Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Активность комплекса фактор Виллебранда-гликопротеины IIb-IIIa у больных со стабильной стенокардией и острым коронарным синдромом (нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда)

На правах рукописи УДК 616.12.-008:612.014.462.5

РГБ ОД

15 ИЮП 2002

НЕСОВА ТАТЬЯНА НИКОЛАЕВНА

АКТИВНОСТЬ КОМПЛЕКСА ФАКТОР ВИЛЛЕБРАНДА-ГЛИКОПРОТЕИНЫ ПЬ-Ша У БОЛЬНЫХ СО СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ И ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ [НЕСТАБИЛЬНАЯ СТЕНОКАРДИЯ, ОСТРЫЙ ИНФАРКТ МИОКАРДА)

14.00.05-внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

МОСКВА

2002г

Работа выполнена в Московской медицинской академии им И.М.Сеченова

профессор П.П.Бокарев

профессор о.м.таколнин

Доктор медицинских наук профессор А.А.Кириченко

Ведущее учреждение Московский государственный медико-

стоматологический университет

Зашита диссертации состоится " ^2о02г

в/у часов на заседании Диссертационного совета Д 208.040.05. в Московской Медицинской академии им И.М.Сеченова ( 119992, Москва, ул Б.Пироговская.д 2/строение 3)

профессор Е.В.Волчкова

^ 4-ГО ^О - 3 о

/Г) /. ^ ** ' у. , .— О ✓

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХСОКРАЩЕНИЙ.

Г-АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ К- ВРЕМЯ КРОВОТЕЧЕНИЯ П -ГЛИКОПРОТЕИНЫ ИМ-ОСТРЫЙ ИНФАРКТ МИОКАРДА 'В- ФАКТОР ВиЛЛЕБРАНДА R-СКОРОСТЬ ПРОХОЖДЕНИЯ КАПЕЛЬ

1-ПОКАЗАТЕЛЬ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЙ БЫСТРОТУ АКТИВАЦИИ КОМПЛЕКСА ФВ-ГП ПЬ-Ша

2-ПОКАЗАТЕЛЬ, ОТРАЖАЮЩИЙ СТЕПЕНЬ АКТИВНОСТИ КОМПЛЕКСА ФВ-ГП Ilb-IIIa &%-ПРОЦЕНТ РЕТЕНЦИИ ТРОМБОЦИТОВ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Атеросклероз и атеротромбоз (острый тромбоз, развивающийся при на-ичии атеросклероза) являются ведущими патологическими процессами, лежащими в основе развития ишемического инсульта, ишемической болезни сердца поражения периферических артерий.

Указанные процессы представляют собой основные причины смерти и [нвалидизации в индустриально-развитых странах мира. По данным Всемир-юй организации здравоохранения, в 1996 году от ишемической болезни сердца мире умерло 7,2 миллиона человек, а от цереброваскулярных заболеваний 4,6 гиллиона. Доля сердечно-сосудистых заболеваний в структуре причин смерти в 1азвитых странах достигает 45%, а в развивающихся-24% [World Health Or-;anization 1996; 1997].

Общепризнано, что большинство ишемических заболеваний (инфаркт гаокарда, ишемический инсульт, поражение периферических сосудов) разви-1аются в результате тромботических осложнений, в основе формирования ко-орых лежат тромбоциты. Повреждение поверхности сосуда или разрыв атеро-жлеротической бляшки приводит к обнажению таких адгезивных субстанций

субэндотелия как коллаген, фибропектин, ламинин и других, и к активации фактора Виллебранда [обзоры-IIemler, 1990; Santoro,199S],

близкую структуру и ответственных за многие взаимодействия между клетками, а так же между клетками и белками. Основной протеин, благодаря которо-

Виллебранда. Соединяясь с рецептором тромбоцитов-гликопротеином Ib-IX-V, он обеспечивает связь этого рецептора с субэндотелиальным коллагеном и таким образом инициирует начало процесса адгезии.

После адгезии тромбоцит претерпевает процесс активации, в ходе которого происходит конформационное изменение другого рецептора-ГП Ilb-IIIa, который приобретает высокую способность связывать фибриноген, фактор Виллебранда и другие гликопротеины. Это определяет начало агрегации тромбоцитов.

После того как адгезирующие тромбоциты активируются, они изменяют форму и секретируют различные вещества, такие как тромбоксан А2, аденозин дифосфат, фактор Виллебранда, тромбоцитарный фактор роста, фибриноген и др. Это способствует их агрегации.

Агрегация тромбоцитов завершается путем формирования мостиков меж-

цстиуамп lit ии-шы..

-тутяч г^тгг'тя'ттп! т^мбоиитов. гостом*' бчсиргшяние Функпии Ilb-IIIa-

До недавнего времени были известны 2 группы антитромбоцитарных препаратов: 1) ингибиторы циклооксигеназы (аспирин) и 2) тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрель)

В последние годы создан принципиально новый класс лекарственных средств противотромбоцитарного действия- ингибиторы ГП Ilb-IIIa. На сегодня их различные варианты (абциксимаб, эптифибатид, тирофибан и др.) изучены в ходе многочисленных рандомизированных исследований. При этом была показана их высокая эффективность у больных с острым коронарным синдромом.

В связи с необходимостью контроля за эффективностью и безопасностью применения этих лекарств большую актуальность приобретает проблема создания лабораторного метода определения исходной активности ГП Ilb-IIIa и ее изменений на фоне терапии.

Применяющиеся для этого методы, прежде всего использование моно-клональных антител к ГП Ilb-IIIa, дорогостоящи и малодоступны для широкой клинической практики. Новый метод определения комплекса фактор Виллеб-ранда-ГП Ilb-IIIa (или ГП Ilb-IIIa, активированных ФВ), был предложен J.R.O'Brien and G.P. Salmon (1987).

Известно, что отдельные индукторы агрегации в разных реологических ситуациях имеют различное значение. Установлено, что кровоток в артериях, пораженных атеросклерозом, протекает в условиях высокой скорости сдвига, когда давление между слоями крови превышает нормальное (25-30 дин/см2) и достигает иногда величины в 350 дин/см2 (M.H.Croll,R.Suliiven, 1983). В этих условиях фибриноген практически инертен, и только фактор Виллебранда способен связываться с ГП Ilb-IIIa, образуя комплекс ФВ-ГП Ilb-IIIa. При этом, как показали J.R.O'Brien et G.P. Salmon (1987), интенсивной агрегации тромбоцитов может препятствовать только применение моноклональных антител к фактору Виллебранда или ГП Ilb-IIIa. Это подтверждает предположение о том, что фактор Виллебранда в таких условиях играет важнейшую роль как фактор агрегации тромбоцитов.

Этими авторами был создан прибор, в определенной мере имитирующий

птлгчтт^лит ппГ1т^к-яю:11|ДГ» та ппп'пн^пм п^тп^ бпт.ппгп к'ПППИЯПНЬТМ ЯТСПОСК'ПС-

1 ч,.^ ли 1ч 11,» ,»л »»^»ч.,^,,»»»,,»»» .„„^«х „ -----------------..„г-----

ризовать степень активности "комплекса фактор Виллебранда-ГП НЬ-Ша" или

Л—--у "Г.™.ТГ;!Г,?ТТ ГП ТТК ЛТТо ^„штоппмпшлп фВ"

звена гемокоагуляции, к которому впоследствии подключается прокоагулянт-ное звено с формированием фибрина, укрепляющего тромбоцитарный агрегат. Для определения степени интенсивности формирования тромбоцитарных тромбов изучались показатели 4-го фактора тромбоцитов и (3-тромбоглобулина плазмы. Эти исследования были обнадеживающими, однако не получили клинического применения в связи с трудностями их произведения. После того, как Дж О'Брайеном был создан метод позволяющий определять активность комплекса ФВ-ГП НЬ-Ша, возникло предположение о возможности точной оценки участия тромбоцитарного тромбообразования в развитии ишемических ситуаций обусловленных атеросклерозом.

Все вышеизложенное, послужило основанием для изучения активности комплекса фактор Виллебранда-гликопротеины НЬ-Ша у больных со стабильной стенокардией и острым коронарным синдромом (нестабильной стенокар-

ТТЛПШЛГЧ/ПГЛ ГТГЧОТТРГ'РЯ

11,0.!!: МС'Л!!.' !(>|<:,М1,;1 ал! ¿.1» хчОМлЫс^м ipU.lv ¿ир НиЛ-иОр^И^и-д О » 11-

МЫ М МН).Ч}: ^ П'.». )]>НЫ \ С ; .К'П. 1 Ьгн)>1 С I О г 10 1 г 1 ^ И ¿1 I \: КОрОН^Р: 1

дромом (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия).

Задачи исследования

Для достижения поставленной цели в ходе работы решались следующие задачи:

1 .Исследовать активность комплекса фактор Виллебранда-ГП ПЬ-Ша в крови больных со стабильной стенокардией и острым коронарным синдромом (нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда).

2. Изучить зависимость между активностью комплекса фактор Виллебранда-ГП ПЬ-Ша и клиническими особенностями заболевания (пол, возраст, форма ИБС, функциональный класс стенокардии, наличие артериальной гипертензии и инфаркта миокарда в анамнезе, время от начала болей до исследования крови, исход болезни).

3. Сравнить информативность определения активности комплекса ФВ- ГП ПЬ-Ша с помощью метода Дж О'Брайена и других показателей состояния тромбо-цитарного звена системы гемокоагуляции (агрегатометрия с различными стимуляторами агрегации, время кровотечения, подсчет количества тромбоцитов) при оценке интенсивности тромбообразования.

4. Изучить возможности использования метода Дж О'Брайена для оценки эффективности ингибиторов ПЬ-Ша в лечении острого коронарного синдрома.

Научная новизна

Впервые для оценки интенсивности внутрисосудистого тромбообразования при коронарной недостаточности у больных ИБС определяли комплекс фактор Виллебранда-ГП ПЬ-Ша методом Дж О'Брайена. Убедительно показана высокая информативность и доступность этого метода в практике клинических исследований. Впервые установлен факт достоверной и значительной активации комплекса фактор Виллебранда-ГП ПЬ-Ша у больных с различными формами ИБС. Было выявлено, что степень активности данного комплекса досто-

верно увеличивается в ряду стабильная стенокардия-нестабильная стенокардия-инфаркт миокарда, достигая при последнем максимальных значений. При стая пгш нрг.тягш пцнпй гтррпк-яптши 7тлгтгт(*пнп дытир v тру п11т1 v к-птппиту пяшы.

ся. Не выявлено зависимости между активностью комплекса ФВ-ГП НЬ-Ша и такими клиническими особенностями заболевания, как пол, возраст больного,

начала болей до исследования крови

Проведенное сравнение данных, полученных методом Дж О'Брайена, с результатами агрегатометрического исследования функциональной способности тромбоцитов, выполнявшегося с помощью различных индукторов не обнаружило между ними коррелятивной связи.

Впервые клиническая эффективность терапии ингибитором ГП ПЬ-Ша была подтверждена результатами параллельного определения показателя активности тромбоцитарных рецепторов.

Получены данные, доказывающие высокую информативность показателя комплекса ФВ-ГП ПЬ-Ша, для определения степени интенсивности тромбооб-разования у лиц с ИБС и ее изменений, возникающих при лечении лекарственными ингибиторами ГП ПЬ-Ша.

тромйооЬразования V оольных со стаоильнои стенокардией и острым коронар-

'; ' ' 1 ' '.1 ' ' ' ;! \ 1 ' I ' I! ! I! 1 ' 1 1 ! ' ' . I [' ' ' ' 1 I I '! ! ' " 1 т 11 I ^т

.илИБИОСИ. ДЛШ10К1 КОУПЛОКС,: М>ррс.'1>ф,) С I 1 ! I' К а 1 I С. I >■ М I! .¡1 ¡4-1 а ! О: I.1,

полученной при стимуляции многими индукторами, что позволяет утверждать,

что данные методы исследования функциональной способности тромбоцитов не могут применяться один вместо другого. Полученный опыт определения активности комплекса фактор Виллебранда-ГП ПЬ-Ша у больных острым коронарным синдромом, получающих лекарственные ингибиторы ГП ПЬ-Ша, позволяет говорить о его перспективности при оценке эффективности данной терапии и для предотвращения осложнений этого лечения.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1.У больных различными формами ИБС наблюдается повышение активности комплекса фактор Виллебранда-ГП ПЬ-Ша в крови, которое достоверно нарастает в ряду: стабильная стенокардия -нестабильная стенокардия-инфаркт миокарда.

2. У больных со стабильной стенокардией Ш функционального класса активность комплекса достоверно выше, чем у больных стенокардией II функционального класса. При нестабильной стенокардии наибольшие показатели активности этого комплекса были у лиц, у которых приступы стенокардии завершились развитием острого инфаркта миокарда.

3. Высота активности комплекса ФВ-ГП ПЬ-Ша не коррелирует с такими клиническими признаками, как пол и возраст больного, наличия в анамнезе артериальной гипертензии, инфаркта миокарда, а также временем, прошедшем после начала болевого приступа (в пределах 12 часов).

4. Активация комплекса фактор Виллебранда-ГП ПЬ-Ша не коррелирует с состоянием способности тромбоцитов к агрегации, определяемой агрегатометри-ческими методами с использованием различных индукторов агрегации.

5. Показатели активности фактора Виллебранда-ГП ПЬ-Ша у больных острым коронарным синдромом на фоне применения лекарственных ингибиторов ГП ПЬ-Ша достоверно снижаются, по сравнению с исходным уровнем.

6. Метод определения активности комплекса ФВ-ГП ПЬ-Ша, может быть использован с клинической практике для суждения об интенсивности внутриар-

Результаты исследования используются в клинической практике и учеб-им И.М.Сеченова и в Городской клинической больнице № 20 г. Москвы.

Апробация работы

Диссертационная работа была апробирована на совместном заседании кафедры внутренних болезней №2 и кафедры внутренних болезней №1 лечебного факультета Московской Медицинской академии им И.М.Сеченова 20 декабря 2001 года.

Публикации

Основные положения диссертации отражены в 7-и печатных работах.

из введения. 4 глав, заключения, чывопов практических рекомендаций.

Содержание работы.

Материалы и методы.

В блоке интенсивной терапии и 2-ом кардиологическом отделении Го-юдской клинической больницы № 20 г. Москвы (клиническая база кафедры «утренних болезней №2 лечебного факультета Московской Медицинской ака-(емии им И.М. Сеченова) нами наблюдались 88 больных ИБС.

Контрольную группу составили 20 человек (12 женщин и 8 мужчин в воз->асте от 46 до 68 лет, средний возраст составил 51,4+2,6 лет) без клинических, ЭКГ и ЭХО-ЬСГ признаков ИБС, с нормальным АД и с нормальным уровнем юлестерина в крови.

Обследованные больные были разделены на три группы.

I группу составили 25 человек (16 женщин и 9 мужчин в возрасте от 41 до >0 лет, средний возраст составил 61,0±8,4 лет) со стабильной стенокардией II-II ФК.14 из них в прошлом перенесли острый инфаркт миокарда (S-Q-инфаркт, i-He-Q-инфаркт).

Во вторую группу вошли 29 пациентов с нестабильной стенокардией (5 [еловек с впервые возникшей и 24 человека с прогрессирующей формой стено-;ардии). Среди них было 17 мужчин и 12 женщин в возрасте от 36 до 87 лет, :редний возраст составил 62,8±10,9 лет. 8-человек в прошлом перенесли ОИМ 5 не Q-инфаркт, 3 человек- Q-инфаркт).

В третью группу вошло 34 больных острым инфарктом миокарда (19 1ужчин и 15 женщин в возрасте от 42 до 84 лет, средний возраст 66,3±10,8 лет). J 5 больных данный инфаркт миокарда был повторным.

3 каждой из перечисленных групп у больных имело место повышение АД. При itom степень повышения АД и количество этих пациентов в группах были фактически равнозначными.

Определение активности комплекса фактор Виллебранда-ГП ИЬ-Ша производилось на оригинальном аппарате, созданном Дж О'Брайеном. Схема его

лиш прилидшь под давлением чи мм. рт. с г, через специальный фильтп. со-

этом количество агрегировавших тромбоцитов соответствует степени активации ГП ИЬ-Ша фактором Виллебранда.

^/¿7) ЕМКОСТЬ для сбсра крови

Рис 1 Схема аппарата Дж О'Брайена

...ии^и-л ииииш. ч<л. пил ^шч^пр^с 1) 1\илпчсс1ьи капель крови,

Г> О П гт-!*-»'-!'^ ' Т'ЛТ^Г1 ^ I-,-' ТУ.

лспш на ириоорс иокаже1 40 мм рь кран X закрывается.

Кровь общим объемом в 5 мл подается в шприц, укрепленый на штативе, ; помощью другого шприца через кран У. После этого кран закрывается. Затем > фильтродержатель помещается специальный фильтр и соединяется со шпри-юм, заполненным кровью.

Рис.2 Коммерческий фабричный фильтр, используемый в аппарате Дж О'Брайена. 1осле этого кран У и кран X открываются одновременно. Кровь под давлением фоходит через фильтр. Первая капля, проходя через сенсор, автоматически затекает счетчик капель и секундомер. Исследователь регистрирует количество сапель проходящих через сенсор в период от 0 до 5 секунд (I фаза агрегации) и 1 период от 10 до 20 секунд (II фаза)

Сапли крови, проходящие через сенсор от 0 до 5 секунд, и от 10 до 20 секунд ¡обираются в отдельные емкости. В каждой из них, а также в цельной крови юдсчитывается количество тромбоцитов.

Данные результаты позволяют получить информацию, насколько быст-)о происходит активация комплекса ФВ-ГП ПЬ-Ша. Мы обозначили этот пока-¡атель как N1. Он рассчитывается по формуле:

(количество капель от (10 до 20 секунд)/2)

\П (Скорость прохождения =----------------------------------------------------- х 100

капель Drop ratio) количество капель от (0 до 5 секунд)

■ ^ijjuMHH jjtictmilM 1римиОЦИ'ГОВ---------X 1ии%

Platelet retention) P1

Pколичество тромбоцитов после прохождения крови через фильтр.

N2 у здоровых людей составил в I фазу 10,1+0,93% , во II фазу 18,2±1,29%

Кроме определения активности комплекса фактор Виллебранда-ГП Ilb-IIIa, всем больным были проведены следующие исследования: 1 .Подсчет тромбоцитов в камере Горяева. 2.0пределение времени кровотечения по методу Дьюка З.Определение агрегационной способности тромбоцитов с помощью агре-гометра АР 2110 с использованием индукторов: адреналин в концентрации 1 мкг/мл, АДФ в концентрации 0,2%, раствора коллагена 0,2%, раствора ристоцетина 1,5%.

v-tmiiinrnvi.iiua иираичлла дсшных. нСПОТ^ОВДрИСМ (лгт"4.^ т Г4 плт'^т'" "С + "«--1 ^ О''Л-т;ч.. i?< ,С , Г-! т..

л.: c.u'jA^ui-, xdK/ivi. линейный корреляционный анализ по

Пирсону.

Результаты исследования и их обсуждение.

Данные исследования активности комплекса фактор Виллебранда-ГП ПЬ-Ша у шц контрольной группы и 3 групп обследованных больных с ИБС представлены в (табл 1)

Таблица 1

Функциональная активность комплекса фактор Виллебранда-ГП ПЬ-Ша у больных со стабильной стенокардией и острым коронарным синдромом.

Группы сравнения Общее количество пациентов N2 (РЯ% ) от 0до5 сек N2 (РЯ°/о) от 10 до 20 сек Скорость прохождения капель (N1)

Группа контроля 20 10,1±0,9 18,2+1,3 54,4±3,8

Пациенты со стабильной стенокардией 25 18,0±0,8* 28,6±0,8* 56,3±3,7

Пациенты страдающие нестабильной формой стенокардии 29 34,7±2,2* 54,4+2,1* 58,6±2,3

Пациенты с ОИМ 34 43,8±1,8* 64,0±1,8* 56,0±2,4

Примечание.* - различия достоверны по сравнения с контролем ( р<0,001)

Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что при всех формах ИБС, начиная со стабильной стенокардии и заканчивая острым инфарктом миокарда, активность комплекса фактора Виллебранда-ГП ПЬ-Ша была досто-зерно повышена по сравнению с практически здоровыми людьми.

Было обнаружено, что у больных с острым коронарным синдромом (и три нестабильной стенокардии, и при инфаркте миокарда) повышение активно-

сти комплекса фактор Виллебранда-ГП ПЬ-Ша, при сравнении с показателями в группе больных со стабильной стенокардией, имеет статистически достовер-

илекса фО-111 110-Ша пои ОСТООМ инфапкте миокяпля пп птакнрниш Кшчш..

верности р<0,05)

У больных с различными формами ИБС в ходе исследования было выяв-

ио-ша по сравнению с практически здоровыми лицами. Это повышение было статистически значимым, нарастая в ряду стабильная стенокардия-нестабильная стенокардия-острый инфаркт миокарда, т.е. параллельно с усугублением тяжести заболевания.

Скорость прохождения капель (N1) крови через фильтр в различных группах сравнения статистически достоверных различий не обнаружила, (табл.1) что можно объяснить реологическими свойствами крови и механизмами формирования активации комплекса.

Среди факторов риска, на фоне которых предпологается возможность усиления наклонности к тромбообразованию, выделяют пол и возраст больных, функциональный класс стенокардии, наличие артериальной гипертензии и инфаркта миокарда в анамнезе, время, прошедшее между началом болевого приступа и взятием крови на исследование. Высказывались мысли о том, что ближайший иехогт чяЯопениниа к ш'шипл »„„-„«г-------" —

, .......—---------ч-и-ии-ш» ) иишпыл оыли прове-

,1 сi!i>' необходимы»' сгатнсшчсскио юррсгшмсшп1 Дна км ро ¡\'поччш что активность компчекга фактор Витдебрпн.та-ГТГ ПЬ-Шп. ттг "атдтгтгг о. г т..> ■ н ,; :' :■[ ¡1 1. 1!!! I .п^мач и.ны\ чна оь. ит.гь.и! стч КчПонсшю м '><к п 11 и

1 фазу агрегации 16,6±2Д; 32,1±2,7; 44,0+2,5 во 2-ю фазу 29,3+2,1; 55,5±2,2; 63,3±1,3 и у женщин в 1 фазу 18,8±2,2; 38,6±3,8; 42,4±2,7 во 2-ю фазу 28,3±0,9; 53,1+3,8; 65,2±2,3.

Были изучены показатели активности комплекса ФВ-ГП ПЬ-Ша у больных с ИБС в зависимости от возраста. Мы сопоставили данные у лиц до 60 лет и старше 60 лет. Достоверных различий в уровне активности комплекса в зависимости от возраста не было: в тех же 3 группах у больных старше 60 лет он оказался равным в 1 фазу 16,6+0,7%; 32,7+3,2%; 44,6±2,1% агрегации и 29,4±0,9%; 56,2+2,5%; 64,1±2,08% во-вторую, а у лиц моложе 60 лет 16,8±0,5%; 37,7±2,7%; 40,5±2,5% и соответственно в позднюю фазы агрегации тромбоцитов 27,2±1,3%; 60,5±3,5%; 58,812,7%.

При сравнении степени активности комплекса ФВ-ГП ПЬ-Ша у групп больных со стабильной стенокардией II и III ФК в раннюю фазу агрегации она была одинаково выраженной, но в позднюю фазу у лиц с более тяжелой стенокардии активность комплекса ФВ ГП ПЬ-Ша, оказалась достоверно повышенной (р <0,05). Результаты представлены в таблице 2

Таблица 2

Сопоставление активности комплекса фактор Виллебранда-ГП ПЬ-Ша

с тяжестью стабильной стенокардии (М±т)

Группы сравнения Пациенты, страдаю- Пациенты, страдаю-

щие стенокардией щие стенокардией

II ФК III ФК

(п=17) (п=8)

Н2(РЯ%) от 0 до 5 сек 17,0±0,2 16,7±1,2

Ы2(РЯ%) от 10 до 20 сек 27,4±0,9 31,1±0,9*

* р <0,05

Произведено изучение влияния наличия артериальной гипертонии на активность тромбоцитарного звена системы гемокоагуляции. АГ по современным

представлениям, так же является фактором риска коронарного атеросклероза и атеротромбоза. Анализ полученных данных не выявил с.ттиг.тиити

.. ---- - - -

со стабильной стенокардией, нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда составила от СОло 5 сек) IX. 1+0 ЗЛ Л+-) 8%- А1 л+т ю/„ ~г.л

показатели активности комплекса ФВ-ГП НЬ-Ша имели весьма близкие значения от (0 до 5 сек) 17,9+0,8%; 32,8+2,7%; 43,3±1,7% от (10-20 сек) 27,8+1,1%; 51,2±2,7%; 60,5±1,9%. Достоверных различий в степени увеличения активности комплекса ФВ - ГП ПЬ-Ша не отмечено у пациентов с АГ и без нее.

Нами было произведено сопоставление активности комплекса фактор Виллебранда-ГП НЬ-Ша у больных, перенесших ранее острый инфаркт миокарда и непереносивших его. Анализ полученных данных не позволил выявить статистически достоверных различий в уровне активности комплекса фактор Виллебранда-ГП ПЬ-Ша у больных, перенесших ранее острый инфаркт миокарда и непереносивших его. В первом случае этот показатель у 3 групп больных равнялся в I фазу 18,08+0,64%; 34,68±2,16% и 43,92±1,89%, а во II фазу 28,6+1,09%; 54,5±4,87%; 64,1+4,38%.

У больных, не имевших в анамнезе инфаркта миокарда получены следуюшие

ОС /1-4-1 00/. . СЛ Ал-^ 1 АО/ ГА А-> | 1 А-тП/ ' ~

синдроме мы сравнили ее показатели, исследованные п пегтые 6 «яггш « ч ш-I ге ¡мощно (■> часов ¡чч-,>е на'кол боче»^!о тми-тут х бо к.и* >\ 11''с1«*.г"|.'ы:оГ! стенокардией активность комплекса фактор Виллебранда-ГП ПЬ-Ша в первые и последующие 6 часов после начала болевого приступа существенно не различа-

гась. В первые 6 часов она составляла 38,0+2,9% (первая фаза агрегации), и >8,6±2,9% (вторая фаза). В последующие 6 часов эти величины несколько сни-;ились (32,2+1,9% и 50,1±2,0%), однако различия между ними оказались стати-¡тически недостоверными (р >0,05)

Было произведено изучение прогностического значения определения ак-ивности комплекса фактор Виллебранда-ГП ПЬ-Ша у больных нестабильной тенокардией. Для этого сопоставлялись показатели активности комплекса Ьактор Виллебранда-ГП ПЬ-Ша у пациентов, у которых в последующем раздался острый инфаркт миокарда и при благоприятном ближайшем исходе бо-[езни. Результаты представлены в таблице 3

Таблица 3.

Активность комплекса фактор Виллебранда-ГП ПЬ-Ша у больных нестабиль-

ной стенокардией при разном исходе заболевания (М±ш).

Группы больных

С неблагоприятным С благоприятным

прогнозом прогнозом

(п=7) (п=22) и

42 (РИ%) от 0 до 5 сек 45,0±1,9% 40,1 ±0,9%) <0,05

«12 (РЯ%) от 10 до 20 сек 59,6±1,7% 54,0±0,6% <0,05

Анализ результатов показывает, что степень активности комплекса фактор $иллебранда-ГП ПЬ-Ша при неблагоприятном прогнозе (развитие инфаркта гаокарда) достоверно выше, чем у тех у кого приступы стенокардии проходи-:и.

Полученные результаты позволяют говорить о том, что информация об ктивности комплекса ФВ- ГП ПЬ-Ша у больных ИБС может быть полезна в линической практике. Активность комплекса ФВ-ГП ПЬ-Ша при каждой из 3 юрм ИБС (стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия, острый ин->аркт миокарда) статистически достоверно превышает ее уровень, имеющейся практически здоровых лиц.

Активность комплекса ФВ-ГП ПЬ-Ша обнаруживает отчетливую прямую зависимость от тяжести заболевания. Активность комплекса фактор Впллебран-

явлений ИБС. При инфаркте миокарда она достигает наивысших значений; у больных стабильной стенокардией, выраженность активации комплекса ФВ-ГП

стенокардии Ш ФК она достоверно выше, чем при стенокардии II ФК. При нестабильной стенокардии, завершающейся возникновением острого инфаркта миокарда, активность комплекса ФВ-ГП ПЬ-Ша достоверно выше той, которая выявляется у лиц, имевших благополучный исход нестабильной стенокардии.

Полученные результаты дают основание утверждать , что исследование степени активности комплекса ФВ-ГП ПЬ-Ша методом Дж О'Брайена позволяет дать четкую количественную оценку интенсивности тромбоцитарного тром-бообразования, происходящего в сосудистой системе больного ИБС. Высокий уровень активности комплекса фактор Виллебранда-ГП ПЬ-Ша может быть использован в качестве показания для активного назначения больному с обострением ИБС лекарственных препаратов из группы ингибиторов ГП ПЬ-Ша.

Нами было произведено сопоставления результатов иелледования активности комплекса ФВ-ГП ПЬ-Ша с данными метода оценки агрегационной спо-

для ответа на этот вопрос, одновременно с исследованием активности

■ у:, , ■ ,: - ФИ \ | ! И!- ¡Л.. , ; \.\.л>,;..,<\. л у чн.1\ Ф и ■■ ■ • . ■. . ..„ ,,,

1 11 |\ ь иЧ'.)'. .н: и.щии п лк о :л ы и, !,Ф, кол.:..: - И, Результаты представлены в таблице 4

Таблица 4

Показатели агрегатограмм у больных со стабильной стенокардией острым коронарным синдромом при различных индукциях агрегации.

Индуктор, Больные со Больные не- Больные

изменение агрега- стабильной стабильной ОИМ

тограммы стенокардией стенокардией

Адреналин 1мкг/мл 56% 54% 69%

повышена 42% 30% 28%

норма 2% 16% 3%

гипоагрегация

АЛФ 0.2мМ

овышена 65% 79% 78%

норма 31% 21% 18%

гипоагрегация 4% — 4%

Коллаген 0,2 %

Повышена 59% 68% 72%

Норма 41% 32% 28%

Ристомицин 1,5%

повышена 58% 66% 69%

норма 42% 34% 31%

При стабильной стенокардии агрегатограммы с повышенными показатели агрегации тромбоцитов наблюдались от 56 до 65% больных в зависимо-и от типа индуктора, при нестабильной стенокардии от 54 до 79% и у боль-лх острым инфарктом миокарда от 69 до 78%. Во всех остальных случаях леет место или нормальная или даже сниженная способность к агрегации юмбоцитов. При стабильной стенокардии это наблюдается у 31-42 % боль-.IX, при нестабильной- у 21-34% и при инфаркте миокарда у 18-31 % больных.

Такие различия в оценке функциональной способности тромбоцитов в кли-иеской практике чрезвычайно затрудняют индивидуальное суждение о со-оянии тромбоцитарной агрегации у конкретного больного и не могут быть :нованием для заключений об угрозе тромбоцитарных тромбов и необходимо-и антитромбоцитарной терапии.

Нами было изучено состояние корреляционной связи между данными показателями. Для этого вычислялся линейный корреляционный коэффициент

ФВ-ГП НЬ-Ша и агрегатометрическим методом не существует. Результаты представлены в таблице 5.

гезулыагы сопоставления показателей активности комплекса фактор ВиллеЬ-ранда-ГП НЬ-Ша и данных агрегатограмм методом линейного корреляционного анализа по Пирсону у больных со стабильной стенокардией и острым коронар-

Индукторы агрегации Фаза агрегации Пациенты со стабильной стенокардией Пациенты с нестабильной стенокардией Пациенты сОИМ

величина г

Адреналин I фаза РИ% 0,04 0,41 0,12

1 мкг/мл II фаза РИ% 0,05 0,53 0,08

АДФ I фаза РИ% 0,12 0,29 0,23

0,2 мМ II фаза РЯГо 0,28 0,32 0,26

Коллаген I фаза Р11% 0,17 0,21 0,02

0,2% II фаза РК% 0,12 0,25 0,03

Ристоцетин I фаза Р11% 0,16 0,12 0,06

1 <?% ТУ Аязя РЯ% П 11 0 17 п 1П

1 . - . 7 >

ТБРТ К'ОЛИЧРРТПРННО М^МОПМТТ, РТОПС'М*- а 1"пт?о1тг»о-гч

тромбоцитов к агрегации под влиянием различных агонистов, что важно для

«гностики кровоточивости. Использование каждого из этих методов должно меть свои показания.

Установив определенную значимость оценки активности комплекса ФВ-П ПЬ-Ша для прогнозирования вероятности тромбоцитарного тромбообразо-1ния, сделана попытка оценить возможность применения данного метода для знтроля за специфической противотромботической терапией ингибитором ГП Ь-Ша.

оказатели активности комплекса фВ-ГП ПЬ-Ша у больных ИБС, получавших ;чение синтетическим ингибитором ГП ПЬ-1Па (тирофибан). 1 каждого из 7 обследованных больных нестабильной стенокардией после 48-1сового внутривенного введения препарата исходно повышенная активность змплекса снизилась в 1,5-3 раза (таблица 6)

Таблица 6

Изменение активности комплекса фактор Виллебранда-ГП ПЬ-Ша у боль-

Пациенты Пол Возраст годы До начала лечения После лечения

1-РЯ% П-РЯ% 1-РЯ% П-РЯГо

1.К муж 53 32 49 17 23

2.А жен 74 29 37 11 29

З.М жен 63 50 74 15 24

4.П жен 72 24 44 18 26

5.3 муж 47 34 62 17 27

6.С муж 69 20 43 18 24

7.П муж 50 30 56 15 28

риведенные результаты показали, что снижение активности комплекса ФВ-П ПЬ-Ша оказалось достоверным при статистическом анализе, несмотря на ^многочисленность обследованных больных.

Общая картина действия ингибитора ГП ПЬ-Ша представлена в таблице 7

Таблица 7

чения ишиииюром 111 ии-та

! ьк з,с>±и, I о (N1) ОИ. 47,8±3,7

| ьк

(N1)011 58,4±8,9

^^ Г1\ 11 фгиа JZ,lX'+,чyo | (,14.^,; Ц ц>ала / /а

Представляются выводы нашего исследования

Выводы

1.Активность комплекса фактор Виллебранда-ГП ПЬ-Ша, у больных стабильной стенокардией и острым коронарным синдромом статистически достовернс повышена по сравнению с практичеки здоровыми людьми (р<0,001).

2.Степень активности комплекса фактор Виллебранда-ГП ПЬ-Ша при ишемиче-ской болезни сердца коррелирует с тяжестью заболевания Она достоверно нарастает в ряду стабильная стенокардия -нестабильная стенокардия-инфаркт миокарда, достигая у больных с инфарктом миокарда максимальных значений.

3. Активность комплекса фактор Виллебранда-ГП ПЬ-Ша достоверно выше пр(

ном упяггр я при нрптаоиттьной отр.нокапгтии гтостовепнп выше v пин v кптопьп ±1р11 Л,111ЧСч11..011 иО-иЛП! ^СрДЦ!. и! 1. ои«11>111^11.., 11 .11.. _1р1Ср^

^..¡¡ч'И!!! 1 [Н.Ср I С!: ИИ] ь 11: ] Ср.гГ'Л 1 Л V; ПО 1 ,^1). К: и п .л М 11С 1 ! V 1 I 1 '.: I.. -

различий. Она одинаково высока при исследовании в первые 6 часов после на чала болевого приступа и последующие 6 часов.

5. Сопоставление показателей активности комплекса фактор Виллебранда-ГП ПЬ-Ша и изменениями агрегатограммы показали отсутствие корреляции между ними.

6.На фоне терапии ингибиторами ГП ПЬ-Ша (тирофибан) показатели активности тромбоцитов достоверно снижаются

7.Метод, предложенный Дж О' Брайеном, может быть рекомендован для количественного определения активности комплекса ФВ-ГП ПЬ-Ша у больных ИБС, для определения склонности организма человека к формированию тром-боцитарных тромбов и показаний к лечению ингибиторами ГП ПЬ-Ша и для лабораторного контроля за эффективностью такой терапии

Практические рекомендации.

1 .Метод определения степени активности комплекса фактор Виллебранда-ГП ПЬ-Ша, предложенный Дж О'Брайеном, рекомендуется использовать в клинической практике при лечении больных острым коронарным синдромом ингибиторами ГП ПЬ-Ша.

2.Применение метода Дж О'Брайена помогает определять опасность тромбо-зирования, служить основанием к назначению ингибиторов ГП ПЬ-Ша, и ла-бораторно оценивать степень эффективности такой терапии при остром коронарном синдроме.

3.Определение агрегационой способности тромбоцитов под влиянием стимуляции адреналином, АДФ, ристоцетином и коллагеном не дает достоверной информации о тромботической опасности, и применяться с этой целью он не может.

Список работ, опубликованных по теме диссертации 7.

1 .Т.Н.Несова. Активность гликопротеинов ПЬ-Ша у больных с острым коронарным синдромом // Тезисы научных работ научной конференции "Тромбозы,

геморрагии, ДВС-синдром. Атеротромбоз-ироблема современности"-Москва-1999-88-89

. --------// t^imalt V ргрппггийокгш кпнгЬепен-

iViocKBa-zuuu.-c uj-ut

3.Т.Н.Несова, З.М.Киселева, Т.В.Хлевчук, Л.В.Попова, М.Б.Аксенова,

^ т/\. Tz V ПС'"^" ^ТТГТТТ'Г nIun" яггийнлгти ГПИК"ОПГ»ОТ^И-

го коронарного синдрома йлихнис apicpnajionun I.mvj/iwuj,,!. ----..---------

ности гликопротеинов, фактора Виллебранда // Тезисы YI национальной конференции по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудистой стенки "Атеротромбоз и артериальная гипертензия"-Москва-2000-с115-116

4.Т.Н.Несова, З.М.Киселева, И.Н.Бокарев Estimation of the Functional activities of Glycoprotein Ilb/IIIa AND von Willebrand's factor at acute coronary sindrome// Trombosis and Haemostasis Abstract submission form, Paris 2001-p 45-46.

5.Т.Н.Несова,.З.М.Киселева,.И.Н.Бокарев. Значимость.определения функциональной активности тромбоцитов на агрегометре и аппарате Дж О' Брайена в клинической практике.//Тезисы YII национальной конференции по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов."Новое в изучении патогенеза, диагностике, профилактике и лечении патологии гемостаза".-Москва 2002 с 96-98

6.Т.Н.Несова,З.М.Киселева,И.Н.Бокарев.ТЬе determination of activity of glycoprotein Ilb/IIIa and von Willebrand's factor complex for the control of antithrombosis therapy with the inhibitors of glycoprotein Ilb/IIIa // International congress on athro-thrombosis and hemostasis"La Cittadella" Assisi (Italy) 2002 p78

wr\<irome// International coneress on ашгошгипшиыь anu ncmuaiasia i^a uuouuja