Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Адреноактивность сердечно-сосудистой системы в раннем постреанимационном периоде (экспериментальное исследование)

- ь ^АР 1995

министерство здравоохранения и медицинской

щжугьгшленности рф

омсклй-?ч>^дарственная медицинская академия

На правах рукописи

СУДАКОВА

Алла Ииколаезяа

АДРЕНОРЕАХГИВИОСТЬ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ В -РАННЕМ ПО СТРЕАНЙМ АЦИО ННО М Р ЙОДЕ

(экспериментальное псследозч е)

14.00.16 - патологическая физиология

Автореферат дпссгртащт па соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ОМСК 1995

Работа выполнена на кафедре патологической физиологии Омской государственной медицинской академии

Научный руководитель -

доктор медицинских наук, профессор В. Т.'Долгих

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Г. В. Лксачснко доктор медицинских наук, профессор Э. Н. Баркова

Ведущая организация - Сибирский государственный медицинский

на заседании специализированного совета К. 054.30.02 при Омской государственной медицинской академии (644099, г. Омск, ул. Ленина, 12)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке академии.

университет

Защита состоится

в

час

Автореферат разослан

1995г.

Ученый секретарь специализированного совета, доцент

Л. Д. Костерина

Актуальность пробяезд. Многочисленным!! экспериментальными исследованиями установлено, что окончательный исход регни-машш определяется полнотой неврологического восстановления (ВЛ.Неговский с сопвт.. I9S7; А-М.Гурвич, 1989; P.Safar, 1984; К.-A. Hossmanh е.а., 1985 и др.). что во многом зависит от адекватного функционирования сердечно-сосудистой системы в раннем- постреашшационно.ц. периоде (В-А-Нсшнский, 1986; И.ЕТрубнна, 19S9; АЯ.Евтушегает, 1975-1989; Г.В. Лисаченко, 15901992). Недостаточность крозообрицения определяется как нарушением сосудистой системы,- так и пезргядением самого сердца. Кроме дефицита ОЦК, nmoixini, ашдахя, годотокссмии, этому, очевидно, способствует п длительнее напряжение снипато-адренглогой системы (BJI.Kojxypa, АВ.Волков, 1963-1938; В.ТДолгах, 1989). При этом изменения разливаются как ira ups-, так а на пссташаптичссксм уровне.

На уровне пресннаптического звена фушщиональная активность оценивается в основном по величине продукции нейромедка-торов. Согласно литературном данным, а рзлпем вссстаношггель-ном периоде после клинической смерта развивается гормоняль-ко-медиаторная диссоциация в системе симпатической регуллции функции сердечно-сосудистой системы (В.Т. Долпа, 19S9). Зто проявляется падением затеса норадрекалкпа в сердце н других органах, что связано с уменьшением дспетшроЕзнкя и ослаблением его образования вследствие зпсргсдефицита и выраженной гипоксии. Одновременно с этим наблюдается прогрессирующее угсли-чезше з миокзрлс адрмгалпн:..

Значительная акпгоацкя спмпато-адреиалозой системы во гремя устранил п в раннем периоде после о:"ятвлеш1я обугловдлза-ет, по-видимому, развитее гппердинамнческого синдрома в перше минуты после возобновления сердечных сокращений, что связано с увеличением Ca:>/Na" входящего тока (Y. Noma, 19SQ). Вместе с тем большие концентрации катехоламгтов, особенно адреналина, оказывают кардпотоксичесхий эффект поскольку инициируют процессы перскисного окисления лдпндоз (G. Roña, 1985), разобщают окисление с фосфорштроваипем (A. Woilenberger, 1931-1989), повышают аккумуляцию Ca1* блзгодзря пзаимодейстапэ с бета-здрен-ергическими рецепторами ц активации аденилатциклазкой системы (J.M.J. Lamers, 1935), увеличивают содержание свободных зсирных кислот (СЖК) з клетке, блокирующих транспорт энергии на уровне митохондрий и вызывающих электрическую нестабильность н нарушения сердечного ритма (КВ.Судакоз с ссазт., 19S4; LH. Opie, 1985). Гиперкатехоламинемия вызывает повреждение зндотелиаль-ного покрова з виде растления межклеточных сочленений, появления зон набухания, десквзмацки эндотелия (В. В. Долгоз с соазт., 19841.

Вместе с тем характер и эффективность симпатического влияния определяется не только динамикой и уровнем продушин ка-техоламинов, но и реактивными свойствами сердечно-сосудистой системы. Однако работы о нарушении адренореактивности сердца и сосудов при ишемических- и реперфузионных состояниях сравнительно немногочйслсны и достаточно противоречивы (Ф.З. Ме-ерсон, 1979; Л.И. Ольбикская, П.Ф. Лнтвицкий, 1986; 1.Т. \Villerson, Ь.М. ВЦ|3, 1984). В связи с этим , по нашем}' мнению, изучение нарушений адренергической реактивности сердечно-сосудистой системы в раннем восстановительном периоде представляет определенный интерес поскольку позволит раскрыть одно из важных звеньев патогенеза постреацимационной недостаточности кровообращения и патогенетически обосновать целесообразность использования альфа- и бста-адреноблокаторов.

Цель работы. Выявить в динамике постреанимационного периода нарушения адренореактивности сердечно-сосудистой системы и обосновать их фармакокоррекцию с помощью аяреноблокаторов.

Задачи исследования:

1. Изучить в динамике постреаниыационного периода адре-нореактквность ссрдечно-сссудкстой системы крыс в условиях целого организма и изолированного сердца.

2. Выяснить влияние экзогенных катсхоламшюа на динамику восстановительных процессов и окончательные результаты. реанимации.

3. Патогенетически обосновать и оценить эффективность использования альфа- и б-лз-адргноОдоетторов для уменьшения постреанимационных повреждений ссрдсчпэ-сосудкстой система.

Научная испита. Проведено глмплегхнее исследование биоэлектрически процессов, сократительной функции п метаболизма сердца, системной гемодинамики врашим восстановительном периоде после клинической смерти. Впервые щучена функциональная активность адрсноргцепторов сердечно-сосудистой системы (в условиях целого организма и изолированного сердца) в раннем ностреанимационном периоде. Впервые дана оценка значимости роли нарушений здренорешшшносхн сердца и сосудов в патогенезе постреанимационной недостаточности кровообращения.

Устанонлсно, что в первые минута рециркуляции увеличивается не только количество. алрепорецепгоров сердечно-сосудистой системы, но и возрастает их сродство к медиаторам. Впервые показано, что экзогенные катехоламины, используемые в комплексе реанимациошшх мероприятий, усиливают элегарическую нестабильность сердца, рашшю централизацию кровообращения, что сопровождается ухудшением течения восстановительных процессов и выживаемости животных.

Патогенетически обоснована целесообразность использования

с профилактической (пндерал) и лечебной (дигидроэрготоксин) целью бета- к ал1>фз-адрексблокаторов. Показано, что эти препараты нормализуют функциональные свойства алренорецепторов, улучшают гемодинамику, сократимость миокарда, стабилизируют его биоэлектрическую активность, что в конечном счете существенно сп::::-:ает раннюю псстреапимацпонпуто детальность.

Теоретическое и практическое значение работы. Результаты настоящего исследования свидетельствуют о значительном повышешш адрснергнчесной реактивности сердечно-сосудистой системы в раннем постреаннмациошгом периоде, что наряду с гиперкатехолзмннемией способствует формированию постреанимациопной недостаточности

Полученные данные имеют значение не только для развития фундаментальных исследований по изучению природы псстреанима-цнонной недостаточности кровообращения, но и для разработки патогенетически обоснован":::-: принципов защиты сердечнососудистой системы от поврегхда-ощего воздействия высоких сонцентрппий эндогенных катехолнминов при ишсмических (пягскснческих) и реперфузионных (реочеигетмционных) состояниях и практике реанта,зиготное, кардиологических и хзрдиохирургачсских

3:!едрл;не'уезу.тьтатез ?: ппахпгсу. Д.зшп:е с значении нарушений здпенорег.ктип: Гости сердечно-сосудистой системы в формировании аостретлпмацис'.дгс'Л недостаточности ¡сровооСпапк ния и °;фф«хпктоста использования ялреноблокаторов для коррекции стих нару:пен::й использую гея з преподавании на кафедрах патофизиологии и гнутрешпгс болезней N 3 Омской медицинской академии, кафедрах патофизиологи:: Красноярского, Тюменского и Кемеровского медицинских институте?, а та:ске внедрены з практику работа отделен:!:; реянпулгши и интенсивной терапии Омских городских больниц N 1 п N 5.

Апробация работы. Материалы' диссертации доложены на оСт,-единешюм Пленуме Сибирского научного медицинского общества пзтсфмзг:о::сгоп и Проблемной комиссии «Охрана материнства и детстпа» (Иркутск, 1991), на конференции патофизиологов и фармакологов Сибири «Профилактика и экспериментальная терапия экстремальных нетерминальных состояний» и Пленуме республиканской проблемной комиссии «Экстремальные и термшшышс состояния» (Омск, 1992), на международной конференции «Гипоксия в медицине* (Москва, 1994), на обществе патофизиологов (Омск, 1994).

Пуйликацки. По теме диссертации опубликовано 3 научных работ.

На защиту выносятся следующие патанееакя:

1. В раннем постреанимационно;.! периоде формируются значительные функционально-метаболические нарушения сердечно-сосудистой системы, важнейшую роль в патогенезе которых играют нарушения адрснергичсской реактивности сердца и сосудов.

2. Патогенетически обоснованным и эффективным для предупреждения нарушений адренореактивности сердечно-сосудистой системы в раннем пострсанимационном периоде является применение бета-блокатора индерала и альфа-блокатора дигидроэрго-'оксина.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части (главы «Материал и методы исследования», трех глав, посвященных изложению результатов собственных исследований), обсуждения, заключения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 150 страницах, содер;игт 30 таблиц и 17 рисунков. Список литературы включает 267 источников, из них 169 отечественных и 98 зарубежных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты выполнены на 399 белых беспородных крысах-самцах массой 180-220 г, 111 из которых погибли на этапе проводе 1шя регггамациоюшх мероприятий. Остальные животные были распределены по группам (табл. 1).

Крыс наркотизировали нембуталом (25 мг/кг, илугрпбрюшкн-но), шггубировали и катетеризировали левую сонную артерию. Для предупреждения свертывания крови за 15 мин до кровопускания животным внугриартернально вводили гепарин (500 МЕ/кг). Четы-рехминушую клиническую смерть вызывали острым кровопусканием из сонной артерии. Оживление осуществляли центрипстальным нагнетением выпущешюй крови, закрытым массажем сердца и исскуст-венной вентиляцией легких в течение 20 мин в режиме умеренной гипервентиляции. Стимулирующие средства в комплексе реанимационных мероприятий не применяли ввиду их влияния на адренореак-тивность, гемодинамику, сократимость миокарда, что затруднило бы решение основных задач исследования.

Регистрировали длительность умирания, объем смертельной кровопотери, время восстановления сердечных сокращений, дыхания, роговичных рефлексов, АДср. Неврологический статус оценивали в баллах (С.П. Лысенков с соавт., 1982).

Первые 15 мин после оживления непрерывно регистрировали

Таблица 1

Распределение экспериментального материала

Раздел исследования Количество

экспериментов

Опыты на целостном организме

Контроль (адренореактивность) 20

Реанимация 25

Индерал + реанимацнл 30

Реанимация + ДГЭТ 25

Реанимация (адренореактнвность) 18

Индерал + реанимация (адренореактивность) 17

Реанимация + ДГЭТ (адренореактивность) 20

Контроль + индерал (адренореактивность) 15

Контроль + ДГЭТ (адренореактивность) 17

Опыты на изолированном сердце

Контроль 15

Контроль + индерал 15

Контроль + ДГЭТ 15

Реанимапи >1 25

Индерал + рсанимаиг.-. 15

Реанимация + ДГЭТ 16

Обшее количество экспериментов 288

Примечание. В опытах на изолированных сердцах использовали нагрузку ритмом высокой частоты и оценивали адренореактив-ность. ДГЭТ - дигидроэргогоксин.

ЭКГ, анализировали ритм и подсчитывали количество экстрзсистол за эти время. Постреанимашюнныс нарушения Сократительной функции миокарда оценивали но изменению фаз и периодов систолы левого желудочка и комплексных показателей сократимости - индекса напряжения миокарлз (ИНМ). внутрисистолического показателя (ВСП) и механического коэффициента Блюмбергсра (МКБ; Г.П. Матвейков, С.С. Пшоннк, 1979). Для определения показателей системной гемодинамики использовали метод тетраполярной реог-рафии в модификации В.В. Карпицкого с со авт. (1986). Рассчитывали следующие показатели: ударный объем сердца (УО), минутный oGiäm кровообращения (МОК), общее периферическое сопротивление сосудов {OIIQ, ударный и сердечный индексы (УИ, СИ).

Через 1,5 ч после ожиатения, когда многие авторы (В.Т. Долгих, 1987; A.C. Лебедев. 1989) отмечают значительные пов-

режденкя в миокарде, извлекали сердца для изучения их сократительной функции по E.L. Fallen et al. (1967). На основании графического материала рассчитывали силовые: систолическое (САД), диастолическое (ДАД) и развиваемое левым желудочком давление (РЛЖД), и скоростные показатели, скорость сокращения и скорость расслабления миокарда левого желудочка (Ф.З. Ме-ерсон, 1982).

В пробах псрфузата, прошедшего через коронарное' русло, определяли содержание глюкозы (Ю.И. Голиков, 1970), лактата (H.U. Bregmeyer, 1969), пирувата. (П.М. Бабаскин, 1976). За тем рассчитывали потребление глюкозы и выделение лактата и пирувата 1 кг сухой массы миокарда за 1 мин на 1 мм рт. ст. развиваемого давления. Кроме того, в коронарном протоке определяли активность аспартатаминотрапсферазы, ACT (S. Rcitman, S. Fran-kcl, 1957) и малатдегшфогеназы, МДГ (А. Siegel, RJ. Bing, 1956) и рассчитывали потерю этих ферментов 1 г сухой массы миокарда за 1 ч.

Изучение функциональных резервов миокарда и его устойчивости к повреждающим факторам осуществляли следующим образом: увеличивали частоту сердечных сокращений с 240 до 300, 400 и 500 мин-1 с целью выявления дефекта диастолы (Ф.З. Мссреон, В.Т. Долгих, 1982).

Адренореактивность сердечно-сосудистой системы изучали на целостном организме и изолированных изоволюмическн сокращающихся сердцах. В условиях целого организма оценивали прсссор-ный эффект возрастающих доз адреналина (А) на АДср. Адреналин вводили в дозах 0,5; 1; 2 и 2,5 мкг/кг массы в яремную вену раздельно с интервалом 15 шш. Кроме того, изучали влияние адреналина на системную гемодинамику, сократимость миокарда и его биоэлектрическую активность.

На изолированных сердцах, лишенных регуляторных влияиий организма, изучали эффект возрастающих доз норадрсналина (НА) на величину систолического давления, развиваемого левым желудочком. Норадреналин вводили в дозах (5; 10; 25 и 50)х108 мкг непосредственно в канюлю с интервалом 15 май.

Количественную оценку алрснорсакшвности эффекторных систем проводили кинетическим методом (Б.Н. Манухин, 196S-82). Величина адрснергичсской реакции. описывается уравнением:

Рм х А р= ----------- t

К + А

где р - величина адренергической реакции на катехоламины, А - концентрация катехоламинов, Рм - величина максимальной реакции, К - кажущаяся константа диссоциации комплекса «кате-"оламин-адрснорецептор»

Для расчета основных показателей строили графики зависимости доза-эффект в системе двойных обратных координат Лайни-уивера-Берка, по которым определяли величину максимальной реакции (Рм) на катехоламины, характеризующую количество активных адренорецепторов в эффекторной системе, и кажущуюся константу диссоциации (К) комплекса «катехоламин-адренорецеп-тор». Численно К равна концентрации катехоламина, вызывающей геакшга, равную половине максимальной (Рм/2). Для общей характеристики злренореаетнзности рассчитывали показатель эффективности (Е), равный отношению величины Рм/2 к значению К.

С пелыо изучения влияния изолированной блокады алы^а-п бета-здренсрсцсптсров па течение постреанимационного периода и уменьшения повреждающего действия токсических доз эндогенных катсхоламипоз на сердечно-сосудистую систему и организм в целом псИользозали неселектняный бета-адр«:сблокатор индерал (ICI, В е л : i к с 5 р ! rra ш t я ), вводимый однократно в дозе 1 мг/кг ::аутртшешго за ?0 млн до крезояотсри (В.Т. Долгих, 19S9) и пссслсхтпеныЛ альфа-блокатор дипшроэргогсксин, ДГЭТ (СПОФА, Чехословакия), вводимый однократно в дозе 0,1 мг/кг г.о время ¡фоведешм гсап;:>!лц::стгн1с1 мероприятий (F.E. Батрак, А.Н. Кудрин, 1979).

Полученные дшпше обработаны статистически с использованием персонального компьютера IBM PC AT.

результаты исследования и их обсуждение

1. Ф^хшонально-я'етаболичссхие нарушения сердечно-сосудистой слетим в раннем пссгрг2ш*мациспясм периоде

Период умирания у подопытных животных составил в среднем 5,35±0,32 шш при крозслотерс 43,1±1,5 мл/кг. Через 97±8,0 с псслс начала реанимационных мероприятий восстанавливались сердечные сокращения, через 7,8±0,8 мин -самостоятельное'дыхание. Вре?.м восстановления рогозичных рефлексов составило в среднем 13±0,5 мин. Неврологический статус оценивался в 5б,2±1,0 балла. Общая летальность в течение 1,5 ч восстановительного периода с учетом случаев неэффективной реанимации составила 32,4%.

Первые минуты после возобновления сердечных сокращений сопровождались выраженной электрической нестабильностью серд-

ца, проявлявшейся признаками нарушения формирования и проведения импульсов. Наиболее часто регистрировались одиночные и групповые экстрасистолы (в 67% случаев), пароксизмы желудочковой тахикардии и фибрилляция желудочков (в 10,1% и 16,9% соответственно). Последняя являлась причиной высокой летальности в раннем постреаниманионно'м периоде. У 40,7% подопытных животных зарегистрированы атриовснтрикулярные блокады всех степеней.

К концу периода наблюдения сохранялись лишь нарушения проводимости и брадикардия, а на первый план выступала депрессия сократительной функции миокарда. Последнее подтверждалось изменением комплексных показателей сократимости - увеличением на 57,8% ИНМ при сниженном на 9% ВСИ и уа 41,5% МКК. Но наиболее отчетливо нарушения сократительной функции .миокарда отмечались в опытах на изолированных сердцах. Это проявилось снижением систолического и развиваемого давления, а также максимальных скоростей сокращения и расслабления миокарда левого желудочка, уменьшением резистентности сердец к повышенной нагрузке. Так навязывание более высокого ритма (300. 400, 500 мин1) сопровождалось снижением РЛЖД. то есть отрицательным инотрошшм эффектом, тогда как в контроле отмечался положительный эффект ритма высокой частоты. Переход к более высокой ЧСС сопровождался появлением и неуклонным ростом дефекта диастолы, который оказался в 2-3 раза больше, чем в контроле.

Кроме того, перенесенное терминальное состояние в 2 раза снижало эффективность использозашы изолированными сердцами глюкозы на единицу выполняемой функции. При этом в проток выделялось лактата в 1,5 раза, а пирувата - в 3 раза больше, чем в контроле. Большей была а утечка ферментов (МДГ и ACT), что свидетельствует о 1юврсадст1и мембран кардиомиошггов.

Выявлениные нарушения специфических функций сердца отразились на состоянии системной гемодинамики. К 1,5 ч восстановительного периода отчетливо формировался синдром низкого сердечного выброса, о чем свидетельствовало снижение МОК до 61% исходной величины, в основном за счет выраженного уменьшения УО (на 19%) и сохранявшейся брадикардии. Высоко достоверным оказалось снижение АДср. - на 22% ниже исходного значения, что сопровождалось ростом ОПС (на 28%).

Таким образом, в раннем постреанимационном периоде отмечается выраженная электрическая нестабильность миокарда и в определенной мере связанная с ней высокая постреанимационная летальность. Формируется синдром низкого сердечного выброса, обуслоатенный как экстракардиальными факторами (А.Я. Евтушенко с соавт.,1991), так и повреждениями сердечной мышцы (В.Т. Долгих. 1975-1990; А.С. Лебедев, 1989). Функциональные и метабо-

лические нарушения, выявленные в раннем постреанимационном периоде,- обусловлены наряду с другими факторами (дефицит ОЦК, гипоксия, ацидоз) и значительным усилением адренергических влияний на сердечно-сосудистую систему как во время умирания, клинической смерти, так и в большей степени в период рециркуляции и реоксигенации. Последнее проявляется выраженной пгаер-катехоламинемией (A.B. Волков, 1985), и, как показали наши исследования, изменениями функционального состояния адренорецепторов сердечно-сосудистой системы.

2. Влияние клитппсской смерти и охашлепия ка функцмоналыцто активпссть адрепорсцс-птороз сердечно-сосудистой cüctcw т

Параметры прессорной реакции оживленных крыс, рассчитанные по графикам, представленным на рис. I, значительно отличаются от контрольных. Величина максимальной реакции, характеризующая количество активных рецепторов, возросла с 56,8% у контрольных животных до 102,6% у опытных. Кажущаяся константа диссоциации комплекса «А-адренорсцентор» уменьшилась в 1,9 раза, свидетельствуя о повышении сродства адренорецепторов сердечно-сосудистой системы к адреналину. Возросла такта и общая алренореактивность, выраженная через эффективность. Аналогичные но направленности результаты были получены и ка препарате изолированного сердца (рис. 2, табл. 3). Величина Рш увеличилась в 1,6 раза, а К комплекса «ПА-адрснорсиептор» уменьшилась в 1,7 раза, свидетельствуя о повышении чувствительности специфических рецепторов к агоннсту. Таким образом, в раннем постТаблица 2

Влияние шщерала и дн гидроэрготоксина на чувствительность адренорецепторов сердечно-сосудистой системы к адреналину (М ± т)

комплекса

Серия «А-адренорецептор», Рш, Е,

опытов х 103 мкг % %/Ш2 мкг

Контроль 36,7±0,24 58,8±0,62 0,8±0,01

Реанимация 19,0±0,89* 102,6±0,61* 2,6±0,12*

Индерзл +

реанимация 29,5±I,04V 76,9±4,20*,л 1,3±0,10*,л

Реанимация

+ ДГЭТ 26,2±1,54V 69,7±1,84*,л 1,3±0,10\А

Примечание. Здесь и в табл. 3 : * - достоверные различия

с контролем, А - достоверные различия с серией «Реанимация».

Рис.1. Адрснорсактивность сердечно-сосудистой системы в раннем постреанимационном периоде:

а) кривые влияния А на прсссорную реакцию по оси ординат - прирост АДср. (в % к исходному; по оси абсцисс - количество А (х 10мкг/кг) б) зависимость величии прессорпой реакции от концентрации А по оси ординат - обратная величина прессорного эффекл! по оси абсцисс - обратная величина количества I - контроль, II - реанимация

_ ^ 5 Ю 25 50 2 4 10 " 20

Рис.2. Апренореактивность изолированных сердец крыс в раннем постреанимационном периоде:

а) кривые влияния НА на инотропную реакцию по оси ординат - прирост СЛД (в % к исходному) по оси абсцисс - количество НА ( х 10-8, мкг)

б) зависимость величины ннотрогоюи реакции от концентрации Нл по оси ординат - обратная величина инотропного эффект

• по оси абсцисс - обратная величина количества Нл I - контроль, И - реанимация

1С

реанимационном периоде повышается чувствительность сердца и сосудов к экзогенным катехоламинам, что может быть связано с уменьшением содержания норадрсналина в сердце (В.Т. Долгих, 1989) вследствие нзменишй обмена нейромедиаторов, формирующихся при остановке системного кровообращения и после рециркуляции.

. Таблица 3

Влияние пцдерала и дигидроэрготоксина на чувствительность адренорецепторов изолированного сердца к норадреналину (М ± т)

комплекса

Серия «НА-адренорецептор» Рш, Е,

опытов х 10"* мкг % %/10-8 мкг

Контроль 12,S±0,16 27,9±0,54 1,1±0,03

Реанимация 7,4±0,31* 45,2±0,28* 3,1±0,13*

ГПщерал + .

реанимация 12,5±0,25*,А 30,3±0,26V 1,4±0,09*,л

Реанимация

+ дгэт 9,5±0,30*,л 37,1±0,47*,А 2,0±0,11V

Гпперчувствнтелыюсть сердечно-сосудистой системы в условиях гипоксии и дл:ггелыю сохраняющейся гиперкатехоламинемии, безусловно, способствует повреждению сердечной мышцы, что сопровождается депрессией сократимости, развитием аритмий, в том числе фибрилляции желудочков. Результаты проведенных экспериментов свидетельствуют, о том, что наибольшее разнообразие и частота нарушений ритма наблюдались в первые 10-15 мин после олснвления, то ссть в период максимального поступления адреналина з кровь п захвата его кардиомиоцитами (В.Т. Долгих, 1939). Как известно, именно высокие концентрации адреналина обусловливают более выраженное кардиотоксическое действие, чем иорадреналин. Введение в эти сроки эхзогенного адреналина сопровождалось усилением электрической нестабильности сердца. Это проявилось увеличением в 1,5 раза частоты возникновения окстрасистолии п в 4 раза - пароксизмов желудочковой тахикардии. Наконец, фибрилляция желудочков - наиболее грозное нарушение ритма - регистрировалась в 3 раза чаще на фоне введения препарата, что значительно повышало летальность в раннем постреанимационном периоде. Аритмогенное действие адреналина, согласно современным пердставленпям, обусловленно его влиянием на

метаболические процессы в сердце:- инициацией процессов ПОЛ (опосредованно через активацию бета-адрснорсцепторов и адсни-латциклазной системы), увеличением содержания СЖК в клетках, усилением ионного дисбаланса, что вызывает электрическую нестабильность и нарушение сердечного ритма (К.В. Судаков с соавт., 1984; В.Т. Долгих с соавт., 1991; 1..Х. Орш, 1985).

Введение адреналина в первые минуты восстановительного периода сопровождалось существенными изменениями показателей сократимости и системной гемодинамики. Через 5-10 мин после инъекции препарата отмечалось достоверное увеличение ВСП и МКБ на 9% и 22% соответственно при снижешюм на 12,5% ИНМ. Однако, уже к 30-ой мин наблюдения изучаемые показатели достоверно не отличались от аналогичных в группе сравнения, а к концу периода наблюдения ВСП был даже ниже, чем у реанимированных крыс, не получавших препарат.

Введение адреналина оживленным крысам вызывало достоверное учащение сердечного ритма, увеличение УО и МОК соответственно на 20% и 25% при возросшем на 29% ОПС. Увеличение МОК и ОПС закономерно приводило к повышению АДср. (в среднем на 54-65%). Однако, через 7-8 мин основные эффекты адреналина практически нивелировались, очевидно, за счет его ферментативной инактивации. Спустя 10 мин изучаемые показатели были несколько ниже значений в группе оживленных крыс, не получавших препарат, и сохраняли эту тенденцию в течение всего периода наблюдения.

Анализ полученных результатов свидетельствует о том, что адреналин, вводимый в раннем постреаиимацнонном периоде, увеличивал постнагрузку на сердце за счет повышения АДср. и ОПС и иреднагрузку за счет тахикардии и вазоконстрикции. Кроме того, усиливая сократимость, препарат, по-видимому, увеличивал неадекватность между потребностью сердечной мышцы в кислороде и его доставкой по коронарным сосудам, способствуя тем самым вторичным гипоксическим повреждениям миокарда в раннем постреанимационном периоде.

'Таким образом, клиническая смерть и последующая реанимация вызывают изменения адренергической реактивности сердечно-сосудистой системы, проявляющиеся в увеличении количества рецепторов, а так же в повышении чувствительности последних к агонистам. Чрезмерная стимуляция альфа- и бета-адренорецепто-ров высокими концентрациями эндогенных катехоламинов оказывает токсическое влияние на клетки благодаря активации адснилатцик-лазной системы, фосфолипаз и липаз, приводящих к нарушению целостности клеточных мембран; повышению аккумуляции ионов кальция в клетке и клеточных структурах и, как следствие, повреждение митохондрий и пересокращение миофибрилл; разобщению

окисления и фосфорилирования, приводящему х энергодефищпу и способствующему накоплении. в клетке продуктов метаболизма (лактата, пирувата, ионов водорода и т.д.); образованию кислородных радикалов И инициации процессов ПОЛ (Ф.З. Меерсон, 1984). В связи с этим, вполне обоснованным, на наш взгляд, представляется использование блокаторов альфа- и бета-адрено-рсцеиторов - препаратов, защищающих клетки от избыточного действия эндогенных катехоламинов в раннем восстановительном периоде.

3. Коррекция индералом псстреанимациояиых нарушений

алрсисрпйгскоД реахппиюсти сердечно-сосудистой системы

Ицдерал, вводимый за 30 мин до кровопотери, достоверно ускорял посстаноатеннпе сердечной деятельности (72±5.0с при 97±8,0с з группе сравения, р<0,01), самостоятельного дыхания (5,1±0,б мин при 7,8±0,3 ш в группе сравнения, р<0,01); уменьшал неврологический дефицит через 1,5 ч после оживления (27,4±2,0 балла при 56,2±1,0 балла в группе сравнения, п<0,001).

Сердечная деятельность в группе крыс, охиплешгых с использованием препарата, характеризовалась большей элсктри-'^•ской стабшьностыо. Существенно снизилось количество экстрасистол в первые 10 мин после о::ашления, а у 53% животных данное нарушение ритма отсутствовало вообще. Значительно реже (в 3,5 раза) регистрировались пароксизмы желудочковой тахикардии. Обладая выраженным антпфибрилляторньш действием, индерал полностью предупреждал фибрилляцию желудочков, возникавшую как во время клинической смерти, так и при проведении реанимационных мероприятий. Полученные результаты свидетельствуют о выраженном антизритмическом (в том числе антифибрилляториом) эффекте ндерала в раннем постреанимацконном периоде, что обусловлено не Только бета-адреиоблокируюшим, но и прямым мсмбраностгбилизируюшнм действием препарата и его влиянием на ¡ранспорт ионов через сарколемму посредством снижения активности свободно-радикального окисления.

Предварительная (до клинической смерти) блокада бета-ре-цепторов уменьшала степень постреанимационной депрессии сократительной функции миокарда. У животных, защищенных индералом. к концу 1,5-часового наблюдения ВСП и МКБ были на 7% и 35% соответственно выше аналогичных показателей в группе сравнения, а ИНМ достоверно снижен на 17,3%. Сократительная функция изолированных сердец, защищенных индералом, также выгодно отличалась от группы животных,оживленных без препарата (табл.4): систолическое и развиваемое давление при исходной ЧСС

240 мшг'не отличались от контроля,' а скорости сокращения и расслабления оказались даже выше. При переходе к более высокой частоте (300, 400, 500 мин4) защитный эффект индерала проявился еще более отчетливо: все сердца усваивали высокую ЧСС (500 мин1), тогда как в группе сравнения - только 64,1%. Препарат оказывал влияние и на формирование дефекта диастолы в условиях высокочастотной стимуляции: при переходе на частоту 400 и 500 мин-1 дефект диастолы хотя и развивался, но был значительно меньше (в 2,6 раза), чем у. животных, не защищенных шщералом, а при ЧСС 500 мшг1 - в 1,4 раза, меньше, чем в контроле.

Таким образом, предварительная шщераловая блокада предупреждала депрессию сократительной функции миокарда, повышала его функциональные резервы благодаря лимитированию притока Са:> в клетку, нормализации процессов. расслабления и ограничения повреждающего действия избытка Са2*. Косвенным доказательством уменьшения метаболических н структурных повреждений под влиянием индерала явилось уменьшение выхода ферментов в коронарный проток (МДГ - в 1,4 раза, ACT - почта в 2 раза).

Приведенные дашше свздетсльстоуют о том, что у «шотных, получавших ицдерал до кровоаотсрг, ссрдц; па рэшшх этапах оживления работало в энергстичсскп более выгодном режиме. Оптимизация деятельности сердца при применении индерала могла быть связана с ограничением процессов липопсрсокяслсния, норма-. лизацией общего соксрзгцшя фосфалинщов. и га фракций, что обеспечивало высокую активность мембралодсштнзэБашшх ферментов, в том числе ферментов цикла Крсбса. • Етагоааря этому в 2 раза повышалась эффективность использования глюкозы изолированными сердцами крыс, получавших шщерал. При этом в° коронарный проток выделялось в 2,5 раза меньше лактата и шфувата.

Более раннее а полноценное восстановление сердечной деятельности в уловцях ицдераловой блокады обусловливало и улучшение гемодинамики. В целом в обеих группах первые 1,5 ч восстановительного периода после оживления характеризовались формированием синдрома низкого сердечного шброса. Однако основные показатели системной гемодинамики в условиях применения препарата хотя и были ниже исходных значений, но все-таки превышали. аналогичные показатели животных, оживленных без индера-ловой блокады. Так АДср. к 30-ой и 90-ой мин составляло 88% и. 87% исходного уровня соответственно против 77% и 78% в группе сравнения. Расчетные показатели УО И МОК были также выше и составляли к концу периода наблюдения 91% и 80% исходных

■Таблица 4

Влияние штдсрпла л ДГЭТ на сократительную функцию изолированных ссрдсц после острой смертельной кропоогштсрн (М±ш)

Показатели чсс Группы животных

МИН"1 Контроль Рсапимашш Индерал + реанимация Рсгнимацпя + ДГЭТ

СЛД, мм рт.ст. 240 300 400 500 7911,7 91±4,0 11412,8 111±3,б 4212,9'** 5815,2*** 4913,4*** 53+6,1"** 8314,0ААА 10517,1ААА 11616,9ААА 12117,4ААА 60+3,5АА 7815,8А 8214,7ААЛ 8015,1АЛ

РЛЖД,' мм рт.ст. '240 300 400 500 7511,0 8712,8 107±1,0 101±2,7 3712,3*** 4413,7*** 3112,0{** 2813,0"** 7313,7ААА 9914,5ААА 104±6,3АЛА 108+6,2ААЛ . 5512.1ААЛ 7015,2ААА 7013;8ААА 6213,9АЛА

¿РАН шах, мм рт.ст./с -сЛ'ЛН шах, 240 240 1402±3б 831149 - 795151*** 459+61*"* 2080197***, АЛА 996143','ААЛ 990168А 537137А

мм рт.ст./с

Примечание:*,**,*** - достоверной!, различии по отношению к коигролю (р<0,05; 0,01; 0,001)

- достоверность различи!! но отношению к реанимации (р<0,05; 0,01; 0,001)

значений соответственно и на 7% и 35% превышали сравниваемые показатели в группе животных без применения препарата. УИ и СИ также были достоверно выше у крыс, получавших индерал до кровопотери. ОПС у этих животных было на 18%-20% меньше, чем в группе сравнения несмотря на более высокие цифры АДср. за счет существенно возросшего МОК.

Полученные данные свидетельствуют о благоприятном влиянии предварительной блокады- бста-адренорецситоров на пропульсивную способность сердца в раннем восстановительном периоде, что наряду с другими факторами приводило в итоге к. снижению более чем в 3 раза ранней пострсанимационной леталыюст::.

Полученные эффекты препарата объясняются его способностью конкурентно связывапля с бета-адренергическими рецепторами и уменьшать адренореактивность эффекториых органов. Это положение подтверждалось результатами экспериментов, выполненных на целостном организме и на препарате изолированного сердца. Введение шшерала за 30 мин до клинической смерти сопровождаясь уменьшением чувствительности бета-адренергических рецепторов :: катехоламинам в 1,6 и 1,7 раза соответственно, снижением величины максимальной реакции,а следовательно и плотности специфических рецепторов соответственно в 1,3 и 1,5 раза (табл.2, 3).

Таким образом, предварительная блокада бста-адрснорецсп-торов индералом, ограничивая избыточную стимуляцию реиенторов катсхоламинами, нормализует чувствительность .к ним сердсч-но-сосудистой системы, уменьшая пострсанимашюнные повреждения миокарда и способствуя более благоприятному течашю раннего восстановительного периода после оживления.

4. Коррекция постреаиимадионных нарушен^ адрснореак-тивиости сердечно-сосудистой системы дигидрззрготокашом

Дигидроэрготоксии, вводимый внутривенно в комплексе реанимационных мероприятий, улучшал некоторые показатели восстановления жизненно важных функций после острой смертельной кровопотери: достоверно раньше восстанавливалась сердечная деятельность, самостоятельное дыхание, роговичные рефлексы. Меньшим был неврологический дефицит через 1,5 ч после оживления.

Блокада альфа-адрснорсцепторов в ранпем восстановительном периоде приводила к снижению чувствительности рецепторов сер--дечно-сосудистой системы к катехоламинам. Результата экспериментов, выполненных в условиях целостного организма, свидетельствуют о том, что параметры, характеризующие адренорса;:-тивность прессорной реакции крыс, ожиатенных с препаратом, хотя и не достигали контрольного уровня, но были дбйтоверно бдн-

же к нему, чем в группе нелеченных животных (табл.2). Так. кажущаяся константа диссоциации комплекса «Л-адренорецептор» леченных животных превышала в 1,4 раза аналогичный показатель в группе сравнения, а максимальная реакция была в 1,5 раза ниже, чем у крыс, не получавших препарат. В меньшей степени дигидро-:оготоксин оказывал влияние на алренореактивность изолированных сердец оживленных крыс, что обуслопленно преимущественной локализацией альфа-реиеиторов з сосудистом русле и непрямым оста-адреномиметическим эффектом препарата. Тем не менее, ди-гилроэрготоксин увеличивал К. комплекса «НА-адренорецептор» в 1,3 раза и уменьшал Рм в 1,2 раза (табл. 3). Таким образом, гшепарат как в условиях целостного организма, так и в опытах па изолированом сердце уменьшал чувствительность альфа-адрено-г'снеиторов и их плотность, что в целом снижало обшую алренореактивность сердечно-сосудистой системы .

Препарат, уменьшая алренореактивность сердца, обеспечивал ("олее стабильную работу сердца: в 1,3 раза реже регистрировались экстрасистолы. в 1.8 раза - пароксизмальная желудочковая тахикардия. На фоне препарата быстрее восстанавливалась атрио-зентрикулярная проводимость.

Ограничивая стимуляцию альфа,-адренорецептороз сердца и концентрацию внутриклеточного Са3* (B.G. Benfcy, 1990), препарат несколько уменьшал постреанимационную депрессию сократительной функции миокарда, о чем свидетельствуют результаты эксперимс.чтоз, выполненных на изолированном сердце: развивзе-мос давление, скорости сокращения и расслабления у сердец жи-потных, получавших дигилроэрготоксин, были достоверно выше, чем у сердец животных, не получавших препарат. У леченных животных в условиях высокочастотной стимуляции был менее выражен и дефект диастолы.

Более раннее и полноценное восстановление сердечной деятельности в условиях альфа-адренергической блокады уменьшало степень метаболических и структурных повреждений миокарда. Сердца животных, оживленных с применением препарата, на единицу выполняемой функции затрачивали на 17% меньше глюкозы з сравнении с нелеченными животными, выделяя при этом в перфузат в 1,3 раза меньше лактата и ферментов (ACT и МЛ Г).

Однако наиболее существенно под влиянием препарата изменялись показатели системной гемодинамики (табл.5). Блокада альфа-адренорецепторов приводила к менее выраженной брадикар-дии: ЧСС на протяжении всего периода наблюдения составляла в среднем 89-92% исходного уровня против 77% в группе нелеченных животных. В первые 5-10 мин восстановительного периода на фоне препарата значительнее была гилотензия. Однако на всех этапах эксперимента АДср. отличалось большей стабильностью, чем ана-

Таблица 5

Влияние ДГЭТ на показатели центральной гемадьнлмики б раннем посгрелннмашюшюм периоде (М±т)

Показатели Серии экспериментов Неходкие данные П о с т р е a !i пи а ц и о 11 н ы ft период

5 мин 15 мнн. 30 мин 90 мин

чсс, I 337+5 334+4 332±5 333±5 330±6

мшг1 И 343±8 239+5»»» 255±6*** 266±6*** 265±7***

Ш '346±5 310+7»" 319±9** 306±7»»* 321±6**

AAA AAA AAA ДАЛ

ДЦср.» I 12-1±б 121±5 119±6 119±7 119+6

мм рт.ст п 120±4 . 103±6* 95±7** 92±4*** 94±5***

га 11б±3 96±7** 94±6** 96 ±8* 99±5**

МОК, i 49,2±2,5 46,2+2,9 45,9±3,0 45,5±3,0 44,2±2,4

мл/мин п 51,0±3,0 32,2±2,9*** 30,4±4,1"* 30,9±2,7*** 31,3±2,6***

ш 50,0±2,4 46,0±3,1" АЛ 40,9±2,7** 36,3±2,6*** 39,1 ±2,9"

ОПС, х105 I • 201,3±б,2 206,0±4,7 207,9±6,7 208,1 ±5,8 212,3±6,1

дин/с X СМ"5 п 188,2±9,2 255,8±8,0*** 249,9±4,5*** 237,4±6,3*** 240,2±5,0***

га 187,б±3,4 170,4±5,1** 1S4,3±4,9 214,5+5,0*** 205,4±4,7**

AAA AAA А AAA

Примечание: I - контроль, II - реанимация, 111 - реанимация + ДГЭТ

***» **, * - доетоперность раингшП в сравнении с исходными данным»

ААА, АА, А - достопсрность рамичий мех<ду II и ГУ группами (р < 0,001;0,01;0,05)

логичный показатель в группе нелеченных крыс. В то же время дигидроэрготоксин предупреждал выраженное увеличение ОПС в раннем постреани.мацнонном периоде благодаря снижению Са2*-зависимого тонуса гладких мышц сосудов и устранению их спастического сокращения. К 30-й и 90-й мин значения этого показателя в условиях использования препарата хотя и были достоверно выше исходного уровня на 14,3% и 9,5% соответственно, но значительно ниже, чем в группе сравнения (26% и 27,6% соответственно). На фоне препарата МОК в течение всегЬ периода наблюдения превышал на 17-43% аналогичный показатель в группе нелеченных 'животных. Восстановление -МОК в условиях альфа-адренергической блокады происходило в основном за счет увеличения ЧСС и менее выраженного снижения УО. Величина последнего к 15-й мин восстановительного периода у животных этой группы составляла 88,8% исходного уровня против 81,5% в группе сравнения, однако к 30-й и 90-й мин наблюдения значения изучаемого показателя практически не отличались з исследуемых группах. Последнее, по-видимому, обусловлено кардиотоксическим действием эндогенных катсхоламинов вследствие »«специфической активации бста-алрепорспситоров сердца на фоне альфа-адренергической блокады.

Полученные дойные свидетельствуют о том, что ограничение стимул:'!;;::: альфа-адрепорецептсров ссрдсшо-сосудистсй системы г. раннем пострсанимацненпом периоде уменьшало постнагрузку на сердце за счет снижения АЦср. и ОПС и преднагрузку за счет выраженной вззодилятапии. Эго ri свою очередь приводило к ограничению феномена централизации кровообращения, характерного для раннего восстановительного периода. Стабилизация АЦср., восстановление величины объемной перфузии способствовало в конечном счете снижению d 2 раза летальности в раннем постреани-мзциоппем периоде.

Подводя итог результатам собственных исследований, необходимо отмстить, что в раннем восстановительном периоде после клинической смерти, вызванной острой крсзопотсрей, развивается недостаточность кровообращения, в патогенезе которой важную роль HipaîOT нарушения адренореактивности сердечно-сосудистой системы. Предельно выраженная гипоксия, являющаяся пусковым и ведущим фактором комплекса патологических реакций, приводит . к длительной активации симпато-адреналовой системы (ВЛ. Кожура, A.B. Волков, 1968). После,тсс проявляется пгаеркатехоламине-мией (В.Т. Долгих, 15S9) и, как показали наши исследования, повышением плотности и чувствительности адрснорецепторов сердца и сосудов к адрснсргичсским Медиаторам. Возникающие при гипоксии нарушения адренергической реактивности включают совокупность механизмов повреждения клеток, среди которых наибольшее значение имеют липидный и гидроперскисный, энергодефн-

цитный и кальциевый (Ф.З. Меерсон, 1989). Указанные механизмы приводят к необратимым функциональным и структурным повреждениям клеток сократительного миокарда и гладких мышц сосудов и развитию сердечно-сосудистой недостаточности. Результаты лечебно-профилактического применения препаратов, блокирующих альфа- или бета-адренорецепторы, могут служить косвенным доказательством нарушения адренергичсской реактивносш сердечно-сосудистой системы. Каждый из использованных препаратов, воздействуя на определенное звено патогенеза постреанимг-ционной недостаточности кровообращения, уменьшает степень функциональных, метаболических и структурных нарушений сердечно-сосудистой системы и улучшает исход реанимации.

ВЫВОДЫ

1. В раннем восстановительном периоде после клинической смерти, вызванной острой смертельной кровоиотсрей, развиваете! выраженная электрическая нестабильность сердца (экстрасистолш:,-пароксизмальная желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков), депрессия сократительной функции и структурно-метаболические нарушения миокарда, приводящие к формированию синяроуз гиподинамии.

2. Существенную роль в патогенезе постреанимационной недостаточности кровообращения играют нарушения симиато-адрена-ловой регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы, том числе нарушения адренергической реактивности ссрдцэ п сосудов. Изменение функциональных свойств адреиорецепторов а раннем восстановительном периоде проявляется увеличением плотности и повышением чувствительности рецепторов к адреперги-ческим медиаторам.

3. Использование в раннем постреанимациоином периоде аГл-реналина усиливает электрическую нестабильность сердца, усугубляет нарушения сократимости и системной гемодинамики, что к целом ухудшает течение процессов восстановления жизненны,: функций организма и повышает летальность животных, перенесши/, клиническую смерть.

4. Предварительное (до кровопотери) введение иидера;: ч о1раничивая избыточную стимуляцию бета-адренергических рецепторов, значительно уменьшает функциональные, метаболически- , структурные повреждения миокарда, способствует стабилизашг: системной гемодинамики, что обеспечивает снижение ранней постреанимационной летальности.

5. Ал1.фа-адрснергическая блокада (дигадроэрготоксин) ослабляет реакцию централизации кровообращения, улучшает функционально-метаболическое восстановление сердца, существенно

повышает выживаемость животных.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

I. Долгих В.Т., Судакова А.Н. Индерал, как средство предупреждения функционально-метаболических и структурных повреждений сердца в paime.w постреанимационном периоде // Механизмы патологических реакций. - Иркутск, 1991. - С. 42.

2. Dolgikh V. Т., Rusakov V. V., Korpacheva О. V., Sudakova A.N. Pathogenesis and pharmacorrection of erly postresuscitation cardiac arrhythmia // Resuscitaton. - 1992. - Vol. 23. - P. 179-191.

3. Долгих В. Т., Русаков В. В., Корпачевз О. В., Судакова А.Н., Смоленцева В.Н. К патогенезу и коррекции нарушений ритма сердца в раннем постреанимационном периоде. - Анестезиология и реаниматология. - 1992. - N 5-6. - С. 36-40.

4. Судакоза А.Н. Влияние индерала на адренореактивность сердечно-сосудистой системы в раннем постреанимационном периоде. - Анестезиология и реаниматология. - 1993. - N 6. - С. 3335.

5. Судакова A. II. Функциональная активность адренорепепто-роз сердечно-сосудистой системы г. раннем постреанимационном периоде // Материалы к докладам объединенного пленума проблемных комиссий «Экстремальные и терминальные состояния и «Научные основы реаниматологии''. - Кемерово, 1994. - С- 104-106.

6. Гирш Я.В., Мордык A.B., Судакова А.Н. Изменение центральной гемодинамики в раннем постреанимациошкш периоде под влиянием ацетилхолина // Патогенез, клиника и терапия экстремальных и терминальных состояний: Сб. науч. трудоз. - Омск, 1994. - С. 3-7.

7. Судакова А.Н., Гирш Я.В., Мордык A.B. Влияние клинической смерти и предвар1гтелыю взодимого индерала на функциональную активность адренорецепторов сердечно-сосудистой системы // Патогенез, клиника и терапия экстремальных и терминальных состояний: Сб. науч. трудов. - Омск, 1994. - С. 99-102.

3. Долгих В .Т., Судакова А.Н., Гирш Я.В., Мордык A.B. Влияние клинической смерти на активность адрено- и холиноре-цепторов сердечно-сосудистой системы // Актуальные проблемы и перспективы развития современной реаниматологии: Материалы международного симпозиума. - Москва, 1994. - С. 105-106.