Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Адаптационные реакции у женщин в хирургической постменопаузе

На права, рукопией

ТРАЧУК ЮЛИЯ СЕРГЕЕВНА

Адаптационные реакции у женщин в хирургической постменопаузе

14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 ОПТ я

Ростов-на-Дону 2009

003478322

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Буштырева Ирина Олеговна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Цаллагова Лариса Владимировна доктор медицинских наук, профессор Поморцев Алексей Викторович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Кубанский государственный медицинский университет

Защита состоится «21» октября 2009 года в ~йа заседании диссертационного совета Д 208.082.05 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, г. Ростов - на - Дону, пер. Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан «18» сентября 2009 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доцент

Шовкун В.А.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АОС - антиоксидантная система

AMT - адаптационная менопаузальная терапия

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АДФ - аденозиндифосфат

АФК - активные формы кислорода

AHTi - антитрипсин I

АНТ2 - антитрипсин II

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

ВЭГ - внеэритроцитарный гемоглобин

ВВИГ - внутривенные иммуноглобулины

ЗГТ - заместительная гормонотерапия

ИМТ - индекс массы тела

ИМ - инфаркт миокарда

ИБС - ишемическая болезнь сердца

КС - климактерический синдром

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности

МАО - моноаминооксидаза

MC - метаболический синдром

ММС - менопаузальный метаболический синдром

ММИ - модифицированный менопаузальный индекс

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

НЭЖК - неэстерифицированные жирные кислоты

ОБ — объем бедер

ОТ - объем талии

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПССГ - половой стероид-связывающий глобулин

ПС - посткастрационный синдром

СД - сахарный диабет

СРБ - С-реактивный белок

ССГ - стероид связывающий глобулин

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

СПА - суммарная пероксидазная активность

СОД - супероксиддисмутаза

ТГ - триглицериды

ХСН - хроническая сердечная недостаточность ХС - холестерин NO - оксид азота

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Изменение демографической структуры общества во второй половине XX века привело к увеличению в популяции доли женщин старшей возрастной группы (И.И. Дедов и соавт., 1999; И.О.Крыжановская и соавт., 2004). Согласно данным Госкомстата в 2004 г. в РФ проживало 26,1 млн. женщин в возрасте старше 50 лет, а к 2020 г., по данным ООН, в России ожидается увеличение числа таких женщин до 29,2 млн. Женщины постменопаузального возраста в настоящее время составляют около 10% всей женской популяции (С.А. Попков и соавт., 1995, Н.И.Волкова, 2005). В связи с этим, важной задачей современной медицины является не только увеличение продолжительности жизни женщин, но и улучшение её качества.

Менопауза характеризуется закономерными инволюционными процессами, происходящими в женском организме, в особенности в репродуктивной системе. Универсальным гормональным признаком, характеризующим этот период в жизни женщины, является повышенный уровень гонадотропинов в плазме крови и резкое снижение, а в последствии и дефицит эстрогенов в периферической крови (И.О.Крыжановская 2000; Paul F., Brenner V.D., 1988). В условиях недостаточности эстрогенов в женском организме формируется замкнутый «патологический круг», который снижает качество жизни, повышает смертность от ряда заболеваний, большую часть из которых составляют сердечно-сосудистые заболевания (R.V. Drovak, Е.Т. Poehlman, 1998).

В настоящее время, в эпоху бурного развития оперативной гинекологии, у многих женщин менопауза является последствием хирургического вмешательства, а не результатом физиологических изменений. Одним из наиболее частых оперативных вмешательств в гинекологии является гистерэктомия. Если тактика хирурга при оперативном лечении женщин до 4045 лет, как правило, органосохраняющая, направленная на максимально бережное отношение к репродуктивным органам, то после 45 лет, с целью снижения риска рака яичников при решении вопроса об объеме операции женщинам часто предлагается удаление придатков матки.

Хирургическое выключение функции яичников ведет к резкому снижению уровня наиболее биологически активного эстрогена, 17-Р-эстрадиола, уже в первые недели после овариоэктомии до следовых значений и сопровождается сложными реакциями адаптации нейроэндокринной системы женщины к новым условиям существования её организма. Резко выраженный дефицит половых стероидов и, прежде всего, эстрогенов, вызывает системные изменения в органах и тканях вследствие нарушения гормонального гомеостаза. Развитие синдрома постовариоэктомии различной степени выраженности отмечается у 60-80% женщин, перенесших оперативное

вмешательство. При этом тяжелое течение заболевания отмечается почти у 60% пациенток, у каждой четвертой женщины (26%) его проявления носят умеренный характер, и лишь в 14% случаев имеет место легкое течение (В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович, 1997). Продолжительность синдрома хирургического выключения функции яичников может колебаться в значительных пределах. У большинства женщин эти симптомы существуют в течение 3-5 и более лет (В.И. Кулаков и соавт., 2004).

С наступлением менопаузы (как естественной, так и хирургической) в организме женщины происходят существенные метаболические изменения. В частности, липидный профиль претерпевает атерогенные сдвиги, которые проявляются ростом содержания общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), снижением содержания липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП). При этом уровень ХС ЛПНП в постменопаузе превышает соответствующий уровень у мужчин аналогичного возраста (ЬаЯоза 1С., 2003). Большинство факторов риска, среди которых артериальная гипертония (АГ), нарушения липидного обмена, влияние сахарного диабета (СД) влияют на здоровье женщины несопоставимо, по сравнению с мужской популяцией (РопЛоппе А. е1 а1., 1991; ОиеуГПег Р. е( а1., 1997). Одним из наиболее грозных последствий метаболических сдвигов в менопаузе являются заболевания сердечно-сосудистой системы.

Распространенность сердечно-сосудистых заболеваний у женщин зачастую недооценивается. Каждый год в Европе умирают от сердечно-сосудистых заболеваний более четырех миллионов человек, при этом 55% из них -женщины. Резюмируя имеющиеся данные, можно сказать, что сердечнососудистые заболевания поражают каждую третью женщину. При этом ежегодно умирают более двух миллионов европейских женщин (й^аГГвоп К.8., ЕАБ 2005). Женщины с синдромом постовариоэктомии имеют более высокий относительный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с пациентками с менопаузальным синдромом (Р.А. Манушарова, 2004).

Учитывая тяжелые последствия, возникающие у женщин после удаления яичников, одной из важнейших задач клиницистов является разработка мер по своевременной диагностике и поэтапной реабилитационной терапии, включающей использование препаратов половых гормонов, негормональных и немедикаментозных средств.

В связи с этим целью данной работы явилось выявление адаптационных резервов у пациенток в естественной и хирургической постменопаузе и разработка комплексной системы менопаузальной терапии.

Для реализации данной цели были поставлены следующие задачи: 1. Провести клиническую оценку постменопаузальной адаптации у пациенток в естественной и хирургической постменопаузе.

2. Изучить состояние свободнорадикальных процессов у женщин в естественной и хирургической постменопаузе.

3. Выявить особенности системы гемостаза и метаболизма липидов в зависимости от характера и времени постменопаузы.

4. Изучить медиаторный баланс у женщин в естественной и хирургической постменопаузе.

5. Усовершенствовать подходы к профилактике и лечению климактерических расстройств путем повышения адаптационных реакций организма стареющей женщины к стрессирующему воздействию снижения яичникового стероидогенеза в естественной и хирургической постменопаузе.

Научная новизна работы

Выявлен дезадаптационный характер изменений в системе гемостаза и липидном профиле у пациенток после овариоэктомии.

Дисбаланс норадренергического и дофаминергического тонуса в естественной и хирургической постменопаузе, сохраняющийся через 1 и 3 года обуславливает нарушение психической адаптации, что проявляется развитием психоэмоциональных нарушений, депрессивной симптоматики, более выраженных в хирургической постменопаузе.

Впервые обоснована патогенетическая целесообразность негормональной менопаузальной терапии женщин в естественной и хирургической постменопаузе с учетом возможных геропротективных и адаптационных механизмов, включающая в себя фитоэстрогены и витамин Е, которая эффективно решает комплекс общесистемных проблем, связанных напрямую с несостоятельностью или снижением адаптационных регуляторных влияний в условиях гормонального менопаузального дистресса.

Практическая значимость работы

Обоснована необходимость гемостазиологического обследования женщин в хирургической постменопаузе, что позволяет выделять пациенток с повышенным тромбогенным риском и своевременно проводить профилактические и лечебные мероприятия.

В результате проведенного исследования был разработан комплекс негормональной терапии для коррекции климактерических расстройств у женщин в естественной и хирургической постменопаузе, учитывающий особенности механизмов адаптационных реакций в этом периоде.

Внедрение результатов работы в практику

Основные положения диссертации используются в лекционных курсах на ФПК и ППС ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета, а также на выездных семинарах в городах Ростовской области и Юга России.

Результаты исследования внедрены в работу гинекологического отделения городской больницы № 20 и гинекологических отделений № 1 и № 2 областной больницы № 2 г.Ростова-на-Дону.

Апробация работы

По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, одна из которых в ВАК рецензируемом журнале.

Материалы диссертации доложены на III форуме «Мать и дитя» (г.Москва). В завершенном виде диссертация апробирована на конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии № 3 Ростовского государственного медицинского университета.

Положения диссертации, выносимые на защиту

Снижение выработки эстрогенов сопровождается метаболическими и регуляторными нарушениями, которые при естественной постменопаузе компенсируются в трехлетний период, а при хирургической постменопаузе носят дезадаптивный характер.

С возрастанием периода после овариоэктомии напряжение компенсаторных механизмов нарастает и проявляется интенсификацией свободнорадикальных процессов, а также отклонениями в липидном и углеводном балансе, что способствует усугублению психосоматического состояния пациенток.

Самые неблагоприятные, с точки зрения гомеостатических позиций, распределения фракций липопротеинов наблюдаются у женщин в хирургической постменопаузе.

Главным патогенетическим звеном, обусловливающим дисбаланс медиаторов у женщин в постменопаузе, как физиологической, так и хирургической, является снижение выработки яичниковых гормонов — эстрогенов и прогестерона, а также компенсаторное увеличение выработки тропных гормонов — ФСГ, ЛГ, сопровождающееся нарушением нейромедиаторной функции гипоталамуса с усилением активности норадренергического тонуса, снижением активности р-эндорфинов и активности серотониновой системы.

Интегральные подходы в прогностической оценке проблем здоровья женщин в естественной и хирургической постменопаузе, а также комплексная менопаузальная терапия, направленная на коррекцию адаптационных реакций к

стрессирующему влиянию прогрессирующей яичниковой недостаточности, играют несомненную геропротективную роль и повышают качество жизни женщин в менопаузе.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (глава I), описания материалов и методов (глава II), изложения результатов собственных исследований (глава III, IV), заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 217 источников, из них 99 отечественных и 118 иностранных авторов. Работа содержит 23 таблицы и 4 рисунка.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Настоящая работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии № 3 ФПК и ППС Ростовского государственного медицинского университета.

В основу работы положены наблюдения за 103 пациентками, находящимися в периоде постменопаузы.

Критерии включения женщин в исследование: естественная постменопауза или хирургическая постменопауза, длительностью не более 3 лет. Критерии исключения из исследования: прием препаратов, влияющих на углеводный и жировой обмен, наличие тяжелой экстрагенитальной патологии.

Все женщины были разделены на пять групп:

- первую группу (группа I) составили 25 пациенток, находящихся в перименопаузе (группа контроля);

- во вторую группу (группа II) вошли 19 пациенток в естественной постменопаузе, длительностью 1 год;

- в третью группу (группа III) вошли 19 пациенток в естественной постменопаузе, длительностью 3 года;

- в четвертую группу вошли 20 пациенток в хирургической постменопаузе, через 1 год после экстирпации матки и билатеральной овариоэктомии;

- в пятую группу вошли 20 пациенток через 3 года после экстирпации матки и билатеральной овариоэктомии.

Методики исследования

Оценка менопаузальиых расстройств. Наличие и степень выраженности симптомов климактерического синдрома оценивали по менопаузальному индексу Куппермана в модификации Е.В.Уваровой, в основу которого положена оценка нейровегетативного, обменно-эндокринного, психоэмоционального симптомокомплексов (В.И.Кулаков, 1996; Е.М. Вихляева, 2000).

Оценка психического статуса. Для оценки тяжести психопатологических признаков у пациенток в постменопаузе использовали ряд шкал самооценки пациентов: шкалу самооценки тревоги Цунга и шкалу самооценки депрессии Цунга.

Аптропометрические измерения. В процессе наблюдения проводились антропометрические исследования: индекс массы тела, окружность талии, окружность бедер, коэффициент окружность талии/окружность бедер. Нормальная масса тела определялась при значениях ИМТ 18,5 - 24,5, избыточная масса тела при ИМТ от 25,0 до 29,9 кг/м2, ожирение I степени при ИМТ 30,0 - 34,9 кг/м2, ожирение II степени при ИМТ 35,0 - 39,9 кг/м2, ожирение III степени при ИМТ > 40,0 кг/м2 (ВОЗ, 1997). При величине окружности талии > 80 см и коэффициенте ОТ/ОБ >0,85 косвенно устанавливали висцеральное ожирение (ВОЗ, 1997).

Показатели углеводного обмена исследовали с помощью 2-х часового орального глюкозотолерантного теста. Базальный уровень глюкозы определяли натощак в венозной крови, взятой из локтевой вены. Нагрузку глюкозой осуществляли с помощью 75 г. сухой глюкозы в 300 мл воды. Через 2 часа повторяли забор крови из локтевой вены. Количественное содержание глюкозы определялось глюкозооксидантным методом с помощью стандартных наборов реактивов Фотоглюкоза «Импакт» Россия. Углеводный обмен считался нормальным, если уровень содержания глюкозы в плазме венозной крови натощак составлял менее 6,1 ммоль/л, а через 2 ч. после нагрузки 75 г глюкозы - менее 7,8 ммоль/л. При уровне глюкозы натощак менее 6,1 ммоль/л, но через 2 ч. в пределах от 7,8 до 11,1 ммоль/л, состояние классифицировали как нарушение толерантности к глюкозе, в случае превышения уровня глюкозы плазмы крови выше 6,1 ммоль/л натощак и/или выше 11,1 ммоль/л через 2 ч, ставился диагноз сахарный диабет (О.М. Смирнова, 2000). Исследование гормонов в венозной крови (ЛГ, ФСГ, эстрадиола, тестостерона). Гормоны определяли радиоиммунологическим методом (РИА) с помощью стандартных наборов фирмы «Immunothech» (Чехия) или фирмы ГП «ХОПИБОХНАНБ» (Беларусь). Полученные данные оценивались путем сравнения с физиологической нормой, предлагаемой в соответствующих наборах для определения этих гормонов. Забор крови для исследования осуществляли самотеком из локтевой вены утром натощак. Оценка липидного обмена. Содержание общего холестерина в плазме периферической крови (определяли на автоанализаторе «Airone 200») исследовали общепринятым ферментативным методом с помощью стандартных наборов - Холестерин ферментативный «ЭКОлаб». Концентрацию холестерина липопротеидов высокой плотности определяли ферментативным методом с помощью стандартных наборов а-Холестерин HDL (2x50 мл) фирмы «Витал» (Россия). Расчетным путем определяли концентрацию холестерина липопротеидов низкой плотности в плазме периферической крови по формуле

Friedwald. Расчет индекса атерогенности (ИА) проводился по стандартной формуле:

ХС - ЛПНП

ИА = -

ХС - лпвп

Концентрацию триглицеридов в плазме периферической крови определяли с помощью стандартных наборов TG 50 фирмы «Lachema Diagnostica» (Чехия). Полученные критерии выражали в ммоль/л. Отклонения от нормы в липопротеиновом спектре крови оценивали с помощью классификации типов гиперлипидемий, предложенной в 1967 году американским ученым Фредриксоном, и принятой в 1970 году ВОЗ (Л.А. Чугунова, 2000).

Определение суммарной пепоксидатой активности (СПА). СПА определяли калориметрически (А.А. Покровский, 1969).

Определение уровня внеэритроцитарного гемоглобина. Внеэритроцитарный гемоглобин определяли колориметрически (В.В. Меньшиков, 1987). Определение активности каталазы. Активность каталазы, антиоксидантного фермента, разлагающего Н202, определяли в плазме по методу М.А. Королюк с соавторами (1988), основанному на способности перекиси водорода образовывать с солями молибдена стойкий окрашенный комплекс. Об активности каталазы судили по степени уменьшения окраски в опытных пробах по сравнению с контрольными. Активность каталазы выражали в нКат/ мг белка исследуемого образца.

Определение активности супероксиддисмутазы (СОД). Активность СОД определяли колориметрическим способом с НАД*Н (Fried, 1975). Метод основан на способности СОД ингибировать восстановление нитросинего тетразолия (НТС) в условиях генерации 02" .Активность фермента выражали в условных единицах на мг белка (гемоглобина в гемолизате и общего белка - в остальных тканях) [ у.е. / мг белка ].

Определение радикальных продуктов ПОЛ методом Fe 2-инициированной хемилюминисцениии (ХЛ). Интенсивность свечения определяли на хемилюминометре, состоящем из блока фотометрирования с детектором ФЭУ-37 в составе сцинтиляционного измерительного зонда VA-S - 968 (RTF) и базового сцинтиляционного спектрофотометра 22028 (RTF), а также цифропечатного устройства и самописца КСП-4. Реакцию проводили в термостатируемой кювете при t° +37°С. При измерении ХЛ в плазме крови крыс определяли h и Sm за 100 секунд.

Определение содержания моноаминов в крови проводилось по методу (K.L.Krstulovic, A.J.Powell, 1979). Препараты крови анализировали, применяя обращено-фазный вариант высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLS) на установке «Liquochrom 312/1» (Венгрия с колонкой Nucleosil С-18 фирмы «SERVA». В качестве детектора использовали флуоресцентный спектрофотометр «Hitachi F-4010» со встроенным процессором, с помощью

которого производили расчет концентраций моноаминов в образцах, используя стандартные растворы фирмы «SERVA» с 3,4-дигидробензиламином гидрохлоридом в качестве внутреннего стандарта.

Определение содержания гистамипа в цельной крови проводили по флюоресценции продуктов, образующихся при реакции с ортофталиевым диальдегидом (в модификации С.А. Мещеряковой). Расчет осуществляли по калибровочной кривой, которую строили по общепринятому принципу (К.М.Камышников, 2000).

Статистическая обработка результатов исследований

Статистическая обработка данных осуществлялась на персональном компьютере типа IBM PC/AT с использованием пакета прикладных программ Statistica 6,0 электронных таблиц Excel 2003. Расчеты выполнены в соответствии с рекомендациями О.Ю. Ребровой (2002) по обработке численных результатов экспериментов в медицине. В работе использовался критерий Стьюдента, критерий Вилкоксона. Использовались общепринятые уровни статистической значимости: р < 0,05; р < 0,01 и р < 0,001. Для измерения тесноты связи применялся коэффициент корреляции по Пирсону (г) с общепризнанной оценкой силы связи: г < 0,25 - слабая корреляция, 0,25 <г < 0,75 - умеренная корреляция, г > 0,75 - сильная корреляция.

Результаты исследования

Пациентки исследуемых групп были сопоставимы по возрасту. Так же пациентки всех групп не различались по частоте встречаемости гинекологических и экстрагенитальных заболеваний, репродуктивному и акушерскому анамнезу.

Миома матки, доброкачественные опухоли яичников, послужившие поводом для экстирпации матки с придатками, достоверно чаще в анамнезе были у пациенток IV и V групп (хирургическая постменопауза), по сравнению с пациентками II и III групп (естественная постменопауза).

При оценке тяжести климактерического синдрома по шкале ММИ более тяжелое течение климактерического синдрома было отмечено у пациенток IV и V групп, по сравнению с пациентками II и III групп, что свидетельствовало о том, что у женщин после овариоэктомии тяжелее протекает период постменопаузальной адаптации, по сравнению с женщинами в естественной постменопаузе. Очевидно, это обусловлено более быстрыми темпами снижения яичникового стероидогенеза в случае оперативной менопаузы по сравнению с естественной, при которой возможности адаптации к растянутому по времени гормональному дистрессу представляются более состоятельными.

Самые неблагоприятные, с точки зрения гомеостатических позиций, распределения фракций липопротеинов отмечены нами у пациенток IV и V групп. Снижение ХС ЛПВП и повышение ТГ, ХС ЛПНП и ИА отмечено у

женщин уже через 1 год после наступления менопаузы, более выражено у пациенток в хирургической постменопаузе по сравнению с пациентками в естественной постменопаузе (табл. 1). Через 3 года после наступления менопаузы у женщин, находящихся в естественной постменопаузе отмечена стабилизация показателей липидограммы, а у женщин в хирургической постменопаузе - усугубление нарушений в липидном обмене, заключающееся в увеличении триглицеридов и снижении ХС ЛПВП, что свидетельствует о прогрессировании нарушений метаболических процессов после овариоэктомии.

Таблица 1.

Показатели липидограммы у обследованных пациенток, (М±ш)

Группы ОХ ммоль/л ЛПНП ммоль/л ЛПВП ммоль/л ТГ ммоль/л ИА

I группа N=25 4,45±0,17 1,45±0,08 2,76±0,16 2,13±0,11 1,94±0,17

II группа N= 19 6,01±0,14 pni<0,001 4,51±0,09 рн1<0,001 1,40±0,29 pi- н<0,001 3,19±0,38 pi_ii<0,001 2,53±0,17 pi. п<0,001

III группа N= 19 6,2±0,51 4,45±0,12 1,46±0,32 3,01±0,51 2,53±0,17

IV группа N = 20 6,1±0,33 4,65±0,40 1,15±0,10 pii.iv<0,001 3,71±0,25 Pn-iv<0,001 3,03±0,57 Pimv<0,001

V группа N=20 6,3±0,42 4,90±0,08 Piv-v<0,01 Pih.v<0,001 1,03±0,10 Pin-v<0,001 Prv-v<0,001 3,94±0,13 Piii-v<0,001 Piv-v<0,001 3,57±0,33 pin.v<0,001 piv-v<0,001

Наиболее значимые изменения углеводного обмена отмечены пациенток IV и V групп (НТГ выявлено у 21% пациенток во II, у 26% в III, у 45% в IV, у 60% в V группах).

Выявленные в нашем исследовании нарушения в системе гемостаза у пациенток в постменопаузе: повышение агрегационной активности тромбоцитов, снижения показателей антикоагулянтной системы (гепарина, антитромбина III), снижение фибринолитической активности плазмы (удлинение времени фибринолиза), повышение фибриногена, продуктов деградации фибриногена и фибрина, указывают на объективные предпосылки для нарушения как в системе микрососудистого гемостаза и плазминового звена, так и в фибринолитической системе, что свидетельствует о повышенном тромбогенном риске у женщин в состоянии эстрогенного дефицита, который выше у женщин после овариоэктомии (табл. 2).

Таблица 2.

Показатели гемостаза у обследованных пациенток _

руппы Агрегация тромбоцит ов с АДФ (%) Гепарин, г/л Антитром бин III, %, норма 75125 Фибриноген г/л, норма 1,8-3,5 Фибринол из Минута РФМК мг/% ПДФ Мг/%

п =25 65,9+9,96 0,20±0,02 82,4±8,56 2,31 ±0,11 7,0±0,3 2,3+0,1 14,2+0,7

, п= 19 69,6±12,3 0,14±0,01 рш<0,001 64,1+6,6 рш<0,001 2,77+0,13 рш<0,001 8,0±0,2 Р1.п<0,001 4,3±0,2 рш<0,001 15,3+1,4 РМ1<0,01

11, п= 19 77,2±3,9 Р!-т<0,001 Рп-т<0,05 0,11±0,03 Рп-ш<0,001 62,4+5,5 2,74+0,17 р,.ш<0,001 8,5±0,1 рнн<0,001 Рп-ш<0,05 4,8±0,3 рнч<0,001 Р1мп<0,05 15,9+1,8 Рып<0,001

У,п = 20 78,6+4,5, р„.1У<0,01 0,09±0,02 рц.1У<0,001 63,1+5,8 3,1+0,13 р,ыу<0,001 9,1+0,2 Рп.1У<0,05 5,8+0,2 рп.1У<0,001 16,0+0,9

, п=20 81,3±3,5, рШ-у<0,01 Р1У-у<0,05 0,06±0,02 рш.у<0,001 Р1у.у<0,001 60,4+3,1 3,6±0,15 рш.у<0,001 Р1У-у<0,001 9,5±0,4 рш.у<0,001 Р1у.у<0,05 6,2+0,3 рш.у<0,001 Р1у.у<0,05 16,2±1,2

Исследование антиоксидантной и прооксидантной систем у обследуемых женщин показало, что у женщин в естественной постменопаузе происходит первоначально (в течение первого года) дисбаланс в системе АОС - ПОЛ, заключающийся в снижении активности антиоксидантной системы (снижение активности ферментов антиоксидантной защиты: СОД и каталазы), и повышении интенсивности процессов пероксидации (повышение продуктов хеминилюсценции: Н и Бт). С течением времени (через 3 года), происходит частичное восстановление показателей ферментативного звена АОС, интенсивности перекисного окисления липидов, показателей ВЭГ и СПА, до показателей, характерных для периода перименопаузы (табл. 3). Это свидетельствует о срабатывании компенсаторных механизмов в реакциях окислительного стресса.

У женщин в хирургической постменопаузе через 1 год после овариэктомии, также как и у женщин в естественной постменопаузе происходит дисбаланс в системе АОС - ПОЛ, характеризующийся снижением активности ферментативного звена АОС (снижение СОД и каталазы) и повышением интенсивности ПОЛ (повышение продуктов хеминилюсценции: Н и 8т), а так же, повреждением мембран эритроцитов, увеличением ВЭГ и как следствие СПА (табл.3). С увеличением периода после операции, отмечено дальнейшее усугубление дисбаланса в системе АОЗ и ПОЛ, проявляющееся уменьшением активности ферментов антиоксидантной системы и увеличением образования прооксидантов, дальнейшим повреждением биологических мембран эритроцитов (табл.3), что свидетельствует о перенапряжении компенсаторных механизмов у женщин в хирургической менопаузе.

Таблица 3.

Показатели антиоксидантной и прооксидантной систем в плазме крови у _обследованных пациенток_

Группы Катал аза сод вэг н Sm СПА

I, п =25 193,54± 42,27 37,06± 5,79 13,11± 1,55 29,21± 3,86 51,79± 5,02 1,52± 0,21

И, п= 19 168,61± 45,95 Рм.<0,01 22,99± 3,01 Рш<0,001 23,27± 4,73 р,.„<0,001 36,29± 5,90 Pi.n<0,001 59,57± 2,34 Рш<0,001 2,86± 0,63 ри[<0,001

III, п= 19 195,65± 25,7 Р1нп<0,05 34,1± 6,31 Рн.ш<0,001 18,4± 2,31 р1и,1<0,001 27,29± 2,45 Рп-ш<0,001 48,53± 3,26 р,и„<0,001 2,0± 0,57 Рн-ш<0,001

IV, п = 20 143,35± 14,42 Р|да<0,05 29,92± 0,84 p,nv<0,001 29,46± 0,60 Pimv<0,001 47,21± 1,36 р„.„<0,001 76,79± 2,46 Pinv<0,001 4,81± 0,46 Piwv<0,001

V,п=20 110,92± 15,22 Рш-у<0,001 Р]у-У<0,001 20,32± 2,33 p,„.v<0,001 Piv-v<0,001 17,86± 1,83 Pll!-v>0,l Pn.v<0,00l 39,40± 2,65 p„,.v<0,001 Pn,.v<0,001 59,47± 3,31 p„i.v<0,001 Piv.v<0,001 3,8± 0,75 Pin.v<0,001 Prv.v<0,001

При изучении содержания нейротрансмиттеров в крови обследуемых женщин было отмечено, что у женщин, находящихся в естественной постменопаузе 1 год (II группа) в крови отмечено повышение уровня адренергических (норадреналина) и снижение дофаминергических (дофамина) медиаторов (табл. 4). При этом с течением времени отмечено нарастание изменений, чем дольше прошло времени после наступления менопаузы, физиологической или хирургической, тем они более выражены. Следует отметить, что у пациенток в хирургической менопаузе изменения более выражены и уровни норадреналина и дофамина достоверно отличаются от пациенток в естественной постменопаузе с такой же длительностью, что, на наш взгляд, можно объяснить непосредственным участием эстрадиола в регуляции катехоламинергической системы.

Результаты исследования норадреналина и дофамина в крови логично согласуются с данными гормонального фона обследуемых женщин, уровень ФСГ и ЛГ был достоверно выше, а эстрадиола достоверно ниже у пациенток в постменопаузе (табл.4).

Исследование медиаторов серотонинергической системы показали, что у пациенток И-У групп уровень серотонина и метаболита серотонина (5 -оксииндол-уксусой кислоты) были достоверно ниже, по сравнению с пациентками в перименопаузе. Так как метаболизм серотонина играет одну из ведущих ролей в функционировании центральной нервной системы, то

снижение серотонина и его метаболита объясняет высокий процент нервно-психических расстройств, отмеченых у обследованных пациенток при оценке тяжести климактерических расстройств по шкале ММИ.

Таблица 4.

Содержание нейротрансмиттеров и гормонов в крови у обследованных

пациенток, (М ±т)

эуппы НА мкг/мл ДА мкг/мл Серотон ин мкг/мл 5-ОИУК мкг/мл Гнетами н, нг/мл ФСГ (МЕ/л) ЛГ (МЕ/л) Эстради ол (мкг/л)

п =25 0,35 ± 0,06 1,02 ± 0,31 0,97 ± 0,08 0,45+ 0,04 0,18± 0,03 40,80± 3,3 12,71± 3,2 0,12± 0,04

п= 19 0,79 ± 0,1 р,„<0,05 0,61± 0,05 Р|-п<0,05 0,85± 0,05 Р].п<0,001 0,36 ± 0,05 Ри,<0,001 0,14± 0,03 Pi-n<0,05 60,32± 4,3 Рш<0,001 42,54± 4,1 ри,<0,001 0,09± 0,01 р,.„<0,01

II, п= 19 0,90±0,1 Рп-ш<0,05 0,54± 0,04 Рп-ш<0,05 0,84± 0,09 0,3 5± 0,04 0,12± 0,02 Рп-ш<0,05 90,54± 6,5 Ри<0,001 87,51± 8,6 Рп-ш<0,001 0,07± 0,01 Prt<0,001

V, п = 20 1,3±0,17 p„.iv<0,05 0.45±0,0 4 p1MV<0,05 0,67± 0,08 р,,.„<0,001 0,25 + 0,03 Pmv<0,001 0,09 ± 0,02 р„ „<0,001 85,38± 2,4 РП-ТУ<0,001 67,27± 7,3 Рп.„<0,001 0,05± 0,01 р„.„<0,001

, п=20 1,4±0,12 p„,.v<0,05 Piy-vO.05 0,2 6± 0,06 Рш.у<0,05 Pnr-vO.OS 0,50 ± 0,06 PttvO.OOl Рк.у<0,001 0,24 ± 0,06 Pm.v<0,001 Pr/.v<0,001 0,05 ± 0,01 Рш.у<0,001 Pr/.vO.OOl 114,37± 5,82 р„у<0,001 PmvO.OOl 78,35± 6,39 PJV-VO.OOI Ршу0,001 0,04± 0,01 Piv.v<0,005 Pm-v<0,001

Учитывая полученные данные о взаимообусловленных процессах дезадаптации в нейроэндокринной и антиоксидантной системах, и не отрицая очевидности того факта, что естественная постменопауза является результатом прогрессирующей яичниковой недостаточности, а хирургическая - остро развивающегося эстрогенного дефицита, мы решили, что более физиологичным будет не устранение самого дефицита эстрогенов, а совершенствование механизмов адаптации к этому дефициту.

В связи с этим, пациенткам, находящимся в естественной и хирургической постменопаузе 1 год (II и IV группы) была проведена терапия, условно названная нами - адаптационной менопаузальной терапией (AMT).

В состав AMT мы включили препарат фитоэстрогенов (Валд Ям/Дон Ква), содержащий экстракт дикого ямса (Dioscorea nipponica) 200 мг и экстракт дудника китайского (Angelica sinensis) 200 мг и препарат витамин Е, 1 капсула которого содержит 100 ME натурального витамина Е (80 % d-a-токоферола и 20 % смеси токоферолов: бета-, гамма-, дельта-), суспензированного в соевом масле. Мы назвали эту терапию адаптационной, так как исходили из того, что фитоэстрогены сами по себе являются неферментативным звеном антиоксидантной защиты, а значит, классическими адаптагенами, а витамин Е является универсальным антиоксидантом. Длительность проводимой терапии фитоэстрогенами и витамином Е составила 2 года. Через 2 года количество

пациенток, сохранивших приверженность назначенной негормональной постменопаузальной терапии, уменьшилось и составило 15 женщин в естественной постменопаузе и 16 женщин в хирургической постменопаузе, схемы и режимы которой изложены в практических рекомендациях диссертации.

В группы сравнения были включены пациентки III группы (женщины в естественной постменопаузе 3 года без менопаузальной терапии) и V группы (женщины в хирургической постменопаузе 3 года без менопаузальной терапии). Таким образом, анализ клинических данных у пациенток всех 4-х групп проводился через 3 года после наступления менопаузы.

На фоне проводимой адаптационной менопаузальной терапии (фитоэстрогены + витамин Е) у пациенток наблюдалась положительная динамика клинических симптомов, которая оказалась идентичной у пациенток как в естественной постменопаузе (II группа), так и в хирургической постменопаузе (IV группа) и заключалась в уменьшении тяжести климактерических симптомов.

Оценка динамики массы тела и характера распределения жира у обследованных женщин показала, что на фоне AMT через 2 года у женщин, как в естественной постменопаузе, так и в хирургической, отмечено уменьшение абдоминального ожирения (снижение ОТ, коэффициента ОТ/ОБ) (рп_ ii+amt<0,05; Piv-iv+amt^jOS), что на наш взгляд, очень важно, так как, в подавляющем числе случаев именно абдоминальное ожирение является причиной инсулинорезистентности и развития метаболического синдрома (табл. 5).

Таблица 5.

Динамика ИМТ у пациенток в естественной и хирургической

постменопаузе до и на фоне адаптационной менопаузальной терапии (AMT)

Группы ИМТ (кг/м2) ОТ (см) ОТ/ОБ (см)

II группа. п= 19 30,07 ±6,02 94,62 ± 3,56 0,87 ± 0,02

II группа на фоне AMT, п=15 28,29 ±3,59 92,01 ± 2,23 pli-ii+amt^OS 0,85 ± 0,03 Pii-ii+amt<0,05

III группа, п= 19 33,12 ±5,46 96,38 ±4,15 plii-ii+amt<0,001 0,88± 0,01 Piii-ii+am-^O.OOI

IV группа, п = 20 30,36 ± 6,20 96,67 ±2,58 0,88±0,03

IV группа на фоне AMT, п = 16 29,32 ± 5,65 94,39 ± 2,62 plv-rv+amt^OS 0,86±0,02 Piv-iv+am^O.OS

V группа, п=20 32,36 ±4,14 98,37 ± 2,84 Pv-iv+amt<0,001 0,89±0,02 Pv-iv+amt<0,001

При изучении влияния адаптационной менопаузальной терапии на липидный обмен было отмечено, что через 2 года на фоне AMT у пациенток во

II группе (естественная постменопауза) и в IV группе (хирургическая постменопауза) уменьшился процент женщин с 116 типом дислипидемии, и увеличился с IIa типом, увеличился процент женщин с нормолипидемией, то есть был достигнут положительный эффект AMT, заключающийся в переводе более атерогенного типа дислипидемии в менее атерогенный (рис.1).

Рисунок 1. Дислипидемии у пациенток в естественной и хирургической постменопаузе до и на фоне адаптационной менопаузальной терапии

Исследование параметров антиоксидантной системы показало, что на фоне AMT у пациенток II и IV групп отмечено ослабление процессов ПОЛ (о чем свидетельствует снижение показателей хеминилюсценции и суммарной пероксидазной активности) и повышение активности ферментов антиоксидантной защиты (СОД и каталазы) по сравнению с пациентками III и IV групп, имеющих аналогичный срок постменопаузы, 3 года, но не получающих адаптационную менопаузальную терапию (табл.6).

Анализ показателей системы гемостаза показал положительную динамику ряда параметров в ходе AMT, которая заключалась в снижении агрегации тромбоцитов с АДФ, снижении фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) и продуктов деградации фибриногена (ПДФ), увеличении антитромбина III, повышении фибринолитической активности плазмы крови (укорочение времени фибринолиза), по сравнению с исходными значениями (табл. 7), что следует рассматривать как положительный эффект на параметры системы гемостаза, повышающие адаптационный потенциал женщин в постменопаузе.

Таблица 6.

Показатели антиокеидангной и прооксидантной систем в плазме крови у

обследованных пациенток до и иа фоне адаптационной менопау зальной терапии

Группы Катал аза СОД вэг н Sm СПА

II группа п= 19 168,61± 45,95 22,99± 3,01 23,27± 4,73 Зб,29± 5,90 59,57± 2,34 2,86± 0,63

II группа па фоне АМТ,п=15 145,34± 35,65 20,19± 5,32 14,31± 3,14 Piiii*amt<0,001 22,31±4,30 Pii-II+amt<0,001 40,12±4,53 PlI-lI+amt<0,001 1,81±0,35 Pihi.amt<0,00I

III группа п= 19 195,65±25,7 р,ип<0,05 34,1±6,31 Pinii<0,001 18,4±2,31 р„.ш<0,001 27,29±2,45 Рн-.н<0,001 48,53±3,26 Pii.iii<0,001 2,0±0,57 Рп-ш<0,001

IV группа п = 20 143,3 5±14,42 р„.„<0,05 29,92±0,84 р„.„<0,001 29,46±0,60 pn^O.OOl 47,21±1,36 р„.„<0,001 76,79±2,46 Pn-iv<0,001 4,81±0,46 Ри- „<0,001

IV группа на фоне AMT п= 16 101± 16,84 Piv- TV+amt<0,001 19,23± 2,34 р1у-№дмг<0,001 17,56± 2,75 P„-iv+amt<0,001 32,53± 4,56 PlV-ivtamt<0,001 51,45± 4,32 PlV.lV«axtr<0,001 3,2± 0,96 PlV-kiamt<0,001

V группа п=20 110,92± 15,22 p„,_v<0,001 Pn..v<0,001 20,32± 2,33 Pin-v<0,001 P[v.v<0,001 17,86± 1,83 P,ii.v>0,1 Piv.v<0,001 39,40± 2,65 Pih-v<0,001 P/v-v<0,001 59,47± 3,31 Pin-v<0,001 P„.v<0,001 3,8± 0,75 Pin-v<0,001 Prv-v<0,00]

Таблица 7.

Показатели гемостаза у обследованных пациенток до и на фоне

адаптационной менопаузальной терапии

Группы Агрегация тромбоци тов с АДФ (%) Гепарин, г/л Антитром бин III, %, норма 75125 Фибриног ен, г/л, норма 1,83,5 Фибринол из Минута РФМК мг/% ПДФ Мг/%

II группа п= 19 69,6±12,3 0,14±0,0 1 Ри,<0,001 64,1±6,6 pi-ii<0,001 2,77±0,13 Рш<0,001 8,0±0,2 pi-n<0,001 4,3±0,2 рМ1<0,001 15,3+1,4 Pi.ii<0,01

II группа на фоне AMT п=15 65,3± 14,7 0,15± 0,04 66,3±5,6 2,56±0,65 7,8± 0,3 рП-И»АШ<0,05 2,1±0,2 Р№АМГ<0,001 12,3+2,1 РИ1АШ<0,001

III группа п= 19 11,2+3,9 Ри-ш<0,05 0,11±0,03 Рп-ш<0,001 62,4+5,5 2,74±0,17 Рнп<0,001 8,5±0,1 Ри.ш<0,05 4,8±0,3 pihi1<0,05 15,9+1,8

IV группа N = 20 78,6±4,5 ри.„<0,01 0,09+0,02 р„.„<0,001 63,1±5,8 3,1+0,13 р„.„<0,001 9,1±0,2 р„.„<0,05 5,8±0,2 р„.„<0,001 16,0±0,9

IV группа на фоне AMT п=16 73,4±7,6 0,11± 0,03 65,2±8,6 2,91±0,54 8,6± 0,6 PlV-lvamr<0,001 4,3±0,4 Р1У-1уамг<0,001 14,5±1,4 PlV-ivamro.ool

V группа п=20 81,3±3,5, Piu.v<0,01 P„-v<0,05 0,06+0,02 Pin-v<0,001 Piv.v<0,001 60,4+3,1 3,6±0,15 Piii-v<0,001 P„-v<0,001 9,5±0,4 p„,.v<0,001 p„.v<0,05 6,2±0,3 pni-v<0,001 p„.v<0,05 16,2±1,2

Таким образом, отмеченные эффекты AMT на систему гемостаза, липидный и углеводный обмен, антиоксидантное звено и нейротрансмиттеры, на наш взгляд, отражают межсистемное воздействие указанной терапии на все звенья адаптационных систем, патогенетически причастных к инициации и развитию мнопаузальных расстройств.

ВЫВОДЫ

1. В результате быстрых темпов снижения яичникового стероидогенеза в случае хирургической менопаузы по сравнению с естественной, при которой возможности адаптации к растянутому по времени гормональному дистрессу представляются более состоятельными, у пациенток после овариоэктомии, тяжелее протекает период постменопаузальной адаптации, что проявляется более тяжелым течением климактерического синдрома, более выраженными психоэмоциональными расстройствами, депрессивными и тревожными нарушениями.

2. У пациенток после овариоэктомии имеются несостоятельные механизмы общей антиоксидантной защиты, обусловленные гормональный дистрессом, которые усиливаются длительностью постменопаузы в сравнении с пациентками в естественной постменопаузе.

3. Параметры свертывающей системы крови у пациенток в постменопаузе, особенно, в хирургической, отражающие снижение устойчивости организма стареющей женщины к внутрисосудистому тромбообразованию (состояние гиперкоагуляции, увеличение агрегационной способности тромбоцитов, снижение возможностей дезагрегации и фибринолитической активности), определяют повышенную уязвимость пациенток после овариоэктомии в плане роста опасности возникновения тромбоза.

4. У пациенток в постменопаузе, как физиологической, так и хирургической, на фоне снижения эстрогенов происходит повышение норадренергического и снижение дофаминергического тонуса, при этом изменения нарастают с течением времени и более выражены у пациенток в хирургической постменопаузе.

5. Адаптационная менопаузальная терапия состоящая из фитоэстрогенов и антиоксидантов (витамина Е) является эффективным альтернативным методом коррекции не только климактерических расстройств у пациенток в естественной и хирургической постменопаузе, но и положительно влияет на систему гемостаза, переводя состояние гиперкоагуляции в нормокоагуляцию, оказывает антиатерогенный эффект и выраженный антиоксидантый эффект.

Практические рекомендации

1.Пациенткам, перенесшим овариоэктомию необходимо раннее назначение адаптационной менопаузальной терапии (фитоэстрогены и витамин Е), с целью перевода на долговременную адаптацию к эстроген-дефицитному стрессу.

2.Пациенткам, перенесшим овариоэктомию необходимо динамическое обследование системы гемостаза, а именно фибринолиза, фибриногена и продуктов деградации фибрина, агрегационной способности тромбоцитов, с целью предупреждения гиперкоагуляционного синдрома и сердечнососудистых заболеваний, а также назначения своевременной коррекции.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Волкова Н.И., Трачук Ю.С., Абрамчук В.А., Курочка М.П., Лебеденко Е.Ю. Особенности течения климактерического периода у женщин с ожирением // Материалы III Российского форума «Мать и дитя». - М., 2001. - С.316-317.

2. Крыжановская И.О., Лебеденко Е.Ю., Абрамчук В.А., Трачук Ю.С., Курочка М.П., Волкова Н.И. Комплексная терапия психо-эмоциональных расстройств у пациенток, перенесших гистерэктомию с билатеральной овариоэктомией // Материалы III Российского форума «Мать и дитя». -М., 2001. - С.373-374.

3. Крыжановская И.О., Абрамчук В.А., Лебеденко Е.Ю., Трачук Ю.С., Курочка М.П., Лебеденко Е.П. Изменение уровня биогенных аминов и психосоматические расстройства у женщин с синдромом постовариоэктомии // Сборник научных материалов «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии». - М., 2001-2002. -№ 1. - С.179-180.

4. Крыжановская И.О., Волкова Н.И., Захбар Риад Мухаммед, Трачук Ю.С., Курочка М.П., Абрамчук В.А., Лебеденко Е.Ю. Оптимизация терапии сахарного диабета у женщин климактерического периода // Сборник научных материалов «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии». - М., 2001-2002. № 1. - С.180.

5. Волкова Н.И., Крыжановская И.О., Лебеденко Е.Ю., Трачук Ю.С., Курочка М.П. Реабилитация женщин с артериальной гипертензией и сахарным диабетом в перименопаузальном периоде // International journal on immunoreabilitation. - 2002. - V. 4, № 1. - P. 123.

6. Крыжановская И.О., Лебеденко Е.Ю., Волкова Н.И., Абрамчук В.А., Трачук Ю.С., Лаура Н.Б. Оценка адаптационных реакций и анализ эффективности гормонозаместительной терапии климактерических расстройств у пациенток в постменопаузе // International journal on immunoreabilitation. - 2002. - V. 4, № 1. - P. 162.

7. Трачук Ю.С., Крыжановская И.О. Медиаторный баланс в крови женщин при овариоэктомии // Наука и образование. - Ростов-на-Дону, 2006. -С. 174-179.

8. Крыжановская И.О., Трачук Ю.С. Свободнорадикальные процессы в крови женщин при овариоэктомии // Наука и образование. - Ростов-на-Дону, 2006. - С.180-186.

9. Буштырева И.О., Трачук Ю.С. Нарушение гомеостатических механизмов у пациенток, перенесших билатеральную овариоэктомию // Кубанский научный медицинский вестник. - Краснодар, 2009. - № 3.- С. 129-132

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 1379. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Изменение демографической структуры общества во второй половине XX века привело к увеличению в популяции доли женщин старшей возрастной группы (И.И. Дедов и соавт., 1999). Согласно данным Госкомстата в 2004 г. в РФ проживало 26,1 млн. женщин в возрасте старше 50 лет, а к 2020 г., по данным ООН, в России ожидается увеличение числа таких женщин до 29,2 млн. При этом женщины постменопаузального возраста в настоящее время составляют около 10% всей женской популяции (С.А. Попков и соавт., 1995). В связи с этим важной задачей современной медицины является не только увеличение продолжительности жизни женщин, но и улучшение её качества.

Менопауза характеризуется' закономерными инволюционными процессами, происходящими в женском организме, в особенности в репродуктивной системе. Универсальным гормональным признаком, характеризующим этот период в жизни женщины, является повышенный уровень гонадотропинов в плазме крови и резкое снижение, а в последствии и дефицит эстрогенов в периферической крови (Paul F., Brenner V.D., 1988). В условиях недостаточности эстрогенов в женском организме формируется замкнутый «патологический круг», который снижает качество жизни, повышает смертность от ряда заболеваний, большую часть из которых составляют сердечно-сосудистые заболевания (R.V. Drovak, Е.Т. Poehlman, 1998).

В настоящее время, в эпоху бурного развития оперативной гинекологии, у многих женщин менопауза является последствием хирургического вмешательства, а не результатом физиологических изменений. Одним из наиболее частых оперативных вмешательств в гинекологии является гистерэктомия. Если тактика хирурга при оперативном лечении женщин до 40-45 лет, как правило, органосохраняющая, направленная на максимально бережное отношение к репродуктивным органам, то после 45 лет, с целью снижения риска рака яичников при решении вопроса об объеме операции женщинам часто предлагается удаление придатков матки.

Хирургическое выключение функции яичников ведет к резкому снижению уровня наиболее биологически активного эстрогена, 17-|3-эстрадиола, уже в первые недели после овариоэктомии до следовых значений и сопровождается сложными реакциями адаптации нейроэндокринной системы женщины к новым условиям существования её организма. Резко выраженный дефицит половых стероидов, и, прежде всего эстрогенов, вызывает системные изменения в органах и тканях вследствие нарушения гормонального гомеостаза. Развитие синдрома постовариоэктомии различной степени выраженности отмечается у 60-80% женщин, перенесших оперативное вмешательство. При этом тяжелое течение заболевания отмечается почти у 60% пациенток, у каждой четвертой женщины (26%) его проявления носят умеренный характер, и лишь в 14% случаев имеет место легкое течение (В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович, 1997). Продолжительность синдрома хирургического выключения функции яичников может колебаться в значительных пределах. У большинства женщин эти симптомы существуют в течении 3-5 и более лет (В.И. Кулаков и соавт., 2004).

С наступлением менопаузы (как естественной, так и хирургической) в организме женщины происходят существенные метаболические изменения. В частности, липидный профиль претерпевает атерогенные сдвиги, которые проявляются ростом содержания общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), снижением содержания липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП). При этом уровень ХС ЛПНП в постменопаузе превышает соответствующий уровень у мужчин аналогичного возраста (ЬаКоза 1.С., 2003). Большинство факторов риска, среди которых артериальная гипертония (АГ), нарушения липидного обмена, влияние сахарного диабета (СД), и, в особенности, действие снижения уровней эстрогенов влияют на здоровье женщины несопоставимо, по сравнению с мужской популяцией (БопШоппе А. а!., 1991; ОиеуГПег Б. а1.,

1997). Одним из наиболее грозных последствий метаболических сдвигов в менопаузе являются заболевания сердечно-сосудистой системы.

Распространенность сердечно-сосудистых заболеваний у женщин зачастую недооценивается. Каждый год в Европе умирают от сердечнососудистых заболеваний более четырех миллионов человек, при этом 55% из них - женщины. Резюмируя имеющиеся данные, можно сказать, что сердечно-сосудистые заболевания поражают каждую третью женщину. При этом ежегодно умирают более двух миллионов европейских женщин (Gustaffson K.S., EAS 2005). Женщины с синдромом постовариоэктомии имеют более высокий относительный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с пациентками с менопаузальным синдромом (P.A. Манушарова, 2004).

Учитывая тяжелые последствия, возникающие у женщин после удаления яичников, одной из важнейших задач клиницистов является разработка мер по своевременной диагностике и поэтапной реабилитационной терапии, включающей использование препаратов половых гормонов, негормональных и немедикаментозных средств.

В мировой медицинской практике уделяется большое значение проблеме изучения особенностей и потенциальных возможностей заместительной гормональной терапии (World Health Organization, 1999; WHI, 2002). Наиболее актуальной проблемой в контексте эффектов ЗГТ в последнее время приобретает проблема профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с наступлением менопаузы (М.М. Быстрова, А.Н. Бриттов, 1999; A.A. Кастанаян и соавт., 2000). Однако, изменения метаболизма у женщин в климактерии часто изучаются раздельно без учета тесной патофизиологической взаимосвязи между ними.

В связи с этим целью данной работы явилось изучение адаптационных резервов у пациенток в естественной и хирургической постменопаузе и разработка комплексной системы менопаузальной терапии.

Для реализации данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести клиническую оценку постменопаузальной адаптации у пациенток в естественной и хирургической менопаузе.

2. Изучить состояние свободнорадикальных процессов у женщин в естественной и хирургической постменопаузе.

3. Выявить особенности системы гемостаза и метаболизма липидов в зависимости от характера и времени постменопаузы.

4. Изучить медиаторный баланс у женщин в естественной и хирургической постменопаузе.

5. Усовершенствовать подходы к профилактике и лечению климактерических расстройств путем повышения адаптационных реакций организма стареющей женщины к стрессирующему воздействию снижения яичникового стероидогенеза в естественной и хирургической постменопаузе.

Положения, выносимые на защиту.

Снижение выработки эстрогенов сопровождается метаболическими и регуляторными нарушениями, которые при естественной постменопаузе компенсируются в трехлетний период, а при хирургической постменопаузе носят дезадаптивный характер.

С возрастанием периода после овариоэктомии напряжение компенсаторных механизмов нарастает и проявляется интенсификацией свободнорадикальных процессов, а также отклонениями в липидном и углеводном балансе, что способствует усугублению психосоматического состояния пациенток.

Самые неблагоприятные, с точки зрения гомеостатических позиций, распределения фракций липопротеинов наблюдаются у женщин в хирургической постменопаузе.

Главным патогенетическим звеном, обусловливающим дисбаланс медиаторов у женщин в постменопаузе, как физиологической, так и хирургической, является снижение выработки яичниковых гормонов — эстрогенов и прогестерона, а также компенсаторное увеличение выработки тропных гормонов — ФСГ, ЛГ, сопровождающееся нарушением нейромедиаторной функции гипоталамуса с усилением активности норадренергического тонуса, снижением активности Р-эндорфинов и активности серотониновой системы.

Интегральные подходы в прогностической оценке проблем здоровья женщин в естественной и хирургической постменопаузе, а также комплексная менопаузальная терапия, направленная на коррекцию адаптационных реакций к стрессирующему влиянию прогрессирующей яичниковой недостаточности, играют несомненную геропротективную роль и повышают качество жизни женщин в менопаузе.

Практическая значимость работы.

Обоснована необходимость гемостазиологического обследования женщин в хирургической постменопаузе, что позволяет выделять пациенток с повышенным тромбогенным риском и своевременно проводить профилактические и лечебные мероприятия.

В результате проведенного исследования был разработан комплекс негормональной терапии (НГТ) для коррекции климактерических расстройств у женщин в естественной и хирургической постменопаузе, учитывающий особенности механизмов адаптативных реакций в этом периоде.

Научная новизна работы.

Выявлен дезадаптационный характер изменений в системе гемостаза и липидном профиле у пациенток, после овариоэктомии.

Дисбаланс норадренергического и дофаминергического тонуса в естественной и хирургической постменопаузе, сохраняющийся через 1 и 3 года обуславливает нарушение психической адаптации, что проявляется развитием психоэмоциональных нарушений, депрессивной симптоматики, более выраженных в хирургической постменопаузе.

Впервые обоснована патогенетическая целесообразность негормональной менопаузальной терапии женщин в естественной и хирургической постменопаузе с учетом возможных геропротективных и I адаптационных механизмов, включающая в себя фитоэстрогены и витамин Е, которая эффективно решает комплекс общесистемных проблем, связанных напрямую с несостоятельностью или снижением адаптационных регуляторных влияний в условиях гормонального менопаузального дистресса.

Внедрение результатов работы в практику. Основные положения диссертации используются в лекционных курсах на ФПК и 1111С ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета, а также на выездных семинарах в городах Ростовской области и Юга России.

Результаты исследования внедрены в работу гинекологического отделения городской больницы № 20 и гинекологических отделений № 1 и № 2 областной больницы № 2 г.Ростова-на-Дону.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на III форуме «Мать и дитя» (г.Москва). В завершенном виде диссертация апробирована на конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии № 3 Ростовского государственного медицинского университета.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, одна из которых в ВАК рецензируемом журнале.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (глава I), описания материалов и методов (глава II), изложения результатов

Выводы

1. У пациенток после овариоэктомии тяжелее протекает период постменопаузальной адаптации, что проявляется более тяжелым течением климактерического синдрома, более выраженными психоэмоциональными расстройствами, депрессивными и тревожными нарушениями, по сравнению с пациентками в естественной постменопаузе, что обусловлено быстрыми темпами снижения яичникового стероидогенеза в случае хирургической менопаузы по сравнению с естественной, при которой возможности адаптации к растянутому по времени гормональному дистрессу представляются более состоятельными.

2. У пациенток после овариоэктомии имеются несостоятельные механизмы общей антиоксидантной защиты, обусловленные гормональный дистрессом, которые усиливаются длительностью постменопаузы, в сравнении с пациентками в естественной постменопаузе.

3. Параметры свертывающей системы крови у пациенток в постменопаузе, особенно, в хирургической, отражающие снижение устойчивости организма стареющей женщины к внутрисосудистому тромбообразованию (состояние гиперкоагуляции, увеличение агрегационной способности тромбоцитов, снижение возможностей дезагрегации и фибринолитической активности), на наш взгляд, определяют повышенную уязвимость пациенток после овариоэктомии в плане роста опасности возникновения тромбоза.

4. У пациенток в постменопаузе, как физиологической, так и хирургической, на фоне снижения эстрогенов происходит повышение норадренергического и снижение дофаминергического тонуса, при этом изменения нарастают с течением времени, и более выражены у пациенток в хирургической постменопаузе.

5. Адаптационная менопаузальная терапия в составе фитоэстрогенов и антиоксидантов (витамина Е) является эффективным альтернативным методом коррекции не только климактерических расстройств у пациенток в естественной и хирургической постменопаузе, но и положительно влияет на систему гемостаза, переводя состояние гиперкоагуляции в нормокоагуляцию, оказывает антиатерогенный эффект и выраженный антиоксидантый эффект.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациенткам, перенесшим овариоэктомию необходимо раннее назначение адаптационной меиопаузальной терапии (фитоэстрогены и витамине Е, с целью перевода на долговременную адаптацию к эстроген-дефицитному стрессу.

2. Пациенткам, перенесшим овариоэктомию необходимо динамическое обследование системы гемостаза, а именно фибринолиза, фибриногена и продуктов деградации фибрина, агрегационной способности тромбоцитов, с целью предупреждения гиперкоагуляционного синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний, а также назначения своевременной коррекции.