,001).

6. При применении корреляционного анализа выявлена прямая связь умеренной силы между изменениями ПКА и МАУ при терапии эналаприлом, валсартаном, алискиреном и их разнодозовыми комбинациями (R=0,465, р<0,001).

7. По данным корреляционного анализа при применении эналаприла, валсартана и алискирена наблюдалась прямая связь умеренной силы между изменением ПКА и гипотензивным эффектом (САД: R=0,336, ДАД: R=316, р<0,001). Практические рекомендации

1. Больным с АГ II-III степени и ХБП определение лабораторных показателей функционального состояния РААС (АРП и ПКА) целесообразно проводить до начала фармакотерапии ИАПФ эналаприлом, БРА валсартаном и ПИР алискиреном.

2. У больных с АГ II-III степени и ХБП в состав комбинированной терапии, содержащей эналаприл или валсартан, рекомендовано добавление алискирена для снижения АРП и увеличения гипотензивного и нефропротективного эффектов фармакотерапии.

3. При выборе комбинированной антигипертензивной терапии эналаприлом, валсартаном и алискиреном у больных с АГ II-III степени и ХБП следует отдавать предпочтение терапии, содержащей валсартан в комбинации с алискиреном.

4. Для повышения гипотензивной и нефропротективной эффективности фармакотерапии ингибитором АПФ эналаприлом, блокатором рецепторов ангиотензина валсартаном и прямым ингибитором ренина алискиреном безопасно увеличение дозы валсартана до максимальной суточной или комбинация валсартана с алискиреном.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Максимов M.JL, Дралова О.В., Купрейчик B.JI., Стародубцев А.К. Селективный ингибитор ренина алискирен в фармакотерапии артериальной гипертонии у больных с хронической болезнью почек. // Материалы научно-практической конференции с международным участием «Достижения клинической фармакологии в России», Клиническая фармакология и терапия. - 2009. - №6. -С.166-168.

2. Максимов М.Л., Дралова О.В., Дербенцева Е.А. Применение блокатор рецепторов к ангиотензину II валсартана у пациентов с нефропатией трансплантат и артериальной гипертензией // Материалы научно-практической конференции международным участием «Достижения клинической фармакологии в России» Клиническая фармакология и терапия. - 2009. - №6. - С.162-165.

3. Максимов М.Л., Дралова О.В., Мочкин И.А., Стародубцев А.К. Динамик активности РААС у пациентов с нефропатией трансплантата и артериапьно гипертензией при применении блокатора рецепторов к ангиотензину II валсартана Материалы научно-практической конференции с международным участие «Достижения клинической фармакологии в России», Клиническая фармакология терапия. - 2009. - №6. - С. 168-169.

4. Дербенцева Е.А., Дралова О.В., Белякова Г.А., Максимов М.Л. Современны подходы к фармакотерапии артериальной гипертонии при метаболическо синдроме. // Материалы научно-практической конференции с международны участием «Достижения клинической фармакологии в России», Клиническа фармакология и терапия. - 2009. - №6. - С.147-148.

5. Максимов М.Л., Дралова О.В. Гипотензивная и нефропротективна эффективность препарата валсафорс в лечении пациентов с артериапьно гипертонией и хронической болезнью почек. // Биомедицина. - 2010. - №4. - С. 103 106.

6. Максимов М.Л., Дралова О.В., Ермолаева A.C. Нефропротективные свойств блокаторов рецептора ангиотензина II. Опыт применения препарата валсафорс Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2010. - №2. - С.49-53.

7. Стародубцев А.К., Максимов М.Л., Дралова О.В. Антагонисты ATI рецепторов ангиотензина II, ингибиторы ангиотензин-превращающего ферменты регуляции гемодинамики. Фокус на органопротективные эффекты. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2010. - №9 (2). - С.115-124.

8. Дралова О.В., Максимов М.Л., Ермолаева A.C. Клиническое применени прямого ингибитора ренина алискирена в комбинированной терапии пациентов

артериальной гипертонией II-III степени и метаболическим синдромом. // Вестник Российского Университета Дружбы Народов. - 2010. - №4. - С.206-209.

9. Максимов М.Л., Дралова О.В. Клиническая эффективность средних и высоких терапевтических доз валсартана в лечении пациентов с артериальной гипертонией и ХБП // Вестник Российского Университета Дружбы Народов. -2010. - №4. - С.320-322.

10. Максимов М. JL, Дралова О. В., Купрейчик В. JI., Мочкин И. А. Лабораторная диагностика активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. // Креативная кардиология. - 2010. - №1. - С.54-61.

11. Тишакова В.Э., Дербенцева Е.А., Дралова О.В., Максимов М.Л. Прямой ингибитор ренина алискирен в лечении артериальной гипертонии у больных с метаболическим синдромом. //Мечниковские чтения 2010. Профилактические медицина 2010. Сборник материалов 83-й конференции студенческого научного общества, посвященной 65-летию победы в Великой Отечественной Войне. -СПбГМА, Санкт-Петербург. - 2010. - С.250

12. Дронова Е.С., Дралова О.В., Максимов М.Л. Нефропротективная эффективность валсартана в сравнении с эналаприлом у пациентов с артериальной гипертонией и хронической болезнью почек //Тезисы итоговой всероссийской научной конференции молодых исследователей с международным участием «Татьянин день» - 1 МГМУ, Москва. - 2011.

Актуальность темы

Сердечно-сосудистые заболевания являются причиной более 4,3 миллиона смертей в Европе ежегодно и составляют 54% всех случаев смерти женщин и 43% среди мужчин. Основными формами ССЗ являются артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца и головного мозга. Фатальные исходы в результате ИБС составляет чуть менее половины всех случаев смерти от ССЗ, а смерть от острого нарушения мозгового кровообращения почти треть. [12, 287]

Артериальная гипертония по своей распространенности, прогрессированию ССЗ и развитию их осложнений может быть в полной мере отнесена к числу социально значимых заболеваний. АГ является одним из основных факторов риска атеросклероза, ИБС, а также важнейшей причиной острого нарушения мозгового кровообращения и хронической цереброваскулярной недостаточности.[10, 95] Распространенность АГ в России по данным эпидемиологических исследований чрезвычайно высока -у 40,8% взрослого населения уровень артериального давления (АД) превышает 140/90 мм рт.ст. Повышение АД имеет место у 42,9 % женщин и 36,6% мужчин. В то же время число больных, получающих антигипертензивное лечение 69,5%, а эффективно контролирующих АД на целевом уровне 23,2%. [12]

Наряду с этим в последние годы отмечается рост числа пациентов с хронической болезнью почек (ХБП). В Европе и США число больных с ХБП достигает 11% среди взрослого населения. В настоящее время снижение функции почек рассматривается как один из основных факторов прогрессирования ССЗ.[150, 244]

Гиперактивация РААС является одним из ключевых факторов в патогенезе АГ и прогрессировании ХБП. Основным звеном РААС является ангиотензин II, который, реализуя свое действие через рецепторы ангиотензина I типа, обладает выраженным сосудосуживающим действием на гладкомышечную мускулатуру, усиливает сократимость миокарда, стимулирует продукцию альдостерона, выброс катехоламинов, также оказывает профибротические и провоспалительные эффекты, тем самым способствуя ремоделированию миокарда, прогрессированию эндотелиальной дисфункции, атеросклерозу, повреждению почек. [167, 201, 215, 259]

В настоящее время продолжается интенсивное изучение РААС, определение роли ее маркеров в развитие ССО и нефропатии. АРП является одним из наиболее достоверных маркеров неблагоприятного прогноза у пациентов с ССЗ.[124] Так, Ь 8есЫ и соавт. (2008 г.) обнаружена прямая корреляция между АРП и признаками гипертензивного поражения сердца и почек. [240] Рост АРП, обусловленный метаболическими нарушениями или ятрогенный, всегда определяет дальнейшее ухудшение сердечно-сосудистого прогноза, доказываемое в том числе и результатами эпидемиологических исследований. [147,190]

Значению альдостерона, как независимому фактору развития и прогрессирования кардиоваскулярных и почечных повреждений, стали уделять внимание сравнительно недавно, в то же время повышение уровня альдостерона приводит к росту сердечно-сосудистых и почечных осложнений. [87, 221]

В настоящее время можно говорить о кардиоренальном континууме: ССЗ путем гиперактивации РААС приводят к поражению почечных клубочков и развитию гломерулосклероза, в свою очередь, нефропатия усугубляет течение ССЗ.[41]

Поскольку АГ является основным фактором прогрессирования ХПН любой этиологии, соответственно, раннее и эффективное лечение АГ предупреждает формирование почечной дисфункции, замедляет ее прогрессирование и даже может способствовать обратному развитию нефропатии. При этом нефропротективные свойства препаратов являются одним из немаловажных требований в терапии. [8]

В этом отношении незаменимыми являются антигипертензивные препараты, главной мишенью которых является активность компонентов РАЛС, такие как ингибиторы АПФ (ИАПФ), блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА), ß-адреноблокаторы (БАБ) и прямой ингибитор ренина (ПИР). Изменение активности РААС влияет не только непосредственно на АД, но также и на другие неблагоприятные патофизиологические процессы — эндотелиальную дисфункцию, ремоделирование сосудов и миокарда, поражение органов/тканей-мишеней. Однако, ИАПФ и БРА по принципу обратной связи, приводят к увеличению выброса ренина в кровь и повышению АРП. ПИР алискирен - современный препарат, позволяющий уменьшить активность РААС в начальной точке активации, прерывая целый каскад последовательных реакций. Алискирен, в отличие от ИАПФ и БРА, уменьшает АРП.[250, 269]

Необходимость применения ИАПФ, БРА и ПИР основывается, прежде всего, ролью локальной РААС в прогрессировании нефропатии. По выражению В.М. Brenner (2000), РААС — не только один из важнейших эффекторов в развитии и прогрессировании ХБП, но и приоритетная цель корректирующих терапевтических вмешательств, направленных на улучшение течения, прогноза и замедления прогрессирования хронических заболеваний почек. [81]

В связи с вышеизложенным изучение изменения активности РААС у больных с АГ и ХБП на фоне фармакотерапии ИАПФ эналаприлом, БРА валсартаном и ПИР алискиреном, а также их разнодозовых комбинаций с оценкой гипотензивных и нефропротективных свойств данных препаратов является актуальным.

Цель исследования.

Изучить активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных артериальной гипертонией II-III степени в сочетании с хронической болезнью почек и возможности ее фармакологической коррекции для оптимизации фармакотерапии.

Задачи исследования.

1. Сопоставить основные показатели активности РААС (активность ренина плазмы и плазменную концентрацию альдостерона) с исходным уровнем АД, микроальбуминурией (МАУ), соотношением альбумин/креатинин мочи (Ал/Кр), скоростью клубочковой фильтрации (СКФ), клиренсом креатинина (ККр) у пациентов с AT II-III степени и ХБП.

2. Сравнить основные показатели активности РААС (активность ренина плазмы и плазменную концентрацию альдостерона) при применении различных вариантов комбинаций ИАПФ эналаприла, БРА валсартана и ПИР алискирена у пациентов с АГ II-III степени и ХБП.

3. Оценить взаимосвязь изменений активности ренина плазмы с нефропротективной эффективностью (МАУ, Ал/Кр, СКФ, ККр) разнодозовой комбинированной терапии у больных с АГ II-III степени и ХБП.

4. Установить клиническую значимость динамики активности ренина плазмы с гипотензивной эффективностью разнодозовой комбинированной терапии эналаприлом, валсартаном и алискиреном у больных с АГ II-III степени и ХБП.

5. Проанализировать наличие клинически значимой связи между изменением плазменной концентрации альдостерона и нефропротективной эффективностью (МАУ, Ал/Кр, СКФ, ККр) разнодозовой комбинированной терапии у больных с АГ II-III степени и ХБП.

6. Изучить корреляцию изменения плазменной концентрации альдостерона с гипотензивной эффективностью разнодозовой 9 комбинированной терапии эналаприлом, валсартаном и алискиреном у больных с AT II-III степени и ХБП.

Научная новизна

Впервые в России как оценка параметров активности РААС у пациентов с AT II-III степени и ХБП прослежена динамика активности ренина плазмы (АРП) и плазменной концентрации альдостерона (ПКА) на фоне комбинированной фармакотерапии, включавшей в себя эналаприл, валсартан и представитель нового класса гипотензивных препаратов алискирен в различных комбинациях и при разном режиме дозирования.

Впервые у больных с AT II-III степени и ХБП были изучены гипотензивный и нефропротективный эффекты первого представителя нового класса лекарственных средств прямого ингибитора ренина -алискирена в сравнении с ИАПФ эналаприлом и БРА валсартаном.

Проведен проспективный сравнительный анализ гипотензивных и нефропротективных свойств комбинаций ИАПФ эналаприла, БРА валсартана и ПИР алискирена в различных сочетаниях и дозах у больных с АГ II-III степени и ХБП. Изучена взаимосвязь гипотензивного и нефропротективного эффектов с изменением уровня АРП и ПКА.

Практическое значение

При применении гипотензивных препаратов групп ИАПФ и БРА в составе комбинированной терапии у больных АГ II-III степени и ХБП отмечается рост уровня АРП, при применении алискирена у данных пациентов уровень АРП снижается. Снижение уровня альдостерона на фоне комбинированной разнодозовой терапии наблюдалось во всех подгруппах пациентов.

Оптимальной с точки зрения гипотензивной и нефропротективной эффективности у больных AT II-III степени и ХБП является применение валсартана как основного препарата, так и в комбинации с алискиреном.

Валсартан в средних терапевтических и максимальных дозах имеет преимущество перед эналаприлом в эквивалентных дозах в достижении гипотензивного и нефропротективного эффектов у больных AT II-III степени и ХБП.

Увеличение дозы алискирена до 300 мг при комбинированной терапии с эналаприлом или валсартаном приводит к увеличению гипотензивного и нефропротективного эффектов без развития нежелательных лекарственных реакций.

Показано преимущество комбинированной терапии валсартаном и алискиреном для контроля АД и уменьшения поражения почек по сравнению с терапией эналаприлом и алискиреном у больных с АГ II-III степени и ХБП.

Полученные сведения могут иметь рекомендательную ценность для выбора комбинированной фармакотерапии, что позволит оптимизировать выбор медикаментозного лечения пациентов с АГ II-III степени и ХБП.

Внедрение результатов в практику

Результаты работы используются в практике терапевтических отделений Городской клинической больницы №23 им. «Медсантруд», являющейся клинической базой Кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России и филиала «Клиническая фармакология» Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра «Биомедицинских технологий» РАМН. Материалы диссертации используются в учебном процессе Кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГОУ ВПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России. Данные, полученные в настоящем исследовании, послужили началом для исследования показателей активности РААС у больных с АГ в составе НИР «Эффективный и безопасный выбор комбинаций лекарственных средств для лечения гипертонии» ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России и филиала «Клиническая фармакология» Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра «Биомедицинских технологий» РАМН. Положения, выносимые на защиту.

1. Выявлена прямая связь между высокими показателями активности РААС и выраженностью клинического поражения почек у больных АГ II-III степени и ХБП. Изменение АРП и ПКА может служить одним из маркеров органопротективной эффективности фармакотерапии.

2. Включение прямого ингибитора ренина алискирена в комбинированную фармакотерапию эналаприлом и валсартаном у больных с АГ II-III степени и ХБП приводит к снижению активности РААС.

3. Воздействие на функциональное состояние РААС при применении разнодозовой комбинированной терапии эналаприлом, валсартаном и алискиреном приводит к развитию достоверного гипотензивного и нефропротективного эффектов.

4. Валсартан является препаратом выбора в качестве гипотензивного и нефропротективного средства как в монотерапии, так и в сочетании с алискиреном у больных АГ II-III степени и ХБП.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 5 в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК. Апробация работы.

Апробация работы состоялась на совместном заседании Секции Ученого Совета ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России, Кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М.Сеченова Минздравсоцразвития России, филиала

Клиническая фармакология» Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра «Биомедицинских технологий» РАМН и ГКБ№23 им. «Медсантруд» г. Москвы (протокол №29/11 от «21» января 2011г.).

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции Кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России. Полученные результаты использованы в отчете по НИР «Разработка новых подходов для оценки взаимодействия лекарственных средств при лечении артериальной гипертонии» ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России и филиала «Клиническая фармакология» Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра «Биомедицинских технологий» РАМН.

Материалы диссертации доложены на XI Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке. "Научные и прикладные аспекты концепции здоровья и здорового образа жизни"» (8-12 декабря 2010, г. Москва), итоговой Всероссийской научной конференции молодых исследователей с международным участием «Татьянин день» (24-26 января 2011, г. Москва), на XVIII Российском национальном конгресса «Человек и лекарство» (11-15 апреля 2011, г. Москва).

Объём и структура работы.

Диссертация изложена на 158 страницах машинописного текста, иллюстрирована 24 рисунками, содержит 13 таблиц. Состоит из введения, обзора литературы, глав описания материалов и методов, собственных результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит528 отечественных и 244 зарубежных источников.

Выводы

1. Изменение АРП на фоне фармакотерапии связано с уровнем блокады РААС. При фармакотерапии эналаприлом в дозах 20 мг и 40 мг и валсартаном в дозах 160 мг и 320 мг у больных с АГ II-III степени и ХБП отмечается рост уровня АРП на 109,5%, 141,3%, 122,9% и 148,6% соответственно (р<0,05), а при фармакотерапии алискиреном 300 мг уровень АРП снижается на 56,4% (р<0,05). Дозозависимое снижение АРП у больных с AT II-III степени и ХБП наблюдается при добавлении алискирена в дозах 150 мг и 300 мг к терапии валсартаном (81,2% и 106,3%) или эналаприлом (82,6% и 126,0%) соответственно (р<0,05).

2. При применении эналаприла, валсартана и алискирена у больных с АГ II-III степени и ХБП наблюдается снижение ПКА на 14,3%, 17,2% и 15,8% соответственно (р<0,05). Добавление алискирена к валсартану и эналаприлу приводит к дополнительному снижению ПКА: при добавлении 150 мг алискирена ПКА уменьшается на 18,0% и 19,4% соответственно, при добавлении 300 мг алискирена на 19,3% и 22,9% соответственно (р<0,05).

3. Выявлена прямая корреляционная связь умеренной силы между уровнем МАУ и АРП до начала терапии (г=0,339) (р<0,001), а также между МАУ и ПКА (г=0,300) (р<0,001) и положительная связь умеренной силы между СКФ, определенной по формуле MDRD, АРП (г=0,472) и ПКА (1=0,447), (р<0,05).

4. Достоверная прямая корреляционная связь умеренной силы (г=0,412, р<0,0001) между снижением АРП и развитием нефропротективного эффекта выявлена на фоне применения алискирена у больных АГ II-III степени и ХБП. При применении валсартана и эналаприла выявлена отрицательная корреляционная связь слабой силы между снижением МАУ и изменением АРП (р<0,05).

5. Определена обратная корреляционная связь умеренной силы между гипотензивным эффектом и изменение АРП при применении эналаприла (САД: г= -0,314 и ДАД: т= -0,318, р<0,001) и валсартана(г= -0,305 и -0,379, р<0,001), и прямая связь умеренной силы данных показателей при применении алискирена (г= 0,388 и 0,312, р<0,001).

6. Выявлена прямая корреляционная связь умеренной силы между изменениями ГЖА и МАУ при терапии эналаприлом, валсартаном, алискиреном и их разнодозовыми комбинациями (г= 0,465, р<0,001).

7. При применении эналаприла, валсартана и алискирена наблюдалась прямая корреляционная связь умеренной силы между изменением ПКА и гипотензивным эффектом (САД: г= 0,336, ДАД: г= 0,316, р<0,001).

Практические рекомендации

1. Больным с AT II-III степени и ХБП определение лабораторных показателей функционального состояния РААС (АРП и ПКА) целесообразно проводить до начала фармакотерапии ИАПФ эналаприлом, БРА валсартаном и ПИР алискиреном.

2. У больных с AT II-III степени и ХБП в состав комбинированной терапии, содержащей эналаприл или валсартан, рекомендовано добавление алискирена для снижения АРП и увеличения гипотензивного и нефропротективного эффектов фармакотерапии.

3. При выборе комбинированной антигипертензивной терапии эналаприлом, валсартаном и алискиреном у больных с AT II-III степени и ХБП следует отдавать предпочтение терапии, содержащей валсартан в комбинации с алискиреном.

4. Для повышения гипотензивной и нефропротективной эффективности фармакотерапии ингибитором АПФ эналаприлом, блокатором рецепторов ангиотензина валсартаном и прямым ингибитором ренина алискиреном безопасно увеличение дозы валсартана до максимальной суточной или комбинация валсартана с алискиреном.