Автореферат и диссертация по медицине (14.00.37) на тему:Абдоминальный сепсис: обоснование выбора мониторинга и интенсивной терапии

□□3469812 На правах рукописи

ПЛОТКИН ЛЕОНАРД ЛЬВОВИЧ

Абдоминальный сепсис: обоснование выбора мониторинга и интенсивной терапии

14.00.37 - Анестезиология и реаниматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Екатеринбург - 2009

14 т 2з

003469812

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Руднов Владимир Александрович доктор медицинских наук, профессор Бордуновский Виктор Николаевич

Официальные оппоненты:

член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор Гельфанд Борис Романович доктор медицинских наук, профессор Егоров Владимир Михайлович доктор медицинских наук Лейдерман Илья Наумович

Ведущая организация

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится » (/И? 2009 г. в « » часов на заседании сове-

та по защите докторских диссертаций Д 208.102.01, созданного при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО УГМА Росздрава, по адресу: 620028 г. Екатеринбург, ул. Ключевская, д. 17, а с авторефератом на сайте ВАК

Автореферат разослан« ^ » ч^СуД 2009 года.

Ученый секретарь совета по защите докторских диссертаций доктор медицинских наук, профессор

Руднов В. А.

Список сокращений

АС - абдоминальный сепсис

ВБД - внутрибрюшное давление

ДИ - доверительный интервал

Д02 - показатель доставки кислорода

КУК - коэффициент усвоения кислорода

ОПчН - острая печеночная недостаточность

ОР - относительный риск

пкт - прокальцитонин

по2 - показатель потребления кислорода

опс - общее периферическое сосудистое сопротивление

св - сердечный выброс

ССВР - синдром системной воспалительной реакции

СРБ - С- реактивный белок

сш - септический шок

тг - триглицериды

Тз трииодтироннн

т4 - тироксин

УО - ударный объем сердца

ЩФ - щелочная фосфатаза

1Ь - интерлейкин

ТЫБа - фактор некроза опухоли

Общая характеристика работы Актуальность. Абдоминальный сепсис (АС) среди других клинических форм генерализованной инфекции имеет наибольший показатель летальности, который достигает 70-90%, не имея отчётливой тенденции к снижению (Ерюхин И.А. и др., 2005; Мороз В.В. и др., 2004).

В настоящее время, используя критерии сепсиса (ACCP\SCCM, 1992), стало возможным с достаточной определенностью разграничить фазы развития патологического процесса при перитоните (локальная инфекция, сепсис, тяжёлый сепсис, септический шок) и подойти к оптимизации интенсивной терапии (Савельев B.C. Гельфанд Б.Р., 2003). С позиций современных знаний следует признать, что разграничение фаз сепсиса остается в достаточной мере условным и требует углубления представлений о ключевых патогенетических механизмах в каждой из них и более полноценного обоснования градаций тяжести патологического процесса. В этих условиях неудивительно наличие противников рассмотрения сепсиса с позиций системного воспаления (Гринев М.В. и др., 2001; Козлов В.К., 2002; Соринсон С.Н., 2000). Кроме того, многие работы, оценивающие эффективность диагностики и лечения сепсиса, выполнялись без учета современных рекомендаций, касающихся методологии проведения клинических испытаний при сепсисе. Они заключаются в четком определении диагноза, характеристике больных с позиций стадий патологического процесса, оценки общей тяжести состояния, тяжести органных нарушений, стандартизации протоколов лечения (Graft J., et al., 2002).

В национальных (РАСХИ, 2004) и международных рекомендациях (SSC, 2004; 2008) по диагностики и лечению сепсиса отсутствует обоснование мониторинга ССВР (какие маркеры системного воспаления наиболее информативны в оценке тяжести состояния, прогноза и эффективности лечения). Поиск названных маркеров ССВР позволил бы дифференцированно подойти к выбору интенсивной терапии абдоминального сепсиса.

s

Выбор объема интенсивной терапии будет зависеть и от выраженности дисфункции органов, рекрутированных в септический процесс, а также от факторов, способствующих развитию органных нарушений. Органная дисфункция характерна для тяжёлого сепсиса и проявляется поражением различных систем практически у 60% пациентов (Савельев B.C. и др., 2000). Среди составляющих синдрома полиорганной дисфункции наиболее изучена взаимосвязь системного воспаления с развитием шока, острой дыхательной недостаточности и нарушением функции почек (Гологорский В.А., Гельфанд Р.Б., Багдатьев В.Е.и др., 1988.; Киров М. Ю. и др.., 2004). Оценке функционального состояния печени и эндокринной системы при сепсисе посвящено значительно меньшее число исследований. Отсутствуют работы определяющие динамику нарушений эндокринной системы на разных стадиях абдоминального сепсиса. Так же следует констатировать отсутствие единства в понимание сущности печеночной недостаточности, как ее значения в патогенезе и танатогенезе сепсиса (Костюченко АЛ. и др., 2000; Baue A. et al. 2001; Vincent J-L. et al., 1996). На сегодня нет достоверно четках критериев диагноза острой печеночной недостаточности (ОПчН) у пациентов с абдоминальным сепсисом, а используемые тесты (билирубин, AJ1T, ACT) имеют низкую чувствительность и специфичность (Мишнев О.Д., Щеголев A.C., 2001).

Существуют также факторы, которые, при определенных обстоятельствах, обуславливают персистенцгао септического процесса и прогрессирование органных нарушений. Одним из них является высокое внутрибрюшное давление. В настоящее время его влияние на течение и исход абдоминального сепсиса следует признать ещё недостаточно изученными (Гельфанд Б.Р. и др., 2005; Губайдул-лин P.P., 2002; Сабиров Д.М. и др., 2006; Cheatham M.L., 1999; Malbrain M.L., 2000).

Другим из выше указанных факторов является оперативное вмешательство. Применение существующих тактик хирургического контроля внутрибрюшной инфекции: релаларотомии «по требованию» и «по программе» имеет свои преимущества и недостатки (Гельфанд Б.Р. и др., 1996; Agiler F, et al., 2005; Lamme

В. et al., 2004). Остаётся неясным насколько значимо влияние самой операцион-■ ной травмы на прогрессирование системного воспаления и органных нарушений у пациентов перитонитом, возможно ли изучить механизмы развития этих нарушений в зависимости от количества оперативных вмешательств, и тем самым оптимизировать лечение больных абдоминальным сепсисом? Ответы на названные вопросы существуют лишь в единичных исследованиях, чаще всего носящих экспериментальный характер, что не позволяет их полностью экстраполировать на клиническую практику.

Все перечисленные моменты проблемы ведения больных абдоминальным сепсисом и послужили побудительными мотивами для проведения нашего исследования.

Цель исследования: разработать концепцию выбора мониторинга и интенсивной терапии абдоминального сепсиса с позиций системного воспаления.

Задачи исследования

1. Провести анализ современной эпидемиологии абдоминального сепсиса и клинических факторов, определяющих его течение;

2. Изучить динамику ключевых маркеров системного воспаления в различные фазы инфекционного процесса;

3. Выявить характер взаимосвязи индекса тяжести больного по APACHE II и уровня маркеров системного воспаления на фоне проводимого лечения;

4. Изучить зависимость степени выраженности дисфункции эндокринной системы и тяжести септического процесса;

5. Найти наиболее информационно значимые показатели с позиций выбора параметров мониторинга и фазности течения абдоминального сепсиса;

6. Изучить динамику наиболее значимых показателей системного кровообращения в зависимости от фазы септического процесса;

7. Оценить влияние высокого внутрибрюшного давления на течение системного воспаления и исход заболевания;

8. Установить наиболее информативные, коррелирующие с морфологическими измениями, критерии функциональной недостаточности печени, оценить эффективность фармакологической защиты гепатоцитов;

9. Изучить эффективность комбинированной тактики ведения больных тяжелым сепсисом и септическим шоком, направленной на ограничение системного воспаления;

10. Разработать патометрический алгоритм определения уровня, объема и эффективности помощи больным абдоминальным сепсисом.

Научная новизна

1. Определено современное клиническое значение нозокомиальной формы абдоминального сепсиса.

2. В результате проведенного комплексного исследования впервые получены данные, позволяющие объективизировать фазность течения абдоминального сепсиса с позиций выраженности системного воспаления, эндокринных нарушений и кислородного транспорта.

3. Доказано, что нарастание системного воспаления сопровождается развитием эндокринных нарушений. Выявлены три варианта эндокринной дисфункции (истинный, гелатоэндокринный и интерселлярной гипертензии), характеризующиеся различным типом внутрисистемных взаимоотношений АКТГ, кортизола и тиреоидных гормонов.

4. Установлены маркеры системного воспаления, обладающие максимальной информационной ценностью в оценке течения и исхода патологического процесса. Определено различие в содержании ПКТ, СРБ и IЬ-6 а зависимости от динамики клинического состояния и окончательного прогноза.

5. Выявлены биохимические параметры, ассоциирующие с развитием морфологических изменений в печени.

6. Показано влияние хирургической тактики, контроля внутрибрюшного давления, медикаментозной защиты печени и вазопрессина на течение синдрома системного воспаления и результаты лечения.

7. Обоснована целесообразность патометрического подхода в определении уровня и объёма проводимого лечения.

Практическая значимость. Результаты исследования обосновывают правомочность выделения фаз в течение интраабдоминальной инфекции и целесообразность реализации в клинической практике новой стратегии ведения больных, основанной на контроле синдрома системного воспаления. Определены маркеры системного воспаления, отражающие направленность развития синдрома и прогноз исхода. Данный подход позволяет стратифицировать популяцию больных абдоминальным сепсисом по степени тяжести и определить показания для госпитализации в ОРИТ, оценить ответ на проводимую интенсивную терапию и необходимость её коррекции. Установлены ранние биохимические критерии, отражающие развитие морфологических изменений в печени с последующим формированием функциональных расстройств и аргументированы клинически эффективные варианты медикаментозной защиты. С позиций синдрома системного воспаления доказаны преимущества тактики релапаротомий «по требованию», перед тактикой «по программе». Предложен алгоритм, основанный на патометрическом подходе, позволяющий подобрать место проведения интенсивной терапии и объём помощи конкретному больному.

Внедрение в клиническую практику стратегии ведения больных абдоминальным сепсисом, основанной на контроле процесса системного воспаления, позволяет улучшить результаты лечения — повысить выживаемость и сократить число послеоперационных осложнений.

Внедрение результатов исследования в практику. Полученные результаты исследования внедрены в практическую работу отделений хирургических инфекций, реанимации и интенсивной терапии МУЗ «Городская клиническая больница № 8». Полученные данные и результаты исследования используются в учебном процессе кафедры хиргических болезней и урологии ГОУ ВПО « Чел-ГМА Росздрава».

Положения, выносимые на защиту

1. Абдоминальный сепсис занимает первое место в структуре осложнений различных хирургических инфекций. Доминирующее значение в развитие абдоминального сепсиса играет госпитальная инфекция, характер которой, в основном, определяет течение и исход данного заболевания.

2. Значимое увеличение в системной циркуляции содержание С- реактивного белка, прокальцитонина и интерлейкина - 6 указывает на развитие системной воспалительной реакции у пациентов с распространенным перитонитом. Органные нарушения происходят на фоне повышения в крови уровня названных маркеров системного воспаления.

3. На фоне оперативного лечения и интенсивной терапии меняется взаимосвязь между индексом оценки тяжести APACHE II и уровнем маркеров системного воспаления в зависимости от исхода заболевания.

4. У пациентов абдоминальным сепсисом существует вариабельность ответа нейроондокринной системы в зависимости от фазы септического процесса;

5. Наибольшей информационной значимостью для мониторинга системного воспаления у больных абдоминальным сепсисом обладают ПКТ, IL-6 и кор-тизол.

6. Гемодинамические показатели претерпевают определенную фазность изменений в зависимости от тяжести системного воспаления.

7; Высокое внутрибрюшное давление обуславливает персистенцию системного воспаления, ухудшая тем самым прогноз течения абдоминального сепсиса;

8. Наиболее ранними маркерами печеночной недостаточности являются триг-лицириды и щелочная фосфатаза, уровень которых коррелирует с морфологическими изменениями в печени и тяжестью состояния больного. Фармакологическая защита печени улучшает показатель выживаемости больных абдоминальным сепсисом.

9. Тактика комбинированного подхода к ограничению и контролю процесса системного воспаления у больных тяжелым сепсисом и септическим шоком

позволяет достичь более быстрого регресса индекса общей тяжести состояния APACHE II и снижения летальности. 10. Патометрический подход с подсчетом суммы патов и оценки их динамики позволяет объективизировать уровень и объём помощи, необходимый для конкретного больного, определить эффективность проводимого лечения. Апробация результатов исследования. Основные положения и результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на заседании кафедры хирургических болезней и урологии ГОУ ВПО «ЧелГМА Росздрава», на заседании областного общества хирургов (Челябинск, 2004, 2006), на Уральской Межрегиональной конференции хирургов (Екатеринбург, 2005), на конференции хирургов Южно-Уральской железной дороги (2006), на научно-практической конференции «Новые технологии в здравоохранении» (Челябинск, 2007), на научно-практической конференции «Диагностика и лечение перитонита» (Челябинск, 2007), научно-практической конференции врачей Южно-Уральской железной дороги (Челябинск, 2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 23 работы, в том числе 2 монографии, 3 методических рекомендации, 10 статей в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 236 страницах машинописного текста, состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 147 отечественных и 224 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 31 рисунком и 37 таблицами.

Содержание работы Материалы и методы исследования. Исследование проведено в многопрофильной хирургической клинике, являющейся базой кафедры хирургических болезней и урологии ЧелГМА, в период 1993-2007 гг. Дизайн исследования включал три этапа. Первый этап представлен результатами ретроспективного анализа 2376 историй болезни пациентов с хирургическими инфекциями, В анализ включены верифицированные во время операции и в дальнейшем подтвер-

жденные микробиологическими методами случаи хирургических инфекций. Второй этап представлен результатами продольного проспективного исследования 395 больных абдоминальным сепсисом. В исследования включены случаи верифицированного во время операции распространенного перитонита, соответствующие расширенным диагностическим критериям сепсиса (SCC., 2004). Третий этап включал результаты рандоминизированного, простого, контролируемого исследования, в котором участвовало 179 пациентов с абдоминальным сепсисом. На этом этапе все больные были рандоминизированы методом «случайных чисел» (Флетчер Р. и др., 1998). Второй и третий этапы исследования по продолжительности занимали весь отсроченный послеоперационный период.

Средний возраст больных был 48+0,5 (16-81) лет, среди них 74,6% мужчин. Показатель летальности составил 50,7%. Оценка тяжести состояния больных проводилась по шкале APACHE II, а органной дисфункции по шкале SOFA.

Критерий исключения из исследования. Из исследования были исключены случаи разлитого гнойного перитонита, если очаг внутрибрюшной инфекции был ликвидирован в ходе первой операции, а клиника заболевания не соответствовала расширенным диагностическим критериям сепсиса. На первом этапе из исследования было исключено 556 (58,2%) пациентов, а на последующих этапах исследования 64(16%) больных с перитонитом. На втором и третьем этапах критерии исключения из исследования были дополнены. Они включали в себя данные анамнеза жизни о ранее перенесенных заболеваниях печени, эндокринной системы, хроническом алкоголизме.

Все пациенты, на втором и третьем этапах исследования, получали сопоставимый по объему курс интенсивной терапии согласно отечественным рекомендациям по лечению сепсиса (РАСХИ, 2004). В качестве специального критерия эффективности лечения изучалась 28 дневная выживаемость больных.

Биохимические и иммунолгические методы. В исследование применялись колориметрические методы определения в плазме крови альбумина, глюкозы, триглициридов, щелочной фосфотазы, лактата артериальной крови. Методы им-

муноферментного анализа для изучения содержания в плазме крови пациентов АС: NO, IL-6, АКТГ, ТТГ, Т3 Т4, вазопрессина. Методом латекс-агглютинации определлось содержание СРБ, а иммунолюмиметрическим методом - ПКТ.

Микробиологические методы. Всем больным после лапаротомии забирался экссудат из брюшной полости на микробиологическое исследование. А также до начала антибактериальной терапии проводилось бактериологическое исследование крови на стерильностью. Исследование экссудата из брюшной полости проводилось стандартным методом, гемокультуры - методом глубинного посева на агаре по методике, предложенной Х.И. Исхаковым, Х.М. Вахидовой (1996).

Инструментальные методы исследования. Состояние системы кровообращения изучалось методом импедансометрии по методике, предложенной A.A. Астаховым (1996).

Величину внутрибрюшного давления (ВБД) определяли методом, предложенным J.L.Kron (1984).

Морфологические методы исследования. Материал для морфологического исследования печени был получен в результате аутопсии 147 умерших больных. Диагноз острой печеночной недостаточности (ОПчН) устанавливался на основании критериев, предложенных О.Д. Мишневым, A.C. Щеголевым (2002): размеры печени не выходят за рамки возрастных колебаний, масса печени не увеличена, выраженные нарушения кровообращения в печени, повреждение ацинусов, полнокровие сосудов портального тракта, синусоидные сосуды расширены и полнокровны, содержат агрегаты эритроцитов, фибриновые тромбы, некроз ге-патоцитов различной степени выраженности.

Фармакологические методы. Для решения поставленных задач исследовались следующие фармакологические препараты: вазопрессин (1+0,3 мкг/кг/мин.), сулодексид (вессел дуэ ф) (600 ЕД/сутки), кетамин (внутривенно медленно, со скоростью 0,5 мг/кг/час), оксибутират натрия(30-40 мг/кг, вводимый со скоростью 12 мл/час), допамин(5-16 мкг/кг/мин) и добутамин (5-10 мкг/кг/мин). Все названные препараты разрешены для клинического использования фармакопеей

РФ, а также на их применение получено письменное согласие пациента или его родственников. Все больные, участвующие в этапе исследования, в котором применялись названные Еыше лекарственные средства, были рандоминизиро-ванны методом «случайных чисел».

Статистические методы исследования. Статистическая обработка материала проводилась общепринятыми методами вариационной статистики. Также были произведены расчеты относительного риска наступления летального исхода (ОР) как отношения количества умерших пациентов к общему количеству больных, доверительного интервала (ДИ) = М+ toKi где М - величина выборочного среднего; t - коэффициент СтьЮдента; ах. среднеквадратичное отклонение = а/ V n: п - объем выборки; <т - ошибка выборочного среднего = VX! X; - М/ n-1; х, - значение оцениваемого признака (Сергиенко В.И., Бондарева И.Б., 2000).

Для сравнения чувствительности и специфичности изучаемых тестов строилась характерологическая кривая (ROC-cure, receiver-operator characteristic curve). Эффективность теста определялась площадью под кривой (чем она больше, тем эффективней тест) (программа MedCalk) (Флетчер Р. и др., 1998). Патометриче-ский метод, целью которого было произвести расчет диагностических коэффициентов (ДК) - патов (Гублер Е.В., 1990). Паты вычислялись по преобразованной формуле Байесса: ДК = 5 lg Р2 /Р|, где Рз - вероятность более опасного состояния, Pi — вероятность менее опасного состояния. Расчет вероятности производился по формуле; Р = n/N, п -число наблюдений, где встречается этот признак, N - общее число наблюдений.

Результаты исследования и их обсуждение Анализ современной эпидемиологии абдоминального сепсиса и клинических факторов, определяющих его течения. Анализ 2376 историй болезни пациентов с хирургическими инфекциями показал, что у 828 (34,8%) больных течение основного заболевания осложнилось сепсисом. Наиболее частыми причинами развития сепсиса были случаи хирургических инфекций с локализацией в брюшной полости (41%), легких и средостенье (23,2%). Вне госпиталя абдоми-

нальный сепсис развился у 33,6% пациентов, а у 66,4% больных сепсис диагностирован через 48 и более часов от момента поступления и явился следствием присоединения или прогрессирования интраабдоминальной инфекции.

Средний возраст пациентов АС был 48+0,5 (16-81) лет, среди них было мужчин 283 (72,2%) и 109 (27,8%) женщин. Средний показатель летальности составила 51% (умер 200 больных). Показатель летальности у мужчин был 73,4%

Непосредственная причина смерти у пациентов абдоминальным сепсисом. Синдром полиорганной недостаточности был непосредственной причиной смерти у 48,3%, а септический шок явился причиной смерти у 26,3% больных АС. В остальных случаях причинами неблагоприятного исхода были: госпитальная пневмония (9,8%), тромбоэмболия легочной артерии (6,5%), желудочные кровотечения (3,3%) и ятрогенные причины (5,8%).

Градации тяжести сепсиса. При ранжировании пациентов АС по тяжести состояния получены следующие данные (табл. 1). В изучаемой популяции больных с абдоминальным сепсисом, практически в два раза, преобладали пациенты с госпитальным сепсисом. Среди них отмечено достоверное увеличение пациентов со всеми градациями АС.

Таблица 1

Распределение больных с внеболышчным и госпитальным абдоминальным сепсисом в зависимости от тяжести септического процесса и показателю летальности

Показатели Пациенты абдоминальным сепсисом (п=392)

Внебольничный (п=132) Госпитальный (п=260)

Сепсис(п=214) 72 (17,9%) 142(36,2%)*

Тяжелый сепсис (п=104) 44(11,1%) 60 (15,3%)*

Септический шок (п=74) 18(4,6%) 56 (14,9%)*

Показатель летальности 36% 66%*

* р < 0,05

Показатель летальности также достоверно был выше у больных АС, развившимся в госпитальных условиях. Относительный риск наступления летального исхода у больных сепсисом был соответственно 1,9 (ДИ=95%; 2,7-1,1; р=0,03) и

5,4 (ДИ=95%; 6,6-4,2 р=0,03). У пациентов тяжелым сепсисом ОР=4,1 (ДИ=95%; 5,9-3,3; р=0,002) и 7,2 ( ДИ=95%;7,8 - 6,6; р=0,03). И лишь у больных СШ относительный риск летального исхода практически не отличался и был у больных внебольничным сепсисом - 8,7 (ДИ=63%; 8,9-8,5; р=0,05) и госпитальным сепсисом - 8,8 (ДИ=63%; 9,1-8,5; р=0,05).

Структура синдрома полиорганной дисфункции. Среднее число дисфункций на одного пациента составило 2,7+0,2 (1-5). Среднее время развития ПОН — 7,5+1,5 суток. Ведущим синдромом в структуре ПОН были синдром острой дыхательной недостаточности. Однако были выявлены отличия в спектре органных дисфункций у больных внебольничным и госпитальным сепсисом. Так у больных с внебольничным абдоминальным сепсисом доминировал ДВС - синдром (32,3%), в сравнение с пациентами сепсисом, развившимся вследствие госпитальной инфекции (12,2%), где достоверно чаще регистрировались синдромы: нарушенной гемодинамики (30,2% - 17,7%), энцефалопатии (56,4% - 23,2%) и ОПчН (21% - 4%). Среднее число дисфункций на одного пациента с внегоспй-тальным сепсисом составило 1,5+0,2 (1-3), а у больных с госпитальным сепсисом -3,9+0,2 (3 - 5).

Оценка по шкале APACHE II у больных первой из изучаемых групп на момент поступления в ОРИТ была 17+2,1, а у второй группы достоверно выше 24+1,2 (р<0,05). Длительность ИВЛ у выживших больных с внебольничным сепсисом составила 8,0+2,2 суток, а у пациентов с госпитальным сепсисом 21+3,5 суток.

Микробиологические исследования. Результат бактериологического исследования крови был позитивным у 102 (26%) пациентов абдоминальным сепсисом. Наиболее часто идентифицировали Pseudomonas aeruginosa (26%), Acinetobacter spp. (23%), Klebsiella pneumoniae (14,3%). Среди больных сепсисом с позитивной гемокультурой (11%) достоверно преобладают пациенты, у которых он развился на фоне прогрессирования госпитальной инфекции. Более того, у данной группы больных достоверно увеличен и показатель летальности (28%) в сравнении с па-

циентами с внебольничным сепсисом (22%). У больных с внебольничным, тяжелым сепсисом, у которых были положительны результаты гемокультутры (7,1%), показатель летальности был достоверно выше (51,2%), чем у больных с госпитальным, тяжелым сепсисом (2,3%), аналогичный показатель у которых был 42,6%.

Однако среди пациентов тяжелым сепсисом с отрицательным результатом гемокультуры, преобладали больные с госпитальным сепсисом (14,1%). Кроме того, у названной группы больных был достоверно увеличен показатель летальности (56,8%). Пациентов, у которых развился септический шок, было больше в группе больных с госпитальным сепсисом, но показатель летальности у этой группы больных был, сравним с аналогичным показателем в группе пациентов с внебольничным сепсисом.

Оценка 28 дневной выживаемости. Среднее время нахождения больных абдоминальным сепсисом в ОРИТ составило 12+1,3 дня, но у пациентов с госпитальным сепсисом этот показатель достоверно возрастал до 27+2,3 дня (р<0,05). Длительность госпитализации у пациентов с внебольничным абдоминальным сепсисом составила 24+3,2 дня, а госпитальным сепсисом - 36+2,8 дня. В период времени с момента поступления до 28 дня выжило 194 пациента (49,5%). Показатель 28 дневной выживаемости у больных с внегоспитальным сепсисом составил 64,3%, а госпитальным сепсисом 34,7% (р<0,05).

Хирургическое лечение. Релапаротомии (по требованию и по программе) были проведены у 233 (59,4%) пациентов абдоминальным сепсисом. Одна релапа-ротомия была произведена у 79 (20,2%), три релапаротомии у 90(23%), более треху 63 (16,4%) больных.

Градации тяжести сепсиса. При ранжировании пациентов абдоминальным сепсисом, которым проводились релапаротомии, по тяжести состояния, получены следующие данные (табл. 2).

Таблица 2

Распределение больных с абдоминальным сепсисом в зависимости от количества релапа-ротомий и тяжести септического процесса (п=233)

Количество релапаротомий Оценка по APACHE 11, баллы Градации сепсиса

Сепсис (п=79) Тяжелый сепсис (п=138) Септический шок (п=16)

одна 12+2,7 64 (27,4%) 14(6%)

три 17+2,4* 14 (6%) 66(28,3%) 10(4,3%)

более трех 24+2,2* - 58 (24,9%) 6(3,1%)

* р < 0,05

Таким образом, увеличение тяжести состояния пациентов и тяжести септического процесса соответствует количеству релапаротомий у изучаемой госпитальной популяции. Аналогичный результат получен и при оценке показателя летальности, который в группе повторно оперированных больных был выше на 7% , чем группе пациентов, перенесших одну операцию, и составил 63% (р<0,05). С увеличением количества релапаротомий достоверно возрастает и показатель летальности, достигая максимальных значений (79%) (р< 0,05) у больных оперированных более трех раз.

Таким образом, в крупном хирургическом стационаре абдоминальный сепсис занимает первое место по распространённости среди других клинических форм данного патологического процесса. Одним из главных факторов, определяющим его течение и прогноз, является факт развития сепсиса в госпитальных условиях. Нозокомиальный характер абдоминального сепсиса сопровождается повышенной частотой бактериемии, более широким спектром органно-системных нарушений наряду с большей тяжестью полиорганного синдрома, замедленным регрессом воспалительных изменений в брюшной полости, требующих увеличения числа санационных лапаротомий, и соответственно периода пребывания в ОРИТ, а также крайне высокой летальностью.

Клинико-патофизиологическое обоснование фазности течения интра-абдоминальной инфекции и выбора параметров мониторинга на этапе интенсивной терапии. В настоящем исследовании изучена динамика трех, маркеров, отражающих процесс системного воспаления: СРБ, ПКТ и IL-6 (табл. 3). Согласно данным таблицы с увеличением тяжести септического процесса достоверно увеличивается уровень всех изучаемых маркеров воспаления, исходный уровень которых коррелировал с оценкой тяжести состояния по шкале APACHE II (г=0,83 + 0,07). Более того, только у больных сепсисом с двумя симптомами ССВР уровень ПКТ был достоверно выше (р<0,05), чем аналогичные показатели у больных перитонитом без явлений ССВР. В группе пациентов сепсисом с тремя и более симптомами ССВР уровень изучаемых маркеров сепсиса был достоверно выше, чем в группе больных сепсисом с двумя симптомами ССВР.

Таблица 3

Зависимость между уровнем маркеров сепсиса и тяжестью состояния пациентов абдоминальным сепсисом в период до операции (п=334).

Градации тяжести Оценка по шкале APACHE II, баллы СРБ мг/л ПКТ нг/мл 1L-6 пг/мл

Перитонит без ССВР (п=17) 9+0,2 6,9+0,3 1,0+0,2 6,2+0,3

Сепсис1 10 + 0,3 7,2 ± 0,4 2,5 + 0,3' 10± 1,1

Сепсис3 12 + 0,7* 11 +0,7* 15 + 0,5* 25 ±1,3*

Тяжелый сепсис 17 + 0,4* 24 +0,5* 30+_1,4* 95 ± S,6*

Септический шок 24 + 0,2* 46 +2,5* 45 + 2,1* 145±12,5*

Примечание: Сепсис2 - больные с двумя симптомами системной воспалительной реакции; Сепсис3 больные с тремя и более симптомами системной воспалительной реакции; * - различия показателей достоверны между группами (р<0,05).

Аналогичный результат получен при изучении концентрации СРБ, ПКТ и 1Ь-6 в группах пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком. Их уровень был достоверно выше в случае трансформации тяжелого сепсиса в септический шок.

В дальнейшем изучалась динамика маркеров сепсиса на протяжении десяти

дней после операции (табл. 4). Согласно данным таблицы значения изучаемых маркеров сепсиса непосредственной перед операцией были увеличены, но в группе больных с неблагоприятным исходом они были достоверно выше, чем аналогичные показатели в группе пациентов с благоприятным течением абдоминального сепсиса. В первый день после операции в обеих группах сравнения отмечено достоверное увеличение уровня всех маркеров сепсиса. Однако в группе умерших больных их абсолютные значения были выше, чем в группе выживших пациентов. Начиная с третьих суток раннего послеоперационного периода, уровень СРБ и ПКТ снижается в группах выживших и умерших больных, хотя достоверное отличие этих показателей в группах сравнения сохранялись. К десятым суткам наблюдения величина СРБ и ПКТ достигает нормальных значений не зависимо от исхода абдоминального сепсиса.

В аналогичный период наблюдения уровень IL-6 в плазме крови у больных с благоприятным исходом также имеет тенденцию к снижению, но к 10 суткам остается достоверно выше нормы. В группе умерших пациентов значение IL-6 значительно превышало уровень аналогичного показателя в группе больных с благоприятным исходом. Оценка тяжести состояния пациентов по шкале APACHE II коррелировало с содержанием IL-6 в плазме крови (г = 0,83+0,07).

Таблица 4

Сравнительная динамика маркеров сепсиса в зависимости от исхода у пациентов абдоминальным сепсисом

Дни Выжившие (п=133) Умершие (п=200)

APACHE баллы СРБ мг/мл ПКТ нг/мл IL-6 пг/мл APACHE баллы СРБ мг/мл ПКТ нг/мл IL-6 пг/мл

д/о 11 ±1,5 9,1 ±0,5 8,5±0,4 17+1,2 19 ±2,3" 18 ±0,4" 32+1,7° 120+9,1"

1 17+1,4* 24+1,3* 28 ±1,3* 187+26,4* 24 ±2,2 42 ±1,2*" 60+2,1" 425±41,2"

3 15 + 0,6 12 ±0,6* 11 ±0,6* 82 + 2,5* 26 ±1,8° 28 ±1,5*" 42±0,3" 687±48,4"

5 15 ±0,8 7,5 ±0,3* 9 ±0,2* 78 ±1,8 27 +1,4" 17 ±1,6* 12±0,4" 689±47,3"

7 12 ±0,4* 6 ±0,5 1,8+0,3* 77 ±0,8 27+1,3" 8 ±0,3* 2 ±0,4* 830+45,3"

10 8 0,4* 6 +0,3 0,5+0,1* 42+1,2* 28 ±1,3" 7,5±0,5 1,2+0,2° 910+51,2"

Примечание: alo - период до операции; * различия показателей достоверны внутри группы (р<0,05);0 различия показателей достоверны между группами (р<0,05).

При построении кривых соотношения чувствительности и специфичности (ROC - cure, receiver-operator characteristic curve), изучаемых маркеров сепсиса точкой разделения были взяты показатели пятых суток послеоперационного периода. Площадь под кривой СРБ была 0,679±0,053(ДИ 95%; 0,578-0,769), ПКТ -0,715+0,029 (ДИ 95%; 0,685-0,802), IL-6 - 0,947+0,023 (ДИ 95%; 0,883 - 0,981). Таким образом, диагностическая эффективность IL-6, определяемого в плазме крови, является наиболее чувствительным тестом оценки тяжести и прогноза у пациентов АС

Задачей следующего этапа исследования было изучение содержание маркеров воспаления в зависимости от количества релапаротомий (табл.5). Согласно полученным данным имеется достоверное увеличение значений IL-6 у больных с неблагоприятным исходом в сравнение с аналогичными показателями в группе пациентов с благоприятным исходом течения абдоминального сепсиса. Кроме того, отмечено увеличение изучаемых показателей в зависимости от количества оперативных вмешательств. Эта разница достигла достоверных значений в группе умерших пациентов, которым было произведено более трех релапаротомий.

Таблица S

Мониторинг IL-6, примененный для оценки эффективности лечения больных абдоминальным сепсисом

Маркеры сепсиса Количество релапаротомий

1 (п=189) 3 (п =77) более 3 (п=29)

выжившие умершие выжившие умершие выживше умершие

IL-6" пг/мл 82 + 2,5 687+48* 78+1,8 689+47,3* 77 + 0,8 876+453* 0

Показатель летальности п(%) 35 (18,5) 33 (42,9) 23(79,3)*

Примечание: 1Ь-6 " - уровень в плазме; ;* р < 0,05 внутри группы;0 р< 0,05 между группами

Относительный риск наступления летального исхода у пациентов после одной релапаротомии составил 1,7 (ДИ=68%; 1,9 - 1,5; р=0,04), после трех релапа-

ротомий - 3,5 (ДИ-95%; 5,7-1,3; р= 0,03), и у больных, которым проведено более трех релапаротомий - 4,7 (ДИ=95%; 6,8-2,6;р=0,03).

Таким образом, достоверное увеличение концентрации в крови пациентов распространенным перитонитом СРБ, ПКТ и IL-6 является диагностически значимым в отношении развития у них ССВР. Формирование органной дисфункции происходит на фоне дальнейшего существенного повышения в кровотоке данных биомаркеров. У пациентов с абдоминальным сепсисом в дооперационном периоде имеется тесная взаимосвязь между содержанием биомаркеров системного воспаления и индексом общей тяжести состояния APACHE И. После первичной оперативной санации инфекционного очага на фоне интенсивной терапии характер взаимосвязи меняется и зависит от исхода заболевания. У выживших больных в течение отсроченного послеоперационного периода отмечается постепенное снижение всех трёх исследуемых маркеров - СРБ, ПКТ и IL-6 в сочетании с индексом тяжести APACHE II. У умерших пациентов при росте индекса тяжести состояния APACHE II и IL-6 в плазме и перитонеальном экссудате имеет место снижение содержания СРБ и ПКТ.

Функциональное состояние эндокринной системы во взаимосвязи с тяжестью инфекционного процесса. Нарушения эндокринной системы изучались у 270 пациентов абдоминальным сепсисом. Все больные были разделены на три группы в зависимости от градации тяжести септического процесса. В первую группу вошли 122 пациента сепсисом. Вторую группу составили 86 больных с тяжелым сепсисом, и третья группа образована из 62 пациентов с септическим шоком (табл. 6).

Тяжесть состояния изучаемой клинической популяции больных коррелирует с оценкой по шкале APACHE II и интенсивностью синдрома системного воспалительного ответа (достоверно высокое значение IL-6 в группах с различными градациями тяжести абдоминального сепсиса). Для больных сепсисом была характерна однородность проявлений эндокринной дисфункции. Она заключалась в повышении, в сравнении с физиологическими значениями, уровня АКТГ,

уменьшением концентрации кортизола и сохранением внутрисистемного взаимоотношения этих гормонов. Содержание вазопрессина было в пределах нормальных значений.

Таблица б

Зависимость между уровнем эндокринных нарушений и тяжестью состояния пациентов абдоминальным сепсисом (п=270)

Показатели Градации тяжести сепсиса

Сепсис (п=122) Тяжелый сепсис (п=86) Септический шок (п=62)

Группы 1 2а (11=68) 2б(п=18) 3(п=33) Зб(п=19) Зв(п=10)

АРАСНЕП, баллы 12+0,3 17+0,4* 20+0,3" 24+0,2* 24+0,2* 26+0,4"

1Ь-6, пг/мл 25+1,3 68+2,4* 95+5,6° 110+8,6* 145+8,2*" 210+11,33"

ТГ, ммоль/л 7,2+0,4 7,8+0,3 1,5+0,2" 3,5+0,4* 0,43+0, I*" 1,8+0,1"

АКТГ,пг/мл 126±2,3 187+10,5* 163±8,3 186+9,2 280+21,3*" 51+1,3"

Кортизол, нмоль/л 520+23,5 126+7,2* 470+10,2" 230+8,6 380±21,6" 110+10,2"

АКТГ/кортизол 0,2+0,09 0,8+0,08* 0.35+0,08" 0,9+0,01 0,4+0,01" 0,5+0,02"

Вазопрессин, пг/мл 12+1,4 7,1+0,8* 5,2+0,2" 5,1+0,4 4,8+0,3 3,2+0,0 Г

ТТГ, мкМЕ/мл 5,6+0,4 5,3+0,2 2,3+0,3" 4,2+0,4 2,1+0,2" 0,18±0,03"

Т4, нмоль/л 8,0+0,6 7Д±0,4 24,2+0,3*" 7,0+0,3 15+0,5*" 3,8+0,2"

Тз, нмоль/л 0.7+0,02 0,6+0,1 0,3±0,05° 0,3+0,05 0,7+0,1*" 0,2+0,05"

Т/Г3 8,0+0,3 5,9+0,4* 3+0,06" 5,4+0,6 36,2+0.6*" 6,3+0,4"

Летальность,% 19,2 26,1 36,3 59' 68 92*

* различия достоверны между группами (р<0,05) 0 различия достоверны внутри группы (р<0,05)

Повышение содержания в периферической крови ТТГ не привело к увеличению уровня Т4 и Тз. Соотношение тиреоидных гормонов также было не нарушено. В группе больных тяжелым сепсисом проявления эндокринной дисфункции были неоднородными, что позволило выделить из нее подгруппы 2а и 26.

Первая подгруппа была образована из 68 (79%), а во - вторую вошли 18 (21%) пациентов тяжелым сепсисом. Для больных подгруппы 2а было характерно достоверное увеличение уровня АКТГ и уменьшение содержания кортизола,

а, также, нарушение взаимоотношения этих гормонов в сравнении с аналогичными показателями в группе пациентов сепсисом. Уровень вазопрессина и Т4 в данной подгруппе был снижен, достоверных же различий в содержании ТТГ и Тз у этих больных, в сравнении со значениями соответствующих показателей у пациентов сепсисом, получено не было. Кроме того, было нарушено соотношение тиреоидных гормонов, проявляющееся относительным увеличением концентрации Т3 на фоне снижения в крови уровня кортизола.

Гормональная дисфункция у пациентов тяжелым сепсисом в подгруппе 26 характеризовалась нарушением соотношения гормонов гипофизарно-надпочечниковой системы за счет достоверного увеличения концентрации в крови кортизола, в сравнение с больными подгруппы 2а. У пациентов подгруппы 26 снижается уровень вазопрессина и ТТГ. Более того, у них было нарушено взаимоотношение тиреоидных гормонов, обусловленное увеличением концентрации Т4 и достоверным уменьшением уровня Т3. При этом получена непрямая корреляционная связь (г= - 0,85+0,11; - 0,83+0,2) соответственно между уровнем кортизола и Т4 с одной стороны и содержанием триглициридов с другой.

Еще большая гетерогенность изменений эндокринной системы была получена у пациентов септическим шоком. Все больные этой группы были разделены на подгруппы За, 36, Зв. Они образованы соответственно, из 33 (57%), 19 (30%) и 14 (17%) пациентов. И, если в - первых двух подгруппах, динамика изменений эндокринной системы была аналогична соответствующим подгруппам (2а и 26) у больных тяжелым сепсисом, то в подгруппе Зв характер эндокринных нарушений принципиально отличался от предыдущих двух подгрупп. Эти изменения проявлялись достоверным снижением спектра всех изучаемых гормонов. В литературе описано подобное состояние, как синдром интраселлярной гипертензии, характерный для больных в критическом состоянии (Медведев Ю.А., Савостьянов Г.Д., 1996). Данные аутопсии 9 пациентов подгруппы Зв подтвердили наличие у них этого синдрома. На вскрытии обнаружено увеличение объема гипофиза в 1,5-2 раза за счет его отека и пролабирование гипофиза в полость черепа.

Анализ результатов исследования позволил выделить три варианта эндокринной дисфункции у больных абдоминальным сепсисом. Первый вариант - истинной эндокринной дисфункции обусловлен нарушением функции гипофиза и щитовидной железы в условиях развития сепсиса у больных перитонитом. Этот вариант эндокринной дисфункции характеризуется надпочечниковой недостаточностью и вторичным гипотиреозом. Развитие второго варианта эндокринных нарушений (гепатоэндокринный синдром) обусловлена развитием печеночной недостаточности и проявляется высоким уровнем кортизола и Т4 и низкой концентрацией Тз и вазопрессина в плазме больных абдоминальным сепсисом. Третий вариант эндокринных нарушений возникает в случае развития отека гипофиза и угнетения выработки им регулирующих другие эндокринные железы гормонов (АКТГ, ТТГ). Все варианты эндокринных нарушений коррелировали с интенсивностью синдрома системной воспалительной реакции и тяжестью состояния пациентов (табл. 7). Относительный риск наступления летального исхода при I варианте эндокринной дисфункции у больных сепсисом был 1,23 (ДИ=95%; 1,29-1,17; р=0,02), у пациентов тяжелым сепсисом равен 2,36 (ДИ=95%; 2,42-1,24; р=0,03) и больных септическим шоком - 3,4 (ДИ=68%; 3,63,2; р=0,04). Аналогичный показатель у пациентов тяжелым сепсисом со II вариантом нарушений эндокринной системы был равен 1,64 (ДИ=95%; 1,75-1,52; р=0,02), а больных септическим шоком равен 2,6 (ДИ=95%; 3,0 -2,2;р=0,02). Для пациентов септическим шоком в случае развития III варианта эндокринной дисфункции, относительный риск наступления летального исхода был равен 9,0 (ДИ=68%; 9,2-8,8; р=0,04). Таким образом, течение абдоминального сепсиса со II и III вариантами эндокринных нарушений прогностически более неблагоприятно.

Таблица 7

Зависимость вариантов эндокринных нарушений от тяжести состояния больного и интенсивности системной воспалительной реакции.

Варианты эндокринных нарушений Сепсис % Тяжелый сепсис % Септический шок . % APACHE II баллы IL-6, пг/мл Летальность %

I 77 45 9 14+0,3 27+0.3 23

II 23 52 29 16+0,2* 98+2,4* 44'

III - 3 62 22+0,4* 189+12,3* 78'

*р < 0,05

В результате исследования получены данные о вариабельности ответа эндокринной системы на развития сепсиса у больных абдоминальным сепсисом. Более того, с нарастанием тяжести состояния, происходит переход одного варианта эндокринных нарушений в другой, который оказывается менее благоприятным и, соответственно, увеличивается риск наступления летального исхода.

Роль внутрибрюшной гипертензии в поддержании системного воспаления. Зависимость между значениями внутрибрюшного давления и тяжестью состояния пациентов абдоминальным сепсисом была изучена у 334 больных (табл.8).

Таблица 8

Зависимость между уровнем внутрибрюшного давления и тяжестью состояния пациентов абдоминальным сепсисом в период до операции

Градации сепсиса Количество больных п(%) ВБД мм рт.ст. APACHE II баллы IL-6 пг/мл Показатель летальности %

Сепсис 172(51,6) 20 ±1,5 12 ±0,7 25 ± 1,3 39,8

Тяжелый сепсис 88 (26,3) 24±0,4* 17 + 0,4* 95 ±5,6* 69,3*

Септический шок 74(22,1) 25 + 0,3 24 + 0,2* 145+8,2* 92,0'

* р < 0,05

Согласно представленным данным уровень ВБД достоверно увеличивается по мере нарастания тяжести септического процесса, подтвержденного также достоверными изменениями бальной оценки по шкале APACHE II и уровня IL-6 в плазме крови. Уровень ВБД достоверно увеличивался в группе пациентов тяжелым сепсисом в сравнение с группой больных с сепсисом. У пациентов с септи-

ческим шоком не получено достоверных различий в значениях внутрибрюшного давления в сравнение с больными тяжелым сепсисом, но его абсолютное значение соответствовало III степени внутрибрюшной гипертензии по классификации J.M. Burh et al. (1996).

Обоснование выбора параметров мониторинга у пациентов абдоминальным сепсисом. За критерии ССВР были взяты: содержание IL-6, ГОСТ (гуморальная составляющая ССВР) и концентрация кортизола (гормональная составляющая ССВР). Кроме того, выбраны уже известные параметры мониторинга -ударный объем сердца и периферическое сосудистое сопротивление (табл.9).

Таблица 9

Объективизация фаз интраабдаминальной инфекции

Градации тяжести интраабдоминальной инфекции

Показатели Перитонит без ССВР (п=17) Сепсис (п=236) Тяжелый сепсис (п=88) Септический шок (п=71)

1L-6 пг/мл 6,2+0,3 25+1,3* 95+5,6* 145 +12,5*

ПКТ нг/мл 1,0+0,2 8,3+0,5* 30+1,4* 45+2,1*

Кортизол, нмоль/л 680+14,2 520+23,5* 298+8,7* 240+13,5*

УО, мл 70+8,3 70+12,4 35+0,6* 22+0,5*

ОПС, мОМ 52+6,4 30+0,8* 45+0,6* 21+0,3*

Примечание: * р<0,05 между группами сравнения (1-й и 2-й, 3-й, 4-й; 2-й и 3-й, 4-й; 3-й и 4-й).

Все пациенты разделены по расширенным критериям сепсиса (БСС, 2004) на четыре группы: больных без признаков ССВР, а также пациентов сепсисом, тяжелым сепсисом и септическим шоком. Согласно данным таблицы концентрация 1Ь-6 и ПКТ у пациентов абдоминальным сепсисом достоверно отличается от значений этого показателя у больных перитонитом без клинических признаков ССВР, и зависела от фазы септического процесса. По мере утяжеления фазы сепсиса, достоверно увеличивается и уровень изучаемых маркеров системного воспаления.

Уровень кортизола достоверно снижался в случае перехода одной фазы абдоминального сепсиса в другую. Другими словами, в каждую последующею фа-

зу в сравнении с предыдущей прогрессировала относительная надпочечниковая недостаточность. Одним из критериев диагностики фаз сепсиса является изменее показателей кровообращения. Величина ударного объема сердца у пациентов сепсисом и перитонитом без ССВР достоверно не отличалась. У больных тяжелым сепсисом и септическим шоком получено достоверное различие в значениях этого показателя в отличие от пациентов сепсисом. Общее периферическое сосудистое сопротивление изменялось в зависимости от фазы абдоминального сепсиса. В фазу сепсиса оно достоверно увеличивается, в фазу тяжелого сепсиса уменьшалось, а в фазу септического шока вновь увеличивалось.

Таким образом, интерлейкина-6, ПКТ и кортизола, отражают фазный характер течения абдоминального сепсиса и могут быть параметрами выбора мониторинга с этим заболеванием. Более того, по результатам проведённого ROC - анализа наибольшей ценностью в плане определения прогноза исхода заболевания обладает все же интерлейкин - 6.

Влияние хирургической тактики на выраженность синдрома системного воспаления и динамику тяжести состояния. Из всей изучаемой госпитальной популяции больных с абдоминальным сепсисом (п=395), тактика лечения перитонита «по требованию» была применена у 127 (32,2%) (1 группа) пациентов, тогда как тактика лечения «по программе» использована у 189 (48%) (2 группа) из общего числа оперированных больных. Остальные 79 (18%) пациентов были оперированы однократно.

Таблица 10

Распределение больных абдоминальным сепсисом по тяжести состояния и выраженности септического процесса в группах с различной тактикой оперативного лечения

Градации сепсиса Релапаротомии по требованию (п=127) Релапаротомии по программе (п=189)

Сепсис 20(16%) 72 (38%)*

Тяжелый сепсис 82 (65%) 102 (54%)

Септический шок 25 (19%) 17(8%)*

Оценка по APACHE II, баллы 24+2,2 15+2,1*

*р < 0,05

Ранжирование пациентов изучаемых групп по тяжести септического процесса и оценка тяжести их состояния по шкале APACHE II в период до операции привело к следующему результату (табл. 10). Среди пациентов, которым проводились релапаротомии по требованию, преобладали больные с тяжелым сепсисом и септическим шоком в сравнении с группой пациентов, которым проводили программируемые релапаротомии. В последней из названных групп доминировали больные сепсисом и тяжелым сепсисом.

В ходе исследования была изучена динамика концентрации 1L-6 в плазме больных на протяжении отсроченного послеоперационного периода у пациентов с различной тактикой хирургического лечения. В период до операции уровень IL-6 в плазме больных, которым предстояла релапаротомия по требованию, был достоверно выше, чем у пациентов, оперированных «по программе». Однако к третьим суткам после операции в обеих группах сравнения зарегистрировано увеличение концентрации в плазме больных IL-6, не зависимо от проводимой тактики хирургического лечения. Высокий уровень изучаемого маркера сепсиса сохраняется на протяжении 5 суток после операции. И лишь к 7 суткам концентрация IL-6 в плазме крови больных, которым проводилась релапаротомия по требованию, начинает снижаться. И к концу отсроченного послеоперационного периода уровень IL-6 в плазме крови больных, оперированных «по требованию» достоверно ниже, чем у пациентов после проведения программируемых релапа-ротомий.

Показатель летальности к 10 суткам после операции у больных первой группы был 42%, что достоверно ниже (р<0,05), чем у пациентов второй группы, который был 50,7%. Причиной летального исхода у пациентов с рёлапаротомиями по требованию в 3% случаев был септический шок и в 27% случаев полиорганная недостаточность. В тоже время у больных, которым была выбрана тактика хирургического лечения «по программе», септический шок явился причиной смерти у 35%, а полиорганная недостаточность 52% пациентов. Длительность нахождения больных первой группы на ИВЛ была 12+1,4 дня и в условиях ОРИТ

- 15+0,5, что была достоверно ниже (р<0,05), чем у пациентов второй из изучаемых групп, где данные показатели были соответственно 23+1,4 и 28+1,8 суток.

Таким образом, течение синдрома системной воспалительной реакции у больных абдоминальным сепсисом зависит от выбора способа контроля над повреждениями брюшной полости, вызванными инфекцией. И, если больные, подвергшиеся релапаротомии «по требованию» исходно имели более тяжелое состояние (достоверно высокие значения уровня IL-6 и оценка по шкале APACHE II), чем пациенты, которым применялась тактика релапоротомий «по программе», то в ходе лечения, был получен более быстрый регресс ССВР. У больных оперированных «по программе» наблюдалась персистенция ССВР (высокая концентрация IL-6 на протяжении 10 дней после операции). Этим объясняется и факт доминирования полиорганной недостаточности в структуре летальности у названной выше группы пациентов.

Роль вазопрессина в коррекции нарушений системы кровообращения.

Все пациенты септическим шоком методом «случайных чисел» были разделены на две группы. В первую вошли 33 больных, для коррекции гемодинамики у которых применялось сочетание допамина (5-16 мкг/кг/мин и добутамина 5-12 мкг/кг/мин). Вторую группу образовали 41 пациент, которым был применен ва-зопрессин (1+0,3 мкг/кг/мин), также в сочетании с добутамином (5-10 мкг/кг/мин.) (табл. 11). Согласно данным таблицы исходное значение (первые сутки после операции) изучаемых показателей в группах сравнения достоверно не отличались. Уровень вазопрессина в крови больных септическим шоком был ниже нормальных значений.

На фоне прогрессирования системного воспаления (высокий уровень IL-6) и выраженной тяжести состояния больных (высокая оценка по шкале APACHE II) зарегистрировано четырехкратное, в сравнении с нормой, увеличение уровня оксида азота (N0) в плазме крови исследуемых пациентов. Вазодилятирующим эффектом оксида азота можно объяснить низкое сосудистое периферическое сопротивление в обеих группах исследуемых больных. У пациентов первой и вто-

рой группы отмечено снижение сердечного выброса (СВ) на 20+1,5% (р=0,02) и нарушение перфузии тканей (высокий уровень лактата в венозной крови).

Таблица 11

Динамика изучаемых показателей у пациентов с септическим шоком на протяжении раннего послеоперационного периода (п = 74)

Группы 1 (п=33) 2 (п = 41)

Дни РПОП 1 3 5 1 3 5

APACHE II баллы 24+2,2 26+1,8 27±1,3 24+2,0 24+0,3 18±0.2*°

1L-6, пкт/мл 425+41,2 682+48,4* 689+43,7 430+37 672+45* 687+43,4

Вазопрессин пкг/мл 5,5+0,4 7,5+1,2 8,1+0,3 5,6+0,6 3,8+0,4*° 3,2+0,2°

АДсист., мм рт. ст. 76+2,6 95+2,2* 98+1,8 74+1,4 125+0,6*" 126+1,8°

СВ л/мин 2,8+0,2 3,7+0,2* 3,5±0,2 2,8+0,3 4,2+0,2*J 4,3+0,2"

ФВ, % 53+0,7 56±1,4 55+0,5 54+0,6 58+1,2* 61+0,5"

ОПС, мОМ 54+2,4 70+4,8* 40+3,2* 56+1,4 28+0,5*" 28+0,3"

N0, мкмоль/л 58+0,2 44+1,0* 43+0,7* 57+0,4 27+0,3*° 18+0,6*°

Лактат, ммоль/л 3,2+0,3 2,6+0,4 3,1+0,2 3,6+0,4 3,5+0,2 3,3±0,3

Примечание: РПОП - ранний послеоперационный период; * различия достоверны внутри группы (р<0,05); 0 - различия достоверны между группами (р<0,05)

На фоне проведения гемодинамической поддержки отмечено достоверное снижение уровня вазопрессина на третьи (р=0,02) и пятые (р=0,01) сутки раннего послеоперационного периода во второй группе больных в сравнение с аналогичным показателем в первой группе пациентов. Применение вазопрессина в сочетании с добутамином, в период 3-5 суток, привело к достоверному снижению уровня оксида азота (р=0,04, р=0,03). В этот же период наблюдения у больных второй группы регистрировались более высокие показатели артериального давления (р=0,01), сердечного выброса (р=0,04) и периферического сосудистого сопротивления (р= 0,01) в сравнение с названными показателями в первой группе пациентов. Уровень лактата как маркера перфузии периферических тканей в группах сравнения достоверно не изменялся.

Таким образом, применением вазопрессина у больных септическим шоком, более эффективно достигается оптимизация показателей кровообращения, но при этом не происходит дальнейшего нарушения перфузии периферических тканей.

Следующей задачей исследования было оценить возможность снижения дозы вазопрессоров и инотропных препаратов при сочетанном их применении. Оценка проводилась, начиная с первых суток после операции, в течение 96 часов. У пациентов первой группы эскалация доз допамина и добутамина продолжалось соответственно 28 и 36 часов. Период стабилизации дозы допамина длился 28 часов, а затем в течение 14 часов доза этого вазопрессора снизилась на 33 % от максимальной. Период «плато» для добутамина был более коротким и составил 12 (36-48) часов, а затем в течение 8 последующих часов его дозу удалось сократить на 25%. Во второй группе больных на фоне практически стабильной дозы вазопрессина, период подбора дозы добутамина занял 16 часов. В дальнейшем отмечено почасовое снижение дозы добутамина за 46 часов на 75% от максимально примененной дозы.

Показатель летальности у пациентов первой группы был 43%, а больных второй группы 36%. Относительный риск наступления летального исхода у пациентов первой группы равен 5,3 (ДИ=95%; 6,5-4,1; р=0,03), а для больных второй группы - 4,6 (ДИ=95%; 5,8 - 3,4 ; р=0,04). Оценка 28 дневной выживаемости показала отсутствие достоверной разности в величине этого показателя у пациентов обеих групп. Его значения было в пределах 11+0,2%.

Проведенное исследование показало, что применение вазопрессина с добу-тамином, у больных септическим шоком, более эффективно, чем сочетание до-памин с добутамином корригирует показатели кровообращения, достоверно увеличивая сердечный выброс и артериальное давление, уменьшая, тем самым, риск летального исхода, но, к сожалению, не увеличивает показатель 28 дневной выживаемости.

Ранняя диагностика печеночной недостаточности и влияние некоторых методов фармакологической защиты печени на течение абдоминального сепсиса. На первом этапе исследования, в зависимости от морфологических данных, все больные абдоминальным сепсисом были разделены на две группы. Первую группу образовали 66 (45%) пациентов, у которых были выявлены выше описанные морфологические признаки ОПчН, и во вторую вошел 81 (55%) больной, не имеющий названных признаков. Согласно полученным данным ОПчН наиболее часто развивается у больных тяжелым сепсисом (32%) и септическим шоком (65%). В рамках названного этапа, были сопоставлены данные морфологического исследования и изменения маркеров печеночной дисфункции (табл.12).

Для больных с ОПчН, верифицированной морфологически (1 группа), было характерно достоверно высокая оценка тяжести состояния по шкале APACHE II, а также высокое значение концентрации в плазме IL-6 в сравнение с аналогичными показателями 2 группы пациентов, у которых были не найдены морфологические изменения в печени, характерные для ее недостаточности.

Таблица 12

Изменение маркеров печеночной дисфункции в зависимости от данных морфологического исследования у больных абдоминальным сепсисом (п-147)

Показатели Норма 1 группа (п=66) 2 группа (п=81)

Оценка по АРАСНБН, баллы 22 ± 0,25 14 ±0,35*

11.-6, пг/мл 5 ±0,5 120 ±6,9 46 ±1,9*

СВ, л/мин 4-6 2,2 ±0,2 2,6 ±0,3

ОПС, мОМ 40-60 17 + 0,6 58 ±1,2*

ТГ, ммоль/л 0,55-1,87 0,3 ±0,1 7,5 + 0,4*

ЩФ, БД/л 60-170 310 + 21 180 ±11,3*

Альбумин, г/л 30-50 25 ±2,7 27 ± 1,3

Глюкоза, ммоль/л 4,0-5,5 3,1 ±0,2 8,2 ±0,3*

Кортизол, нмоль/л 378 - 600 720 + 21,6 320 ±23,5*

Тз, нмоль/л 1,0-2,8 0,5 ±0,1 1,5 ±0,2*

Т4 нмоль/л 10-23 37+1,2 7,1 ±0,4*

* р< 0,05 достоверны различия между группами

У пациентов 1 группы отмечено достоверное снижение общего периферического сопротивления (ОПС), содержания триглицеридов (ТГ), глюкозы, трииод-тиронина (Tj), а также достоверное увеличение кортизола, щелочной фосфотазы (ЩФ) и тироксина (Т4) в плазме крови в сравнении со значениями таких же показателей 2 группы больных с абдоминальным сепсисом.

При построении кривой соотношения чувствительности и специфичности изучаемых маркеров печеночной дисфункции точкой разделения были взяты показатели пятых суток послеоперационного периода, который был выбран произвольно. Площадь под кривой ТГ оказалась равной 0,875+0,104 (ДИ 95%; 0,5630,894), ЩФ - 0,812+ 0,128 (ДИ 95%; 0, 493-0,860), глюкозы - 0,531±0,185 (ДИ 95%; 0,330-0,751), кортизола - 0,750 + 0,147 (ДИ 95%; 0,428-0,801), альбумин -0,562+0,180 (ДИ 95%; 0,261 -0,773).

Таким образом, наиболее чувствительными и специфичными маркерами ОПчН у больных абдоминальным сепсисом являются ТГ и ЩФ.

Задачей второго этапа исследования было экстраполировать результаты, полученные в первой части работы, на всю изучаемую госпитальную популяцию. У 395 больных абдоминальным сепсисом было изучено содержание маркеров печеночной дисфункции (ТГ, ЩФ) на протяжении отсроченного послеоперационного периода. В результате печеночная дисфункция была диагностирована у 178 (45%) пациентов из всей изучаемой госпитальной популяции.

В ходе исследования получена высокая корреляционная связь между уровнем IL-6 и содержанием ТГ в крови пациентов АС (г= - 0,82+0,02), а также между концентрацией ТГ и оценкой по шкале APACHE II (г= - 0,79+0,03). Показатель летальности в группе больных абдоминальным сепсисом, у которых развилась печеночная недостаточность, составил 65%, а у пациентов абдоминальным сепсисом без развития ОПчН этот показатель был 37% (р<0,05). Относительный риск наступления летального исхода в случае развития ОПчН у больных сепсисом был 2,0 (ДИ=68%; 3,0-1,0; р=0,04), тяжелым сепсисом 3,6 (ДИ=95%; 4,2-3,0; р=0,02), септическим шоком 4,8 (ДИ=95%; 5,6-4,0; р= 0,02).

Таким образом, наиболее ранними маркерами развития печеночной недостаточности у больных абдоминальным сепсисом, являются триглицириды и щелочная фосфотаза, определение которых имеет важное диагностическое и прогностическое значение.

С целью проведения второго этапа исследования группа из 178 пациентов с ОПчН была рандоминизирована методом случайных чисел на три подгруппы. В подгруппу 1а вошел 34% (61) больной, которым с целью защиты печени было применено сочетание сулодексида и кетами на. Подгруппу 16 составили 33% (59) пациентов, у которых для защиты печени использовали сулодексид в сочетание с оксибутиратом натрия. И подгруппа 1в образована из 33% (59) больных, получавших плацебо (табл.13). Согласно полученным данным у больных подгруппы 1а и 16, которым проводилась защита печени, отмечено достоверное снижение уровня 1Ь-6 в среднем на 36,3%, щелочной фосфотазы в среднем на 54% и также достоверное увеличение уровня триглцеридов плазмы в 7,7 раз. Аналогичных изменений в группе больных, получавших плацебо, получено не было.

Таблица 13

Динамика изучаемых показателей у больных абдоминальным сепсисам в зависимости от варианта защиты печени

Группы 1а(п = 61) 16 (л = 59) 1& (п = 59)

Дни 1 3 5 10 1 3 5 10 1 3 5 10

1Ь-6, пг/мл 120+6,9 123+7,2 82+2,5* 42+1,2« 120+6,9 118+5,6 78+1,»' 45+1.9 « 120+6,9 121+7,1 425+41,2 • 0 689+ад • 0

ТГ, ммоль/л 0,3+0,1 »,<±0,2 1,2+М 2,3+0,2» 0,3+0,1 0,4+0,2 1.7+0.4 2,3+0,4 0,3+0.1 0,5+0,1 0,38+0,1 0 0,35+0,1 0

ЩФ, ЕД/я 310+21 298+19 190+11 170+10,2 310+21 315+17 187+9,2 * 173+9,4 310+21 315+11 440+14,3 * 0 446+13,4 0

N0, икмоль/л 38+0,2 34+0,« * 31+0,6 18+1,3 • 51+0,2 48+0,2 • 0 30+11,4 16+и 58±0,2 56+0,4 • 0 60+1,7 0 62+0,4 0

Примечание: * различия значений показателей достоверны внутри подгруппы; 0 различия значений показателей достоверны между подгруппами; Нормальный уровень в крови N0 = 21+ 2,0 мкмоль/л

Более того, у пациентов, получавших плацебо зарегистрировано достоверное увеличение уровня 1Ь-6, щелочной фосфотазы и достоверное снижения уровня ТГ в плазме крови. Этот факт подтверждает эффективность применения кетами-

на и оксибутирата натрия в сочетании с сулодексидом с целью защиты печени у больных абдоминальным сепсисом.

Таким образом, защита печени способствует нормализации показателей, определяющих патологические изменения функции печени (уровня триглицеридов и щелочной фосфотазы) (р<0,05), а также системного воспаления (1Ь-6) в условиях абдоминального сепсиса, и достоверно снижает показатель летальности у этой группы пациентов на 7,5% (р<0,05).

Эффективность комбинированных подходов ведения больных абдоминальным сепсисом, основанных на контроле системного воспаления. Комбинированный подход ведения больных абдоминальным сепсисом заключался в мониторинге маркеров ССВР и контроля внутрибрюшного давления, а также проведения оперативного вмешательства «по требованию», защиты печени и применения вазопрессина (у пациентов септическим шоком). Фоном является интенсивная терапия, рекомендованная РАСХИ (2004).

Для изучения эффективности комбинированного подхода осуществлена выборка, состоящая из 123 больных абдоминальным сепсисом. Критерии включение в основную группу: больные тяжелым сепсисом и септическим шоком, которым была проведена релапаротомия по требованию, завершившееся временным закрытием брюшной полости, этим больным проводилась защита печени, а также в случае развития септического шока, применялся вазопрессин. Критерий включения в контрольную группу: больные тяжелым сепсисом и септическим шоком, которым была проведена релапаротомия по требованию, но по завершению операции брюшина была ушита, также не проводилась защита печени, и для оптимизации гемодинамики не использовался вазопрессин.

Все пациенты разделены на четыре группы. Первая группа (опытная) состояла из 21 (17%) больного тяжелым сепсисом, вторая группа (контроль) образована из 61 (49,5%) пациента тяжелым сепсисом (табл.14). Третью группу (опытная) составили 25 (20,3%) больные септическим шоком и четвертая группа (контроль) образована из 16 (13,2%) пациентов септическим шоком. Оценка тя-

жести состояния больных тяжелым сепсисом по шкале APACHE II в период до операции в обеих группах сравнения достоверно не отличалось. К концу отсроченного послеоперационного периода у пациентов 1 группы достоверно уменьшается оцениваемый показатель тяжести состояния в сравнение с больными 2 группы, где названный показатель практически не изменился.

Дйвольно высокие значения интерлейкина - 6, фиксированные до операции в группах сравнения, после проведения комбинированного лечения у пациентов 1 группы в течение 10 дней достоверно уменьшались.

Таблица 14

Показатели эффективности комбинированного ведения больных тяжелым абдоминальным сепсисом (п=82)

Показатели 1группа(п=21) 2 группа (п=61)

Оценка по APACHE II, баллы л 17+0.4 16+0,2

Оценка по APACHE II, баллы ш 8+0,4" 18+1,3*

IL-6, пг/млд 95+5,6 130+12,5

IL-6, пг/мл '" 42+1,2й 830+45,3*"

ВБД, мм рт.ст.д 24+0,4 23+0,7

ВБД, мм рт.ст.'" 6+0,3" 25+0,2*

ТГ, ммоль/л до начало защиты печени 0,3+0,1 0,5+0,1

ТГ, ммоль/л 3,5±0,4и 1,5±0,6

Длительность ИВЛ, сутки 12+1,4 23+2,1*

Показатель летальности, % 38 56*

Длительность госпитализации в ОРИТ, сутки 15+0,5 28+1,8*

Примечание: * разница достоверна между группами сравнения р< 0,05

0 разница достоверна показателями внутри группы;д - день до операции;10 - десятый день после операции.

Кроме того, применение метода временного закрытия брюшной полости у больных 1 группы позволило достоверно снизить ВБД (р<0,05) в сравнение с пациентами 2 группы, где уровень ВБД оставался достаточно высоким.

Диагностическое значение уровня ТГ у пациентов 1 и 2 групп указывало на наличие у них печеночной недостаточности. Фармакологическая защита печени

позволила достоверно улучшить значение маркеров ОПчН у больных 1 группы в сравнение с аналогичными показателями у пациентов 2 группы.

Таким образом, комбинированное ведение больных тяжелым сепсисом позволило уменьшить интенсивность ССВР, снизить общую тяжесть состояния больных, что, в конечном итоге, привело к достоверному уменьшению длительности нахождения больных 1 группы на ИВЛ и в условиях ОРИТ, а главное к снижению показателя летальности с 56% до 38% (р<0,05).

Оценка эффективности комбинированного ведения была применена и у 41 (33,3%) пациентов с септическим шоком (3 и 4 группы). Критерии оценки были аналогичны и лишь дополнены определением величины сердечного выброса до операции и на 10 сутки после, с целью показать эффективность применения ва-зопрессина. Оценка тяжести состояния в обеих группах больных СШ по шкале APACHE II в период до операции достоверно не отличалась. У пациентов 3 группы она составила 24+0,7 балла, а у больных 4 группы 22+0,2 балла. На фоне комбинированного лечения у пациентов 3 группы оценка по шкале APACHE II на 10 сутки после операции составила 15+0,4 балла, то есть была достоверно ниже исходной величины. В аналогичный период времени у больных 4 группы была фиксирована оценка по шкале APACHE II в пределах 20+0,9 балла, которая была достоверно выше, чем у пациентов 3 группы, но не отличалось от исходных значений.

Согласно полученным данным уровень IL-6 и величина ВБД в период до операции не отличались у пациентов обеих групп. В результате проводимого лечения, к 10 суткам после операции, фиксировано достоверное снижения концентрации IL-6 в плазме крови у больных 3 группы в сравнение с аналогичным показателем у пациентов второй группы, где уровень IL-6 достоверно увеличился.

Динамика внутрибрюшного давления также зависела от объема проводимого лечения. У пациентов 3 группы комбинированное лечение привело к досто-

верному снижению ВБД в отличие от пациентов 4 группы, у которых величина ВБД на протяжении 10 суток практически не уменьшалась.

Включение фармакологической защиты печени в комплекс лечения больных септическим шоком (3 группа) позволило стабилизировать уровень триглицири-дов, как одного из маркеров ОПчН. Концентрация триглициридов у пациентов 4 группы, которым не проводилась защита печени, оставалась низкой, что свидетельствовало о сохраняющейся, к концу отсроченного послеоперационного периода, печеночной недостаточности.

У больных 3 группы, в комбинацию лечения которых был включен вазо-прессин, достоверно к 10 суткам после операции увеличился сердечный выброс в сравнение с пациентами 4 группы, где названный показатель гемодинамики оставался достаточно низким. Проводимое комбинированное ведение больных септическим шоком позволило уменьшить длительность ИВЛ, показатель летальности, а также длительность госпитализации в условиях ОРИТ (табл. 15)..

Таблица 15

Показатели эффективности комбинированного ведения больных септическим шоком (п=41)

Показатели 3 группа (п=25) 4 группа (п=16)

Длительность ИВЛ, сутки 14+1,6 25+2,1*

Показатель летальности, % 50,1 55,7

Длительность госпитализации в ОРИТ, сутки 18+1,4 31+1,8*

♦р<0,05

Таким образом, комбинированное ведение больных тяжелым сепсисом и септическим шоком с обязательным мониторингом интенсивности ССВР (динамика 1Ь-6), мониторингом функционального состояния печени, контролем ВБД, а также применением способов временного закрытия брюшной полости после релаларотомии по требованию, защиты печени и вазопресиина (у больных септическим шоком) оказалось более эффективным по сравнению с тактикой ведения больных без применения, названных выше компонентов комбинированного лечения. Этот факт подтверждается достоверно более коротким временем прове-

дения у этих больных ИВЛ, меньшим по времени нахождением в ОРИТ, а главное более низким показателем летальности.

Алгоритм выбора стратегии ведения больных абдоминальным сепсисом.

Таблица 16

Вычислительная таблица диагностики фаз абдоминального сепсиса

п/н Показатель ДК п/н Показатель ДК

1 1Ь-6: до 5 -4 6 УО; более 80 -4

пг/мл 5 - 6,5 -2 мл 79 - 60 -3

6,6 - 26,3 +2 59 - 39,6 0

26,4-105,3 +4 39,5 - 34,4 +1

свыше 105,4 +5 34,3- 21,5 +2

2 АКТГ: до 80 -4 7 ОПСС; выше 60 -4

пг/мл 81-98,3 -1 мОМ 59 -47,7 -1

98,4-128,3 + 1 47,6- 29,2 +2

128,4 - 184,4 +3 29,3 - 45,6 +3

184,5-161,4 +4 29,2-20,7 +5

3 Кортизол: 450 - 660 -4 8 ТГ; 0,5 -1,87 -4

нмоль/мл 661 - 665,8 -3 ммоль/ 1,88-2,3 -3

449 - 496,5 -1 2,2 - 0,68 +1

448-289,3 +1 0,67 - 0,25 +2

288-226,5 +2 ниже 0,24 +4

4 т4; 10 -14,5 -4 9 Щф; ниже 170 -4

нмоль/л 8,9 -10 -3 ЕД/мл 171-242 -2

8,8 - 7,4 +2 243-380 +1

7,5 -16,1 +3 выше 381 +2

16,0- 12,4 +4

5 Тз, 1 -2,8 -4 10 Вазопрессин; 7,5 -5

нмоль/л 0,9 -0,77 0 пг/мл 7,6-32,2 -4

0,76 - 0,69 +1 32,1 - 10,6 +1

0,68 - 0,37 +3 10,5 - 5,6 +3

0,36-0,3 +4 5,4-4,5 +4

С целью объективной диагностики фаз развития абдоминального сепсиса была создана вычислительная таблица, в которой изменение каждого показателя соответствует той или иной фазе сепсиса и, для каждого из которых был рассчитан диагностический коэффициент (ДК) (табл. 16).

На основании полученных данных была создана шкала диагностики фаз абдоминального сепсиса (рис. 1). Для выполнения указанной задачи использова-

ли линейные решающие правила (байесовый подход в бинарном варианте с предположением независимости признаков, дискриминантно процедуре Фишера)

Градации тяжести Перитонит без ССВР Сепсис Тяжелый сепсис Септический шок

ДК -41 --20 -19-+10 +11 -+22 +23-+35

УП, УП2 УПз

-41 -31 -20 -19 +10 +11 +18 +35

О

Рис. 1. Шкапа диагностики фаз абдоминального сепсиса и выбора объема интенсивной терапии.

При этом нижняя часть шкалы делилась на два отрезка, что позволило использовать бинарный алгоритм с выбором из двух возможных (Гублер Е.В., 1990).

Таким образом; сумма патов (ДК) менее - 20 свидетельствует о том, что вероятность развития ССВР у больного перитонитом очень низка. С увеличением суммы ДК более -19 возможно прогнозировать развитие сепсиса. В случае достижения суммы патов величины +10 возможно с вероятностью 95% диагностировать фазу сепсис.

Переход абдоминального сепсиса в фазу тяжелого сепсиса возможен в случае увеличение ДК с +11 до +22. При этом достижение суммы патов значения + 22 свидетельствует о 95% вероятности развития фазы тяжелого сепсиса.

Аналогичный алгоритм прогноза и постановки диагноза септического шока. Прогнозировать развитие этой фазы абдоминального сепсиса возможно в интервале значений ДК +23 - + 35. Последнее значение ДК свидетельствует о 95% вероятности развития септического шока.

Используя шкалу диагностики фаз абдоминального сепсиса, стало возможным объективно произвести выбор объема интенсивной терапии (уровня помо-

щи) (УП). Первый уровень помощи (УП]), который должен быть оказан больным с перитонитом без клинических проявлений ССВР. Он включает госпитализацию в хирургическое отделение, оперативное лечение, антибактериальную терапию. Второй уровень помощи (УП2) - это интенсивная терапия сепсиса В условиях ОРИТ после оперативного лечения. Третий уровень помощи (УПз) - это интенсивная терапия тяжелого сепсиса и септического шока в ОРИТ, включая предоперационную подготовку, реализация тактики «demand control», контроль и /или лечение внутрибрюшной гипертензии, оптимизация нарушений системы кровообращения медикаментозную стабилизацию функции печени.

С целью апробации шкалы диагностики фаз сепсиса и выбора объема интенсивной терапии произведена рабочая выборка больных септическим шоком (п=41). Она была разделена на две группы, в первую из которых вошли 25 пациентов, которым проводилась комбинированное лечение, вторую группу образовали пациенты не получившие комбинированного лечения. Оценка исходной тяжесть состояния больных обеих групп по шкале APACHE II достоверно не отличалась. У пациентов 1 группы она составила 24+0,7 балла, а у больных 2 группы 22+0,2 балла. Достоверных различий также не было получено в результате сравнения исходных сумм патов. Они были у пациентов 1 группы — 29+4,4, а у больных 2 группы 28+5,6 (р>0,05). Сумма ДК (патов) указывала на необходимость проведения третьего уровня помощи (УП3). Суммы ДК на протяжении трех суток после операции не отличались. Начиная с пятых суток отсроченного послеоперационного периода, сумма патов у больных 1 группы снижается и к десятым суткам становится достоверно ниже, чем у больных 2 группы. Таким образом, вычислительная таблица диагностики фаз абдоминального сепсиса позволяет объективно подтвердить (не подтвердить) развитие фазы сепсиса, тяжелого сепсиса или септического шока конкретного у данного больного. Подсчет суммы патов указывает объективно на уровень помощи, который необходимо применить этому больному, а также динамика суммы патов, в ходе лечения, коррелирует с прогнозом и эффективностью, проводимого лечения.

Выводы

1. В крупном хирургическом стационаре абдоминальный сепсис занимает первое место по распространённости среди других клинических форм данного патологического процесса. Одним из главных факторов, определяющим его течение и прогноз, является место возникновения сепсиса. Развитие сепсиса в госпитальных условиях сопровождается'повышенной частотой бактериемии, более широким спектром органно-системных нарушений наряду с большей тяжестью полиорганного синдрома, замедленным регрессом воспалительных изменений в брюшной полости, требующих увеличения числа санационных лапаротомий, и соответственно периода пребывания в ОРИТ, а также крайне высокой летальностью составляющей 66%.

2. Развитие синдрома системной воспалительной реакции у пациентов с распространенным перитонитом сопровождается значимым увеличением в системной циркуляции содержания СРБ, ПКТ, IL - 6. Формирование органной дисфункции происходит на фоне дальнейшего существенного повышения в кровотоке данных биомаркеров.

3. У пациентов с абдоминальным сепсисом в дооперационном периоде имеется тесная взаимосвязь между содержанием биомаркеров системного воспаления и индексом общей тяжести состояния APACHE- II. После первичной оперативной санации инфекционного очага на фоне интенсивной терапии характер взаимосвязи меняется и зависит от исхода заболевания. У выживших больных в течение отсроченного послеоперационного периода отмечается постепенное снижение всех трёх исследуемых маркеров - СРБ, ПКТ и IL-6 в сочетании с индексом тяжести APACHE II. У умерших пациентов при росте индекса тяжести состояния APACHE II и IL-6 в плазме крови имеет место снижение содержания СРБ и ПКТ.

4. Нарастание выраженности системного воспаления сопровождается развитием эндокринной дисфункции. Если для больных с сепсисом было характерно сохранение адекватных внутрисистемных взаимоотношений АКТГ, корти-

зола и тиреоидных гормонов, а также нормального уровня вазопрессина, то при сепсисе с органной недостаточностью и, в особенности, при септическом шоке нормальный уровень взаимосвязи терялся вплоть до существенного снижения содержания всего гормонального пула.

5. С позиций обоснования фазности течения интраабдоминальной инфекции и выбора оптимальных параметров для мониторинга системного воспаления наибольшей информационной значимостью обладают ПКТ, IL-6 и кортизол. По результатам проведённого ROC - анализа наибольшей ценностью в плане определения прогноза исхода заболевания обладает IL-6.

6. Показатели системы кровообращения у больных абдоминальным сепсисом также претерпевают определенную фазность изменений в зависимости от тяжести системного воспаления, что проявляется нарастающим падением кислородного транспорта и его потребления. Предикторами неблагоприятного исхода является сохранение в ходе интенсивной терапии низких величин ударного объема сердца, показателей доставки и потребления кислорода, а также высокого периферического сосудистого сопротивления.

7. Повышение внутрибрюшного давления является одним из механизмов поддержания системного воспаления. Возрастание показателя ВБД сочетается с персистенцией синдрома системного воспаления и повышением летальности, наряду с увеличением продолжительности искусственной респираторной поддержки и пребывания в ОРИТ у выживших пациентов. Уровень давления в брюшной полости более 26+2,6 мм рт. ст. является критическим для системы кровообращения и может быть показанием для абдоминальной декомпрессии.

8. Морфологические изменения в печени (некроз гепатоцитов, очаговая дистрофия) возникают у лиц с общим индексом тяжести состояния APACHE -II выше 22 баллов. Наибольшей чувствительностью и специфичностью в диагностике повреждения печени обладают триглицериды и щелочная фосфо-таза. Включение печёночной дисфункции в структуру ПОН сочетается с

увеличением летальности с 37% до 65%. Проведение фармакологической защиты печени сопровождается более быстрым снижением содержания IL-6 и нормализацией уровня маркеров повреждения печени и повышением выживаемости на 7,5%.

9. Реализации стратегии ведения больных абдоминальным сепсисом с позиций мониторинга и ограничения системного воспаления, включающей в себя применение программы релапаротомий «по требованию», контроль внутри-брюшного давления, медикаментозную защиту печени и оптимизацию кислородного транспорта при шоке комбинацией вазопрессина и добутамина позволяет достичь более быстрого регресса индекса общей тяжести состояния APACHE-II и снижения летальности с 56 до 38% (р<0,05) у больных тяжелым сепсисом и с 55,1 до 50,7% (р>0,05) у пациентов с шоком.

10. Пациенты абдоминальным сепсисом представляют собой крайне разнородную группу по структуре органной дисфункции и её тяжести. Патометриче-ский подход с подсчетом суммы патов и оценки их динамики позволяет объективизировать уровень и объём помощи, необходимый для конкретного больного, определить эффективность проводимого лечения.

Практические рекомендации

1. Для диагностики фазы интраабдоминальной инфекции помимо традиционных критериев, прежде всего, следует ориентироваться на содержание в крови ИЛ-6, прокальцитонина и СРБ. Определённое вспомогательное значение имеет оценка уровня АКТГ, кортизола, тироксина и вазопрессина.

2. Преодоление затруднений связанных с разнонаправленностью изменений диагностических маркеров в конкретной клинической ситуации может быть реализовано посредством использования патометрического подхода с подсчётом суммы патов. При сумме диагностических коэффициентов (ДК): менее (-20) заключают об отсутствии ССВР, при + 10 - диагностируют фазу сепсиса, при +22 - тяжелый сепсис и при +35 — септический шок. Динамика

ДК позволяет прогнозировать переход одной фазы абдоминального сепсиса в другую.

3. В основе стратегии ведения больных абдоминальным сепсисом должен лежать комплекс мер, направленных на ограничения системного воспаления, включающий в себя применение программы релапаротомий «по требованию», контроль внутрибрюшного давления, медикаментозную защиту печени и оптимизацию кислородного транспорта при шоке посредством комбинации вазопрессина и добутамина.

4. У больных абдоминальным сепсисом оправдано проведение мониторинга внутрибрюшного давления. В случае увеличения внутрибрюшного давления более 26+2,6 мм рт.ст. необходимо проведение абдоминальной декомпрессии.

5. Для ранней диагностики развития печёночной дисфункции у больных с абдоминальным сепсисом необходим динамический контроль уровня содержания в крови триглицеридов и щелочной фосфотазы. Снижение уровня триглицеридов менее 0,5 ммоль/л и увеличение щелочной фосфотазы более 240 ЕД/мл) является показанием для проведения терапии направленной на стабилизацию функции печени. Защита печени является элементом комплексной терапии тяжелого сепсиса и септического шока и заключается в сочетанном инфузионном введении сулодексида в дозе 600 ЕД/сутки паран-терально и 1% раствора кетамина(0,5 мг/кг/час) или 20% раствор оксибути-рата натрия в дозе 30 мг/кг(12 мл/час). Медикаментозная стабилизация функции печени отменяется при условии нормализации маркеров печеночной дисфункции.

6. С целью коррекции нарушений системы кровообращения и кислородного транспорта и гормонального фона, у больных с септическим шоком целесообразно использование вазопрессина (1±0,3 мкг/кг/мин) в сочетание с добу-тамином (5-10 мкг/кг/мин).

7. Динамическая оценка ответа на проводимую интенсивную терапию должна проводиться посредством анализа содержания в крови IL-6 и расчёта индекса тяжести APACHE-II.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Плоткин Л Л. Оценка показателей кровообращения и КТФК в зависимости от уровня эндогенной интоксикации у больных абдоминальным сепсисом/ Л Л. Плоткин, В.Е. Файн, A.C. Киршенштен //Анестезиология и реаниматология. - 2000. -№ 2. - С.35-36.

2. Плоткин ЛЛ. Прогнозирование течения и исхода разлитого гнойного перитонита на основании корреляции между содержанием лактоферрина и уровнем эндогенной интоксикации / Л.Л. Плоткин // Актуальные проблемы хирургии. Сборник научно-практических работ/ Под ред. В.Н. Бордуновского. - Челябинск, 2002. - С. 202-206.

3. Плоткин ЛЛ. Изменение гемодинамики и КТФК после проведения мембранной оксигенации у больных с септическим шоком, осложненным ОРДС /ЛЛ. Плоткин, А.Г. Конашев, А.Н. Рябиков // Актуальные проблемы хирургии. Сборник научно-практических работ/ Под ред. В.Н. Бордуновского. -Челябинск, 2002. - С. 96-99.

4. Плоткин ЛЛ. Угрозометрическая система прогнозирования течения и исхода разлитого гнойного перитонита / Л.Л. Плоткин, И.Н. Плоткина // Новые технологии в здравоохранении/ Сборник научных работ. — Под ред. Ю.А. Тюкова. - Челябинск: Изд-во ЧГМА, 2002. - С. 147-149.

5. Конашев А.Г. Нарушение гемодинамики и КТФК у больных с хирургическим сепсисом /А.Г. Конашев, ЛЛ. Плоткин, Л.В. Кривохижина // Новые технологии в здравоохранении/ Сборник научных работ. - Под ред. Ю.А. Тюкова. - Челябинск: Изд-во ЧГМА, 2002. - С. 141-143.

6. Плоткин ЛЛ. Абдоминальный сепсис /ЛЛ. Плоткин, ИЛ. Подкорытов, Л.А. Габбасова и др. - Челябинск. — Изд-во « Книга», 2004. -127с.

7. Плоткин ЛЛ. Течение и исход хирургических инфекций, осложненных сепсисом /Л Л. Плоткин //Хирургия. - 2006. - № 4. - С.67-70.

8. Плоткин ЛЛ. Синдром внутрибрюшной гипертензини в неотложной абдоминальной хирургии //Методические рекомендации. - Челябинск, 2006. -29с.

9. Плоткин Л Л. Эпидемиология абдоминального сепсиса /Л Л. Плоткин //Вестник хирургии им. H.H. Грекова. - 2006. - Том 164, № 4. - С. 23-26.

10. Плоткин Л Л. Ретроспективный анализ течения и исхода хирургических инфекций /ЛЛ. Плоткин // Актуальные проблемы хирургии. Сборник научно-практических работ/Под ред. В.Н. Бордуновского. - Челябинск, 2006. -С. 139-142.

11. Руднов В.А. Оценка эффективности энтеральной нутритивной поддержки смесями, обогащенными пищевыми волокнами у пациентов ОРИТ //В.А. Руднов, М.Н. Бурцев, JI.JI. Плоткин, Власова Н.В. И Вестник интенсивной терапии. -2007. - №1. - 47-49.

12. Плоткин Л.Л. Применение вазопрессина с целью коррекции нарушений гемодинамики у больных с абодоминальным сепсисом / ЛЛ. Плоткин //Анестезиология и реаниматология . -2007. -№2. - С. 47-49.

13. Плоткин Л.Л. Клиническое значение определения маркеров воспаления у пациентов с абдоминальным сепсисом /ЛЛ. Плоткин //Вестник хирургии им. H.H. Грекова. -2007. -Т. 166, № 2. -С.40-43.

14. Плоткин ЛЛ. Органная дисфункция у больных абдоминальным сепсисом /ЛЛ. Плоткин. - Челябинск. - Изд-во «Книга». - 2007. - 531с.

15. Плоткин Л.Л. Диагностика и лечение разлитого гнойного перитонита /ЛЛ. Плоткин, В.Н. Бордуновский //Методические рекомендации, - Челябинск, 2007. - 52с. (гриф УМО -78 от 20.02.2007).

16. Плоткин ЛЛ. Диагностика печеночной недостаточности у больных разлитым гнойным перитонитом /ЛЛ. Плоткин, В.Н. Бордуновский, E.H. Базарова //Методические рекомендации. - Челябинск, 2007. - 53с.

17. Плоткин ЛЛ. Диагностика печеночной недостаточности у больных разлитым гнойным перитонитом /Л. Л. Плоткин // Хирургия. - 2007. - № 12. - С. 30-33.

18. Смирнов Д.М. Влияние гидроксиэтилкрахмала на функциональную активность лейкоцитов в ранние сроки развития экспериментального перитонита /Д.М. Смирнов, ЛЛ. Плоткин, E.H. Ермолаева, Е.Ф. Сурина-Марышева, Е.Е. Куракин //Материалы межрегионарной научной конференции «Патофизиология современной медицине». - Ижевск, 2007.- С. 110-113.

19. Смирнов Д.М. Влияние гидроксиэтилкрахмала на процессы межклеточной кооперации в крови в ранние сроки развития экспериментального перитонита / Д.М. Смирнов, ЛЛ. Плоткин, E.H. Ермолаева, Е.Ф. Сурина-Марышева, Е.Е. Куракин // Материалы межрегионарной научной конференции «Патофизиология современной медицине». - Ижевск, 2007.-С. 113-116.

20. Плоткин ЛЛ. Дисфункция эндокринной системы у больных с абдоминальным сепсисом /ЛЛ. Плоткин, В.Н. Бордуновский //Вестник хирургии им. H.H. Грекова. - 2007. -Т. 166, № 6. - С.50-53.

21. Релапаротомии у больных разлитым гнойным перитонитом, осложненным сепсисом / ЛЛ. Плоткин // Вестник хирургии им. H.H. Грекова. - 2007. -Т. 167, №3.-С.11-13.

22. Синдром внутрибрюшной гипертензии у больных абдоминальным сепсисом / ЛЛ. Плоткин, В.А. Руднов //Уральский медицинский журнал. - 2008. - Т. 47, №7.-С. 44-47.

23. Защита печени у больных разлитым гнойным перитонитом, осложненным сепсисом / ЛЛ. Плоткин, В.Н. Бордуновский, Д.М, Смирнов, E.H. Базарова // Анестезиология и реаниматология, - 2008. - № 4. С. 39-40.

На правах рукописи

ПЛОТКИН ЛЕОНАРД ЛЬВОВИЧ

Абдоминальный сепсис: обоснование выбора мониторинга и интенсивной терапии

14.00.37 - Анестезиология и реаниматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Формат 60x84 1/16. Бумага ВХИ 80 гр. Объем 3,0 усл. п. л. Тираж 100 экз. Заказ №388

Изготовлено в полном соответствии с качеством предоставленных оригиналов заказчиком в ООО «РЕКПОЛ», 454048, г. Челябинск, пр. Ленина, 77, тел.(351) 265-41-09,265-49-84

Актуальность. Перитонит занимает одно из ведущих мест в структуре хирургической инфекционной патологии (Абаев Ю.К., 2005; Хирургические инфекции., 2003; Янов Ю.1С, 1997). Более того, лечение перитонита, до настоящего времени, остается одной из самых сложных проблем- хирургии. Этот факт обусловлен его значительной распространенностью, высоким показателем летальности среди этих пациентов, а также чрезмерными экономическими затратами, которое несет общество. В этих условиях представляются оправданными усилия, направленные на совершенствование подходов, к диагностике и лечению данного патологического процесса (Ерюхин И. А., Шляпников-С.А., 2005).

В' последнее время стали проявляться- факторы, способные определить перспективные тенденции и перемены в исследовательских и практических подходах к проблеме перитонита (Ерюхин И.А., и др., 2007). В большей мере это коснулось вопросов классификации, патофизиологии и лечения перитонита.

Положение существенно изменилось с введением в. последние годы понятия абдоминальный сепсис (АС).

Абдоминальный сепсис — это системная воспалительная реакция организма в ответ на развитие инфекционного (первоначально деструктивного) процесса в органе брюшной полости, характеризующаяся сочетанием полиорганной недостаточности и эндотоксикоза (Гельфанд Б.Р. и др., 1998).

Абдоминальный сепсис — одно из наиболее устоявшихся и получивших признание мирового профессионального сообщества обозначений генерализованного инфекционного процесса в брюшной полости (Хирургические инфекции., 2003). Он имеет свои определенные формы: перитониальный, панкреатогенный, холангиогенный, интестиногенный (Гельфанд Б.Р. и др., 1996).

Такое разделение продиктовано отличительной особенностью их развития, диагностики и лечения^(Антибактериальная терапия., 2003):

1. Абдоминальный сепсис чаще всего возникает при многофокусных, крупномасштабных и/или распространенных источниках деструкции и инфицирования брюшной- полости и забрюшинного пространства, топография которых сложна для выполнения «идеального» хирургического вмешательства.

2. Для абдоминального сепсиса характерны длительно существующие синхронные (брюшная полость, желудочно-кишечный тракт, забрюшинное пространство) и метахронные (гнойная рана, пневмония, пролежни, катетеры и т. д.) очаги инфекции.

3. Множественные источники инфицирования при всех формах абдоминального сепсиса обладают мощным интоксикационным потенциалом, включающим активацию медиаторов воспаления, образование вазоактивных субстанций, эндотоксинов, продуктов нарушенного метаболизма.

4. Очаги деструкции и инфекции- при абдоминальном сепсисе характеризуются как манифестирующими клинически, так и оккультными формами проявлений.

5. Для абдоминального сепсиса характерно быстрое развитие потенциально «фатальных» проявлений септического шока и не корригируемой полиорганной недостаточности.

В такой постановке проблемы абдоминальный сепсис становиться достаточно широким понятием, отражающим не только тяжесть общих клинических проявлений распространенного перитонита. Имеется в виду, что абдоминальный сепсис может являться* следствием локального воспалительного процесса. Но при этом в качестве решающего условия указывается невозможность устранения или ограничения источника инфекции в один этап, в ходе одной операции (Хирургические инфекции., 2003).

Используя общие критерии хирургического сепсиса, стало возможным с достаточной определенностью разграничить фазы развития патологического процесса при перитоните (Савельев B.C., Гельфанд Б.Р., 2003):

•' Фаза отсутствия сепсиса;

• Фаза сепсиса;

• Фаза тяжелого сепсиса;

• Фаза септического шока.

Исследование SEPSIS, проведенное в Италии (2002), показало, что летальность при сепсисе не отличается достоверно от этого показателя при других заболеваниях. Но,при сепсисе летальность возрастает в зависимости от тяжести септического процесса: 36% у пациентов с сепсисом, 52% с тяжелым сепсисом, 85% с септическим шоком. По данным Санкт-Петербургского центра по лечению хирургического сепсиса летальность при сепсисе составила 46%, при-тяжелом сепсисе 81%, при септическом шоке 85%, наибольшая летальность 90% у группы, больных с полиорганной недостаточностью (Хирургические инфекции., 2003).

Однако разграничение фаз сепсиса остается весьма условным. Да и существование представлений'* о* ключевых патогенетических механизмах каждой из фаз сепсиса со временем менялось, усиливая неудовлетворенность недостаточно корректным обоснованием градаций тяжести сепсиса. Особенно* остро это проявилось с введением принципов доказательной медицины (Ерюхин И.А., Шляпников С.А., 2005; Хирургические инфекции., 2003). Кроме того, показатель летальности у пациентов АС колеблется в пределах 7090% и не имеет тенденции к уменьшению (Антибактериальная терапия., 2003).

Более того, многие работы, оценивающие эффективность диагностики и лечения сепсиса, выполняются без учета современных рекомендаций, касающихся методологии проведения^ клинических испытаний при сепсисе: Они заключаются в четком определении диагноза, характеристике больных с позиций стадий патологического процесса, оценки общей тяжести состояния, тяжести органных нарушений, стандартизации протоколов лечения (Graft J., et al., 2002).

ВУ современных национальных (РАСХИ, 2004) и международных, рекомендациях (SSG, 2004;; 2008) по диагностики и лечению сепсиса отсутствует обоснование мониторинга GCBP (какие: маркеры системного воспаления; наиболее высоко информативны в оценке тяжести состояния, прогноза и эффективности лечения); Поиск, названных маркеров ССВР позволил бы дифференцированно подойти к выбору интенсивной^ терапии абдоминального сепсиса;

Кроме того; выбор объема, интенсивной терапии будет зависеть и от выраженности дисфункции органов, рекрутированных в септическийшроцесс, а также от факторов; способствующих развитию органных нарушений: Органная дисфункция является наиболее частой причиной? смерти у пациентов- не кардиологических ОРИТ, поэтому вопросы ее; патогенеза и терапии являются чрезвычайно актуальными (Лебедева Р.Н., Полуторнова Т.Н., 1995); Органная дисфункция характерна для сепсиса и проявляется* поражением различных систем практически у 60% пациентов (Савельев B;G. и др., 2000): Известно^ что наиболее изученные виды органной дисфункции (системы кровообращения; дыхания,, почек), доминируют не на всех этапах развития абдоминального сепсиса, чаще на этапе перехода патогенеза в танатогенез. Дисфункции-печени и эндокринной системы, при сепсисе посвящено значительно меньшее число исследований. Хотя в развитии патологического процесса при абдоминальном сепсисе, дисфункция этих органов занимает одно из ведущих мест (Ватазин А.В; и др., 2002; Марино П., 1998; Руднов В;А. и др.,. 2003). Более того, единства в понимание самой сущности печеночной недостаточности нет, как ее значения в патогенезе и танатогенезе сепсиса (Костюченко А.Л. и др., 2000). На сегодня не: изучена, в достаточной мере связь между дисфункцией печени и легких, дисфункцией печени и эндокринной системой: Нет достоверно четких критериев диагноза острой печеночной недостаточности (ОПчН) у пациентов с абдоминальным сепсисом, а используемые тесты (билирубин, AJIT, ACT) имеют низкую чувствительность и специфичность (Мишнев О.Д., Щеголев A.G., 2001):

Существуют также факторы, которые, при определенных обстоятельствах, обуславливают персистенцию септического процесса и прогрессирование органных нарушений.

Одним из них является высокое внутрибрюшное давление. В настоящее время его влияние на течение и исход абдоминального сепсиса остается мало изученными, что обуславливает актуальность исследования этой* проблемы (Гельфанд Б.Р. и др., 2005; Губайдуллин P.P., 2002; Сабиров Д.М. и др., 2006; Cheatham M.L., 1999; Malbrain M.L., 2000).

Другим из ! выше указанных факторов• является оперативное вмешательство. Известно, что*хирургическое лечение приносит 85% успеха в лечение перитонита (Савельев B.C., 2000), хотя методы доказательной медицины,для хирургических методик мало реализуемые (Сепсис в начале XXI века., 2004). Особенно это касается4 абдоминального сепсиса, учитывая, наиболее^ часто, сложный характер патологического^ внутрибрюшного очага. Применение существующих тактик хирургического контроля над последствиями внутрибрюшной инфекции: релапаротомии «по требованию» и «по программе» имеет свои преимущества и недостатки (Agiler F,. Eroglu Е, .Bulbul М., 2005; Lamme В, Boermeester M.D., Belt Е.J., 2004).

Операция - это вынужденное агрессивное вмешательство, которое, наряду с лечебным действием, приводит к активации механизмов воспаления, разрушает биологические барьеры, которые разделяют внутренние биоценозы, увеличивает микробную инвазию. Инфекционный процесс и операционная травма создает своеобразный феномен взаимного отягощения двух сложных процессов: самого перитонита и реакции организма пациента на оперативное вмешательство (Ерюхин И.А. и др., 1989). Более того, на этом фоне развиваются многообразные патогенетические механизмы, задействованные при перитоните (Григорьев Е.В., Чурляев Ю.А., 2005; Мороз В^В. и др., 2004; Maier S. et al., 2005), что является причиной высокого процента осложнений и летальных исходов у пациентов с абдоминальным сепсисом.

Одним из показаний к проведению релапаротомии являются стадии перитонита, соответствующие тяжелому сепсису и септическому шоку (Савельев B.C., Филимонов М.И., Падажи П.В. и др., 2007).

Естественно возникают вопросы: каков вклад релапаротомии в прогрессирование сепсиса и органных нарушений у пациентов перитонитом, возможно ли изучить механизмы развития этих нарушений в зависимости от количества оперативных вмешательств, и тем самым оптимизировать лечение больных абдоминальным сепсисом? Ответы на названные вопросы» существуют лишь в единичных исследованиях, чаще всего носящих экспериментальный характер. Более того, эти ответы достаточно не полны, что не позволяет их полностью экстраполировать на клиническую практику.

Несмотря на международное признания абдоминального сепсиса^ как одного из самых тяжелых осложнений перитонита, в отечественной литературе существует очень малое количество работ, посвященных эпидемиологии абдоминального сепсиса (Гельфанд Е.Б., Гологорский В.А., Гельфанд Б.Р., 2000; Руднов В.А., Ложкин С.Н., Галеев Ф.С. и др. , 2003). Это послужило еще одним побудительным моментом для проведения исследования.

Цель исследования: разработать концепцию выбора мониторинга и интенсивной терапии абдоминального сепсиса с позиций системного воспаления.

Соответственно указанной цели в исследовании были поставлены следующие задачи:

1. Провести анализ современной эпидемиологии абдоминального сепсиса и клинических факторов, определяющих его течение;

2. Изучить динамику ключевых: маркеров системного воспаления в различные фазы инфекционного процесса;

3. Выявить* характер взаимосвязи индекса тяжести больного по APACHE II и уровня маркеров системного воспаления на фоне проводимого лечения;

4!. Изучить зависимость степени? выраженности- дисфункции эндокринной системы и тяжести септического процесса;

5. Найти наиболее информационно значимые показатели с позиций выбора параметров мониторинга и фазности течения абдоминального сепсиса;

6. Изучить динамику наиболее значимых показателей системного кровообращения в зависимости от фазы септического процесса;

7. Оценить влияние высокого внутрибрюшного давления- на течение системного воспаления и исход заболевания;

8. Установить наиболее информативные, коррелирующие с морфологическими* измениями, критерии функциональной: недостаточности печени, оценить эффективность! фармакологической защиты гепатоцитов;

9. Изучить эффективность комбинированной: тактики ведения больных тяжелым?сепсисом и септическимёшоком;

10. Разработать патометрический- алгоритм; определения уровня, объема и эффективности помощи больным абдоминальным сепсисом,

Научная новизна

1. Определено современное клиническое значение нозокомиальной формы абдоминального сепсиса.

2. В результате проведенного комплексного исследования впервые получены данные, позволяющие объективизировать фазность течения абдоминального сепсиса- с позиций выраженности системного: воспаления; эндокринныхнарушений и кислородного «транспорта.

3. Доказано, что нарастание системного воспаления сопровождается развитием эндокринных нарушений. Выявлены три варианта эндокринной дисфункции (истинный, гепатоэндокринный и интерселлярной гипертензии), характеризующиеся различным типом внутрисистемных взаимоотношений АКТГ, кортизола и тиреоидных гормонов.

4. Установлены маркеры системного воспаления, обладающие максимальной информационной ценностью-в оценке течения и исхода патологического процесса. Определено различие в содержании ПКТ, СРБ и IE-6 в зависимости от динамики клинического состояния и окончательного прогноза.

5. Выявлены биохимические параметры, ассоциирующие с развитием морфологических изменений в печени.

6. Показано влияние хирургической тактики, контроля, внутрибрюшного давления, медикаментозной защиты печени^ и вазопрессина, на течение синдрома системного воспаления и результаты лечения.

7. Обоснована целесообразность патометрического подхода в определении уровня и объёма проводимого лечения.

Практическая значимость

Результаты исследования обосновывают правомочность выделения фаз в течение интраабдоминальной инфекции и целесообразность реализации в клинической практике новой стратегии ведения больных, основанной на контроле синдрома системного воспаления. Определены маркеры системного воспаления, отражающие направленность развития синдрома и прогноз исхода. Данный подход позволяет стратифицировать популяцию больных абдоминальным сепсисом' по степени тяжести и определить- показания для госпитализации в ОРИТ, оценить ответ на-проводимую интенсивную терапию и необходимость её коррекции. Установлены ранние биохимические критерии, отражающие развитие морфологических изменений в печени с последующим формированием функциональных расстройств и аргументированы клинически эффективные варианты» медикаментозной защиты. С позиций' синдрома системного воспаления доказаны преимущества: тактики релапаротомий «по требованию», перед тактикой «по программе». Предложен алгоритм, основанный на- патометрическом подходе; позволяющий подобрать место проведения интенсивной терапии и объём помощи конкретному больному. Внедрение в клиническую практику стратегии ведения больных абдоминальным; сепсисом, основанной на контроле процесса системного воспаления, позволяет улучшить результаты лечения — повысить выживаемость и сократить число послеоперационных осложнений.

Внедрение результатов исследования) в практику; Полученные результаты исследования внедрены в; , практическую работу отделений хирургических, инфекций] реанимации ^ интенсивной терапии,МУЗ!«Городская; клиническая больница № 8». Полученные данные и результаты;.исследования, используются в учебном; процессе' кафедры? хиргических болезней и урологии? ГОУ ВПО « ЧелГМА Росздрава».

Положения, выносимые на защиту

1. Абдоминальный сепсис занимает первое место в структуре осложнений различных хирургических инфекций. Доминирующее значение в развитие абдоминального сепсиса играет госпитальная инфекция; характер которой, в основном, определяет течение и исход данного заболевания.

2. Значимое увеличение в системной циркуляции содержание С реактивного белка, прокальцитонина и интерлейкина — 6 указывает на. развитие системной воспалительной реакции у пациентов с распространенным, перитонитом. Органные нарушения? происходят на фоне повышения в крови-уровня названных маркеров системного воспаления.

3. На фоне . оперативного лечения и интенсивной терапии; меняется взаимосвязь между индексом оценки тяжести APACHE II и уровнем маркеров системного воспаления;в зависимости от исхода заболевания.

4. У пациентов абдоминальным сепсисом существует вариабельность»ответа нейроэндокриннойгсистемы в'зависимостиют фазы септического процесса;

5. Наибольшей информационной; значимостью для-мониторинга системного воспаления у больных абдоминальным сепсисом; обладают I I КГ, IL-6 и кортизол.

6. Гемодинамические показатели претерпевают определенную^ фазность изменений^зависимости* оттяжести- системного воспаления:

7. Высокое внутрибрюшное давление обуславливает персистенцию системного? воспаления, ухудшая тем самым прогноз течения» абдоминального сепсиса;

8. Наиболее ранними маркерами; печеночной; недостаточности^ являются? триглицириды и. щелочная фосфатаза, уровень которых: коррелирует с морфологическими* изменениями^ в печени;ж тяжестью: состояния? больного. Фармакологическая защита! печени- улучшает показатель выживаемости больных, абдоминальным; сепсисом.

9. Тактика комбинированного ведения, больных тяжелым, сепсисом? и септическим шоком позволяет достичь более быстрого регресса индекса общей тяжести состояния APACHE II и снижения летальности.

10. Патометрический подход с подсчетом суммы патов и оценки их динамики позволяет объективизировать уровень, и объём, помощи, необходимый для конкретного больного, определить эффективность проводимого лечения.

Апробация результатов исследования: Основные положения и результаты'диссертационной работы доложены и обсуждены на заседании кафедры хирургических болезней и урологии ГОУ ВПО «ЧелЕМА. Росздрава», на заседаний областного общества хирургов (Челябинск,, 2004', 2006), на

Уральской Межрегиональной конференции хирургов (Екатеринбург, 2005), на конференции хирургов Южно-Уральской железной дороги (2006), на научно-практической конференции «Новые технологии в здравоохранении» (Челябинск, 2007), на научно-практической конференции «Диагностика и лечение перитонита» (Челябинск, 2007), научно-практической конференции врачей Южно-Уральской железной дороги (Челябинск, 2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 23 работ, в том числе 2 монографии, 4 методических рекомендации, 10 статей в изданиях, рекомендованных ВАК.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

191 Выводы

В крупном хирургическом стационаре абдоминальный сепсис занимает первое место по распространённости среди других клинических форм данного' патологического процесса: Одним из главных факторов, определяющим его течение и прогноз,. является, место возникновения сепсиса: Развитие сепсиса: в госпитальных условиях сопровождается повышенной частотой бактериемии, более широким спектром органно-системных нарушений наряду с большей тяжестью полиорганного синдрома;, замедленным регрессом воспалительных изменений в брюшной полости; требующих увеличения числа санационных; лапаротомий, и соответственно» периода; пребывания в; ОРИТ,, а также крайне высокой; летальностью^ составляющей; 66%.

Развитие синдрома системной воспалительной; реакции у пациентов с распространенным перитонитом сопровождается значимым увеличением в системной циркуляции содержания СРБ, ИКТ, IL - 6. Формирование органной; дисфункции; происходит; на фоне дальнейшего существенного» повышения в кровотоке данных.биомаркеров.

У пациентов с абдоминальным сепсисом в дооперационном периоде имеется тесная взаимосвязь между содержанием биомаркеров; системного воспаления и индексом общей тяжести, состояния APACHE- II. После первичной оперативной санации инфекционного очага- на фоне интенсивной, терапии характер взаимосвязи меняется и зависит от исхода заболевания. У выживших больных в течение отсроченного послеоперационного периода отмечается постепенное снижение всех трёх исследуемых маркеров - СРБ, ПКТ и IL>6 в сочетании с индексом тяжести APACHE II. У умерших пациентов при- росте индекса тяжести состояния APACHE II и Ш-6 в плазме крови имеет место снижение содержания! СРБ и ПКТ.

4. Нарастание выраженности системного воспаления- сопровождается развитием эндокринной дисфункции. Если для больных с сепсисом было характерно сохранение адекватных внутрисистемных взаимоотношений АКТГ', кортизола и тиреоидных гормонов, а также нормального уровня • вазопрессина; то при сепсисе, с органной недостаточностью' и, в особенности, при септическом шоке нормальный уровень взаимосвязи терялся;' вплоть до существенного снижения содержания всего гормонального пула.

5: С позиций обоснования фазности течения интраабдоминальной инфекции и выбора оптимальных параметров для1; мониторинга системного воспаления (Наибольшей-информационной значимостьююбладают ПКТ, Ш-6 ) и кортизол. По результатам проведённого ROG - анализа наибольшей* ценностью вшлане определениягпрогноза исходазаболевания обладает:1Е-6;

6. Показатели системы кровообращения у больных абдоминальным сепсисом таюке претерпевают определенную фазность изменений в зависимости от , тяжести системного воспаления, что проявляется; нарастающим падением кислородного транспорта и; его потребления. Предикторами;

I неблагоприятного исхода является сохранение в ходе: интенсивноштерапииг низких величин^ ударного объема сердца, показателей доставки и потребления, кислорода; а также высокого- периферического сосудистого сопротивления.

7. Повышение внутрибрюшного давления является* одним из механизмов поддержания системного воспаления. Возрастание показателя ВБД сочетается с персистенцией синдрома системного воспаления и повышением летальности, наряду с увеличением продолжительности искусственной респираторной поддержки и пребывания в ОРИТ у выживших пациентов. Уровень.давления в брюшной полости более 26+2,6 мм рт. ст. является критическим для системы кровообращения и может быть показанием для абдоминальной декомпрессии. ь

8. Морфологические изменения в- печени1 (некроз, гепатоцитов, очаговая^ дистрофия) возникают у лиц с общим индексом тяжести состояния APACHE - II выше 22 баллов. Наибольшей чувствительностью и специфичностью в диагностике повреждения печени обладают триглицериды и щёлочная фосфотаза. Включение печёночной дисфункции в структуру ПОН сочетается с увеличением летальности с 37% до 65%. Проведение^ фармакологической защиты- печени сопровождается более быстрым* снижением содержания IL-6 и нормализацией уровня маркеров повреждения печени и повышением выживаемости на 7,5%.

9. Реализации стратегии ведения больных абдоминальным сепсисом с позиций мониторинга и ограничения системного воспаления, включающей в себя применение программы» релапаротомий,«по требованию», контроль внутрибрюшного давления, медикаментозную защиту печени и оптимизацию кислородного транспорта при шоке комбинацией вазопрессина и добутамина позволяет достичь более быстрого регресса индекса общей тяжести состояния APACHE-II и1 снижения летальности с

56 до 38% (р<0,05) у больных тяжелым сепсисом и с 55,1 до 50,7% (р>0,05) у пациентов с шоком.

10. Пациенты абдоминальным сепсисом представляют собой крайне разнородную группу по структуре органной дисфункции и её тяжести. Патометрический подход с подсчетом суммы патов и оценки их динамики-позволяет объективизировать уровень и объём помощи, необходимый для конкретного больного, определить эффективность проводимого лечения.

. 194 Практические рекомендации

1. Для диагностики фазы интраабдоминальной инфекции, помимо традиционных критериев; прежде всего, следует ориентироваться на содержание в крови ИЛ-6, прокальцитонина и СРБ; Определённое вспомогательное значение имеет оценка уровня s АКТГ, кортизола, тиррксина и вазопрёссина.

2. Преодоление затруднений; связанных с разнонаправленностью изменений диагностических маркеров в . конкретной клинической ситуации может быть реализовано посредством использования патометрического подхода с подсчётом суммы патов. При сумме диагностических коэффициентов (ДК): менее (-20) заключают об отсутствии; ССВР, при + 10 - диагностируют фазу сепсиса, при +22 - тяжелый сепсис и при +35 — септический шок. Динамика ДК позволяет прогнозировать переход одной- фазы; абдоминального сепсиса в другую.

3;, В основе стратегии ведения больных абдоминальным сепсисом должен; лежать комплекс мер, направленных на ограничения системного воспаления, включающий в себя применение программы; релапаротомий «по требованию», контроль внутрибрюшного давления, медикаментозную защиту печени и оптимизацию кислородного транспорта при шоке посредством комбинации вазопрёссина и добутамина.

4. У больных абдоминальным сепсисом оправдано проведение мониторинга внутрибрюшного давления. В случае увеличения внутрибрюшного давления более 26+2,6 мм рт.ст. необходимо проведение абдоминальной декомпрессии.

5. Для ранней диагностики развития печёночной дисфункции у больных с абдоминальным сепсисом необходим динамический контроль уровня содержания в крови триглицеридов и щелочной фоефотазы. Снижение уровня триглицеридов менее 0,5 ммоль/л и увеличение щелочной фосфотазы более 240 ЕД/мл) является показанием для проведения терапии направленной на стабилизацию функции печени. Защита печени является элементом комплексной терапии тяжелого сепсиса и септического шока и заключается в сочетанном инфузионном введении сулодексида в дозе 600 ЕД/сутки парантерально и 1% раствора кетамина(0,5 мг/кг/час) или 20% раствор оксибутирата натрия в дозе 30 мг/кг(12 мл/час). Медикаментозная стабилизация функции печени отменяется при условии нормализации маркеров печеночной дисфункции.

6. С целью коррекции нарушений системы кровообращения и кислородного транспорта и гормонального фона, у больных с септическим шоком целесообразно использование вазопрессина (1+0,3 мкг/кг/мин) в сочетание с добутамином (5-10 мкг/кг/мин).

7. Динамическая оценка ответа на проводимую интенсивную терапию должна проводиться посредством анализа содержания в крови IL-6 и расчёта индекса тяжести АРАСНЕ-И.

196