Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Адаптация к гипобарической гипоксической барокамерной комплексной терапии женщин с эндокринными формами бесплодия, обусловленными гиперандрогенией смешанного генеза

На правах рукописи

Ковалевская Лариса Станиславовна

АДАПТАЦИЯ К ГИПОБАРИЧЕСКОЙ ГИПОКСИЧЕСКОЙ БАРОКАМЕРНОЙ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ЖЕНЩИН С ЭНДОКРИННЫМИ ФОРМАМИ БЕСПЛОДИЯ, ОБУСЛОВЛЕННЫМИ ГИПЕРАНДРОГЕНИЕЙ СМЕШАННОГО

ГЕНЕЗА

14.00.01 - Акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск-2009

003472115

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия Росздрава» на кафедре акушерства и гинекологии с курсом последипломной подготовки специалистов, лаборатории по изучению механизмов естественного иммунитета

Научные руководители:

доктор медицинских наук,

профессор Сапрыкин Виталий Борисович

доктор медицинских наук,

профессор Смолягин Александр Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Коновалов Вячеслав Иосифович

доктор медицинских наук,

профессор Телешева Лариса Федоровна

Ведущая организация: Научный центр акушерства, гинекологии и пе-ринатологии имени В.И. Кулакова, г. Москва

Защита состоится _2009 г. в_ча-

сов на заседании диссертационного совета Д 208.117.01 Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Челябинская государственная медицинская академия Росздрава" по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке осударственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Челябинская государственная медицинская академия Росздрава"

Автореферат разослан « Л С -л _2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Долгушина В.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

В третьем тысячелетии бесплодие продолжает оставаться важной медицинской и социальной проблемой, так как неспособность иметь детей изменяет социальную, психологическую адаптацию в обществе и ведет к снижению качества жизни. Неблагоприятные демографические показатели в России на протяжении последних десяти лет, характеризующиеся устойчивым отрицательным коэффициентом естественного прироста населения, заставляют специалистов уделять особое внимание проблеме бесплодного брака, как одному из резервов повышения рождаемости (Кулаков В.И. 1999; Fidler М. et.al., 2000). Многообразие факторов, приводящих к бесплодию, возможность их сочетания затрудняет выбор методов диагностики и лечения. Восстановление репродуктивной функции растягивается во времени, что негативно отражается на эффективности лечения (Вихляева Е.М., 2001; Wilson J.D., 1999). Анализ данных литературы по проблеме бесплодия в браке свидетельствует о том, что, несмотря на значительные успехи и внедрение в клиническую практику новых диагностических и лечебных репродуктивных технологий, она далека от разрешения (Овсянникова Т.В., 1995; Назаренко Т.А., 1998; Леонов Б.В., 2001; PensiasA.S., 2000). Известно, что эндокринные формы составляют 40-45% всех видов бесплодия. При этом важно отметить, что нарушения овуляции при гиперандрогении являются наиболее распространенными и составляют 12-35% от эндокринного бесплодия.

В настоящее время для терапии женщин с гиперандрогенией (ГА) смешанного генеза используются современные медикаментозные методы лечения, консервативная и оперативная тактика ведения данной категории пациенток. Ни один из используемых методов традиционной терапии ГА не обладает 100%-ой эффективностью по отношению к наступлению беременности. Идет поиск методов активного и избирательного воздействия на эндокринную и иммунную системы при бесплодии. В частности, было показано, что адаптация к периодическому действию гипоксии, может положительно влиять на течение ряда заболеваний эндокринной и иммунной систем и способствовать нормализации гормональных и иммунологических показателей (Меер-сон Ф.З. с соавт., 1989, 1992; Фролов Б.А., 1997; Барышева Е.С., 2002; Воля-ник М.Н., 2003). Снижение поступления кислорода к тканям - это явление, с которым организм часто сталкивается на протяжении жизни. Реакция организма на дефицит кислорода является отражением сложного полифункционального ответа клетки, координированного нейрогуморапьными механизмами. Режим гипоксического воздействия определяет, будет ли ответной реакцией повышение резистентности организма или развитие патологии. Разнонаправленные ответы на гипоксию вовлекают наиболее универсальные регу-ляторные факторы, одним из которых является оксид азота (NO). Дозированная адаптация к периодической гипоксии может эффективно стимулировать синтез NO. Это свойство адаптации к гипоксии лежит в основе ее многих за-

щитных эффектов. Поэтому поиск путей направленного модулирования метаболизма N0 представляет большой интерес в отношении повышения способности организма адаптироваться к гипоксии и повышать устойчивость к ней (Манухина Е.Б., Малышев И.Ю., 2004).

Основной идеей последних мировых конгрессов по лабораторной медицине является улучшение практической лабораторной аналитики на основе достижений фундаментальных наук для совершенствования клинической диагностики и лечения больных. Совершенствование системы отечественного здравоохранения сегодня трудно представить без внедрения в практику новой высокоспециализированной службы - клинической иммунологии.

В последние годы при оценке нейрогуморальной регуляции репродуктивной функции все более широко затрагивается роль иммунной системы (Сухих Г.Т., Ванько Л.В., 2001).

Учитывая вышеизложенное, представляло интерес исследование эффективности адаптации к гипобарической гипоксической барокамерной терапии (АГГБТ) для коррекции гормональных и иммунологических нарушений у женщин с бесплодием, обусловленным гиперандрогенией смешанного генеза.

Цель исследования

Цель настоящего исследования - выявить особенности клинических, гормональных и иммунологических параметров и оценить эффективность адаптации к гипобарической гипоксической барокамерной терапии при печении женщин с бесплодием, обусловленным гиперандрогенией смешанного генеза.

Задачи исследования

1. Оценить клинические проявления гиперандрогении смешанного генеза у женщин с эндокринными формами бесплодия.

2. Дать оценку гормонального и иммунного статуса у женщин с эндокринными формами бесплодия, связанными с гиперандрогенией смешанного генеза.

3. Определить эффективность адаптации к гипобарической гипоксической барокамерной гипоксии для коррекции клинических, гормональных и иммунологических нарушений у женщин сданными формами бесплодия.

Научная новизна

Проведенные исследования позволили дать комплексную оценку клинического, гормонального и иммунного статуса у женщин с бесплодием, обусловленным гиперандрогенией смешанного генеза.

Впервые проведено исследование эффективности адаптации к гипобарической гипоксической барокамерной гипоксии в лечении женщин с бесплодием, обусловленным гиперандрогенией смешанного генеза.

На основании результатов клинико-лабораторных методов доказана клиническая эффективность адаптации к гипобарической гипоксической барокамерной гипоксии с сочетанной патогенетической терапией для лечения бесплодия с гиперандрогенией смешанного генеза у женщин репродуктивного возраста.

Практическая значимость работы

Полученные результаты могут служить основой для проведения дальнейших исследований, направленных на совершенствование лечения эндокринного бесплодия, обусловленного гиперандрогенией смешанного генеза, у женщин репродуктивного возраста.

В настоящей работе изучена эффективность применения патогенетической терапии эндокринного бесплодия, обусловленного гиперандрогенией смешанного генеза, в сочетании с адаптацией к гипобарической гипоксичес-кой барокамерной гипоксии.

Полученные результаты позволили разработать показания к использованию адаптации к гипобарической гипоксической барокамерной гипоксии у пациенток с бесплодием на фоне гиперандрогении, что привело к повышению эффективности лечения у женщин репродуктивного возраста.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования используются в научно-педагогической деятельности кафедры акушерства и гинекологии Оренбургской государственной медицинской академии Росздрава и в практической деятельности Оренбургского областного центра планирования семьи и репродукции.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациенток с бесплодием на фоне гиперандрогении смешанного генеза выявляются изменения клинического (олигоаменорея с ановуляцией и недостаточностью лютеиновой фазы), гормонального (повышение тестостерона, 17-ОН прогестерона) и иммунного (увеличение уровня иммуноглобулинов М и циркулирующих иммунных комплексов) статуса.

2. Использование адаптации к гипобарической гипоксической барокамерной гипоксии в сочетании с патогенетической терапией способствует восстановлению репродуктивной и нормализации менструальной функций, положительной динамике гормональных и иммунологических показателей.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации были доложены и обсуждены на 4-ой Российской конференции (с международным участием) "Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция" (Москва, 2005); XIII межрегиональной научно-практической конференции ГОУ ДПО Пензенского института усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию "Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных" (Пенза, 2007).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 110 страницах машинописного текста, иллюстрирована 23 таблицами и 3 рисунками. Работа состоит из 5 глав, выводов, практи-

ческих рекомендаций, списка литературы, включающего 152 источника, из них 45 отечественных и 107 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Для решения поставленных задач: сравнения динамики клинических и изучаемых лабораторных данных на фоне патогенетического и предложенного АГГБТ методов терапии гиперандрогении смешанного генеза проведено комплексное динамическое обследование женщин с ГА. Проведено обследование 103 женщин репродуктивного возраста от 25 до 35 лет, с длительностью бесплодия от 6 до 8 лет. До обращения в Оренбургский центр планирования семьи и репродукции пациентки длительно и безуспешно лечились по месту жительства (ЦРБ Оренбургской области, Казахстана, Башкирии), неоднократно получая стимуляцию овуляции по 6-8 циклов, без нормализации менструального цикла и оценки гормонального скрининга.

Пациентки до начала исследования были разделены на три группы:

1-ая группа (п=48) - женщины с диагнозом "гиперандрогения смешанного генеза", которым была назначена: комплексная патогенетическая терапия: "Метипред (1-2 мг утром)", препараты с антиандрогенными свойствами (бло-каторы рецепторов андрогенов) "Верошпирон", "Спиронолактон" (50-100 мг 2 раза в день - утром и в обед, во вторую фазу цикла с 14 по 28 день или постоянно до 6 мес.), прогестагены: синтетические производные прогестерона - дидропрогестерон "Дюфастон" (с 14 по 23 день цикла по 10 мг 2 раза в день) или микронизированный прогестерон "Утрожестан" (с 14 по 28 день цикла по 100 мг 2 раза).

Н-ая группа (п=32) -женщины, которым на фоне аналогичной лекарственной терапии параллельно был назначен курс АГГБТ. В течение первых 5 сеансов пациентов постепенно поднимали с "высоты" 10ОО м до "высоты" 3500 м над уровнем моря. Остальные 18 сеансов адаптации проводили на "высоте" 3500 м. Скорость "подъема" и "спуска" в каждом сеансе составлял 2-3 м/с, длительность сеанса дозированного гипоксического воздействия в барокамере составляла 3 часа. Курс адаптации состоял из 23 сеансов (Меерсон Ф.З. и соавт., 1989).

Ш-я группа (п=23) - контрольная, которую составили женщины, обратившиеся к гинекологу для профилактического осмотра, не имевшие гинекологической и эндокринологической патологии.

Критерии включения пациенток в группы:

1. Нарушение менструальной и репродуктивной функций, обусловленные гиперандрогенией (наличие верифицированного диагноза: на основании заключения гинеколога, эндокринолога, клинических данных, результатов гормонального обследования, т.е. доказанная заинтересованность надпочечни-ковых и яичниковых механизмов гиперандрогении).

2. Возраст больных от 25 до 35 лет.

3. Отсутствие органической патологии эндокринных органов (гипофиза, яичников, надпочечников, щитовидной железы).

4. Отсутствие органической патологии лор-органов.

5. Отсутствие активных очагов инфекции.

6. Отсутствие легочной и сердечно-легочной недостаточности.

7. Отсутствие стойкой артериальной гипертензии.

8. Отсутствие зктрагенитальных заболеваний в стадии декомпенсации.

Таблица 1.

Методы, используемые при обследовании и в ходе лечения женщин с гиперандрогенией смешанного генеза

№ Методы исследования Количество наблюдений Число исследований

1. Опрос пациентки (жалобы, анамнез) Осмотр пациентки, определение гирсутного числа ИМТ Измерение базальной температуры 103 103 103 103 183 183 183 279

2. Ультрасонографическое исследование матки и придатков 103 103

3. Эндоскопические: лапароскопия, гистероскопия 47 47

4. Иммуноферментные методы определения содержания гормонов гипофиза, половых гормонов, гормонов щитовидной железы в плазме крови 103 1647

5. Биохимическое исследование: общего холестерина, глюкозы крови, билирубина 103 252

6. Общеклинические анализы: определение количества эритроцитов, концентрации гемоглобина, лейкоцитов, подсчет лейкоформулы 103 359

7. Иммунологические методы: определение фагоцитарных показателей, сб-маркеров лимфоцитов, иммуноглобулинов класса А, М, й; содержание ЦИК 100 1200

Изучая акушерско-гинекологический анамнез и анамнез основного гинекологического заболевания обращали внимание на возраст менархе, время становления менструального цикла, его регулярность, изменения характера менструаций после начала половой жизни, перенесенные гинекологические заболевания. При изучении репродуктивной функции уточняли течение беременности (если были), длительность бесплодия.

Объективное обследование: оценивали конституцию, тип телосложения, кожные проявления гиперандрогении: гипертрихоз, гирсутизм, жирная себо-

рея, акне. Выраженность гирсутизма оценивали по шкале Ферримана-Гол-лвея.

Исследовали особенности распределения подкожно-жировой клетчатки. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали по формуле - масса (кг)/рост (м2). При обследовании молочных желез уделяли внимание наличию выделений из сосков и их характер,

Тесты функциональной диагностики (базальная температура) 2 месяца до, на фоне и после лечения.

Лабораторные и инструментальные методы исследования (табл. 1)

1. Ультразвуковое исследование органов малого таза, ультразвукового мониторинга доминантного фолликула и полости эндометрия, индекса резистентности сосудов желтого тела. (Diasonics VST Masters).

2. Эндоскопические методы исследования: лапароскопия и гистероскопия с лечебной и/или диагностической целью (Carl Storz «Германия») для исключения других причин бесплодия (внутриматочные синехии, полипы эндометрия; трубно-перитонеального фактора)

3. Методы исследования гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и надпо-чечниковой систем (ГГЯНС) и щитовидной железы.

Состояние ГГЯНС изучали по концентрации гонадотропных и стероидных гормонов в плазме крови.

Определение гормонального статуса проводили до начала терапии и через три месяца от начала печения.

Уровни ТТГ, Т4 и AT ТПО определяли, учитывая частую заинтересованность щитовидной железы при гинекологической патологии.

Исследование уровня гормонов проводили иммуноферментным методом с использованием наборов "Elisa" (Diagnostic System Laboratories, США). Определение гормонального статуса проводилось на спектрофотометре "Labsystems Multiskan MS" (Финляндия).

У пациенток с регулярным ритмом менструации забор крови проводили в раннюю фолликулиновую фазу менструального цикла на 3-5 день и на 2022 день цикла для оценки полноценности овуляции и функции желтого тела (по показаниям). У пациенток с нарушенным менструальным циклом, при оли-гоменорее гормоны определялись на 3-5 день индуцированного гестагенами цикла; при аменорее - на любой день (в соответствии с рекомендациями Кулакова В.И., Корнеевой И.Е., 2003).

Для выявления преимущественного источника андрогенов (яичники или надпочечники) перед началом лечения проводили функциональные пробы (малая дексаметазоновая проба).

4. Определение биохимических показателей: общий холестерин, билирубин, глюкоза. Данные показатели исследовались на анализаторе «Labsystems FP-900» (Финляндия). В цельной капиллярной кроаи определяли уровень глюкозы крови натощак с помощью Bio-La-Test'a (Чехия) на фото-электроколориметре КФК-3.

5. Исследование периферической крови проводили по унифицированной методике (В.В. Меньшиков с соавт., 1987) с определением количества гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов и лейкоформулы. Определение количества форменных элементов крови проводили в счетной камере Бюркера с нанесенной сеткой Горяева и с помощью счетчиков или анализаторов клеток.

6. Исследование иммунной системы: количество лейкоцитов, лекофор-мулы периферической крови. Иммунный статус определялся по параметрам клеточного и гуморального иммунитета. Лимфоциты выделяли из гепарини-зированной крови на градиенте плотности фиколла ("Pharmaciafine chemicals", Швеция) - верографина ("Spofa"), d=1,078 г/см3 (A. Boyum, 1968). Полученную клеточную взвесь отмывали забуференным физиологическим раствором. Количественную оценку параметров клеточного звена иммунного статуса обследуемых проводили путем иммунофенотипирования субпопуляций клеток периферической крови (CD3, CD4, CD8, CD19) с использованием соответствующих моноклональных антител («Сорбент», Москва). Для определения содержания в сыворотке крови иммуноглобулинов класса А, М, G использовали метод радиальной иммунодиффузии (Manchini G. et al, 1965). Определение фагоцитарной активности нейтрофилов в периферической крови проводили по методике Е.А. Кост (1975) и в соответствии с методиками, изложенными в справочнике «Медицинские лабораторные технологии и диагностика» (под ред. А.И. Карпищенко, 1999). Фагоцитарная активность нейтрофилов оценивалась путем определения фагоцитарного индекса по отношению к тест-культуре St. aureus. Содержания циркулирующих иммунных комплексов определяли в реакции преципитации с раствором полиэталенгликоля (Haskova V., 1978).

Полученные результаты обработаны методом вариационной статистики. Для статистической и графической обработки результатов использовали пакет прикладных программ «Ехе!» версия 7.0 с использованием раздела программы «анализ данных», подраздела «Описательная статистика». При этом определялась средняя арифметическая ошибка. Для определения корреляционной связи применяли программу для подсчета коэффициента корреляции.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При изучении анамнеза у пациенток, в т.ч. и контрольной группы, был выявлен ряд сопутствующей экстрагенитапьной патологии. При анализе было выявлено, что экстрагенитальная эндокринная патология обследуемых женщин представлена заболеваниями щитовидной железы (гипер- или гипофункция), что было в дальнейшем подтверждено результатами гормонального обследования. В контрольной группе патологии щитовидной железы не было.

По клиническим, лабораторным данным и УЗИ-признакам заболеваний у больных l-ой и И-ой групп соответственно было выявлено: синдром полики-стозных яичников (СПКЯ), и хронические воспалительные заболевания мат-

ки и придатков, эндометриоз и миома матки (табл. 2).

Таблица 2.

Результаты УЗИ женщин с гиперандрогенией (%)

Экстагенитальная патология 1-ая группа И-ая группа

11 спкя 33,33 40,63

Хронические воспалительные заболевания матки и придатков (в анамнезе) 47,92 50,0

Эндометриоз 4,17 9,34

Миома матки 10,42 12,5

При обследовании у женщин 1-ой и И-ой групп соответственно было выявлено первичное бесплодие (52,1% и 40,6%), вторичное бесплодие (47,9% и 59,4%), длительность бесплодия (6,3 и 6,8 лет). Через 3 мес. на фоне проводимого лечения беременность наступила у 31,25% и 62,5% в 1-ой и И-ой группах соответственно (рис.1).

И 1 группа Н 2группа

Рис. 1. Реализация репродуктивной функции у женщин с гиперандрогенией

на фоне лечения (%)

Анализ менструальной функции выявил нарушения по типу олигомено-реи. У 27,27% женщин 1-ой группы и 31,25% Н-ей группы менструальный цикл был нерегулярный. На фоне проводимого лечения отмечалась нормализация менструальной функции у небеременных пациенток. При измерении ба-зальной температуры и проведении УЗИ в течение 3-х менструальных циклов регистрировалось наличие овуляции, удлинение лгатеиновой фаза (табл. 3).

Таблица 3.

Менструальная функция у женщин с гиперандрогенией на фоне лечения

Продолжительность менструального цикла (в днях) Длительность менструации (в днях)

1-ая группа До лечения 40,35±0,83* 4,37±0,15

После лечения 30,07±0,29» 4,78+0,09

П-ая группа До лечения 38,56±0,63* 5,27+0,17

После лечения 31,50+0,70* 4,90±0,18

Ш-я группа (контрольная) 29,87+0,37 4,52±0,14

* р<0,05 по отношению к контрольной группе, ■ р<0,05 по отношению по отношению к аналогичному показателю до лечения

При осмотре у 85,0% обследованных женщин число Ферримана-Голвея было в пределах 8-10 баллов, что соответствовало верхней границы нормы. При сравнении обследуемых женщин с группой контроля на фоне проводимого лечения достоверных различий не было зарегистрировано.

У 11,3% обследуемых имелась галакторея 1-ой степени, длительность которой варьировала от 1,0 до 6,0 лет. При сравнении количества женщин с галактореей (-ой степени и ее длительностью различий между обследуемыми группами выявлено не было. При повторном обследовании молочных желез у 3% 1-ой группы и 7% И-ой группы галакторея определялась первой степенью.

Результаты исследования антропометрических данных показали, что средний показатель индекса массы тела (ИМТ) в обеих группах не отличался от показателей у здоровых женщин.

После курса АГГБТ у пациенток П-ой группы были выявлены следующие изменения гематологических показателей. Содержание гемоглобина увеличилось на 6,67% по сравнению с исходным количеством (р<0,05). Концентрация гемоглобина была достоверно выше аналогичного показателя у здоровых женщин и пациенток 1-ой группы на 8,92% и 6,33% соответственно. В 1-ой группе содержание гемоглобина было сопоставимым с исходным уровнем и достоверно не отличалось от такового показателя у здоровых женщин.

Количество эритроцитов у пациенток 1-ой группы достоверно не отличалось от исходного показателя и от аналогичного показателя у здоровых женщин. При изучении количества эритроцитов у пациенток Н-ой группы было выявлено отсутствие статистических отличий с исходным уровнем. Было обнаружено, что содержание эритроцитов у пациенток П-ой группы выше аналогичного показателя у здоровых женщин на 19,56% (р<0,05). Уровень лейкоцитов пациенток 1-ой и И-ой группы существенно не отличался от контроля.

s

X ф

У

o c

<Ц §

о с

о ч

со <0 <и

X <Ц

о

X X

я

3 о г о

>s ш s

X

г

о о.

4

X

га

О.

а> с s к.

о о

X s

3"

X

Ü1 X

о ><

h-CO

б

IS

J] X .0 с со

X

о s

CL

.о

с; S

г щ

У

ш ч о

et

о:. го

к s X

<и

У 05 С

о CI

со ю" см +1 см о>_

о т

о о

■н

СО

со о"

СП **

X

со Ш

§1 с

о +1 СП Г--

о +1 СП СО

X

о

O..F

и

Í31

ч-со

т—

со +1 со

СМ

о" о см

OD

СО «

со -ч-

СП

ю

•

*

41 СО

СМ СМ

*— Т-Г

о" см

+1 -н

ю со

со см

см' о"

ю

ю чг

-H со

Tt СО

с; о

3-=

fj

CD

со

СП

о" •н

СО

О)

о

+5

ÍM OJ О)"

контрольной группы. Было выявлено, что средние показатели на фоне проводимого лечения в группах достоверно не изменились, по отношению к уровню до лечения и к уровню данных показателей в группе здоровых женщин.

Проводилось повторное исследование гормонального статуса (табл. 4).

При изучении уровня пролактина в 1-ой группе было выявлено его снижение на 18,16% (р <0,05). Во П-ой группе концентрация лактотропного гормона уменьшилась на 15,95% по сравнению с исходным уровнем, однако данное снижение не было статистически достоверным. Необходимо отметить о коррекции гиперпролактинемии у 12,5% женщин И-ой группы (п=4). У одной пациентки на фоне лечения концентрация пролактина уменьшилась на 18,26% по сравнению с исходным уровнем, однако превышала нормальные показатели на 11,57%. После курса АГГБТ и на фоне продолжения патогенетического лечения гиперандрогении смешанного генеза различий между группами обсле-

дуемых пациенток и здоровыми женщинами по уровню пролактина не было зарегистрировано.

Концентрации тестостерона у обследуемых пациенток была достоверно выше (в 2 раза), чем у здоровых женщин. На фоне проводимого лечения у пациенток 1-ой группы концентрация тестостерона уменьшилась на 18% и стала сопоставимой с аналогичным показателем у здоровых женщин. Во II -ой группе снижение концентрации тестостерона составило 17,81% по отношению к уровню гормона до начала лечения (р <0,05). Концентрация тестостерона у пациенток II -ой группы после курса АГГБТ была ниже аналогичного показателя у женщин 1-ой группы на 26,55% (р <0,05). На фоне лечения содержание тестостерона у больных Н-ой группы стало сопоставимым с уровнем гормона у здоровых женщин.

У женщин 1-ой и 11-ой групп была выявлена не только более высокая концентрация тестостерона, но и его "предшественника" - 17-ОН прогестерона, превышающая показатели здоровых женщин в 2-3 раза. Через 3 месяца было выявлено, что у пациенток 1-ой группы концентрация 17 ОН-прогестеро-на уменьшилась на 23,94% по сравнению с его содержанием до начала лечения (р <0,05). Однако его средняя концентрация была выше, чем у здоровых женщин на 64% (р <0,05). Во П-ой группе уменьшение концентрации 17 ОН-прогестерона составило 44,6% по сравнению с исходным уровнем (р <0,05). На фоне лечения средняя концентрация 17 ОН-прогестерона у женщин П-ой группы была выше аналогичного показателя у здоровых пациенток на 41,59% (Р <0,05).

У 47,92% пациенток 1-ой группы и 43,75% П-ой исходная концентрация ЛГ превышала норму. Несмотря на нормальные показатели гонадотропинов у обследуемых женщин, у половины пациенток соотношение ЛГ/ФСГ было достоверно выше, чем в контрольной группе. При анализе уровня ЛГ у пациенток 1-ой группы через 3 месяца на фоне лечения было отмечено снижение концентрации гормона на 26%.

Во П-ой группе снижение составило 26,76% по отношению к исходному уровню (р <0,05). После курса АГГБТ и на фоне продолжения лечения гипе-рандрогении концентрация ЛГ у обследуемого контингента была сопоставимой с таковой у здоровых женщин.

Между группами статистических различий по уровню ФСГ зарегистрировано не было. Концентрация ФСГ у женщин 1-ой группы на фоне лечения уменьшилась на 21,27% по отношению к исходному уровню, но это снижение не было статистически достоверным. Содержание ФСГ на фоне получаемой терапии было сопоставимым с аналогичным показателем в группе здоровых женщин. Во П-ой группе колебания концентрации ФСГ были минимальными, содержание гормона достоверно не отличалось от исходного уровня и от аналогичного показателя в группе здоровых женщин. Учитывая достоверное снижение концентрации ЛГ во П-ой группе, было ожидаемо уменьшение этого соотношения, что составило 35,45% по сравнению с аналогичным показате-

лем до начала терапии (р <0,05). В l-ой группе уменьшение этого показателя составило 9,09% по сравнению с исходным уровнем. Достоверное уменьшение концентрации ЛГ на фоне лечения во ll-ой группе (и, следовательно, индекса ЛГ/ФСГ) привело к уменьшению синтеза "яичниковых" андрогенов, и возможно, как результат - более высокому проценту беременностей в группе с использованием АГГБТ, как компонента лечения.

Концентрация эстрадиола у обследуемых женщин соответствовала нормальной, однако была достоверно ниже (на 30,93% и 39,18% в l-ой и ll-ой группах соответственно), чем у здоровых женщин (р <0,05). При анализе концентрации эстрадиола у пациенток l-ой группы через 3 мес. было зарегистрировано увеличение концентрации в 2,22 раза по отношению к уровню до лечения (р <0,05). Данное изменение было достоверным по отношению к концентрации гормона в фуппе здоровых женщин (р <0,05). Во II -ой группе уровень гормона увеличился в 3,39 раза по отношению к уровню до лечения (р <0,05). После курса АГГБТ и на фоне продолжения лечения концентрация гормона достоверно увеличилась в 2,1 по отношению к таковой в группе здоровых женщин (р <0,05). Между группами статистических различий зарегистрировано не было.

При оценке показателей функции щитовидной железы достоверных различий с контрольной группой выявлено не было.

Определение иммунного статуса у женщин l-ой и ll-ой групп с гиперанд-рогенией до лечения не выявило существенных различий у обследуемых пациенток (табл. 5). Установлено повышение относительного содержания суммарных лимфоцитов, и, напротив, тенденция к снижению относительного количества CD3 клеток по отношению к контролю у пациенток обеих групп. У больных 1-ой группы имелось небольшое достоверное снижение относительного содержания CD4 и CD8 лимфоцитов, фагоцитарного индекса и напротив, уровень иммуноглобулинов М и циркулирующих иммунных комплексов был достоверно повышен по отношению к контролю. У пациенток ll-ой группы необходимо отметить достоверное повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов, иммуноглобулинов А, иммуноглобулинов М по сравнению с параметрами контрольной группы.

Таким образом, у пациенток наблюдалась тенденция к снижению показателей Т-системы иммунитета, и, напротив, активация гуморального иммунитета у пациенток 1-ой и ll-ой групп.

Анализ иммунограмм подтвердил литературные данные о достаточном диапазоне уровней отдельных иммунологических параметров. Это связано с индивидуальными особенностями организма, формами и стадиями болезни, наличием сопутствующих заболеваний или осложнений, проведенным ранее лечением. В развитии всех вариантов иммунопатологии в последние годы уделяют большое внимание анализу иммунного статуса обследуемых. Земс-ковым A.M. (1995) предложен универсальный метод выявления иммунных расстройств (степень иммунной недостаточности - СИД) по следующей формуле:

Иммунный статус обследованных женщин до и после лечения

1-ая группа (п=20) II -я гр! /ппа (п=20) III коь

До лечения После лечения До лечения После лечения

Лейкоциты (*10а/л) 5,68+0,54 6,72±0,48 6,47±0,43 6,92+0,34 6

Лимфоциты (%) 42,75+2,15* 42,34±2,45* 42,15±2,23* 43,20±3,22* 35

Лимфоциты (*10а/л) 2,41±0,22 2,83+0,23* 2,65±0,17* 2,95±0,12* 2,

СО 3 (%) 57,40±2,62 59,94+2,24 56,15+2,18 58,40±2,24 62

СО 3 (*10а/л) 1,38+0,19 1,71±0,12* 1,63±0,18 1,60+0,15 1,

СО 4 (%) 34,62±2,63* 38,91 ±0,49* 34,85±1,81 40,00±3,16 42

СО 4 (*10а/л) 0,82±0,20 1,13±0,25 1,18+0,20 1,21±0,04* 0,

СО 8 (%) 20,25±0,46* 23,35+1,15 21,75+0,99 21,80±2,12 24

СО 8 (*10я/л) 0,48±0,03 0,66+0,03* Д 0,62±0,07 ♦ 0,68+0,06 0,

СО 19(%) 15,52±0,71 15,70±0,21 14,65±0,70 15,40+0,93 14

СО 19 (*10а/л) 0,37±0,04 0,49+0,03* Д 0,42±0,05* 0,34±0,02 0,

Фагоцитарный показатель (%) 56,75+2,98 56,36+3,45 53,70+3,06 53,40±3,58 59

Фагоцитарный индекс 3,28+0,15 * 4,05+0,22 Д 3,65+0,17 3,46+0,19 ♦ 3,

ЦИК (Ед.ОП) 95,28+8,71* 84,35+7,23 100,10±9,81* 71,00+4,65 Д 67

1дА (г/л) 1,94+0,19 1,54+0,30 2,35±0,19* 1,75±0,12 Д 1,

1дМ (г/л) 1,85+0,15* 1,65+0,19 1,92+0,16* 1,82±0,20 1

1дС(г/л) 11,75+0,70 12,53±2,28 12,29±0,71 12,19+0,91 12

* р0,05 по отношению к контрольной группе; ё р<0,05 по отношению к 1-ой группе; • р<0,05 по отношению к аналогичному лечения

СИД = ( Показатель конкретного больного _ р х 1 рр Показатель принятый за норму

Если рассчитанная величина имеет знак «минус», то у пациента определяется иммунная недостаточность, при знаке «плюс» - гиперфункция иммунной системы. Когда полученная величина лежит в интервале от 1% до 33%, то это соответствует первой степени иммунных расстройств, от 34% до 66% соответствует второй степени, более 66% - третьей степени.

Анализ СИД у больных с гиперандрогенией обеих групп показал, что большинство показателей находились в пределах первой степени иммунодефицита. Вместе с тем, изменения абсолютного количества субпопуляций лимфоцитов, уровня иммуноглобулинов А, иммуноглобулинов М и циркулирующих иммунных комплексов соответствовали второй степени СИД.

Подводя итоги, необходимо отметить, что пациентки l-ой и ll-ой групп с гиперандрогенией имели в целом однотипные изменения по сравнению с женщинами контрольной группы, что выражалось: в наличии первичного или вторичного бесплодия длительностью от 5 до 8 лет; у большинства пациенток - более поздним наступлением менархе; нарушениях менструального цикла по типу олигоменореи, ановуляцией и недостаточностью лютеиновой фазы.

Оценивая результаты полученных данных, нужно отметить, что основной причиной у обследуемых женщин с бесплодием - была ановуляция, что было зарегистрировано при измерении базальной температуры. Ановуляция могла быть следствием ряда причин, в т.ч. и СПКЯ, который был выявлен при УЗИ у 33,33% и 40,63% женщин l-ой и ll-ой групп соответственно. При этом средние размеры яичников незначительно превышали нормальные показатели.

У 18,75-25,0% женщин имелись нарушения биохимического показателя в виде незначительной гиперхолестеринемии. Концентрация глюкозы и общего билирубина были в пределах нормы.

У больных !-ой и ll-ой групп гормональный профиль характеризовался повышением тестостерона, 17-ОН прогестерона, незначительным повышением ЛГ и повышением индекса ЛГ/ФСГ более 2,5. У женщин 1-ой и ll-ой групп иммунный статус существенно не отличался между собой и в целом характеризовался повышением относительного содержания суммарных лимфоцитов, уровня иммуноглобулинов М и циркулирующих иммунных комплексов, тенденцией к снижению количества CD3, CD4, CD8- клеток.

Оценивая иммунологические показатели у больных 1-ой группы после лечения (табл.5), необходимо отметить достоверное увеличение относительного и абсолютного содержания суммарных лимфоцитов, что в свою очередь приводило к увеличению абсолютного количества субпопуляций лимфоцитов (CD3, CD8, CD19) по отношению к контролю. Кроме того после лечения у больных l-ой группы отмечено увеличение абсолютного числа CD8 и С019-клеток, а также фагоцитарного индекса. У больных ll-ой группы после проведенного

лечения также сохранялось достоверное увеличение относительного и абсолютного содержания суммарных лимфоцитов. Наиболее выраженными изменениями иммунного статуса у больных обеих групп были сдвиги гуморального иммунитета, которые выражались в снижении количества циркулирующих иммунных комплексов, иммуноглобулинов А и иммуноглобулинов М. Особое значение имеет нормализация содержания циркулирующих иммунных комплексов у больных ll-ой группы. Оценивая результаты исследований по степени СИД необходимо отметить возвращение большинства показателей в 1 степень СИД.

Таким образом, проведение патогенетической терапии в сочетании АГГБТ не приводило к резким сдвигам иммунного статуса у обследуемых женщин. Среди выявленных сдвигов иммунологических показателей под влиянием лечения наиболее важное значение имеет снижение количества циркулирующих иммунных комплексов у женщин ll-ой группы. Учитывая данные литературы (МеерсонФ.З., 1996; Смолягин А.И., 1997) обнаруженное снижение циркулирующих иммунных комплексов при адаптации к гипоксии у больных И-ой группы не связано с депрессией гуморального звена иммунной системы и, в основе этого снижения могут лежать иные механизмы (Фролов Б.А., 1997). По современным представлениям циркулирующих иммунных комплексов признаются одним из основных факторов, инициирующих повреждение тканей посредством индукции воспалительного процесса в местах их отложения или формирования in situ при некоторых патологических экспериментальных состояниях и заболеваниях человека (Вельбри С.К. и соавт., 1988). В этом аспекте заслуживают внимания данные A.A. Никонорова, (1990), Ф.З.Меерсона и соавт., (1992) о способности барокамерной адаптации к гипоксии в эксперименте усиливать поглотительную функцию макрофагов печени, причем как за счет нерецепторного, так и рецепторного фагоцитоза, и вместе с тем повышать поглотительную способность макрофагов в отношении агрегированного иммуноглобулина G, являющегося модельным аналогом циркулирующих иммунных комплексов.

Оценивая действие АГГБТ на иммунную систему женщин с гиперандро-генией смешанного генеза, выявленных изменений иммунологических показателей в условиях гипобарической гипоксии, несомненно, можно отнести к своеобразной "плате" за адаптацию при функционировании в неадекватных условиях среды. Значение и физиологические последствия этих изменений до конца не ясны, поскольку они не имеют непосредственного отношения к обеспечению устойчивости организма к гипоксическому воздействию и последующей реоксигенации тканей. Реализуя адаптивный эффект к гипоксии путем увеличения мощности систем захвата и транспорта кислорода, стрес-слимитирующих и антиоксидантных систем (Меерсон З.Ф., 1993), применительно в иммунной системе организм переводит ее функционирование на качественно новый уровень, отличающийся от исходного фонового состояния. Основой данного влияния АГГБТ является нормализация уровня сыво-

роточных иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов, положительная динамика интерлейкинов и снижение титра аутоантител в крови (Барышева Е.С., 2002; Смолягин А.И., 2005). Вышеуказанные сдвиги, вызываемые АГГБГ, могли оказывать положительное влияние как через воздействие на иммунную систему, так и непосредственно, ограничивая роль ряда факторов (ПОЛ, ЦИК) в развитии патологических процессов. Кроме того, в основе полученных результатов может лежать и действие метипреда связанное с увеличением уровня полового связывающего глобулина и снижением эндогенного тестостерона, торможением перекисного окисления липидов, снижением антителообразования, угнетением системы комплемента и образования фиксированных и циркулирующих иммунных комплексов (Мостовая Ю.М. 2005; Ходжаева З.С., Сидельникова В.М., 2008). В патогенетическом лечении нужно отметить действие «Верошпирона» (антагонист альдостеро-на и калий сберегающий диуретик), проявляющего свои свойства как блока-тор рецепторов андрогенов, обладающего умеренными прогестагенными свойствами и ингибирующего синтез тестостерона, синтез андрогенов в надпочечниках и стимулирующим конверсию андрогенов в эстрогены.

Анализируя анамнез женщин до обращения в Центр планирования семьи (безуспешного лечения на протяжении 6-8 лет) рекомендуется оптимизировать сроки обследования и лечения пациенток с бесплодием на местах от года до двух лет. При невозможности оказания высокоспециализированной помощи этой категории женщин, сразу направлять в специализированные центры восстановления репродуктивной функции.

Проведенное исследование позволило получить новые сведения в характере изменений гормонального и иммунологического статуса женщин на фоне патогенетической терапии гиперандрогении смешанного генеза в сочетании с АГГБТ. Итогом лучшей коррекции гормональных нарушений явилась более высокая частота наступления беременностей у женщин, прошедших курс гипокситерапии. На основании полученных данных, возможно, аргументировать необходимость включения данного вида лечения в курс комплексной терапии женщин с гиперандрогенией смешанного генеза.

Таким образом, в результате использования адаптации к гипобаричес-кой гипоксической барокамерной гипоксии одновременно с комплексным патогенетическим лечением пациенток с гиперандрогенией смешанного генеза происходит нормализация менструальной и реализация репродуктивной функции: наступление беременности в 2 раза чаще (31,25% -1 группы и 62,5% -II группы), чем при медикаментозной терапии, а также наблюдается положительная динамика параметров клеточного и гуморального иммунитета.

ВЫВОДЫ

1. Для женщин с гиперандрогенией смешанного генеза характерно наличие первичного или вторичного бесплодия длительностью от 5 до 8 лет; позднее наступление менархе (у 32%); нарушения менструального цикла по

типу олигоаменореи с ановуляцией и недостаточностью лютеиновой фазы (у 74%).

2. Гормональный профиль женщин с гиперандрогенией характеризуется повышением уровня тестостерона, 17-ОН прогестерона, соотношения ЛГ/ ФСГ более 2,5. В иммунном статусе пациенток с гиперандрогенией смешанного генеза выявляется повышение относительного содержания лимфоцитов, уровня иммуноглобулинов М и циркулирующих иммунных комплексов.

3. Лечение с использованием глюкокортикоидов, прогестагенов, препаратов с антиандрогенными свойствами (блокаторов рецепторов андрогенов), приводит к нормализации менструальной и реализации репродуктивной функций; положительной динамике содержания 170Н-прогестерона, соотношения ЛГ/ФСГ.

4. Применение адаптации к гипобарической гипоксической барокамер-ной терапии одновременно с патогенетическим лечением гиперандрогении приводит к положительной динамике параметров клеточного и гуморального иммунитета, при этом наиболее важным является достоверное снижение уровня иммуноглобулинов М, циркулирующих иммунных комплексов.

5. Использование адаптации к гипобарической гипоксической барока-мерной терапии (одновременно с лечением гиперандрогении) способствует нормализации менструальной и репродуктивной функций. Частота наступления беременностей при сочетании адаптации к гипобарической гипоксической барокамерной терапии с традиционным лечением гиперандрогении в 2 раза выше (62,5%), чем при стандартной терапии гиперандрогении (31,25%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Оптимизировать сроки обследования и лечения пациенток с бесплодием на местах с ограничением срока до одного года. При невозможности оказания высокоспециализированной помощи на местах пациенткам с эндокринным формами бесплодия, обусловленными гиперандрогенией смешанного генеза, рекомендовать им лечение в профильных центрах восстановления репродуктивной функции.

2. В специализированных центрах у женщин с эндокринным бесплодием после исключения инфекций, передающихся половым путем, и мужского фактора проводить обследование гормонального профиля, гормональные пробы для дифференциальной диагностики источника гиперандрогении, ультразвукового мониторинга доминантного фолликула и полости эндометрия, индекса резистентности сосудов желтого тела, консультации смежных специалистов (эндокринолог, генетик, уролог, андролог, психолог).

3. Для подтверждения диагноза и выявления источника гиперандрогении необходимо определение уровней: 17 ОИ-прогестерона, ДЭАС, тестостерона, индекса ЛГ/ФСГ и гормональных проб.

4. После полного клинического и гормонального обследования рекомендовать проводить коррекцию менструального цикла с использованием глюко-

кортикоидов «Метипред» (1-2 мг утром), препаратов с антиандрогенными свойствами - блокаторов рецепторов андрогенов «Верошпирон» (50-100 мг 2 раза в день - утром и в обед, во вторую фазу цикла с 14 по 28 день или постоянно в течении 6 месяцев под контролем калия), прогестагенов «Дюфастон» (с 14 по 23 день цикла по 10 мг 2 раза), «Утрожестан» (с 14 по 28 день цикла по 100 мг 2 раза) с применением курса АГГБТ в условиях барокамеры «Урал-ЮМ» на «высоте» 3500 м - 23 сеанса по 3 часа со ступенчатым подъемом, начиная «с высоты» 1000 м. При отсутствии результата - проводить стимуляцию овуляции в циклах ЭКО и ПЭ.

5. Для контроля за лечением необходимо использовать показатели иммунного статуса в первую очередь, уровень иммуноглобулинов М и циркулирующих иммунных комплексов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ковалевская Л.С. Использование иммуномодулирующей и системной энзимотерапии у пациентов с трубно-перитонеальными и смешанными формами бесплодия после лапароскопии/ Л.С. Ковалевская, М.Г. Шухман, И.В. Черкасов, A.A. Минаков, А.И. Смолягин// Иммунология Урала. Материалы III конференции иммунологов Урала 16-17 октября . - №1(3). - 2003. - С.92-93

2. Ковалевская Л.С. Клинико-лабораторная характеристика женщин с бесплодием, проживающих в Оренбургской области/ Л.С. Ковалевская, И.Ю. Игнатьева, М.Г. Шухман, А.И. Смолягин// Russian Journal of Immunologi. - 2004. -vol. 9.-№1.-C. 228

3. Игнатьева И.Ю. Клинико-иммунологические особенности бесплодных женщин, проживающих в крупном промышленном центре/ И.Ю. Игнатьева, Л.С. Ковалевская, В.Б. Сапрыкин, А.И. Смолягин// Russian Journal of Immunology. - 2005. - vol. 9. - № 2. - С.198-199

4. Смолягин А.И. Использование адаптации к гипобарической барока-мерной гипоксии в комплексном лечении женщин с бесплодием, обусловленным гиперандрогенией/ А.И. Смолягин, Л.С. Ковалевская, В.Б. Сапрыкин// Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция. Материалы 4-ой Российской конференции (с международным участием) 12-14 октября. - 2005. - С.104

5. Смолягин А.И. Особенности эндокринного бесплодия у женщин, проживающих в крупном промышленном центре и новые подходы к его лечению/ А.И. Смолягин, Л.С. Ковалевская, И.Ю. Игнатьева, И.В. Пахомов// Материалы XIII межрегиональной научно-практической конференции ГОУ ДПО Пензенского института усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию тема: «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных» 25-26 октября. - Пенза, 2007. - С. 333-335.

6. Ковалевская Л.С. Гипоксигипобаротерапия у женщин с бесплодием обусловленным, гиперандрогенией смешанного генеза/ Л.С. Ковалевская,

И.А. Смолягин, Л.В. Сапрыкина// Врач. -2009. - №2. - С. 59-61.

ДЛЯ ЗАМЕТОК

На правах рукописи

Ковалевская Лариса Станиславовна

АДАПТАЦИЯ К ГИПОБАРИЧЕСКОЙ ГИПОКСИЧЕСКОЙ БАРОКАМЕРНОЙ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ЖЕНЩИН С ЭНДОКРИННЫМИ ФОРМАМИ БЕСПЛОДИЯ, ОБУСЛОВЛЕННЫМИ ГИПЕРАНДРОГЕНИЕЙ СМЕШАННОГО

ГЕНЕЗА

14.00.01 - Акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск-2009

Отпечатано в типографии BNL. Подписано в печать 18.05.09 г. Формат 60x84 Vie. Гарнитура Arial Суг. Бумага офсетная. Печать на ризографе. Объем 1 усл. п.л. Тираж 100 экз.