Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Активность иммунно-воспалительного процесса при онихомикозах и на фоне иммунокоррегирующей терапии

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНСТВО ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ

НОВОСИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

Александрова Светлана Михайловна

АКТИВНОСТЬ ИММУННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА ПРИ ОНИХОМИКОЗАХ И НА ФОНЕ ИММУНОКОРРЕГИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ

14 00 16 - патологическая физиология 14 00 11 - кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск - 2007

0030В0850

003060850

Работа выполнена в ГОУ Новосибирском государственном медицинском университете Росздрава

Научные руководители

Доктор медицинских наук

Доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук Доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация - Красноярская Россздрава

Карпов Александр Владимирович Лыкова Софья Григорьевна

Решетникова Татьяна Борисовна С афронов Игорь Дмитриевич

государственная медицинская академия

«Ж /¿^¿¿¿L-2007 г

Защита диссертации состоится «w » —¿ш/ г в «_» часов на

заседании диссертационного совета Д 208 062 04 при Новосибирском государственном медицинском университете Росздрава (630091, г Новосибирск, Красный проспект, 52)

Автореферат разослан г

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского государственного медицинского университета

Ученый секретарь диссертационного совета Доктор медицинских наук, профессор

Зубахин А А

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность темы Онихомикозы (ОМ) - грибковые инфекции ногтей -составляют 18—40% всех заболеваний ногтей, в связи с чем, остаются актуальной проблемой, стоящей перед дерматологами По данным ВОЗ, грибковыми заболеваниями ногтей страдает каждый пятый житель Земли Грибковые инфекции ногтей стоп чаще встречаются в странах с умеренным и холодным климатом, где люди носят плотную и тесную обувь, создающую благоприятные условия для развития инфекции В группу «статистического риска» входят работники бань, душевых, прачечных, обслуживающий персонал лечебных учреждений (массажисты, ортопеды, и др), домов отдыха, рабочие некоторых профессий (металлурги, уголыцики, машиностроители и др ) Необходимо выделить спортсменов, в частности, пловцов («стопа спортсмена», «стопа атлета») и военнослужащих Следует учитывать, что грибки в большом количестве находятся в структурах пораженных ногтей и чешуйках, отпадающих с зараженных участков кожи «Грибковый донор» при посещении сауны, душа, плавательного бассейна, спортзала ходит босиком, повсюду оставляя инфицированные грибком чешуйки Активизации грибков благоприятствуют сопутствующие заболевания (эндокринопатии, в частности, сахарный диабет, иммунодефицит, хронические инфекции, интоксикации, поражения нервной и сосудистой систем, аномалии рогообразования и др ) (Беличков А H, 2001, Сундукова И О , Курицын В П, 2001, С С Chi, S H Wang et al, 2005, Петрасюк О A , 2007)

Грибковые заболевания ногтей редко наблюдаются в детском возрасте В основном это дети, страдающие тяжелыми соматическими заболеваниями Заболеваемость ОМ у мужчин выше в 1,5-3 раза, чем среди женщин, однако женщины чаще обращаются к врачу Распространенность ОМ повышается с возрастом в 2,5 раза через каждые 10 лет и наиболее высока у лиц пожилого возраста (Сергеев Ю В , Сергеев А Ю ,1998, Тоскин И А , Галустян С M, 2001)

Патогенетические механизмы ОМ многообразны метаболические нарушения в ногтевых пластинках, снижение сосудистого тонуса, развитие акроангионевроза и нейротрофических изменений ногтевого ложа, фокальная инфекция, соматическая патология, преклонный возраст и др (Скрипкин ЮК, Мордовцев ВН, 1999, Сергеев ЮВ, СергеевА Ю , 1998, Кубанова АА, Потекаев НС и соавт, 2001, Сергеев А Ю , Сергеев Ю В , 2003)

Иммунодефицитные состояния способствуют развитию онихомикозов Причем, иммунодефицитные состояния могут быть вызваны и ятрогенно (прием антибактериальных средств, кортикостероидных препаратов, цитостатиков) и могут быть связаны с наличием ВИЧ-инфекции

Безусловно, подход к лечению онихомикозов должен быть комплексным и включать в себя как этиотропное лечение (направленное воздействие на возбудителя онихомикоза), так и коррекцию фоновых состояний (лечение гипохромной анемии, варикозного расширения вен, коррекция вторичного иммунодефицитного состояния, компенсация нарушений углеводного обмена снижение активности воспалительного процесса и т п )

Цель исследования выявить клинические и иммуновоспалительные особенности течения онихомикозов на фоне системной ангимикотической и иммунокоррегирующей терапии

Задачи исследования

1 Оценить активность иммунновоспалительного процесса у больных различными формами онихомикозов на фоне их лечения

2 Исследовать функциональную активность нейтрофилов периферической крови у больных различными формами онихомикозов на их фоне лечения

3 Провести сравнительный клинический анализ эффективности применения системного антимикотика и его комбинации с иммуномодулятором у больных различными формами онихомикозов

Научная новизна Впервые показано, что при различных формах онихомикозов происходит снижение содержание интерлейкина-1 р и ингерлейкина-4 в сыворотке крови, что отражает снижение активности как клеточного, так и гуморального иммунного ответов Показано снижение выработки белков острой фазы, таких как СЗ и С4 компоненты комплемента, трансферрина и лактоферрина в сыворотке крови, что может свидетельствовать о низкой активности воспалительного процесса Впервые показано, что при онихомикозах различных форм отмечается снижение числа нейтрофилов периферической крови, а также их кислородзависимой метаболической и фагоцитарной активности, что указывает на хроническое течение данного микоза

Впервые показано, что дополнительное применение иммуномодулятора приводит к повышению кислородзависимой метаболической функции и фагоцитарной активности нейтрофилов, лейкоцит-модулирующей активности сыворотки и содержанию нейтрофилов в периферической крови, что повышает эффективность антимикотической терапии

Впервые показано, что иммуномодулятор, стимулирующий функции нейтрофилов, приводит к повышению содержания про- и противовоспалительных цитокинов, что отражает активацию как клеточного, так и гуморального звеньев иммунного ответа Показано, что применение иммуномодулятора за счет повышения синтеза интерлейкинов фагоцитирующими клетками повышает активность системы комплемента и белков острой фазы, связывающих железо (трансферрин и лактоферин), что является одним из вожных компонентов антимикотической защиты организма

Практическая значимость Показано, что пульс-терапия системным антимикотиком на фоне иммуномодулирующей терапии у больных онихомикозом, как дистально-латеральной подногтевой формой, так и тотальной дистрофической повысило клиническую эффективность лечения в 100% случаев и выражалось в регрессе клинических проявлений, полном отрастании здоровых ногтей и 3-кратном отрицательном анализе на грибы

Положения, выносимые на защиту.

1 Онихомикозы характеризуются низкой активностью иммунновоспалительного процесса

2 Включение в антимикотическую терапию иммуномодулятора приводит к повышению активности иммунновоспалительного процесса и активации фагоцитирующих клеток

3 Применение иммуномодулятора при различных формах онихомикоза повышает клиническую эффективность антимикотической терапии

Внедрение результатов исследования

Результаты проведенного исследования внедрены в клиническую практику здравоохранения Муниципального кожно-венерологического диспансера №1 г Новосибирска, в чтении лекций на кафедрах дерматовенерологии и патологической физиологии Новосибирского государственного медицинского университета

Апробация работы Основные положения диссертации доложены в материалах межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Частные вопросы дерматовенерологии» (Саратов, 2006), IV Всероссийского конгресса по медицинской микологии «Успехи медицинской микологии» (Москва, 2006), научно-практической конференции по медицинской микологии (IX Кашкинские чтения) «Проблемы медицинской микологии» (Санкт-Петербург, 2006), проблемной комиссии «Функциональные основы гомеостаза» НГМУ (Новосибирск, 2006, 2007), на совместных заседаниях кафедр патологической физиологии и дерматовенерологии лечебного факультета НГМУ (Новосибирск, 2007)

Публикации По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них 1 - в центральной печати

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы описания материалов и методов, главы с описаниями собственных исследований, обсуждения и выводов Библиографический список включает 119 отечественных и 116 зарубежных источника Работа иллюстрирована 21 таблицей Весь материал, представленный в диссертации, получен и проанализирован лично автором МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Общая характеристика клинических групп

С целью изучения особенностей клинического течения и иммунологического статуса у больных онихомикозом, а также оценки эффективности предложенных методов лечения с учетом иммунного профиля, по сравнению с традиционными схемами лечения, на кафедре дерматовенерологии лечебного факультета Новосибирского государственного медицинского университета было проведено открытое рандомизированное проспективное контролируемое исследование Набор клинического материала проводился на базе дерматологического стационара Муниципального кожно-венерологического диспансера № 1

Было отобрано 71 мужчина и 59 женщин с наиболее часто встречающимися формами онихомикоза дистально-латеральной подногтевой и тотальной дистрофической Были сформированы следующие группы, рандомизированные по клиническим формам онихомикоза

1А группа (42) - пациенты с дистально-латеральной подногтевой формой онихомикоза, получавшие терапию системным антим икотиком,

1Б группа (34) - пациенты с дистально-латеральной подногтевой формой онихомикоза, которые получали терапию системным ант им икотиком и иммуномоду лятором,

2А группа (30) - пациенты с тотальной дистрофической формой онихомикоза, получавшие терапию системным антимикотиком,

2Б группа (24) - пациенты с тотальной дистрофической формой онихомикоза, которые получали терапию системным антимикотиком и иммуномоду лятором,

3 группа (30) - контрольная, здоровые доноры Критерии включения: Возраст больного от 30 до 60 лет, диагноз онихомикоза подтвержден положительными результатами микроскопии и культурального исследования, клиническая картина, соответствующая диапазону значений КИОТОС 9-12 (при расчете по округленным показателям клинического и ростового индекса), пациенты, ранее не принимавшие системные антимикотики, информированное согласие пациентов

Критерии исключения* беременность и лактация, тяжелые сопутствующие заболевания основных систем органов (респираторные, сердечно-сосудистые, желудочно-кишечные, эндокринные, иммунные, нервные, психические, заболевания крови) в стадии обострения, инфекционные заболевания, наркомания, алкоголизм, аллергодерматозы, состояния, при которых имеются противопоказания к назначению системных антимикотиков и иммуномодуляторов

После постановки клинического диагноза онихомикоз на основании положительных результатов микроскопического исследования пациенты всех основных групп получали местную антимикотеческую терапию 1% раствором "Экзодерила" (нафтифин)

Из системных антимикотиков был выбран итраконазол (Орунгал) — противогрибковый препарат, принадлежащий к классу азолов, поскольку он обладает наиболее широким спектром действия и способностью быстро проникать в ногтевую платинку и накапливаться в ней (Кунгурова Н В , 2005) Итраконазол наиболее эффективен при назначении по методу пульс-терапии, т е его необходимо назначать по 400 мг в два приема (по две капсулы утром и вечером) в течение семи дней, затем после трехнедельного перерыва курс повторяется Продолжительность терапии — 3 курса (Лещенко Г М , Богуш П Г , 2001, Mishra М, Panda Р et al, 2005)

В качестве иммуномодулятора использовался нуклеинат натрия - натриевая соль низкомолекулярной РНК, получаемая из хлебопекарских дрожжей Обладает широким спектром биологической активности Препарат индуцирует лейкоцитарную реакцию, стимулирует костномозговое кроветворение и нуклеиновый обмен, Т- и В-системы иммунитета, особенно при иммунодефицитных состояниях, повышают антитоксическую резистентность организма и снижают токсические и иммуносупрессорные свойства цитостатиков (циклофосфан), антибиотиков, гормонов и сердечных гликозидов, а также улучшает регенерацию ткани при дистрофических и язвенных дефектах, при трофических язвах конечностей, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите и других заболеваниях, сопровождающихся дефектами иммунной системы Препарат назначался по 500 мг 3 раза в день в течение 10 дней Курс терапии проводился 3-х кратно с интервалом в 3 недели

После прохождения курса системной антимикотической и иммуномодулирующей терапии все пациенты динамически наблюдались в течение 10 месяцев до завершающего контрольного обследования

Клиническим излечением считалось отсутствие онихолизиса, гиперкератоза, изменений цвета ногтевой пластинки, микологическим - отсутствие роста возбудителя в повторных посевах

Методы диагностики онихомикозов.

Диагноз онихомнкоза устанавливается на основании клинических проявлений, обнаружения гриба при микроскопическом исследовании патологического материала и выделения культуры гриба на питательных средах Вид гриба можно определить при посеве патологического материала на агаризованную среду Сабуро с 2-4% глюкозой, содержащую антибиотики (Лещенко В М ,1997)

Для объективизации клинической оценки тяжести заболевания наиболее удобно использовать клинический индекс (КИ) определения тяжести онихомнкоза ЮВ и А В Сергеевых (КИОТОС), предложенный авторами в 1999г Каждой клинической форме онихомикоза, длине пораженной части ногтя и степени подногтевого гиперкератоза соответствует балл единой трехбалльной шкалы градации

При показателях, требующих системной терапии (КИ более 3), дополнительно рассчитывается ростовой показатель (РИ), учитывающий основные факторы, определяющие скорость отрастания ногтевой пластинки К ним отнесены локализация поражения и возраст пациента Эти показатели также оцениваются по трехбалльной шкале, а конечное значение РИ рассчитывается по формуле

Единое значение КИОТОС, являющееся произведением показателей КИ и РИ, указывает на необходимую продолжительность системной терапии В целом, основные схемы системной терапии наиболее применимы при значениях КИОТОС выше 10, чему соответствует распространенное поражение или локализация процесса на медленно растущих ногтях

Лабораторные методы исследования

Получение сыворотки крови Для получения тестируемых сывороток производился забор венозной крови по стандартной методике Сыворотку отсасывали, разливали по аликвотам и хранили в жидком азоте до изучения ее флогогетюй активности и содержания цитокинов

Определение общего количества лейкоцитов и лейкоформулы крови осуществляли стандартными гематологическими методами с использованием для подсчета общей клеточности камеры Горяева и подсчета лейкоформулы по мазкам крови, окрашенных по Романовскому-Гимза

Получение лейкоконцентрата для оценки лейкоцит-модулирующей активности (ЛМА) сыворотки крови Для исключения серологических реакций между тестируемыми сыворотками и кровью доноров (тест-объект) в каждом опыте непосредственно перед биохемилюминисценцией от 5 здоровых доноров получали стандартный пулированный лейкоконценграт Полученные отмьггые лейкоконцентраты пулировали, подсчитывали общую клеточность в камере Горяева и доводили раствором Хэнкса до концентрации 2x106 клеток/мл Отдельно от лейкоконценгратов готовили мазки, которые окрашивали, по Романовскому, после чего подсчитывали процентное содержание НФ

Оценка кислородзависимой метаболической функции нейтрофилов периферической крови и их реактивности

Для определения интенсивности спонтанного восстановления НСТ проводили

выделение НФ го лейкоконцентрата {обогащенной лейкоцитами желатинизированной плазмы крови) на двойном градиенте фиколл-верографнн (Зурочка АВ, Долгушин МИ, 1985) Тест спонтанного восстановления шпросинего тетразолия проводили количественным спектрофотометрическим методом по Т A Gentle и R A Thompson (1990) с использованием 0,2% раствора НСТ (Reanal, Венгрия) на фосфатном буфере рН 7,2, фиксацией НФ метанолом и растворением восстановленного диформазана в смеси 2М КОН и диметилсульфоксида (ДМСО, «Фарминдустрия», Россия) 3 5 по объему Конечный результат НСТ-теста рассчитывали на 1 млн НФ, исходя из содержания в исследуемой суспензии 5 млн НФ

Для оценки реактивности нейтрофилов в качестве стимулятора использовали корпускулярный дрожжевой полисахарид зимозан A (Sigma, USA) (Виксман М Е, Маянский АН, 1979) Реактивность НФ крови оценивали по индексу стимуляции (ИС), который отражает соотношение зимозан-индуцированного и спонтанного восстановления IICT ПФ крови Единица измерения - уел ед

Лейкоцит-модулирующую активность (ЛМА) сыворотки крови

(Маянский Д Н и соавт , 1996) Оценивали по действию тестируемых сывороток на интенсивность биохемшпоминесценции нейтрофилов стандартных пулированных лейкоконцентратов здоровых доноров с люминолом (5-амино-2,3-дигидрофталазинидом) фирмы «Serva», США Все измерения проводились на биохемилюминометре "Скиф-0306" (СКТБ "Наука", Россия) с термостатированными при 37°С кюветами, адаптированными с реагентами к темноте

Хемшпоминесцентный ответ оценивался по суммарной интенсивности свечения в максимуме интенсивности (Isum) в пересчете на 1 гранулоцит Ошах/гранулоциг)

Измерение проводили в дуплетах, и результат выражали в виде индекса стимуляции (ИС), т е отношения Isum в отсутствие сыворотки / 15ШП при добавлении сыворотки и выражали в уел ед

Метод определения фагоцитарной активности нейтрофилов крови Фагоцитарную активность нейтрофилов крови определяли по поглощению латексных частиц (Фрейдлин И С , 1995) Под микроскопом (ув х 1000) определяли процент нейтрофилов, включивших латексных частиц (фагоцитарный индекс - ФИ, %), и среднее число гранул, приходящихся на один фагоцитирующий нейтрофил (фагоцитарное число - ФЧ)

Методика определения трансферрина в сыворотке крови Метод определения трансферрина по конечной точке основан на реакции антиген-антитело Происходит взаимодействие антител к человеческому трансферрину и трансферрином, присутствующим в пробе Это приводит к помутнению раствора, интенсивное ib которого прямо пропорциональна концентрации трансферрина и измеряется фотометрически Содержание ТФ выражалось в г/л

Определение концентрации лактоферрина в сыворотке крови Исследования выполнялись на тест-системах Лактоферрин-стрип D-4106 производства ЗАО "Вектор-БЕСТ" по инструкции производителя Результаты иммуноферментного анализа регистрировали на вертикальном фотометре Multiskan МСС 340 при длине волны 450 нм

Определение концентраций СЗ и С4 компонентов комплемента в сыворотке крови Для определения компонентов СЗ и С4 в сыворотке крови использовали иммунотурбидиметрический метод Определение производилось с помощью коммерческих наборов фирмы «SPENREACT» Испания Измерение проводили с помощью лабораторной системы MultiScan МС 340 (Финляндия) Содержание СЗ и С4 выражалось в г/л

Определение цитокинов в сыворотке крови определение концентрации интерлейкина-ip, -4 и -6 в сыворотке крови выполнялось иммуноферментным методом с использованием реагентов РгоСоп («Протеиновый контур», С -Петербург, Россия)

Методы статистической обработки данных

Статистическая обработка материала осуществлялась пакетом прикладных программ Excel-2000 на PC Pentium Ш с использованием средней арифметической ошибки средней, критерия Стыодента и применением корреляционного анализа (Гончаров А , 1996, Додж М , Кайнет К , 1996) При этом достоверность результатов соответствовала Р < 0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При первичном обращении больных с ОМ 1-й группы содержание лейкоцитов в периферической крови не отличалось от контроля, в то время как во 2-й группе было существенно ниже нормативного значения Данный факт может свидетельствовать о большем потреблении (разрушении) нейтрофилов у больных с более тяжелой формой ОМ, что отражает выраженность специфического воспалительного процесса В последующие сроки наблюдения у пациентов с ОМ обеих форм, получавших только системный ангимикотик содержание нейтрофилов в крови не отличалось от контроля, однако у пациентов 2-й группы оно было ниже, чем в 1 -й Подключение к терапии иммуномодулятора приводило к существенному повышению количества нейтрофилов в крови у больных обеих групп, которое становилось достоверно выше контроля Это связано с активацией миелопоэза под воздействием применения иммуномодулятора

Развитие «оксидативного стресса» в результате реализации фагоцитарной функции полиморфно-ядерных лейкоцитов (НФ) через продукцию АКМ (90% микробиоцидности) в патогенезе развития воспалительного процесса играет ключевую роль (Маянский А Н , Маянский Д Н , 1983, Соодаева С К , 1996, Зенков Н К и соавт, 2001, Halliwell В , Gutteridge J М , 1998, Bast А , 1999, Tsukagoshi Н et al, 2000, MacNee et al, 2001) В связи с этим, изучение окислительно-метаболической функции клеток-эффекторов воспаления играет центральную роль в понимании сути воспалительного процесса, в прогнозировании характера его течения, способствует разработке оптимальной тактики лечебных программ (Маянский Д Н , 1991, Маянский Д Н и соавт ,1996, Цырендоржиев Д Д и соавт, 1997)

При изучении окислительно-метаболической функции нейтрофилов крови было показано, что c-XJI у больных ОМ обеих групп, как при первичном обращении, была существенно ниже контрольного значения, при этом у пациентов 2-й группы значения с-ХЛ было достоверно ниже, чем 1-й группы Таким образом, более низкие показатели с-ХЛ во 2-й группе можно объяснить, по всей видимости,

не только истощением окислительно-метаболической функции НФ крови за счет значительной продукции АМК (длительно и прогрессивно протекающий воспалительный процесс), но и, возможно, переходом воспалительного процесса в стадию фиброгенеза В последующие сроки исследования значения с-ХЛ нейтрофилов крови повышалось, причем у больных ОМ обеих форм, дополнительно получавших иммуномодулятор, это повышение было значительно выраженней

Тенденция при развитии воспалительного процесса может наблюдаться при дефектах реактивности НФ способности НФ мигрировать в очаг воспаления и реализовывать в очаге свой флогогенный потенциал (Зубахин А А и соавт, 2000, Цырендоржиев ДД и соавт, 2001) Данное предположение подтверждается оценкой динамики ИС крови (отражающий функциональную активность нейтрофилов) больных различными формами онихомикоза

При первичном обращение к врачу ИС у пациентов обеими формами данного микоза был существенно ниже нормативного значение После проведенного лечения у пациентов с тотальной дистрофической формой ОМ значение ИС продолжало снижаться и становилось ниже, чем в больных 1 -й группы В последующие сроки исследования у больных с обеими формами ОМ, получавших только системный антимикотик ИС постепенно повышался, достигая контрольные значение, и становился выше исходных уровней Дополнительное применение иммуномодулятора приводило к более значительному повышению ИС у пациентов с обеими формами ОМ

Установлено снижение параметров фагоцитарной активности НФ в зависимости от формы ОМ и метода лечения Так при первичном обращение значения ФИ и ФЧ у больных обеих групп было ниже контроля, но при этом уровень ФИ не различался между группами, а значение ФЧ у больных 2-й группы был достоверно ниже, чем в 1-й Исходя из полученных результатов, можно предположить, что на начальных этапах превалируют деструктивные явления с выраженной активацией воспалительного процесса В последующие сроки исследования значения ФИ и ФЧ вне зависимости от формы ОМ постепенно повышаются, причем на фоне применения иммуномодулятора это повышение значительно существенней, чем у пациентов, получавших только системный антимикотик Таким образом, применение иммуномодулятора способствует более быстрому и существенному повышению фагоцитарной активности нейтрофилов и этот эффект не зависит от формы ОМ

В очаге патологического процесса сконцентрированы про- и антивоспалительные медиаторы, цитокины и другие БАВ, которые определяют «поведение» фагоцитов Одним из методических подходов для их оценки является метод определения лейкоцит-модулирующей активности (ЛМА) сыворотки крови

При первичном обращении в пациентов с ОМ 1-й группы значение ЛМА было существенно ниже контроля, а у больных 2-й группы и ниже, чем 1-й ЛМА - это интегральное понятие, включающее в себя те факторы, которые содержатся в сыворотке крови и стимулируют биоцидность (флогогенную, провоспалительную, прооксидантную активность) лейкоцитов/нейтрофилов В последующие сроки исследования у пациентов с ОМ обеих групп, получавших только антимикотик, значения ЛМА постепенно нормализовались и к концу наблюдения не отличались от контроля и между собой У больных ОМ обеих групп, которые дополнительно

получали курсы иммуномодулирующей терапии значения JIMA через 3 месяца лечения не отличалось от контроля, и были существенно выше таковых в группах сравнения Через б месяцев после окончания лечения значения JIMA в этих группах становились выше контроля и показателей соответствующих групп сравнения Полученные данные могут отражать повышение провоспалительной активности нейтрофилов и, следовательно, их биоцидного и микоцидного потенциала

Воспалительная реакция, опосредуется активацией системы комплемента Содержание СЗ и С4 компонентов комплемента в сыворотке крови у больных ОМ обеих групп был достоверно ниже соответствующих контрольных значений В остальные сроки наблюдения содержание СЗ у больных обеими формами ОМ, получавших только антимикотик, практически не менялось в 1-й группе оно не отличалось от контроля, но становилось выше исходного, во 2-й - оставалось ниже контроля и, чем в 1-й группе При этом концентрация С4 компонента в эти периоды исследования не отличалось от контроля (за исключением 1А группы через 6 месяцев после лечения), но превышали соответствующие исходные значения На фоне применения иммуномодулятора содержание СЗ и С4 компонентов комплемента в эти периоды исследования у больных 1-й и 2-й групп прогрессивно повышалось и через 6 месяцев после лечения было существенно выше контроля, соответствующего исходного значения и показателей групп сравнения

Развитие специфического воспалительного ответа при микозах сопровождалось снижением содержания трансферрина в сыворотке крови, что наблюдается у больных ОМ обеих групп при первичном обращении В последующие периоды исследования концентрация трансферрина в сыворотке крови во всех группах (за исключением 2А группы) превышала контрольное и соответствующие исходные значения При этом у больных обеих групп на фоне применения иммуномодулятора содержание ТФ было существенно выше, чем в 1А и 2А группах (получавших только системный антимикотик) Повышение уровня ТФ у больных этих групп, возможно, связано с повышением уровня сывороточного железа, которое снижает выраженность анемии Кроме того, повышение синтеза ТФ печенью приводит к связыванию железа, которое жизненно необходимо для жизнедеятельности не только бактерий, но и грибов

Известно, что лактоферрин является важным компонентом поддержания гомеостаза организма, обладает бактерицидной и антимикотичекой активностью, усиливает пролиферацию аутореактивных Т-лимфоцитов, проявляя иммуностимулирующие свойства (Немцова Е Р , Иванова JIМ, Якубовская Р И, 1995, Baynes R D , Bezwoda W R , 1994, Adamik В , Wlaszczyk A , 1996, Caccavo D , Pellegnno N M , Altamura M ,2002 Artym J , Zimecki M , Kruzel M L ,2004, Legrand D, Elass E , Pierce A , Mazuner J , 2004, Ward P P , Conneely О M , 2004)

При первичном обращении у больных 1-й группы концентрация лактоферрина в сыворотке крови не отличалось, а у пациентов 2-й - было достоверно ниже от контроля В последующие сроки исследования концентрация ЛФ в крови у пациентов обеих групп, получавших только антимикотик, не отличалась от контроля, но (за исключением 1А группы через 3 месяца лечения) превышали соответствующие исходные значения У пациентов обеих групп, дополнительно получавших иммуномодулятор, в эти периоды исследования уровень ЛФ у пациентов 1-й группы был выше исходного значения, а во 2-й - не только

исходного, но и контрольной^ уровня Повышений уровня ЛФ совместно с Трансферрином способствует мобилизации железа, а, кроме того, отра жает активность нейтрофшюв, которые являются основными продуцентами этого острофазовош бе;п<а.

Для понимания глубинных механизмов развития и хронизации воспаления, а также активации иммунных процессов и их взаимосвязи в настоящее время представляется значимым изучение изменений содержания цитокинов -биологически активных веществ, при различных клинических формах специфических воспалительных заболеваний.

При первичном обращении к врачу содержание ИЛ-1)3 в сыворотке крови больных обеих групп было существенно ниже ¡контрольного значения, что хорошо согласуется со снижением функциональной активности нейтрофилов В последующие сроки наблюдения содержание Ш1-1Р в сыворотке крови у больных обеих групп вне зависимости от лечения восстанавливалось и становилось выше исходного значения. У пациентов 2-й группы изменения содержания ИЛ-1Р и крови в зти периоды исследования зависели от метода лечения. На фоне применения системного антимикотика концентрация ИЛ-] р в крови практически не менялась, Оставаясь выше исходного уровня, и не отличалась от контроля.

Донорь> При первичюм Через 3 месяца Через 6 месяцев после

обраи^кии лечения печения

Рис. 1. Концентрация интерлейккна-1 Р (пг/мл) в сыворотке крови у больных онихомокозом на различных этапах лечения.

Дополнительное применение иммуномодулятора через 3 месяца лечения концентрация ИЛ-1 р у нациег-лгов 2Е группы не отличалась от таковой, о пр еде ленной на момент установки диагноза, а через б месяцев после окончания лечения режа повышалась и становилась Выше контроля и значении всех групп сравнения ИЛ Л р является прово спалигсльным цитокином первой волны. Он одновременно аутокринно потенцирует секрецию ИЛ-6, динамика накоплении которого совпадает с проявлением этнических симптомов острого воспалительного процесса. Далее ИЛ-б, запускает секрецию острофазовых белков в

печеяй Индукция острофазовых белков является ¡мнгш Ш главных объектов действия ИЛ-б.

При первично^ обращении к врачу концентрация ИЛ -6 в сыворотке крон и у больных ОМ обеими формами Заболевания не отличались от контроля и ric различались между собой. В последующие сроки наблюдения содержание ИЛ-6 в кропи вне зависимости от формы ОМ и метода лечения становился выше контроля и соответствующе го исходного значения. При этом в эти периоды исследования у пациентов с диета ль ной иодноггевой формой ОМ, дополнительно получавших иммуномодулятор, концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови было выше, чем у больных, Получавших только системный антимикотик

I данные направления биологической активности ИЛ-4: усиливает Эбзинофилию, накопление Тучных клеток, секрецию Ig 04, опосредованный ТН-2-клетками гуморальный иммунный ответ (Amiek i Б., Yandora К, А., Beil М. J, et а!., 2001); обладает местной противоопухолевой активностью, стимулируя популяцию цктстоксйчгетсих Т лимфоцитов и инфильтрацию опухоли эозинофклами; подавляет освобождение цитокинов воспаления (альфа-ФНО, ИЛ- S, ИЛ-8) и простагланд готов из активированных моноцитов, продукцию цитокинов ТН I-лимфоцитами (ИЛ-2, гамма-ИНФ и др.) (Dinarello C A., 1997)

При первичном обращении к врачу содержание ИЛ-4 в сыворотке крови больных обеих ipyim было существенно ниже контрольного значения, что может быть связано со снижением активности гуморального звена иммунной системы В последующие периоды Исследования у пациентов обеих групп, получавших только системный антимихотик содержание ИЛ-4 в крови не отличалось от контроля, но становилось выше исходного "¡начеши- У больных обеих групп, дополнительно получавших иммуномодулятор концентрация данного цитокина становилось выше контрольного и исходного значений, а также соответствующих значений, определенных у яиц, получавших только системный антимйкотик (через 6 месяцев после лечения).

Дайры При первичней обращен« Через 3 кеся^ iwuwt Через Е иеся^б по»

кечиад

Рис 2 Концентрация интерленкина-4 (пг/мл) в сыворотке крови у больных онихомокозом на различных этапах лечения

В изучаемых группах больных наиболее часто встречающимся возбудителем онихомикозов являются Т rubrum (88,5%), тогда как на долю Т interdigitale приходится 8% грибковых инфекций ногтей Вместе с дематофитами были выявлены и недерматофитные возбудители онихомикоза Aspergillus spp (2,5%) и Candida albicans (1%)

Основные клинические группы больных онихомикозом были представлены дистально-латеральной подногтевой и тотальной дистрофической формами

Дистально-латеральная подногтевая форма была диагностирована у 76 пациентов, что составило 58,5% Данная форма онихомикоза характеризовалась изменением у свободного и боковых краев ногтевой пластинки Ноготь терял прозрачность, пластинка становилась белесой или желтой, край ногтя неровный, крошился и истончался (онихолизис) Также наблюдался подногтевой гиперкератоз - утолщение ногтевого ложа

Тотальная дистрофическая форма онихомикоза была зарегистрирована у 54 больных (41 5%л П"и этой была поражена вся видимая поверхность ногтя с

вовлечениям в процесс матрикса Ногтевая пластинка желтовато-серого цвета, с неровной поверхностью, с выраженным гиперкератозом

При онихомикозе у больных наблюдалось различное количество пораженных ногтей У 20 пациентов (15,4%) с дистально-латеральной подногтевой формой заболевания выявлено поражение ногтевой пластинки I пальца стопы и у 18 человек (13,9%) поражение I пальца обеих стоп, I и V пальцы обеих стоп были поражены у 38 пациентов (29,2%) В изучаемых группах поражение ногтевых пластинок I-V пальцев обеих стоп наблюдалось только при тотальной дистрофической форме у 37 пациентов (28,5%), тогда как при этой же форме заболевания поражение I и V пальцев обеих стоп у 17 пациентов (13%)

Так же у пациентов исследуемых групп выявлен микоз стоп У 28 больных (21,5%) отмечалась стертая руброфития, характеризующая небольшим муковидным шелушение в межпальцевых складках (нередко только в одной), иногда с наличием мелких поверхностных трещин Сквамозная руброфития проявлялась сухостью кожи, усилением кожного рисунка, мелким пластинчатым шелушением на слабо гиперемированном фоне преимущественно в межпальцевых складках и на боковых поверхностях подошв, и была констатирована у 76 пациента (58,5%)

Сквамозно-гиперкератотическая руброфития, проявляющаяся кроме шелушения, утолщением рогового слоя и появлением глубоких трещин у основания I и V пальцев и по боковым краям, зарегистрирована у 16 больных (12,3%) онихомикозом

Интсртр игинозная эпидермофития наблюдалась у 10 пациентов (7,7%), характеризовалась наличием эрозии в межпальцевых складках стоп (чаще Ш и IV), окруженной белесоватым мацерированным эпидермисом

Клиническая эффективность проведенной терапии оценивалась по частоте клинических излечений онихомикоза и микоза стоп и отрицательных анализов на грибы при микроскопическом исследовании

Клинические проявления на коже (такие как мацерация, гиперемия, трещины и шелушение на боковых поверхностях пальцев, а также наличие эрозии) у больных онихомикозом начинали регрессировать уже через 1 неделю после начала лечения Так при дистально-латеральной подногтевой форме заболевания полное

исчезновение клинических появлений микоза стоп наблюдалось у 36 пациентов (86%) принимавших только ангимикотическую терапию (1А группа), тогда как в группе больных дополнительно принимавших иммуномодулятор (1Б группа) клиническая картина отсутствовала у всех 34 человек (100%) У больных тотальной дистрофической формой онихомикоза исчезновение клинических проявлений на коже отмечалось у 12 человек (2А группа), что составило 40%, и было в 2 раза достоверно меньше по сравнению с 1А и в 2,5 раза по сравнению с 1Б группами пациентов, что может свидетельствовать о большей выраженностью патологического процесса при данной форме онихомикоза При дополнительном применении иммуномодулятора у больных 2Б группы этой же формой заболевания клиническая картина микоза стоп отсутствовала у 16 человек (66,6%), что в 1, 7 раз превышало количество пациентов 2А группы, но оставалось в 1,5 раза ниже 1Б группы

Полностью выздоровление пациентов наблюдалось через 2 недели после начала лечения, что выражалось в отсутствии клинических проявлений микоза стоп и отрицательных результатов микроскопического исследования

Клиническая излеченность онихомикоза рассматривалась в более поздние сроки через 3 месяца после лечения и через 9 месяцев после лечения При этом оценивались такие показатели как динамика изменения цвета и призрачности ногтевой пластинки, степень выраженности подногтевого гиперкератоза и онихолизиса, отрастание здоровой на вид ногтевой пластинки, значения индекса КИОТОС, наличие или отсутствие мицелия при микроскопии в очагах поражения и рост возбудителя на культуральной среде

У пациентов всех основных групп отмечалась клиническая эффективность терапии, которая выражалась в большей степени в группах с дистально-латеральной подногтевой формой онихомикоза Так в 1А группе, пациенты которой принимали системный антимикотик клиническое выздоровление на фоне отрицательных результатов прямой микроскопии и посева зарегистрированно у 37 человек (88%), значительное клиническое улучшение (ногтевая пластинка отросла визуально здоровой > 50%) - у 4 человек (9,5%) и только у 1 пациента (2,5%) - клиническое улучшение (ногтевая пластинка отросла визуально здоровой на 50%) У больных этой же формой (1Б группа) на фоне приема иммуномодулятора значительное клиническое улучшение отмечалось у 1 человека (3%), тогда как клиническое выздоровление - у 33 человек (97%), что может свидетельствовать о повышении эффективности антимикотической терапии при дополнительном использовании иммуномодулирующего препарата

В 2А группе с тотальной дистрофической формой ОМ на фоне приема антимикотической терапии клиническое улучшение наблюдалось у 24 человек (80%), однако у 6 пациентов (20%) отмечено лишь незначительное клиническое улучшение (отрастание здоровой на вид ногтевой пластинки на 2 мм от матрикса) Во 2Б группе при дополнительном приеме иммуномодулирующей терапии незначительное клиническое улучшение было у 3 больных (12,5%), клиническое улучшение - у 19 человек (79%) и у 2 пациентов (8,5%) отмечено значительное клиническое улучшение, которое при лечении только антимикотическим препаратом не наблюдалось

Клиническое выздоровление через 9 месяцев после лечения было зарегистрировано в 1А, 1Б и 2Б группах в 100% случаев, которое было также подтверждено микологическим излечением Однако у пациентов с тотальной дистрофической формой ОМ (2А группа) в 10% случаев (3 человека) полного отрастания здоровой ногтевой пластинки не отмечалось, что выражалось лишь значительным клиническим улучшением, в отличие от исследуемой группы этой же формой заболевания дополнительно принимавшей иммуномодулятор

Таким образом, анализ проведенных клинических наблюдений показал, что при дополнительном применении иммуномодулирующей терапии повысилась частота клинического выздоровления у пациентоа с дистально-латеральной подногтевой формой ОМ на 9% (расцениваемая через 3 месяца после лечения), а у пациентов с тотальной дистрофической формой ОМ на 10% (расцениваемая через 9 месяцев после лечения), а также не было выявлено ни одного случая отсутствия клинического эффекта

ВЫВОДЫ

1 У больных онихомикозом с дистально-латеральной подногтевой и тотальной дистрофической формами отмечается исходно низкое содержание про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови, значения которых повышаются с максимумом через 6 месяцев после окончания лечения и более значительно при совместном использовании системного антимикотика и иммуномодулятора

2 Концентрация белков острой фазы в сыворотке крови больных онихомикозом обеих форм при изначально низких значениях прогрессивно повышалась, особенно при применении иммуномодулятора, что свидетельствует об активации неспецифических факторов защиты организма

3 На фоне применения иммуномодулятора у больных онихомикозом обеих групп происходило повышение общего числа нейтрофилов, а также их кислородзависимой метаболической функции и фагоцитарной активности

4 Применение иммуномодулирующего препарата в течение 3-х месяцев совместно с системной антимикотической терапией, позволило повысить частоту клинического излечения и тем самым улучшить клиническую эффективность терапии онихомикозов

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Пациентам с дистально-латеральной подногтевой и тотальной дистрофической формами онихомикоза, на фоне присоединения микотического поражения гладкой кожи в виде микоза стоп и нарушений в иммунологическом статусе, свидетельствующие о высокой степени активности иммуновоспалительного процесса, целесообразно дополнительно к схеме системной антимикотической терапии итраконазолом назначать нуклеинат натрия по 500 мг 3 раза в день в течение 3 месяцев, что позволит повысить частоту клинического и микологического излечения

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Лыкова С Г , Александрова С М Применение метода полимеразной цепной реакции в диагностике дерматомикозов // «Частные вопросы дерматовенерологии», материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным

участием - Саратов, 2006 - С 43

2 Лыкова С Г, Липатникова С В , Гришаева О Н , Гришаев М П, Петренко О С , Александрова С М , Боровицкая О Н Использование метода ПЦР-диагностики у пациентов с микотической патологией // «Успехи медицинской микологии», материалы четвертого всероссийского конгресса по медицинской микологии, том VIE -Москва, 2006 - С 100-101

3 Александрова С М , Лыкова С Г , Карпов А В Полимеразная цепная реакция -как современный метод диагностики онихомикозов II «Проблемы медицинской микологии», материалы научно-практической конференции по медицинской микологии (IX Кашкинские чтения) - СПб , 2006 - С 16

4 А В Карпов, Ю В Начаров, С М Александрова Изменения динамики концентрации про- и антивоспалительных цитокинов в сыворотке крови у больных различными формами онихомикозов // Российский биомедицинский журнал Medline ш- 2007 - Т 8 - С 235-243

5 С М Александрова, А В Карпов, С Г Лыкова, Ю В Начаров Активация компонентов комплемента в сыворотке крови у больных онихомшсозом на фоне сочетанного применения антимикотика и иммуномодулятора // Вестник новых медицинских технологий -2007 — Т XIV - №2 —С 191-192

Соискатель

Александрова Светлана Михайловна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АМК - активные метаболиты кислорода

БАВ - биологически активные вещества

ИЛ-1 - интерлейкин - 1

ИЛ-4 - интерлейкин - 4

ИЛ-6 - интерлейкин - 6

ИС - индекс стимуляции

КИ - клинический индекс

киотос - клинический индекс определения тяжести онихомикоза

Сергеевых

ЛМА - лейкоцит-модулиругощая активность

ЛФ - лактоферрин

нет - тест спонтанного восстановления нитросинего тетразолия

НФ - нейтрофилы

ом - онихомикозы

РИ - ростковый индекс

с-ХЛ - спонтанная хемилюминесценция

ТФ -трансферрин

ФИ - фагоцитарный индекс

ФНО - фактор некроза опухоли

ФЧ - фагоцитарное число

- иммуноглобулин

Актуальность темы.

Онихомикозы (ОМ) - грибковые инфекции ногтей - составляют 1840% всех заболеваний ногтей, в связи с чем, остаются актуальной проблемой, стоящей перед дерматологами. По данным ВОЗ, грибковыми заболеваниями ногтей страдает каждый пятый житель Земли. Грибковые инфекции ногтей стоп чаще встречаются в странах с умеренным и холодным климатом, где люди носят плотную и тесную обувь, создающую благоприятные условия для развития инфекции. В группу «статистического риска» входят работники бань, душевых, прачечных, обслуживающий персонал лечебных учреждений (массажисты, ортопеды и др.), домов отдыха, рабочие некоторых профессий (металлурги, уголыцики, машиностроители и др.). Необходимо выделить спортсменов, в частности, пловцов («стопа спортсмена», «стопа атлета») и военнослужащих. Следует учитывать, что грибки в большом количестве находятся в структурах пораженных ногтей и чешуйках, отпадающих с зараженных участков кожи. «Грибковый донор» при посещении сауны, душа, плавательного бассейна, спортзала ходит босиком, повсюду оставляя инфицированные грибком чешуйки. Активизации грибков благоприятствуют сопутствующие заболевания (эндокринопатии, в частности, сахарный диабет, иммунодефицит, хронические инфекции, интоксикации, поражения нервной и сосудистой систем, аномалии рогообразования и др.) (Беличков А.Н., 2001; Сундукова И.О., Курицын В.П., 2001; C.C.Chi, S.H.Wang et al., 2005; Петра-сюк O.A., 2007).

Грибковые заболевания ногтей редко наблюдаются в детском возрасте. В основном, это дети, страдающие тяжелыми соматическими заболеваниями. Заболеваемость ОМ у мужчин выше в 1,5-3 раза, чем среди женщин, однако женщины чаще обращаются к врачу. Распространенность ОМ повышается с возрастом в 2,5 раза через каждые 10 лет и наиболее высока у лиц пожилого возраста (Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю.Д998; Тоскин И.А., Галустян С.М., 2001).

Патогенетические механизмы ОМ многообразны: метаболические нарушения в ногтевых пластинках, снижение сосудистого тонуса, развитие ак-роангионевроза и нейротрофических изменений ногтевого ложа, фокальная инфекция, соматическая патология, преклонный возраст и др. (Скрипкин Ю.К., Мордовцев В.Н., 1999; Сергеев Ю.В., СергеевА.Ю., 1998; Кубанова A.A., Потекаев Н.С. и соавт., 2001; Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В., 2003).

Иммунодефицитные состояния способствуют развитию онихомикозов. Причем, иммунодефицитные состояния могут быть вызваны и ятрогенно (прием антибактериальных средств, кортикостероидных препаратов, цито-статиков) и могут быть связаны с наличием ВИЧ-инфекции.

Безусловно, подход к лечению онихомикозов должен быть комплексным и включать в себя как этиотропное лечение (направленное воздействие на возбудителя онихомикоза), так и коррекцию фоновых состояний (лечение гипохромной анемии; варикозного расширения вен; коррекция вторичного иммунодефицитного состояния; компенсация нарушений углеводного обмена снижение активности воспалительного процесса и т.п.).

Цель исследования: выявить клинические и иммуновоспалительные особенности течения онихомикозов на фоне системной антимикотической и иммунокоррегирующей терапии.

Задачи исследования:

1. Оценить активность иммунновоспалительного процесса у больных раличными формами онихомикозов на фоне их лечения.

2. Исследовать функциональную активность нейтрофилов периферической крови у больных раличными формами онихомикозов на их фоне лечения.

3. Провести сравнительный клинический анализ эффективности применения системного антимикотика и его комбинации с иммуномодулято-ром у больных раличными формами онихомикозов.

Научная новизна. Впервые показано, что при различных формах онихомикозов происходит снижение содержание интерлейкина-1р и интерлей-кина-4 в сыворотке крови, что отражает снижение активности как клеточного, так и гуморального иммунного ответов. Показано снижение выработки белков острой фазы, таких как СЗ и С4 компоненты комплемента, трансфер-рина и лактоферрина в сыворотке крови, что может свидетельствовать о низкой активности воспалительного процесса. Впервые показано, что при они-хомикозах различных форм отмечается снижение числа нейтрофилов периферической крови, а также их кислородзависимой метаболической и фагоцитарной активности, что указывает на хроническое течение данного микоза.

Впервые показано, что дополнительное применение иммуномодулято-ра приводит к повышению кислородзависимой метаболической функции и фагоцитарной активности нейтрофилов, лейкоцит-модулирующей активности сыворотки и содержанию нейтрофилов в периферической крови, что повышает эффективность антимикотической терапии.

Впервые показано, что иммуномодулятор, стимулирующий функции нейтрофилов, приводит к повышению содержания про- и противовоспалительных цитокинов, что отражает активацию как клеточного, так и гуморального звеньев иммунного ответа. Показано, что применение иммуномодулято-ра за счет повышения синтеза интерлейкинов фагоцитирующими клетками повышает активность системы комплемента и белков острой фазы, связывающих железо (трансферрин и лактоферин), что является одним из важных компонентов антимикотической защиты организма.

Практическая значимость

Показано, что пульс-терапия системным антимикотиком на фоне им-муномодулирующей терапии у больных онихомикозом как дистальнолатеральной подногтевой формой, так и тотальной дистрофической повысило клиническую эффективность лечения в 100% случаев и выражалось в регрессе клинических проявлений, полном отрастании здоровых ногтей и 3-кратном отрицательном анализе на грибы.

Положения, выносимые на защиту:

1. Онихомикозы характеризуются низкой активностью иммунно-воспалительного процесса.

2. Включение в антимикотическую терапию иммуномодулятора приводит к повышению активности иммунновоспалительного процесса и активации фагоцитирующих клеток.

3. Применение иммуномодулятора при различных формах онихо-микоза повышает клиническую эффективность антимикотической терапии.

выводы

1. У больных онихомикозом с дистально-латеральной подногтевой и тотальной дистрофической формами отмечается исходно низкое содержание про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови, значения которых повышаются с максимумом через 6 месяцев после окончания лечения и более значительно при совместном использовании системного антими-котика и иммуномодулятора.

2. Концентрация белков острой фазы в сыворотке крови больных онихомикозом обеих форм при изначально низких значениях прогрессивно повышалась, особенно при применении иммуномодулятора, что свидетельствует об активации неспецифических факторов защиты организма.

3. На фоне применения иммуномодулятора у больных онихомикозом обеих групп происходило повышение общего числа нейтрофилов, а также их кислородзависимой метаболической функции и фагоцитарной активности.

4. Применение иммуномодулирующего препарата в течение 3-х месяцев совместно с системной антимикотической терапией позволило повысить частоту клинического излечения и тем самым улучшить клиническую эффективность терапии онихомикозов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Пациентам с дистально-латеральной подногтевой и тотальной дистрофической формами онихомикоза, на фоне присоединения микотического поражения гладкой кожи в виде микоза стоп и нарушения в иммунологическом статусе, свидетельствующие о высокой степени активности иммуновоспали-тельного процесса, целесообразно дополнительно к схеме системной анти-микотической терапии итраконазолом назначать нуклеинат натрия по 500 мг 3 раза в день в течение 3 месяцев, что позволит повысить частоту клинического и микологического излечения.