Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Теоретическое и экспериментальное обоснование технологии стабильных лекарственных форм (растворы для инъекций, глазные капли)

к~ О Г. £ с 7

г.™. О 1,; Н '.

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ИАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ФАРМАЦИИ

ВАЛЕВКО Светлана Андреевна

ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ТЕХНОЛОГИИ СТАБИЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

(растворы для инъекций, глазныз капли)

15.00.01 - технология лекарств и оргапцзоция фармацевтического дела

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук в форме научного доклада

москва - 1992

^ /г'у

'' ,/ / 0 ? 6 С^

_;;:;з^:зст2рстзо здразоохраения росслгскол яегзрлш штча-лсслгдзвАТЕяьскк/Т Гшстшт ФАр:аш:и

На аразах рукописи

ВАЛЕВКО Светлана Андреевна

.ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ И ЗХШЕРШЕКТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАН® ТЕХНОЛОГИИ СТАБИЛЬНЫ! ЛЕКАРСТВЕННЫХ ООРУ (растворы для инъекций, глазные капли)

15.00.01 - технология лекарств л осгагазацяя фармацевтического дела

ДИССЕРТАЦИЯ

з форме научного доклада на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук ,

Москва -ДЭ92

Диссертационная работа заполнена з Научно-нсследоза-тельсксм институте фармации Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный консультант - доктор фармацевтических наук,

профессор М.Т.АЛШ1Н

Официальные оппоненты- доктор фармацевтических наук,

ст.научн.сотр. А.И.лРТЕМЬЕЗ

- доктор фармацевтических наук, профессор Т.С^КидДРАТЬЕЗА ~

- доктор фармацевтических наук, профессор В.З.ЧИЧИРО

Ведущая организация - Харьковский фармацевтический институт.

на заседавши Специализированного Совета Д 074.28.01 при научно-исследовательском институте фармации Минздрава ?ос-

С диссертацией мо£Но ознакомиться в библиотеке ЗКФ ■ по адресу: Москва, ул.Краспкоза, 34.

Заипта состоится

сийской Федерации по адресу: Москва, ул. Красикоза, д.34.

Ученый секретарь

Специализисозанного Совета Д 074.28.01 - -ка;;д..тармац.наук, - — ст.научн.сотр.

Л.М.БОЕРОЗА

-*•'•*■ ОБЩАЯ Х4ЕАКТЕРИСШКА

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕШ. Возможность применения лекарств врачами е больными должна основываться на убежденности в полной сохранности их специфической фармакологической активности и физико-химических свойств, обусловливающих фашакотерапевти-ческий зффект. -- -•

Б процессе хранения лекарств происходят изменения их свойств., имеющие различный характер и выраженность, обусловленные физическими, химическими, микробиологическими и другими процессами, разнообразными по проявлениям, скорости течения, порядку реакции, которые определяют их стабильность. Это мояет приводить к снижению содержания действующих веществ, потере активности или изменению йизико-химических и других показателей лекарственных форм. З^ыекно эти характеристики, в основном, определяют срок кизеи лекарства и его безопасность.

Особую группу представляют растворы, т.к. в них наиболее интенсивно протекают химические изменения лекарственных и вспомогательных веществ. Крале того, они чаще, чем другие лекарственные формы, подвержены микробной контаминации. Стабильность стерильных растворов обеспечивается использованием стабилизаторов, консервантов, соблюдением технологии изготовле- _ . ния, оптимальной организацией технологического процесса, гарантирующими сохранение качества в процессе изготовления, хранения и использования лекарственных препаратов.

Однако, до начала нашей работы имелся целый ряд стерильных растворов с ограниченным сроксы годности, отсутствовала нормативно-техническая документация на многие растворы для инъекций и глазные капли, изготовляемые в условиях аптек,

не были разработаны научно-обоснованные принципы организации технологического процесса изготовления стерильных растворов в аптеках.

Исследование стабильности, методов ее оценки и способов обеспечения стойкости стерильных растворов является актуальной проблемой фарлации.

Разработка технологии стабильных растворов для инъекций и глазных капель представляет собой многоплановую проблему и включает исследование стабильности лекарственных веществ, механизма и продуктов их деструкции, поиск путей и методов стабилизации .

В настоящей диссертации обобщены результатов исследований по резению указанных проблем,-выполненных соискателем и под его руководством в Научно-исследовательском институте фармации МЗ РФ и ^опубликованных в различных изданиях.

Исследования выполнялись в соответствии с плансм научно-исследовательских работ Научно-исследовательского института фармации АН госрегистрации 0186.0123017 , 0187.0089301 и-Научнс го Совета Я 48 "Фармация" Российской АМН, проблемой 48.02 "Фар мацевтическая технология и биофармация". Исследования по разра ботке общих и частных фармакопейных статей выполнялись по зада кию Фармакопейного комитета в связи с созданием Государственной Фармакопеи Н издания (ГФ П) и др.

Цктть И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью работы явилось экспериментальное и теоретическое обоснование технологии стабильных растворов для инъекций и глазных капель."

В соответствии с целью предстояло решить следующие задачи: ——---------

. - исследовать влияние различных факторов на: стабильность исследуемых лекаре твенных препаратов;

- выявить процессы химической а микробиологической деструкции органических и неорганических лекарственных зе^естз з растворах; _ __

теоретически и экспериментально обосновать используемые методы стабилизация лекарственных веществ з стерильных растворах; *

- осуществить поиск новых эффективных стабилизаторов с целью расшренпя их номенклатуры; _

- разработать технологию стабильных растворов для инъекции и глазных капель, в той числе изготовляемых з условиях аптек;

- разработать принципы организации технологического процесса изготовления стерильных растзоров з аптеках.

Е47ЧНАЯ НОВИЗНА.. С использованием теории свободно-радикального механизма окисления исследозаны ингибиторы окисления различного механизма действия и доказана эффективность ингибиторов, обладавших антирадикальной активностью (кислота аскорбиновая, анальгия, амидопирин, резорцин); разрушающих гцдро-пероксиды (метабисульфит и гидросульфит натрия, ронгалит, мочевина, ыистеин, метионпя); связызаздих ионы тянелых металлов в отношения легкоонвслязшпзсся лекарственных зещестз; установлено, что серусодергащие аминокислота являются; эффективными стабилизатора*.® для зещестэ, ведущей-стадией окисления кото- _ рых_ является разложение, г.идропероксидоз. _

. Разработай"методические основы исследования"стабильности и технологии лекарственных.форм, включающие проведение этапности исследования: определение влияния различных факто-

роз на стабильность лекарственных веществ; предварительное определение мер по стабилизации" нестойких- растворов; выяснение типа реакции деструкции'и механизма разложения; целенап-' разлеяный выбор стабилизаторов, обеспечивающих стабильность препарата; разработку эффективных методик количественного определения действующих зеществ~п продуктов деструкции; выбор-оптимального ссотаза'лекарственной формы; исследование влияния технологических факторов на стабильность лекарственной фор-ш; исследование стабильности методом "ускоренного" и естественного хранения; разработку нормативно-технической документации.

Системное исследование фактороз, влияющих на технологический процесс изготовления стерильных растворов в аптеках позволило выявить основные источники микробной контаминации стерильных растворов, среди которых-.исходное качество растворителей и лекарственных веществ, упаковочный материал, состояние воздушной среда, рабочих поверхностей и оборудования, квалификация и подготовка персонала и т.д.

С учетом физико-химических свойств-лекарственных веществ разработаны технологические приемы (использование стабилизаторов, мембранной микрофильтрадиа, методов стерилизации), спо-собстзушие создания стабильных растзороз натрия г~др скарб ската, атропина сульфата, тетурама, кислоты аскорбиновой для инъекций, -изготовляемых з условиях аптек.

С"вспользозакием комплекса микробиологических, физико-

.химических и биофармацезтических исследований обоснозано исг

*

пользование в качестве консервантов глазных капель отечествен-них препаратов - катами на АБ й хлоргекслдина биглгконата; вы- _

.г

язлено, что катамин АБ а хлоргекспдика биглззконат узелгчива-

."От г.рснпкнсзенпз лекарственных веществ через рсгозпцу глаза-•л обладают зысокой антимикробной активностью з отношении дтаммоз тест-мпкраорганпзноз в интервале рН среды от 4,0-до 7,0; увеличение концентрации консерванта и повышение температуры среды значительно ускоряют гибель популяций тест-мпкро-..._ организмов. Установленная закономерность положена в основу технологии глазных капель с консерзантамн, обеспечивающей их антимикробную засищенноать з соответствии с мегдународными требованиями'. ■ "

Разработаны методы комплексной оценки-стабильности папаверина гидрохлорцда (хроматографии з тонксм слое сорбента, спектрофотометрпя, хроматоспектрофотометрии, дифференциальной спектрофотометрии, масс-спектрофотометрии), позволившие установить взаимосвязь мегду наличием продуктсз разложения, изменением'оптической плотности растзороз при 393 ал и цветностью, а так.~е псслэдозать кинетику деструкции папаверина гидрохлорида з растворе.

Исследован механизм деструкции растзоров папазерииа гпд-рохлорида, установлено, что его окисление протекает по сзо-5 однс-садзкалзншу • механизмуара этом ванную роль играют зоны металлоз с переменной валентностью и гидроперснсцды, на основании чего обс.снозан зыбер комплексного стабилизатора, ойзепечизаэяэго стабильность растзоров папаверина-гндрохлорп--а и.продление срока его годности. '

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧМЗОСТЬ РАБОТЫ. Ка основании прозеденных

;:сслёдозанпй разработаны-л знэдрзны: --■ ----- ■ --

- требования к зоде очгсенной ($С 42-2519-39) и к зоде зля инъекций («С 42-2620-39);

- технология,-новые -стабилизаторы, сроки годности, :ле— -год::к:: определения продуктов деструкции негоден хро:.:2тогра-

■ сии з тонком елсе сорбента для 2л настзоса иапазеппна гидоо-хлорида для инъекций ( <К 42-1704-89; "Методические указания по приготовлению, контроля качестза и срокам годности 2% раствора папазерпЕа гидрохлорида з услозиях аптек", утзерндены "27.06.1588 г.); " . ..

нсзая технология изготовления растзора папаверина гид-рохлорпда 2% для инъекций п .разработанная норматизно-техничес-кая документация анедрзш на Х<Ш0 "Дарница", Челябинском, Бо-рпсовсксы,- Всрозезскоы ХФЗ. Обоий объем выпуска з 1991 г. 276,9 ткс.аип. (Справка ¡'Лин^едцрсыа, письмо Л 63-3-ЮЛ520 от ?'.06.1991 г.; акт внедрения Челябинского химфармзазода от 24.Q5.IS9C г.); '

- пр::Кз:ЕН организации технологического процесса, требования к персоналу а контролю качестза стерильных растзороз,

изготовляемых з услсзияс аптек с учета? положений б-лР ВОЗ

■ - (

(Методические указания по изготовлению стерильных растворов з аптеках", утзерцдены 30 "Соззфармадия" 9.01.1591 г.);

- новые принципы изготовления нпдких лекарственных средств з аптеках (Приказ ЫЗ СССР Л 435 от II¡¿1.1990 г.);

- технология, методы анализа" и сроки годности лекарственных средств, изготазлпзаемых з аптеках ("Методические указания по приготовлению, контрой качестза и.срокам годности растзороз для инъекций: атропина сульфата I., 2,5 и о%, утзер-пп;ены 13.09.1939; кислота аскорбиновой 5 и 10%, утзер^дены 5:а9-.199С"-' ; натрия гидрокарбоната 3%, р, 5%, 7;1, 3,4^ (ут-з"ер:гдены 12;С5.199Г ; тетурама 7,1' (рекомендован Фармакологическим комитетом :.!3 СССР для клинических испытаний); -

- - - - анализ состояния обеспечения асептических условий в аптеках,-причин микробной контаминации стерильйых растворов на разных стадиях технологического процесса, рекомендации по рациональным объемам фасовки лекарственных веществ для изготовления инфузионных растворов (Справка "Микробная обсе-мененность субстанций для изготовления инфузионных растворов -и предложения по-их рациональной фасовке. Состояние обеспече-" ния асептических условий в аптеках". Письмо 15-14/1453 от 10.II.88);

- сроки безопасного использования глазных капель после вскрытия упаковки (утверждены ВО "Сошфармапия" I5.09.IS39);

- технология глазев: капель с консервантами, методические указания, материалы'доклинических испытаний. (Приняты Фармакологическим комитетом '13 СССР для получения разрешения на медицинское применение катамина АБ и хлсргексидпна биглю-коната в качестве консервантов глазных капель. Письмо Ji 211-15-82 от II.01.90)

Приоритетность исследований подтверждена 5 изобретениями (A.C. 1392672 "Способ получения стабильного водного раствора папаверина гидрохлорида; Заявка_на A.C. 4845804/14/ 07762 "Способ получения глазных капель", положительное решение 25.06.SI г.; Заявка на A.C. 4849803/14/078763 "Способ получения глазных капель", положительное решение 25.06.91 г.; Заявка на A.C. 4851366/14/078767 "Способ получения глазных капель пилокарпина гидрохлорида", положительное решение 25.06. 91; Заявка на A.C. 484S805/I4/078764 "Способ получения глазных капель атропина сульфата", положительное.решение 25.06.91).

Теоретические положения-диссертационной работы, технология растзоров для инъекций и глазных капель и методы их

"' стабилизации используется в учебном процессе на кафедрах нологпп лекарств Московской медицинской "академии игл. И.Ы. ченова (акт внедрения от 27.04.£2 г.)-, Белорусского госуд - ственного института усовершенствования врачей (акт внедре от 23.09.91 г.), Харьковского фармацевтического института (акт внедрения от 20.12.89 г.), Рязанского им. ИЛЛавлов (акт внедрения от 4.04.90 г.), Казанского (акт внедрения 28.04.92 г.) медицинских-институтов, а так~.е з аптеках ле н о-пр офилактя че скпх у чр е яде ни 2, ме цб олъ нпчхгх, :■: озрас че тны контрольно-аналитических лабораториях (акт внедрения БО " азфармация" от 10.12.91 г., Белорусского РИС "Фармация" с 24.09.31г.).

ПОЛОЕЕЕЯ, ШДВ:ТАЗ,ЫЕ КА ЗАПЕВУ. На задпту выкосят

- теоретическое и экспериментальное обоснование техк логпи стабильных растворов для инъекций :: глазных капель";

- принципы оптимизации технологического дрсдесса изг товления стерильных растворов в аптеках;

- результаты исследования химической и микробиология кол стабильности некоторых стерильных растворов;

- методы -стабилизации, антимикробной задиденнссти и технология раствороз для инъекций к "глазных капель.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Материалы работы представлялись г обсуждались на семинарах, совещаниях, конференциях, сьез; и симпозиумах различного уровня.

Цездукародного: I Конгресс по бисфагмадпи и фармако:-нетике (Клермон Ферран, Франция, 1951), -.1 конференции ш технологии лекарств фармацевтического общества ТД? (Галле ГДР, 1986).

Всесоюзного: I (Пятигорск, 1557), П (К;::=нез, 1930), Ш (Казань, 1956) Всесоюзные съезды фарг.:ацезтоз; Всесоюзная научная конференция "Современное состояние ~ дальнейшее раз—

■ витие исследований лекарственных веществ и некоторые другие в опросы фармации" (Москва, 1973), Всесоюзная научная конференция "Создание, исследование.и комплексное использование лекарственных препаратов, применяемых при сердечно-сосудистых заболеваниях" (Тбилиси, 1932), Всесоюзная научная конференция "Современные аспекты создания и исследования лекарственных торгл" (Баку, 1934), Всесоюзная конференция "Химиотерапия опухолей в СССР" (Москва, 1938), Всесоюзная конференция "Состояние и перспективы создания ПС и фотохимических препаратов" (Харьков, 1990), Всесоюзная научная конференция "Современные направления создания' и оценки качества готовых лекарственных препаратов антибиотиков и антимикробных зещестз" (Москва, 1991), Всесоюзная конференция "Современные научные организационные и техно." сгические проблема высококачественного приготовления лекарственных средстз в услозиях аптек" (Кииинез, 1991), Всесоюзная конференция "Проблемы стандартизации и-контроля качества лекарственных средств" (Москва, 1991), Всесоюзная конференция'"Мембранные процессы в биотех-

■ золотей, медицине и пищевой промышленности" Москва, 1991), Всесоюзная-конференция "1,'ембранные процессы разделения, смесей" (Черкассы, 1991). " .

■ - Республиканского: П Всероссийский (Саратов, 1959), 7 Всероссийский (Ярославль, 1937) съезды фармацевтов^ П съезд фармацевтов Киргизской ССР (Фрунзе, 1933), П^ съезд фармацез-

• тоз Молдавской СС? ^иганез,. 1935),.научно-практическая кон-

ферешия "Проблемы фармацевтов ТадЕпкистава" (1991), е та ге не ЁЕутао-практйческо2" конференции аптечных работников "~г.1.!оскбк (Цосква, 1936), семинаре офтальмологов (Ыосква, -1930), семинарах химиксш-аналктиков Московской области (Москва, 1936-1991 гг.), конференциях ВНИИ® (15осква, 1936, 1990 г.), Ученом совета ВШЖФ (Москва, 1933, 1990, 1991).

ПУБЛИКАЦИИ." По. материалам диссертации опубликованы -монография и 35 статей, имеется 5 изобретений.

I. исследование зшкния факторов ттолопгзсксго

процесса на стабильность ст5ри1бшх растворов, .

ИЗГОТАЗШЗАЕШХ В АПТЕКАХ -

За последние годы потребность службы здравоохранения в стерильных растворах значительно возросла. Это связано с увеличением объема лечебно-профилактической помощи и развитием сети стационарных учреждений. Доказано, зто наиболее эффективным является изготовление стерильных лекарственных форм в условиях промышленности (Е.И.Панченко, 1953, 1974); А.В.Грибоедова, 1986). Однако, до сих пор объем их изготовления в ус- . - . ловиях аптек остается достаточно высоким. По нашим расчетам только изготовлением инфузионных растзоров в настоящее время занимается 20 тыс. больничных, мекболъничных и хозрасчетных аптек, которые производят около 400 миллионов упаковок в год.

В последнее зремя значительно расширилась номенклатура стерильных растзоров, изготовляемых в аптеках, утзержден ряд фармакопейных статей и других нормативных документов, регламентирующих требования к стерильным растворам. Разработаны едг-ные мегдународные требования КДР-В03, предъявляющие новые требования к производству стерильных растворов.

Однако, до настоящего времени не разработаны единые требования к технологическому процессу изготовления стерильных-растворов в аптеках, учитывающие современный уровень изготовления лекарственных средств.

Её проведено систематических исследований по влиянию факторов технологического процесса на стабильность стерильных растзоров, не проводилась оценка микробной обсемененности субстанций, используемых для изготовления стерильньсграстворов;

нормативно-техническая документация на воду, как основной растворитель, используемый для фармацевтических целей, не отвечала современным требованиям.

В связи с этим наш была поставлена задача - исследовать основные факторы, влияющие на технологический процесс изготовления стерильных растворов в аптеках и-разработать требования к нему, отвечавшие современным представлениям.

Для. разработки таких требований использован системный подход, т.е. исследованы факторы, влияющие на подготовку и проведение технологического процесса и обеспечивающие зысокое качество готовых лекарственных средств. Б настоящее время Государственная Фармакопея и другая нормативная документация предъявляют одинаковые требования к инъекционным растзорам, глазным каплям, а именно: стабильность, стерильность, отсутствие механических включений, а для инфузионных растзсроз -апирогенность. 3 сзязи с этим при изготовлении этих лекарственных форм долхен строго соблюдаться характер подготовительных мероприятий и условия технологического процесса (36). Проблемы, связанные с микробной контаминацией и возможной деструкцией лекарственных веществ в стерильных растворах, обусловлены относительно малой концентрацией действующих веществ в объеме кидкойфазы и наличием веществ, которые могут быть питательной средой для микроорганизмов. Присутствие микроорганизмов недопустимо не только с санитарно-гигиенической точки зрения, но и с позиций сохранения химической и микробио логической стабильности.

В связи с этим ванное значение приобретают асептические условия изготовления стерильных лекарственных форм, т.к. 'микробная контаминация возможна на всех стадиях получения, хра-

нения, транспортировки и использования. Осс2о ванна роль совладения этих требований при изготовлении лекарственных . . . ¡ препаратов, Ее подверг аадпхся термической стерилизации, кот- :

'•да" соблюдение празил" асептики является единственным способом ■ ¡ обеспечения требуемого качества стерильных растворов.

Источниками микробной обсемененности стерильных раство- I ров являются: исходные субстанции и вспомогательные материа- ■ лы; зсца, используемая для приготовления препаратов ;..зоздуп- ! sai среда; рабочие поверхности и оборудование; персонал; упа- -ковочный и укупорочный материал и т.д.- Установлено, что для* Ъ% ' раствора глюкозы общее микробное число в растзоре до стерпли-залии мокет составлять от 100 до 1500-2000 м.о./мл, а иногда и белее (15, 36).

i

I.I.-Исследование микробной обсемененности субстанций, используема для изготовления стерильных растворов

Одним 1:з источникоз пнипиатакой микробной контаминации стерильных растворов могут быть лекарственные зецестза, пс- ;

пользуемые для их изготовления.

Нами проведено определение микробной контаминации ряда субстанций, используемых для изготовления инфузионных раство-роз и глазных капель. Предварительно были определены прописи . -инвазионных растзсров, наиболее часто пэготозляемых з условиях аптек: глюкозы 5,10 ,20 ,25а, натрия гидрокарбоната 3,4,5, ' ! 7,._8,4;5, натрия хлорида 0,9; 10%, новокаина 0,25-; 0,5;-I,2£, Í Рикгера, Ринг ер-аде тата, натрия цитрата 4,5£,t натрия гидроцитрата 4,5,6/3, ацесоль, дне о ль, хлосоль в др.7'а такие ис- i ■ - ■ пользуемая для их изготовления номенклатура лекарственных ве- j

^естз-, глюкоза, калия.хлорид, кальция хлорид, натрия ацетат, j

¡

~ т— - 1

!

натрия гидроцитрат, натрия хлориднатрия цитрат, новокаин, натрия-гицрокарбонат. Объектами исследования были .танке суб- станции,- используемые -для витаминных глазных капель^ изготоз-- ляемых л асептических условиях без последующей стерилизации: рибофлавин, тиамина бромид, кислота глютаминовая, кислота никотиновая, цистеин, глпкскол, глицин, калия иодид, магния хлорид.. --

' Все исследуемые лекарственные вещества были обсеменены микроорганизмами: количественное содержание бактерий составило от-10 до 25, грибов - от Ю до 70 в I г субстанции при от-• сутстзии граммотрицательных микроорганизмов; при этом органические вещества загрязнены больше, чем неорганические соли (20). - -Проведенные исследования позволили сделать вывод, что в технологической процессе изготовления стерильных растворов су< станции не несут потенциальной опасности для пирогенизации ие-фузионных растворов, однако-., в случае изготовления стерильных растворов в асептических условиях без последующей стерплизашп монет возникнуть суммарная потенциальная опасность их загрязнения микроорганизмами, содержащимися в воде, воздухе помещений, оборудовании, на руках и оде где персонала и т.д. (20,31).

С целью снижения микробной обсемененности лекарственных веществ, на основании анализа объемов изготовляемых в аптеках инфузионных растворов и номенклатуры используемых субстанций, разработаны предложения по рациональным объемам их фасовки, которые переданы для внедрения в ВО "Союзфармация".

1.2. Разработка требсзаний к зеле, используемой для фармацевтических целей

На основании изучения основных источников микробной кон-¡мпнацпи стерильных растзоров з аптеках установлено, что сре-I них одно из первых мест занимает зеда для инъекций и зода поенная, условия получения и хранения которой не обеспечива-г требуемой микробиологической чистоты. Это обусловлено как :нструнтизными особенностями дистилляпионного оборудования, 1к и отсутствием требований к получению и хранению зоды з :рматпзно-технической документации. Проведенными нами иссле-;закпя.ми установлено, что з отдельных аптеках з зоде, пеполь-.'емой для пзготезлзнпя стерильных растзорсз, содержалось от 30 до ZOCO мпкреоргакиз.моз/литр (14).

С учетом требований к качестзу зедн, используемой для =рмадззт::чзских целей, предъявляемых Фармакспэями различных гран, нами разработаны Фармакопейные статьи и новые трзбова-:я к' "зеде очищенной" и "зоде для инъекций". 3 новой редак-:з название "Зода дистиллирозаннаяп_заменено на "Зода очищения" з соотзетстзин с современными международными требозания-з, т.к. допускается ее получение не только дистилляцией, но другими, более экономичными и перспективными методами - об-атным осмосом, пенным обменом и др.-Определено назначение Зоды очиценной" - для нзпнъекплонкых лэкарсценных средстз "Зоды, для инъекций" - для инъекционных лзкарстзенных средстз. перзые ззедено требование микробиологической чистоты для зоды чищенной и. оговорены условия хранения - ее используют езене-зпготезленной или хранят з закрытых емкостях, изготовленных -з материалов, не изменяющих сзойстз зеды и защищающих от

инородных частиц и микробиологических загрязнений. Принципп-ально новые требования к "Воде для инъекций" взедены в раздел, обусловливающий хранение ее в горячем состоянии при температуре не низе 80°С при постоянной циркуляции.

С учетом разработанных требований утверждены Фармакопейные статьи "Вода очищенная" ЗС 42-2619-39 и "Зода для инъекций" ЗС 42-2620-39, которые отзечают современным международным стандартам," расширяют перечень методов получения воды, " способствуют повышению ее качества и служат предпосылкой для разработки комплекса современного, дистилляционного оборудования для аптек (27, 36).

1.3. Разработка требований к технологическому процессу изготовления стерильных растзороз з аптеках

Исследования современного состояния изготовления стерильных растворов в аптеках и влияния различных факторов на технологический процесс изготозлэния-сте_рильных растзсроз

■ с точки зрения микробной контаминации поззолили выявить определенную закономерность (по убывающей): вода > упаковка > зоздушная среда г рабочие поверхности и оборудование > персонал? лекарственные .вещества (36).

Данная закономерность свидетельствует о необходимости разработки требований к технологическому процессу пзготозлэ-ния стерильных растворов, включая принципиальное положение о постадийном контроле процесса производства и основные требо- ■ -занпя ко.всем его ¿с оставляющим. '. .. 1.

С использованием основных положений 31.1Р и учетом рёзуль-. татов проведенных исследований нами разработаны основные тре-.

бования к технологическому процессу изготовления стерильных растиороз, аклгочающне:

- зсздзнне а соблюдение асептических условий изготовления;

- соответствующие требования к помещениям, оборудованию, емкостям, упаковке, этикеткам,' хранению и транспортировке,, предотвращающие микробную контаминацию конечного проекта;

- высокую квалификацию_и подготовку персонала;

- начестзо воды,-" исходных 'лекарствеш-ых веществ и вспомогательных материалов, соответствующее требованиям норматив- -ко-технпческой документации; контроль за их использованием и хранением;

- наличие в рабочей! зоне на стадии фллътрозания и розлп-за бокса с ламинарным потоком стерильного воздуха;

- наличие оборудоза'шя для мембранной мнкрофпльтрацЬп •и стерилизации;

- периодическая обработка и дезинфекция помещений и оборудования;

- полное соблюдение процедур и инструкций', предписанных нормативно-технической документацией;

- периодический микробиологический контроль (воды, воздуха, поверхностей, рук персонала и т.д.-);

- наличие утвержденной нормативно-технической документации, обеспечивающей контроль растворов по всем требуемым показателям;

- контроль стерильности, пирогенкости растворов, наличия механических включений (36).

Пседлогеиные мероприятия предполагают использование сов-

ременных научных достижений, высокой культуры" производства, современного технологического оснащения и знедрешш нормативно-технической документации, включающей технологиюрежим стерилизации, сроки годности и методы анализа (29, 34, 36).

Требования к технологическому процессу включены э "Методические указания по изготовлению стерильных растворов в аптеках", которые утверждены 30 "Союзфарлацпя" и внедрены в практику работы аптек.

■ 2. РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ СТАБИЛЬНЫХ РАСТЗОРСЗ -

дла шгакэдя

2.1. Исследование химической стабильности и разработка методов стабилизации раствора палазерина гадрохлорпда

Папаверина гидрохлорид является миотропным спазмолитическим средством з зпрско применяется з медицинской практике. Потребность здравоохранения составляет около SCO млн ампул папаверина в год. Выпускаемый до настоящего зременн'промышленностью раствор папаверина гидрохлорида 1% для инъекций -имел срок годности один год.

Основными продуктами деструкции папаверина являются папа-зеринол и папазеральдин, зозможно образование папазерин-и-оксида, I-метил или этил-3,7-диметоксиизохпнолина, 6,7-диме-токсиизохинолина-:; -оксида, папазеринозой, гемпнозой, зерат-ровой, трикарбонозой кислот.

Продукты окисления папаверина образуются под злиянаем кислорода зоздуха (?. Gudar^acn , IS30), з процессе синтеза препарата ( Y.3acs.,jD.7arsaayi , 1962). Ка стойкость палазерина оказывает злияние аппаратура, используемая при производстве инъекционного раствора (И.Н.КурчеЕко; 1972), марка стекла (Т.Р.Стрельцова,. Л.Г.Сезсстьяноза, 1$34), ионы тяжелых металлов (з. Pawelcsyk.,1.Неггвава , 1975), рН раствора ( Э.P.Griffith. 1957), температура ( H,.?ohIoudek-?abir.i,g.Gugdsrnasn , 1970) и др. сактсры.

Анализ данных литературы и норматпзяо-технической документации на'раствор папаверина гидрохлоряда пс-казал, что лрэ-папат з процессе хранения часто'нестаб злея/ з связи с чем им е-

ет ограниченный срок годности, зйлтеет в процессе хранения. Применяемые до настоящего времени технологические приемы на обеспечивают требуемого качества инъекционного раствора папа-зерина гидрохлорида. В нормативно-технической документации .отсутствуют методы сценки стабильности папаверина а обнаружения продуктов его деструкции.

Этим и обусловлено проведение исследований по разработав методик комплексной оценки стабильности папаверина з растворе и кинетики его деструкции; осуществление целенаправленного поиска стабилизаторов с целью увеличения срока хранения раст-зора папаверина гидрохлорида 2% для инъекций и разработка нормативно-технической документации, соответствующей современным требованиям.

для анализа папаверина гидрохлорида и продуктов его деструкции з литературе описаны колориметрический ( и.Кгерхпзку , 1962), спектрофотометрический ( ы,3ес1геухс,2.ласг ,1979), фяюорометрический (Н.:?ок1оиае1;-?аЪхпА , 1979-)- методы, хрсыа-тсграфля на бумаге (Ф.А.Конев, И.НЛурчекко, 1970), газозая (Н.Н.Демёнтьеза, 1950), тонкослойная хроматография ( ы.ЬаэЪоу-¡£ОУа,?.^1аоЬ.ау1коуа13.2£е±£ег , 1975) (9).

Для исследования стабильности растворов папаверина гидрохлорида, оценки продуктов деструкции при совместном присутствии и кинетики разлоаения наш был выбран метод ТСХ з сочетании с ТФг-спектрофотометрией.

Для хроматографического исследования папаверина з продуктов его дкпсленпя нами были синтезирована папазеринол-(и.агаи^-ог, VI. 5сЬш1е1ар.г.л > 1978) И папазеральдин (,Х..7.КоЬасч , 1962). Подлинность их определяли по температуре плаз-

ления (для папаверинола 133-137°С, для палаверальдина 206--2П°С) _и го реакции идентификации с концентрированной серной- кислотой. . ..........- - .

1ля "выбора оптимальной' подвижной сазы (ПФ) исследовано 14 систем из описанных в литературе. В эксперименте ни одна из систем не дала четкого разделения. Разделить все три вещества позволило применение метода двумерной хроматографии-на' . тонком слое сорбента.. Хрскатографирозание осуществляли в хро-. матографической камере с использованием пластинок "Сплуфол" 7$-254_, которые предварительно активировали б сущи льном пка-фу е течение 30 минут. Для разделения папаверина и папазе-ральдпна использовали систему: хлороформ-ацетон-концентриро-занный раствор аммиака (75:25:1), при это.', величины лапа-зерина - 0,69, папазеральдина - 0,42. Разделение папаверина -и падаверинсла осуществляли в ПФ пиклогексаЕ-хлорофож-диэтпл-амин (50:40:10), палазериЕа - 0,54, папазеринола - 0,42. Обнарунение веществ на хрсматограмме осуществляли в ультрафиолетовое свете при 254 нм, Чувствительность обнаружения папазеринола и 'папазеральдина - 0,1 мкг (8).

Количественное"определение папаверина, папазеринола и папавералышна прозодили хромато-спектрофотометрическим методом. Хроматографкрованзе осуществляет описанным выше методом. -Адсорбционные зоны, соответствующие папаверину, папаверинолу и папавералъдику, вырезали и элюирозали о помощью 25_мл 0,1 н раствора кислоты хлористоводородной для папаверина и 4 мл для папаверинола и пазаверальдина в течение 45-50 мин. После центрифугирования определяли оптическую плотность растворов на спектрофотометре Bectensn в кювете с толщиной слоя 10 мм

при длинах золн ЗОЭ, 252 и 245 км - соответствующих максимумов поглощения папаверина, палазеринола и папаверальдина (8).

Чувствительность определения продуктов деструкции

о»1 мкг/мл. Относительная ошибка "определения папаверина гид-.....

рсхлсрпда - 2,7%, палазеринола - 6,0%, папазеральдика -1,432. — Растворы папаверина' гидрохлорида нередко бракуются по показателю цветности, однако, по эталонам цветности ГФ XI нельзя количественно охаоактеоизозать изменения, поопсходя-■ щие з растворе з процессе хранения. В-связи с этим налез была разработана'методика дифференциальной спектрофотометрии, позволяющая определять наличие продуктов деструкции, влияющих на изменение цзетности растзоров папаверина гидрохлорида; изме-кение оптической плотности прозодитоя при длине волны 353-нм, з качестве растзсра сравнения используется- сзе~.еприготозлен-ный растзор папазерина гидрохлорида 2%. С помощью разработанных методик прозеден анализ разлонизшегося раствора папаверина гидрохлорида, тлеющего нелтую окраску. • •

С помощью метода ТСХ установлено наличие на хроматограч-ме дзух дополнительных зон - одна с 0,42 соотзетствоза-' ла папаверальдину, другая - на линии старта. Последний был идентифицирован-как папавериЕ- -оксид методом масс-спектро-скопли. Лхя элюатов папаверин--оксида и папаверальдина отмечены максимумы поглощения при 332 и '395 нм соответственно, т.е. з той ге области, что и покелтезший раствор папаверина ■-гидрохлорида. Следовательно, усиление цвета растворов папаверина гпдрохлорида обусловлено наличием продуктов деструкции молекулы папаверина - папаверальдина и папаверин- ц -оксида.

Методика диФйетзендиатьной спектрофотометрии использова—

на такие для опенки цветности рагтэоров папаверина гидр ох ловила, изготовленных с использованием различных стабилизаторов в'пропессе хранения".'-Для контроля- наличия продуктов деструкции в растворе папаверина гпдрохлорида 2 котэматинно-тех-ническую документацию впервые введена разработанная нами- ме- -тодша определения папаверлнола и папаверальдина с применением ТС1 (ОС 42-1704-89).

С использованием разработанной методики хромато-спектро-фотометрического определения исследована кинетика деструкции 2% раствора папаверина гидрохлорида в ампулах. Хранение осу-иестзляли при трех значениях температур - 50, 60 и 70^ (П).

Кинетика окисления папаверина гидрохлорида представлена в табл. I.

Как видно из данных табл. I, в процессе хранения происходит медленное накопление продуктов деструкции, при этом установлено, .что реакция окисления папаверина монет быть описана уравнением реакции первого порядка.

Для установления подчинения процесса окисления папаверина гпдрохлорида уравнению Аррениуса строили графическое изоб-

ракекие 1£ к= * ) (сис. I). - Пшмая линия на пис. I сви-

■ Т " " -

детельствует о выполнимости закона Аррениуса, что позволяет

определить константу скорости реакции при любой температуре. Графически установленная константа1 скорости окисления папаверина гидрохлорцда при 20°С составила 6,07 * Ю-^ ч-1. _ .

Энергия активации (Еа) для интервала температур 343-333 К составила 16,61 ккал/моль; 343-323 К -16,07 ккал/мсль; 333-323 К - 15,57 ккал/моль. Температурный коэффициент реакции равен 2,08.

Таблица I

Кинетика окисления папаверина гидрохлсрида в водных растворах в процессе хранения ■ ■

Бремя,! Текущая.концентрация% от исходной

- тт Ч ' * ~

4 • концентрации папаверина

!

.! папаверин ! паааверинол ! йапаверальдин

Температура 70°С

360 99,29 + 1,53 О',85 * 0,05

.720 98,26 + 2,01 1,82 ± 0,05 0,52 -г 0,05

1080 97,24 + 1,29 2,18 ± 0,06 0,62 + 0,06

1440 96,81 + 2,29 ■ 3,00 ± 0,06 1,26 + 0,09

1ВОО 95,28 + 2,09 3,30 ± 0,06 1,70 + 0,08

2160 95,23 + 1,59 3,90 - 0,06 2,05 0,07

Температура 60 °С •

350 99,60 + 1,76 0,39 * 0,04 -

720 99,18 + 1,50 1,08 - 0,04 0,22 •г 0,03

1080 93,53 + 1,37 ■Г 1,20-0,04 ' 0,31 + 0,04

1440 98,52 + 1,37 1,79 - 0,05 0,59 + 0,05

1800 98,16 + 1,35 2,30 - 0,04 0,63 -г 0,05

2160 97,79 1,83 2,74 ± 0,04 0,90 + 0,13

Температура 50°С -

360 99,78 + 2,18 — —

- 720 99,60 + 1,63 0,19 - 0,04 0,11 + 0,04

1080 99,41 т 2,00 0,37 - 0,04 0,21 + 0,04

1440 99,19 + 1,14 0,49..- 0,05 0,33 + 0,05

1800 .98,52 + 1,37 0,68 - 0,06 0,35 + 0,05

2160 98,98 + 2,58 0,80 - 0,07 0,40 + 0,05

Диаграмма Аррениуса для-реакции окисления папаверина гкдрохлорида (с интервалом достоверности 0,023)

0,0030 0,0031 0,0032 0,0033

-4,6 -4,8

-5,0

-5,2

-5,4 [

-5,6 -5,8 . -6,0 •-6,2 .

По оси абсцисс - обратная.величина значения температуры, (-£-); по осп ординат -десятичный логариом константы скорости . реакции к ).

Рис- I

Поскольку для изготовления субстанции пап авар;; нг гидрохлорида используются различные виды сырья - ванилин, пирокатехин и до недавнего времени - опий, было исследовано злпя-ние исходных продуктов на стабильность растворов папаверина • (16).

Качество субстанции оценивали по Международной фашгко-пее и Компендиуму Ыедпкаменторум, которые регламентируют содержание в папаверине папазеринола и папазеральдина.

В результате исследований присутствие в качестзе органических примесей продуктов окисления папаверина не установлено. Сравнительное исследование субстанции папаверина гидрохлорида по различным предлагаемым методикам показало, что наиболее эффективной является предложенная нами ПФ, позволяющая обнаружить "наследственные" примеси различного характера в зависимости от зида сырья (8).

Исследование влияния различного вида сырья на абсорбцию -водных растворов в видимой области спектра с использованием метода дифференциальной спектрофотометрии при 323 нм показало, что абсорбция и интенсивность оттенкоз раствора папазери-Еа -гпдрохлорида не зависит от исходного вида сырья (различия в абсорбции практически незначимы).

2.1.1. Исследования механизма..окисления папаверина гвдрохлорпда в растворе

Для оценки механизма окисления папаверина исследовали его азто- и инициированное окисление с помощью газометрического метода, используя для инициирования "окисления меди сульфат э концентрации 5 * Ю-3 моль/л (13). Б присутствии-меди сульфата через 30 минут (период индукции) отмечено интенсив-,"

RH + Cw2+ B* + 02

RO;-RH

— R- + Cu+ + H + . '. ff). . ro; ' ' c2)

— ROOH + R' (3) Cu+ + ROOH — Cu2+tRO'+HO' (4) 2ROOH . — RO;* RO' + HzO

RH - папазеоина гидпсхлссид, R -.его :азкал, ROOH- гидроперсксид, ro; - персксидный радикал.

Образование свободных радикалов протекает сначала медленно, о чем свидетельствует период индукции, конец которого совпадает с началом реакции распада гидропэроксддов, катализируемой ионами меди. Образование гидроперокспдов происходит на стадии (3) при взаимодействии персксддксго радикала (НС-,) с молекулой папаверина ( RH ). Гидропероксиды распадаются в ходе реакций (4 и 5) на два радикала, взаимодействующих с ■ новы:,ш молекулами папаверина, ссздазая са:.юус'ксряющуюся реакцию азтоокисления (13).

На сснозании теории цепного механизма химических рзах-ций Н.Н.Семенова для установления механизма окисления папазз-рина оценено каталитическое дэйстзие меди сульфата и инициирующее действие перекиси, водорода на процесс окисления папаверина и показано, что такие факторы как кататптическсе дейст-" зие меди сульфата,-инициирующее действие перекиси зодсрсда, ■

образующей с меди сульфата,i редскс-систему; существование ¿периода индукции',' предшествующего яятэнсязнсму окислению за* паверина гддрохлорида; дробный порядок-реакции окисления свидетельствуют о сзсбодно-радикатьнсм механизме окисления папаверина гддрохлорида.

2.1.2. Разработка стабильЕой лекарственной

Фгрьщ -папаверина гддрсхлсрпда - -

Для стабилизации раствора папаверина гидрохлсрида ис- -следователями предлагаются различные способы - запайка ампул' в токе инертного ггза'(Ковез Ф.А., Хурченко И.Н., 1970), добавление комплексообразователей (Постолъник Е.Е"., 1934), вос-

*

станавливаюзих веществ ( Вес1гет±с ( 1979).

Основываясь _на теоретически предпосылках о ев об одно-радикальном механизме окисления палазерпка гддрохлерида проведено исследование по зыбору оптимального стабилизатора из следующих групп ингибиторов: I) обладающих антирадикальной активностью - кислота аскорбиновая, анальгин, амидопирпЕ, сальсолин, резорпин, 2) разрусаюдпх гпдроперокепды - натрия метабисульфит,-ронгалит, натрия гидросульфит, тиомочевина, цистеин и метионпн, 3) связызащих ионы тяжелых металлов с переменной валентностью - дпкатипевая соль гтилевдиамЕЕтетра-уксусной кислоты, кислота лимонная.

Оценку цветности растзсров прозедили по изменению абсорбции испытуемых растворов папаверина гидрохлоридг с добавками соответствующих стабилизаторов при длине волны 393 нм, используя разработанную -нами методику дифференциальной спектро-фотометрии. .*"'.-

Установлено, что ингибиторы, обладающие антирадпкальной активностью - анальгин и амидопирин резко увеличивали скорость поглощения кислорода модельеым раствором папаверина гидрохлорида; кислота аскорбиновая, сальсолин г. резорцин ин-. глбировали .окисление.

Во второй группе ингибиторов - натрия метабисульфит и

ронгалит, механизм которых обусловлен, с одной стороны, спс— . -собностьв конкурентно .поглодать кислород, препятствуя тем самым-окислении лекарственного вещества, а с. другой .стороны.-,., способностью разрушать гидрспероксцдк, ответственные за-вырожденное разветвление цепной реакции окисления, явились ко-активатораш окисления. - -

Вещества, безрадикально разрушающие гндропероксцды -" тиомочезина, метионин и цистеин - значительно попинали ско- -. ..рость поглощения кислорода модельным раствором папаверина гдц рохлорида и уменьшали абсорбцию папаверина-гидрохлорида в прс ц'ессе хранения.

Из третьей группы веществ, связывающих ионы металлов с переменной валентностью, наилучшим стабилизирующим действием обладали трилон Б и кислота лимонная. .

Теоретические предпосылки и экспериментальные исследования ингибиторов окисления различного механизма дейстзия псзв! лили предложить наиболее эффективный стабилизатор растзора папаверина гидрохлорида - смесь метионика, безрадикально разрушающего гидропероксиды, и динатриевой соли этплендиамик-тетрауксуоной кислота, связывающей ионы тякелых металлов. Со став защищен Авторским свидетельства:, ); 1392672 (22).

В сочетании с -запайкой ампул в токе'углекислого'газа комплексный стабилизатор позволил продлить срок годности рас воров папаверина гидрохлорида 2% для инъекций до 2-х лет - (время наблюдения).

На раствор папаверина гидрохлорида 2% для инъекций ут-зергдена Фзр/акопейная статья ®С 42-1704-89 и Методические указания для аптек. В настоящее гремя по.ФС-осуществляется выпуск растворов папаверина гидрохлорида 2% для инъекций на

£<Щ0 "Дарнппа", Челябинска!, Воронежском и Зсрпссзсксм л-53 общим объемен 276,9 млн ампул з 1991 г., расчетный зксноми-""ческий эффект составляет 207,5 тыс.руб. з год (з ценах 1990 г.).

Таким образом, на оснозании теоретических положений и .экспериментальных исследований разработана стабильная лекарственная форма папаверина гидрохлорида 2£ для инъекций со сроком годности 2 года; предложен новый состав стабилизирующей смеси, обеспечивающий высокое качестзо препарата,' впервые з нормативно-техническую документации включена методика контроля продуктоз деструкции папаверина гидрохлорида; разработаны методики ксмплексной оценки стабильности раствора папаверина гпдрохлсопда.

Анализ литературы и проведенные экспериментальные нсслг-

/

дозания-на примере сценки стабильности и разработки технологии стабильного раствора аапазерина гидрохлсрида поззодилл с формулировать методические 'основы исследования стабильности и разработки технологии стабильных лекарственных форм з виде растворов:

I. Предварительное испытание действующего зещестза.

- Определение злияния различных факторов - температуры, света, значения рН, кислорода зсйдуха; ионоз тяжелых металлов и др. - на стабильность лекарственного вещества.

- Предварительное определение комплекса следующих мер. по стабилизации нес,о*"гктт7' сас^оооз: созттаттт*е оп'^пматьнсго значения рН, установление .услсзий хранения. (з^г.рохладнсм, .защищенном от иззета месте и т.д.), соблюдение- особенностей тех--нологпческого процесса. ......- —

""О^ЭЧЛЯ.

- Пелзнапразлзнный выбор стзбиггизаторсз, обзспечизаю-стабильность препарата.-

2. Разработка эффективных методик количественного определения действующих зещестз и прсдуктоз деструкции с использованием комплекса химических а физико-химпческпх методоз.

17..Разработка технологии стабильной лекарственной форлы.

- Определение оптимального состава (концентрация действующего вещества), рК раствора, растворитель, стабилизирующие аген^н.

- Изучение влияния технологических факторов - услозий технологического процесса, фильтрования, стерилизации, материала аппаратуры, упакозкп, укупорки на стабильность растзо-ьсз, амлулиссзанпя з спздз инзотного газа.

- Исследование стабильности леканстзенной ссоомы методом "ускоренного" ¡хранения и интерпретация предварительных экспериментов с учетом кинетики пеакппи, проведение экстраполяции данных "ускоренного старения" на естественное; прогноз. срс:-;а и услозий хранения.

- Длительное" хранение разработанной лекарстззнной фермы з рзатьных условиях для различных климатических зон. Уточ-нэниз- и подтзерзденпе срока годности^ _

У Иаб О"4*"0 "nr-i V -ТНТГу■ * О"УД

- а • ■ g—г; р хстму и ее ""тсиззодс^зо.

--- Сформулированные методические принципы использованы з' " дальнейшем- при разработке технологии. стабильных растзсроз.

2.2. Разработка технология растзсров для инъекций, изготовляемых з услозиях аптек

---Б настоящее время.потребность здравоохранения в инъекционных лекарственных формах промышленного производства удовлетворяется неполностью. Основной объем растворов для инъек-- цпй изготавливается более, чем в 20 тысячах аптек.

Несмотря на то, что за последние годы прозедены тесрети-■ ческне исследования в области организации работы аптек лечебно-профилактических учрездений (Е.И.Панченко), унификации час-топ озторяазейся рецептуры аптек с целью организации укрупненного производства (А.З.Грибоедова), отсутствует нормативно-техническая документация на растзсры для инъекций, изготовляемые з условиях аптек, многие из них нестабильны.

В связи с этим была поставлена задача разработать технологию некоторых часто-повторяющихся растзсроз для инъекций, оценить влияние различных факторов на их стабильность, разработать способы стабилизации и нормативно-техническую документацию, реглг.»ентирующую технологию, методы контроля качества с учетом особенностей аптечного производства.

2.2.1. Разработка технологии инфузионного раствора натрия гидрокарбоната

Инъекционные растворы натрия гидрокарбоната щироко при- меняются в хирургии, эпидемиологии,' кардиологии как средстзо экстренной-помощи.

В настоящее время инфузионные"растворы натрия гидрокарбоната изготавливаются только в условиях аптек, -промышленное тью они не зыпускаются в связи с технологическими трудностями получения раствора требуемого качества. Одной из проблем,

особенно при изготовлении высококонцентрирозанных растворов, являе_тся_их помутнение и "образование осадка после термической стерилизации паром под давлением при 120°С. Причиной такого изменения качества растзора является взаимодействие продуктов гидролиза натрия гидрокарбоната с примесями кальция и магнпя, которые содержатся в субстанциях, а также прозках и стекле используемых бутылок, .

В связи с этим была поставлена задача по разработке _тре--бозаний к субсташцш натрия гидрокарбоната с целью улучшения ее качества и технологии стабильного з процессе изготовления и хранения растзора для инъекций. Совместно с НПО "Карбонат" проведены исследования по разработке требований к содержанию солей кальция и магния в натрии гидрокарбонате, которые позволили снизить их содержание с 0,05 до 0,0032 и разработать технические условия 17 6-46-032-91 на натрия гидрокарбонат для фармацевтических целей.

Прозеденные исследования по разработке технологии стабильного раствора натрия гидрокарбоната показали, что на стабильность растзора оказывают злияние не только соли кальппя и магния, но и нерастворимые примеси, которые обнаружены методом мембранной микрофильтрации (30). Согласно данным литера-туры ( ^Ка5^еуас::,А.На1к1ето.сЕ , 1978), в Натрия гддро-карбонате советского производства они идентифицированы как ^ алифатические углеводороды, обладающие канцерогенными свойствами. В связи с этим при разработке технологии стабильных ин-фузиощзсс растворов натрия гидрокарбоната была поставлена за-_-дача получения прозрачных растворов путем связывания избытка солей кальция и магния и удаления нерастворимых примесей. Од-

ним из путей язилось использование динатриезой соли этилен-дначинтетрауксускай..киоло:ы (трплона Б) как комплекс ообразо-вателя.При- этом установлена,„что при. добавлении трклонг Б в количестве 0,01% к растворам натрия гидрокарбоната 3 и 5$ после стерилизации связывается 0,003-0,0042 трплона Б, а через 30 суток хранения еще 0,002-0,003«. Таким образа;, в 3$ и 5$ раствор натрия гидр скарб оната- достаточно добавить 0,01$ трплона Б, из которых 0,005-0,007$ расходуется на связывание примеси и-онов_кальция и магния. В 7% и 8,4$ раствор Ееобхо-- дпмс добавлять -0,С2$ трплона Б, из которых до стерилизации связывается 0,011-0,012$, а после стерилизации и хранения в течение 30 суток еще 0,005-0,005«, т.е. общий расход трплона Б на связывание примеси ионов составляет 0,016-0,018$.

Для удаления нерастворимых примесей применен метод мекб-ранкой кикрофилътрагши. С использованием мембранных фнльтроз Владппор типа' 1,'ФА-А Л 2 доказано, что применение этого технологического приема в сочетании с добавлением трплона Б, обеспечивает получение прозрачных после стерилизации и з процессе . хранения растзороз натрия гидрокарбоната для инъекций. Оценку прозрачности и степени мутности раствороз натрия гидрокарбоната прозодили в соответствии с ГФ XI. Для объективной оценки прозрачности и степени мутности растзора натрия гидрокар-.боната определяли зеллчину оптической плотности..с помощью фотоэлектроколориметра - нефелометра при длине золны около 450 вм в кюзете с толщиной слоя 30 мм. При этом было доказано, что при визуальной оценке внешнего вида растзора его образцы, не отличающиеся по прозрачности от воды, имеют велпзп-_ -ну оптической плотности в пределах 0,010-0,045.

Оптическая плотность растзороз натрия гидрокарбоната™ 5£ и Б ,4*, изготовленных с использованием топика Б и мембранной" кикрофпльтрациЕ пссле-стерилизации и б прспессе-хранения, представлена в табл. 2.

' . Таблица 2

Оптическая плотность растворов натрия гидрокарбоката 5% и 8,455 после стерилизации и в процессе хранения

Кон- ТКтэк— ! !

цент-!пен ■рация! радия вас т-! тоило-

Гсерли раствора

Оптическая плотность

до стеталп- ! после стери-! 1,5 года зации " ! лизации ! хранения

' р ! ! без' ! м.м. 1 V: ¡М.М." 1 без' ! м.м. I } м.м. 1 без ! ! м.м. ! м.м.

0,01 I 0,035 0 0,020 0 0,020 0

2 0 . 0 0,025 0 0,020 0,010

3 0,020 0 0,030 0,010 0,030 0

0,02 I 0,035 0 0,035 0,025 0,030 0,015

2 0,030 0 0,060 0,015 0,045 0,020

3 0,050 ? о 0,065 0,020 0,030 0,015

" м.м. - меыбсанная микоойльтоапия.

Как видно из табл. 2, основными технологическими приемами, обеспечивающими требуемое качество растворов натрия гидро-к арб она та, язляэтся: использование трилона Б и мембранной микрошальтраши."

На основании проведенных исследований разработаны Ыето-' дические указания на раствор натрия гидрокарбоната 3%, 4£, ■ 5%, 7% и 8,4/в для инъекций, которые внедрены в практику работы аптек. - ■ '

2.2.2. Разработка технологии .инъекционного раствора тетурама в масле

Те турам разрешен к медицинскому применении для лечения хронического алкоголизма в виде таблеток, однако пх применение не всегда эффективно: Предпринята попытки разработки других лекарственных фор.:, в частности,"инъекционного раствора, предложен растворитель, состоящий из персикозого масла и бен-зилбензоата (Трухина В.И., 1974), проведены исследования по' получению стабильного раствора те'турача путем барботирозания азота/, масла, используемого в качестве растворителя (Пазлоэ 2.М., 1955). Однако, промышленный выпуск инъекционного раствора тетурама не осуществляется из-за нестабильности лекарственной формы-и малого срока годности.

Нами проведены исследования по разработке технологи!; стабильного раствора тетурама, изготовляемого в условиях аптек, для чего проведена опенка растзоряющей способности незодных растворителей различных групп в отношении тетурама, изучено влияние повышенных температур на показатели качества масел (кислотное, йодное, перекпсное числа, число омыления и показатель преломления)-. 3 качестзе растворителя использованы бензил-бензоат и масло персккозое, однако, последнее- подвержено процессам окислительного старения и монет злпять на качество раствора. В связи с этим, экспериментальными исследованиями показано, что предварительны!.! нагреванием масла при температуре 160-180°С в течете 35 минут можно достичь полного разложения __гидропероксидов и обеспечить стабильность тетурама.

Таким образил, необходимыми условиями технологического процесса получения стабильного раствора тдтургма являются:

- предварительное нагревание масла перспкозого при температуре Г6С-180°С в течение 30 мин в герметически закрытом

сооуде-;...... ---

- полное растворение тетурама вбензилбензоате в соотношении 70,0 г тетурама и 450 мл бензилбензоата; .'

- стерилизация раствора в конечной упаковке паром под давлением при 120°С.

Стабильность тетурама в растворе оценивалась метода,! . -спектрофотометрии и хроматографии в тонких слоях сорбента в ПФ гексан-зтплацетат (60:10 ) на пластинках "Сплуфол", об^ нарунение пятен проводили при Л = 366 ил. Как показали исследования, в процессе стерилизации и хранения раствор тетурама, полученный по предлагаемой технологии, остазатся стабильным .

Ка раствор тетурама 7$ в масле разработаны Методические указания по приготовлению и контролю качества раствора тетурама 7$ для инъекций, ¿згртсзляемого в условиях аптек. Раствор тетурама для инъекций рекомендован Фармакологически.! комитета для клинических испытаний.

2.2.3. Разработка технологии, раствора кислоты аскорбиновой 5 и 10$ для инъекций

Выпускаемый в настоящее время промышленностью растзор кислоты аскорбиновой 5$ имеет срок годности I год, а 10$ раствор не выпускается. Стабилизация кислоты аскорбиновой по суще-. ствующей НТД (йС 42-2433-85) достигается созданием оптимать---_ного_значения рН 6',0-7,0, вводом ингибитора окисления - натрия сульфита, приготовлением раствора на воде, насыщенной углекислым газа/, и созданием инертной среды над раствором в ампулах^

В услсзпях аптек этот комплекс мер обеспечить незсзмсдно.

Нагл: проведены исследования по получению стабильных з пропессе получения, стерилизации и хранения растзороз кислота аскорбиновой 5 л 10' "Стабильность растзороз' кислота ас-кспбинозой оненивалась по цветности, значению пН, кслшчест— •венному содержанию; наличие продуктов деструкпии определяли методом хроматографии в тонком слое сорбента на сплпкагеле в двух ПФ: кислота уксусная ледянач-адетон-метанол-бензол (5:5:20:70) и этанол.-Дополнительных пятен на хроматограмме з процессе хранения не обнаружено.

Установлено,.-что для получения стабильного растзора кислоты аскорбиновой з услозпях аптек необходимо применение следующих технологических приемоз:

- использование сзенепрокппяченной зоды для инъекций;

- заполнение флаконсз доверху (для с ни гения содержания кислорода над рас творог.-);

добазление ингибитора окисления (натрия сульфита).

Применение этих технологических приемов позволило получить стабильные в процессе стерилизации и хранения растворы кислоты аскорбиновой 5 и 10$.

На рЗстзор кислоты аскорбиновой 5 и 1С% для инъекций разработаны Методические указания по приготовлению, контролю качества и срокам годности, которые используются з практике работы аптек. ~ - -

Кислота аскорбиновая язляется сдобным объектом в плане стабилизации. Для ее стабилизации используются соединения различной природы: кислота, многоатомные спирты, тиоооздинения, фенолы и хпнсны, соли, флавоноиды (Гладких С.П., 1977), предложен ряд технологических приемов для получения стабильных

растзсроз.кислоты асксрбпнозой (Бессонова Н."., 1930).

Нами пррведено исследование различные лекарственных зе-"" цеств в качестве возможных стабилизаторов" аскорбиновой кисло-, ты из следующих групп ингибиторов", обладающих антирадикальной активностью, разрушающих гидропероксиды и связывающих ионы тяжелых металлов (32). Оценка стабильности растворов про-зодилась- по изменению значения рН, цзетноств, концентрации и количественного содержания и наличию продуктов деструкции в процессе хранения.

Стабильность растворов кислоты аскорбиновой снижалась в присутствии резорцина, сальсолина, тиомочевины, стрептоцида, динатриевой соли этилендпаминтетрауксусной кислоты.

Растворы кислота аскорбиновой с добавками эуфпллпна, уротропина, этазола, новокаина, сорбита, лезомипетина, мезатона, кислоты бензойной превышали эталон цветности 46 по ГФ XI, при этом происходило значительное снижение количественного содержания кислоты аскорбиновой.

Лучсее стабилизирующее действие на растзор кислоты аскорбиновой оказали мети окне, цистеик, метил-кофеин, мочевина.

2.2.4. Влияние метзониЕа .на стабильность растворов ■некоторых легкоокислязкшхся веществ

3 соответствии с данными литературы ( Ц.з*гш1гг,А.Р.Азкег 1578), серусодержащие аминокислоты являются эффективными з отношении легкоокисляющихся веществ, что было показано на-приме- ; ре растзора папаверина гддрохлорида. Нами исследовано влияние метионина на скорость поглощения кислорода модельными растзо-рами кислота аскорбиновой и амидопирина на газометрической установке типа "Варбург". .»"'

Время (мзн)

I. Без дсбазск (амцдсдзсзн сизо. Ю-4 моль/л).

С дсбазкаглп метпскзка:

о Г* —

. о

3. o.lrl

4. 0,2?,

/ ?зс. 4

■ G целью оценкз механизма антзокзслзтелънсго действия метзотана изучено его злзянзе на кзне тику разлозензя недельного. раствора дерекзез водорода (концентрация перекиси зодо-рода определяла колориметрически до реакдзз с дзуекзеьз титана з концентрзрозаЕнси" серной кислоте) (рлс. 5). Как злено пз рзеунка, метзонзн снособстзует мгновенному разлозеншз пе-рекзез водорода.- Исследования злзяеия-соотноезнзл концентра- -цдл дерензез зодорода з метзензна доказала, что онп реагзру-"зт з зкдимолярныз: хоЕцзктраддяд. Стабзлзззрующее действие-метзонина заззезт от его концентрации з растворе з скорости образования гидросероксддоз.

^ со M H

•ri Ч) 4 tJ

fu W СО (D

О сз о 'ci

HT И Ч (V

tä И td й

о о о ы

b<

M w

ы

+ + . о

}:(

j; «í о

(D <D 41

Й я

О »tí о Í»

Hj о

tu ы -

о о

„ ^

w о

'S'i Ol

• 84 о

•

ti

ГО

CD §

Ol H

о

I

о &

Таким образа/.', кетпокин является эффективным "стабилизатора/. для вешестз, ведущей стадией окисления которых -являет— ся разложение гидропероксвдов.

— 2.2.5. Разработка-технологии высок сконцентрированных растворов атропина сульфата

Бксск сконцентрированные растворы а тропе на сульфата (I; - • 2,5 е Щ) используются в психиатрической практике для лече- - -~ -'нияряда психозов. МедвпзЕской промыатеЕностью Ее выпускаются. Целью исследования явилась разработка технологии изготовления е условиях аптек, выбор рекима -стерилизации, оценка стабильности и установление сроков годности растворов атропина сульфата данных концентраций.

_При изучении высокскошентрирозанных растворов атропина выбраны два диапазона значения рЕ - 3,0 и 4,0, так как при рН 3,0 инъекции болезненны, а при рБ.5,0 атропина сульфат быстро подвергается деструкции. Для унификации прописи по изготовлению 1%, 2,5% и растворов атропина сульфата была установлена зависимость значения ра от количества добавляемой • кислоты хлористоводородной. Для всех концентраций растворов добавление к 100 кл "раствора I мл кислоты хлористоводородной обеспечивало оптимальный интервал рН от 3,2 до 3,6, поэтому предлогеьа пропись выцеуказанных растворов атропина: атропина сульфата 0,1 (или 0,25 или 0,5), кислоты хлористоводородной 0,1, воды для инъекций до 10 мл.

Для оценки стабильности атропина сульфата в высок око е-центрированных растворах использовали метод хроматографии в тонком слое сорбента на пластинках Сплуфол У5-254 и ПФ:

■та:-:сд-лдсрсфор:л-25о рзстзср аммиака (20:10:1).

Детектирование зек адсорбции атропина осуществляли 51 аистовым раствором фосфсрнсмолибдзнсзон кислоты а модифпциро-шкым реактивом Дратзкдсрфа, зоны адсорбции а трешка - ярко-гранзезые на желтом фене. Прэдел обнаружения - I мкт. и* ат-:пина 0,54-0,59; тропика - 0,14-0,19. Как показали исследс-гкня, з процессе стерилизации и хранения зысоксконпентрлро-зннке растворы атропина сульфата остаются стабильными.

. На основании результатов исследования.разработаны Мето-ачэские указания по приготовлению, анализу и срока,1 годности »сокскснпентрпрозаникх растзорсз атропина сульфата 1%, 2,5% 3:1 з услозлях аптек, которые утверждены 30 "Союзфармадия" внедрены з практику работы аптечных учреждений^

Таким образам, з результате проведенных исследований редложэны тэ:с-:олсгическиэ приемы л разработана корматизно-ехническая документация, обеспечивающие получение стабильных ппс^ессз стерилизации л хранения растзсрсз для инъекций з слсзиях аптэк.

зПССИЕ-С-ЗАНИЗ йтсрсЕЯлквЕскса СТАБИЛЬНОСТИ

И РАЗРАБОТКА ТЕдНОДСГШ! НЯПИПЪ

С К0НС2РЗАНТЛ:.5!

Наличие микросрганизмоз в лекарствеиных препаратах влияет на их стабильность и терапевтическую эффективность и мозет стать причиной заболевания человека. 3 значительной степени это относится к офтальмологическим препаратам в мно дозозых упаковка:!, т.к. они при отсутствии ксмпонзнтсз,- обладающих-антимикробным дейстзием, контаминируются мпкросрга низмачи. Использование таких глазных капель недопустимо.

3 настоящее время возрос ля требования к препарата:.!, пр меняемым з офтальмологической практике. Современными Фарма-копеямз и спецификациями на лекарственные препараты различных стран предъявляются одинаковые требования как к инъекдп синым, так и офтальмологически:.! препаратам - стабильность, стерильность, з тем числе при использовании, отсутствие механических включений. ; ' _

Б настоящее время медицинская промышленность удозлетзе ряет потребность в глазных каплях з среднем на 15^,'многие из них прсмыилэнностзз не выпускаются. 3 связи с этим з ад? ках готозптся больдое число глазных капель з многсдсзовых " упаковках, как подвергаемых термической стерилизации, так 2 пригбтезляемых з асептических услозиях.

3 состзетстзии с требованиями ГФ Цглазные капли долз быть стерильны, что обеспечивается зх термической ссерилпзг цией. После вскрытия упаковки стерильность нарушается.

Одзга аз наиболее эффе:-гт:!зных"спссобоз обеспечения бе: пасностз применения глазных капель является по польз сваниз

консерзантов - веществ, обладающих высокой антимикробной ак-

- г. - - ' тпзностью з отнесении широкого спектра микроорганпзмоз.

Анализ литературы показал, что в настоящее время з фармацевтической практике чаще других попользуется: бензалкония хлорид ( Е .Hurr^berg, J.Plocek,S.Ullmenn . • , 1977), хлорбута-нол (W.'iVoziLiak-ramowEka,2.:íurmber£,L.G.Koliwoth. t 1980)', органические соединения ртути (3.Zeraarzusk:i,R.K.2.Richards, U.J.Reader , 1978), ХлоргекСЕДИН (A.D.Rüssel,3.LI.A.31-?aia-ha^R-Aly , 1986), метиловый и пропплозый-зсир п-гидро-

ксибензойной кислота ( K.H.v/ailhauser , 1935). В нашей стране исследозана возможность применения одного из компонентов бензалкония хлорида - диметилдодецилбензиламмония хлорида з качестве консерванта глазных капель (Кондратьева Т.С., 1976). Однако до настоящего времени глазные капли в аптеках выпускаются без коксерзантоз, сроки их использования после вскрктия не установлены, не обеспечена антимикробная защищенность, отсутствует нормативно-техническая документация на глазные капли с консервантами.

В связи с этим было необходимо провести исследования микробиологической стабильности глазных капель без коксерзантоз, по поиску отечественных зшректпБНЫх консерзантов, оценить ■их антимикробную активность в глазных каплях, выявить"" сакто-■ры, влияющие на эффективность антимикробного действия, оценить совместимость с лекаретаенными веществами, обеспечить антимикробную защищенность глазных капель и разработать норматив- но-техническую документацию на глазные капли с консервантами.

Исследование микробиологической.стабильности глазных капель в многодозовых угакозках и определение сроков их безо-

паевого использования' проводили в зависни ос тп от следуюсих факторов: ' ' -

- условия хранения (при комнатной температуре и при 4°С)| .

- способа дозирования -{стеклянная пипетка и крынка-капельница с принудительным каплеобразованием);

- антимикробной активности препарата.

Объектами-исследования были глазные капли: пилокарпина гидрахлорид 1%; атропина сульфат 1«; витаминсодержащие капли I (состав: рибофлавина 0,002 г, кислоты аскорбиновой 0,02 г, тиамина бромида 0,02 г, калия йодида 0,02 г, трило-ка Б 0,003 г, натрия метабисульфпта 0,1 г, воды очинённой до 10 ыл); витаминсодержащие капли Ц (состав: рибофлавпиа 0,002 калия йодида 0,2 г, глюкозы 0,2 г_, трилона Б 0,003 г, воды очищенной до 10 мл); глазные капли "Вицеин" (18, 28, 36).

В результате проведенных исследований установлено, что в процессе хранения препаратов всех исследованных прописей при комнатной температуре (20°С) после 2-х суток имитации откапывания глазных капель с помощью пипеток образцы каждой серии были к онташнироваш "микроорганизмами. При использовании в качестве дозирующего устройства капельниц-насадок микрофлора в образцах препаратов была обнаружена после 5-ти сут

Исследование образцов глазных капель всех исследованных .прописей, хранившихся при 4°С (в холодильнике) показало, что микроорганизмы в них обнаруживаются после 7-ми суток после

__ .. Микробиологические исследования~прпзодились ■ при консул! тапди З.Ю.Василевской.-.ст.научн. сотрудника лаборатории технологии лекарственных средств аптечного изготовления НИИФ.

начала имитации их еспольз свания, независимо от дегиружсего устройства. Исследованиями микробной обсемененное те глазных - капель в_ процессе использования выявлено, что растворы пилокарпина гидрохлсрида 1%; атропина сульфата 1%, -знтгминссдер-жапих капель I е глазные капли "Вицеин" могут быть испсльзо--'ваны в течение 2 суток при применении пипеток е 5 суток при применении крышки-капельницы в случае хранения-при комнатной темпесагтсе. Хранение этих препаратов в холодильнике обеспечивает безопасность их применения в течение 7 суток независимо от типа дозирушего устройства (табл. 3).

Витаминные капли П можно использозать в течение 5 сутш при откапывании стеклянной пипеткой и 7 дней с использованием крызки-капельнипы.

Стабильность глазных капель в процессе использования оценивалась методом высокоэффективной жидкостной хроматйгра-фпи, УФ-спектрофэтометрней, хроматографией в тонких слоях с орбента."

В результате физико-химических анализов всех исследуемых глазных капель установлено, что количественное содержание в них лекарственных веиеств практически не изменяется и находится в пределах допустимых отклонений, продуктов деструкции не обнаружено, значение рН и внешний.вид растворов не изменяется. Сроки •использования глазных капель после вскрытия упа- . ковки утверждены 30 "Соызфармадия".

Таким образом показано, что асептические условия езготов-ления и стерилизации глазных капель-без консервантов не обеспечивают их микробиологической стабильности в процессе использования.

1 Таблица 3

! |Сроки использования глазных капвль после вскрытия упаковки ¡.

; I

ЯЛ 1

I !

!

'Пропиоь глазшх капель: 1 4°0(в холодильника; I 20°0

Споки использования (сутки) при температуре

1

!пип8тки ¡капельницы- !пипетки ¡квпелыгацы-! ¡насадки ) ¡насадки

В присутстшш' -консервантов

Ц

7 :

I. Раотвор пилокарпина 1% | Состав: ....

Пилокарпина гидрохлорид.1,0 Натрия хлорид 0,78 . .Воды очищенной до 100 мл

30

53

2. Раствор атропина сульфата 1% Состав: .

Атропина сульфат 1,0 Натрия хлорид 0,88 >

Воды очищенной до 100 мл

30

II 2 ! 3 ! 4

3. Витамишшо капли I

Состав: Рибофлавин 0,002

Кислота аскорбиновая 0,(2

Тиамина бромид 0,02 КоАш йодид 0,2 7 7

Трилон Б 0,003

Натрия метабисульфит 0,01 Води очищенной до 100 мл

4. Капли -'Вицеин" Состав: Цистеин0,2

Кислота глютаминопая 0,1 Гликокол (глицин) О Тиамина бромид,О,02

Кислота иикотнновпя 7 7

Калия йодид 1,5

Кальция хлордц 0,3

^агшш хлорид 0,3

Раствора Л/о -ЛТФ 15? 0,5 мл

Води очищенной до 100 мл

! fi ' I 7

30

30

S.I. Разработка технологии глазных капель

с консервантам - -

Одним из.наиболее эффективных способов .обеспечения безопасности глазных капель является включение в их состав консервантов - веществу обладающих высокой антимикробной-активностью в отношении "широкого спектра микроорганизмов.

В настоящее время к консервантам предъявляются следующие требования: . -

- растворимость^ (для достижения эффективной кондентрадии в препарате); наличие определенных липофильных и гидрофильных овойсте; совместимость с лекаретзенными и вспомогательными веществами и упаковочными материатами; с/гсутствие залога, вку с'а и света; сохранение активности и стабильности в широком пн тервале значений pH и температуры среды в течение срока годности лекарственного препарата; отсутствие влияния на специфичность действия и фармакологическую активность лекарственного препарата; обеспечение в низких концентрацию: достаточной антимикробной активности в отношении широкого спектра мик роорганизмов, быстроты антимикробного действия и отсутствия развития резистентных свойств микроорганизмов; отсутствие токсического, аллергизирующего и раздражающего действия на человека. ' . _

В качестве потенциальных консервантов глазных капель бы..... ли исследованы катамин АБ - алкилдиметилбензиламмония хлорид

и хлоргекешшна биглюконат.

Исследования антимикробной активности катамина АБ и хлор ----- ------гексидина биглюконата проведены в отношении следующих-штак/.ов

тест-йикроорганизмов: Escherichia Coli АТС" II775,5taphyi coccue aureus 209 P,Pseudomonas aeruginosa ASCC 5027i

Candida albicans ATCC £85-553 (19, 35).

Антимикробную активность хатам;! на АБ л хлсргеясядзна бпглюконата определяли при четырех значениях рН - 4,0;. 5,0; 5,0; 7,0, г:х. этот ннтерзал рЯ среды характерен для большинства офтальмологических растзороз, з том числе для забранных" объектов исследования. Скорость гибели популяций тест-микро-органпзмов устанавливали при-3-х значениях концентраций -0,0023, 0,005% и О,ОН. Экспериментально установлено; что з" интервале значений рН среды от 4,0 до 7,0 катампн АБ и хлор-гекелдпна бит лзэк окат обладают высокой антимикробной активностью.

При сценке зависимое та сксрости гибели тест-микроорганизмов от концентрации консервантов на основании уравнения регрессии. показано, что скорость гибели ?s. aeruginosa :-¡as обладающей наибольшей устойчивостью к антимикробному действию изучаемых соединений, при концентрации катамина АБ 0,01% з 1,52 з 1,23 раза выше, чем при концентрациях 0,0023 и 0,0053," при концентрации хлоргзкездзна 0,013 з 2,33 иТ,56 раза быстрее, чем при концентрации 0,0023 з 0,С053 соответственно. По-зызэние температуры ускоряет скорость гибели тест-микроорганизмов.

3 результате исследований установлена одтпмалькач концентрация консервантов, "обеспечивающая наилучпий антимикробный эффект - О,ОК. _ _

Ка оснозании оценки антимикробного действия катамина АБ л хлоргекепдика биглэксната проведено. определение их антимикробной активности непссрадстзенно з глазных каплях пилокарпина гидрохлорида 1%, атропина сульфата 13, зптаминкых глазных

капель, "Зицепн". Скорость гибели популяций тест-мпкросрга-кизмов определялась после искусственной контаминации глазных капель з оригинальной упаковке. Критерием оценки эссектив-ности консерванта служило значаще В-0 - зремя, необходимое для гибели 30£ .аизнеспсссбных клеток определенной популяции при определенных условиях (Табл. 4).

.Для каждой прописи глазных капель э значение сопсстаз-. ляли с результатами, полученными при исследовании антимикробной активности консервантов з'изотоническом растзорэ натрия хлорида с соответствующим рЯ. - . -

Как видно из данных табл. 4,"в предложенной концентрации - 0,01^ все вышеназванные кснсерзанта оказались эффектиз-ккми з отношении исследуемых штаммов тест-микроорганизмов.

В случае зитаминных глазных капель обнаружен синергети-ческнй эффект длнатриезой соли этиле ндиатантетрауксусной кислоты, что поззоляет снизить концентрацию консерзанта з данной прописи до 0,005;1. "Этот эфсект, цо-зндпмсыу, сзязан со способностью ЗДГА связывать ионы двухвалентных металлов, з частности Са"*"*" и '¡Ц . которые являются ванными компонентами бисмембран, и таким образом повышать проницаемость мембран бактерий и их чувствительность к дейстзиа антимикробных.агентов.

7станозлено, что количественно процесс гибели микроорганизмов з глазных каплях з присутствии консервантов подчиняется кинетике реакции, перзого порядка (рис. 6).

Все образны через 24 ч после искусственной микробной -.контаминации были -с-терильны, что отвечает мезцународным требованиям, предъявляемым к. антимикробной защищенности лекарственных препаратов (Британская Фармакопея, 1938).

Таблица 4

Скорость гибели тэст-.чикрооргапизмов в препаратах глазных капель ( D jq /час/)

Ji.'i и/п

. Препарат

I

Консервант, ! концентрация, %

10

(час)

Тест-микроорганизми

! ! ,

i.Coli • 5. aureus Ps . noruyinooa

С .ulbiciuio

1. Раствор пнлскашнна

гидрохлорида Катаг.шн АБ (0,01) 0,8103

2. Растиир атропина Хлоргексицииа сульфата'1% биглюконат (0,01) .0,5673

3. Внтамишше глазные Хлоргексищша

капли ' , биглюконат (0,005) 2,4000

4.

5. Глаз1шо капли "Вицеин",

^лгргеколщша биглюконат (0,С05) в присутствии На- ЭДТА (0,03) 0,5997

Хлоргекснцика биглюконат lO.OI) 0,4779

0,6145 0,8516 1,3600

0,9496 0,7226

0,8902 0,3089 1,3400

0,8556 О,7871

О,8382

0,9631 ui

3,5100

2,9650 0.SG3I

Процесс гибели популяции тест-мпкрссрганпзмоз з глазных капли, пилокарпина гпдрсхлорпда 1 с кснсесцаитом катаыаисм лЬ и.ОГ.«

1,5 2,0 2,5 Еремя (час)

Теог-:.в!крооргаз!змы: is.aerusiaosa (I), с .albicans (2), 3. aureus (3), s.Coli (4). П - количество ^неспособных микроорганизмов з момент времен,.

Рпр. 6

Исследования микробиологической стабильности глазных капель _с консервантами показали, что в процессе использования после вскрытая глазЕые капли атропина сульсата, пилокарпина гпдрохлорида, "Зицепиа", витаминные, были стерильными з течение 30 сут. Таким образом, использование консерзантоз обеспечивает анти1,п;кробкуа защищенность глазных капель в соответствии ^современными требованиями и увеличивает сроет их безо-пасного'пспользозания в 4-15 раз по сравнению с глазными каплями без консерзантоз (табл.3 ) (33). '* С целью разработки нормативно-тех;Шческой документации ¡/,'зсоведеш исследования стабильности глазных капель с кснсер-

зантами. Для сценки стабильнссти и обнаружения продуктов деструкции использозакы: эысокоэффентявная жидкостная хроматография (хроматограф "Мпллихрсм" с 7Ф-детектсрсм, колонка-62x2 мм, заполненный сорбентом Силосорб С2д (ЧССР), средний размер частиц сорбента 6 мкм), спектрсфотометрия (спектрофотометры СФ-26 и Спекорд М40), а также хроматография в тонких слоях сорбента на пластинках Сплуфол 7Ф-254.

Проведенные исследования поззоляют сделать зызод о том, что консерзанты не снижают стабильность лекарственных веществ з глазных каплях.

3.2. Епофгрмацезтичзские исследования глазных капель с консервантами

Зключение з состав глазных капель новых веществ может

привести к изменению значения рН, пзотоничнссти, вязкости и

/

значительно позлиять на биодоступнссть отдельных компонентов. Для изучения злпянпя катамина АБ и хлсргекспдина биглюконата на биодоступность лекарственных зещестз ^ применяли

модель с изолированной роговицей глаза кролика.

3 качестве сразнения псследозатл проникновение того же лекаретзенного вещества из раствора натрия хлорида изотонического-.

Линейность процесса устанавливали по кривой концентрация -згемя. Критерием оценки ~рснпжнозенпя лекарственных зещестз язлялся коэффициент проникновения (?) для индивидуальных лекарственных зещестз, который определяли по формуле:

10

А. С,

о

где л с/и - - изменение концентрации лекарственных веществ

(мкг/мл) з единицу зременз ( * ); 10 - сбьем раствора з кзме-

2

ре-рецеиторе (мл); А~ - площадь поверхности роговицы (см ), с0 - исходная концентрация диффундирующего лекарственного вещества (табл. 5).

Таблица 5

Коэффициенты проникновения действующих лекарственных веществ глазных капель

п/п

паименозание-" лекарственного зещества

г.. --

¡лоэзсэциент проникновения,

!! " Ю"6 см/о__

Г з пгисутстзин ! консерванта

I

контроль

1. Пилокарпина гддрсхлорпд катамина АБ

2. Атропина сульфат

хлоогекси-д:;на бпглю-коната

3. Кислота аскорбинозая

4. Тиамина бромид

5. Рибофлавин

6. Кислота никотпкозая

■±,7оэ

1,499 5,346 9,336 'б ,027 1,590

',223

:,957 : ,158 5,950 1,427 :,520

Как зидно из данных табл. 5, для некоторых указанных^ зещестз з присутствии консерзанта происходит увеличение скорости проникновения: для рибофлазина приблизительно з 1,76 раза, пилокарпина гпдрохлсрлда 15 раза, атропина сульфата 1,3 раза,-кислота аскорбиновой 1,13 раза и т.д. Увеличение проникновения лекарственных зещестз з присутствии консерванта связано с воздействием- консервантов на мембраны ндеток-эпителия рогозипы или образованием лппофпльнсго комплекса, способствующего более быстрому проникновению лекарственного 7

п

п

п

П

вещества через роговицу.

.Таким образом, проведеннне исследования поззолили оце- ! нить микробиологическую стабильность глазных капель', установить, что предлагаемые в качестве" консервантов катамин АБ и =• " хлоргексцдина биглюконат обеспечивают антимикробную задишен-ность глазных капель-в соответствии с ссвременнкми требованиями; предложить состав и способ их стабилизации и разработать нормативно-техническую документацию на глазные капли с ; консервантами. 1

На оснозании комплекса исследований Фармакологическим комитетом 1.!3 СССР принята норматпзно-техническая документация для получения разрешения на медицинское применение катамина АБ и хлоргексидина биглаконата в качестве консервантов 1

I "

глазных капель (письмо 15-12/22 от. 10.01.90). -

На йпособ получения стабильных растворов глазных капель имеются 4 зачзки на'азторское свидетельство: И 4551355/14/ 078767 "Способ получения глазных капель пилокарпина гидрохлорида" (положительное решение от 25.06.31); Я 4849305/14/078769 "Способ получения глазных капель атропина сульфата" (положительное решение от 25.06.91); .4 4849503/14/073763 "Способ по- ■ лучения глазных капель" • (положительное решение от 25.06.91); № 4849804Д 4/078762 "Способ получения глазных капель" (положительное решение от 25.06.91) (23, 24, 25, 26).

4. РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ ОЦЕНКИ СТЕПЕНИ ГИГРОСКОПИЧНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

- Сохранение качества лекарственных сседств.и обеспечение их химической, микробиологической и физической стабильности " в значительной степени зависит от условий их хранения. Известно", что процесс хранения обусловлен постоянным взаимодейст--- . зкем внутренних и внешних факторов. К внутренним факторам, со-• стазляющим качественную характеристику вещества, относятся

свойства и качества материала, химический состав, влагосодер-кание, количество действующих веществ и т.д.'Знешние факторы включают климат, время года, тип хранилища и его состояние, относительную и абсолютную злагностъ воздуха и температуру внутри помещений хранения, свет, аэрацию и т.д.

Проведенными нами исследованиями было показано, что из- ■ внешних факторов наибольшее влияние на лекарственные препараты при хранении оказывают относительная влажность и температура помещений для хранения. В значительной степени воздействие этих факторов сказывается на изменении массы лекарственных веществ, при этом уменьшение массы или ее увеличение обус-- ловлено формой связи влаги с фармацевтическими препаратами и их гигроскопичностью -(1, 2, 3).

Анализ атмосфероустойчивости синтетических препаратов . . показал, что 70,85 из них принадлежат к группе гигроскопичных (А.И.Артемьев, 1990). _ _ -

Для большинства из них это свойство_негелательно, т.к. избыточное поглощение влаги вызывает физическую (слекпзае-~ мость,' оникение, комкуемость, прилипание), химическую (гкдро-- -лиз), микробиологическую, (бактериальные и плесневые процес-

сы) нестабильность лекарственных препаратов.

Б последние годы проведены основополагающие исследова-' ния по прогнозированию проницаемости различных веществ, в том числе гигроскопических-, через полимерные материалы (А.К.Ар-темьез, 1238); предложены методы определения влагосодергания (В.А.Полков, 1382); разработана инструкция по проведению работ по изучению устойчивости лекарственных средств - субстанций и воздействию злати (К.С.Еаназароз, ".С.Гойзман и др., 1977). Однако, до настоящего зремени не разработаны критерии степени гигроскопичности лекарственных веществ-,- позволяющих прогнозировать условия их хранения.

Б связи с этим нами была поставлена задача разработать методы опенки степени гигроскопичности на примерз лекарственных зещестз, показаздих наибольшие отклонения в массе при хранении. Объектами исследования были: аммония хлорцд, берба-мпл, дибазол, калия бромид, калия йодцд, магния сульфат, натрия бромид, натрия сульфат.

Одной из характеристик гигроскопических свойств различных веществ является разновесное златоеодернание - влажность, соответствующая состоянию динамического равновесия между давлением зодяных паров в воздухе и давлением насыщенного пара данного зещества (4). _

Определение разновесного злагосодержания проводили динамическим методом при относительной влажности, характерной для условий хранения лекарственных зещестз на аптечных складах 50 , 60 , 70 , 80^ для барбамила и дибазола при 20 и 30$ относительной влажности при трех значениях температур..-.?^25_и 30°С. - V" "

Анализ кинетических кривых поглощения влаги различными лекарственными веществами позволил установить значения равновесного влагосодернашя указанных веществ при различной ■относительной влажности воздуха и рациональные регимы их хранения (табл. 6).

Таблица 6

Рациональные ренимы хранения лекарственных веществ

.ЛЯ ! Наименование ! Температура, ! .Относительная

! ! *С ! влажность воздуха, %

I. Аммония хлорид - 19-30- 68-.91

2. Еарбамил 20-30 " 50-80 ..

3. Дибазол 20-30 не более 20

4. Калия бромид 20-30 -не более 20

5. Калия йодид 20-30 не более 80

6. Магния сульфат 20-25 не менее 50

7. Ыагния сульфат 30 не менее 60

8. Натрия сульфат 20-30 . не менее 80

9. Цинка сульфат 20 50,3-86,3

Предлагаемые температурно-зланностные регимы могут быть использованы для организации правильного хранения лекарственных веществ, проектирования помещений, подбора системы вентиляции и кондиционирования воздуха, выбора рациональной упаковки и т.д. (5).

В качестве характеристики степени гигроскопичности исследуемых лекарственных веществ нами предложена гигроскопическая точка - относительная_вланность воздуха, при которой вещество не теряет и_не поглощает влагу (6).

Для оценки_степени гигроскопичности предлагаются различные характеристики:-"гигроскопическая точка" (.РЬ.НогсИса , . 1970) - относительная влажность воздуха, при которой .препарат

выветривается или отсыревает; "точка влажности" ( ^•иоьггеоеть--1^., - С.Уокс•-• .--555) - относительная влаг-ность воздуха, при которой нерезок в течение I- суток притягивает 1% влажности при назеске СД г; "коэффициент влажности" ( ¿.-Зега8дю1;о,Е. я-ык&бЕт. ,"1235) - относительная влажность воздуха, от которой начинается поглощение влаги материалом. Однако во многих случалх исследователями недостаточно подробно описаны условия проведения эксперимента, что -не позволяет получить воспроизводимые данные."

Как характеристика, гигроскопическая точка имеет_ряд преимуществ перед указанными выше, т.к. ее -определение Ее требует значительного времени и является просты;.: по использованию; знание величины гигроскопической точки дает возможность ответить на вопрос, как будет вести себя то пли иное вешестзо в различных условиях хранения; нескольку это величина, полученная при одинаковых условиях для различных веществ, она позволяет построить- так называемую скалу гигроскопичности и вооружает исследователей еще одним показателем физико-химпчеекпх свойств веществ.

Еаш определены гигроскопические точки вышеуказанных лекарственных веществ (табл. 7).

Предложенные методы оценки степени гигроскопичности могут быть попользованы для характеристики поведения лекарственных веществ в различных климатических зонах и научно-обоснованных рекомендаций по рациональным режимам их хранения, выбору упаковки в условий транспортировки.

Таблица 7

Гигроскопические точки и степень гигроскопичности лекарственных веществ .:'

1(11 ! п/п1 Лекарственные 1 • вещества 1 ' !Влаго-!содержание, ! 2 1 Гигроскопичес-! кая точка, %% ! относительной ! влажности 1 воздуха ! Степень гигрооко-. ! личности ! (по Н.Е.ПестоБу) ! 1 Степень гнгросконич-! нооти по ГФ X 1 1 \ !

I. Натрия йодвд- 5,0 41 Очень сильно На воздухе сыреет

гигроскопичен п разлагается с

выделением йода

2. Калия бромид 1,0 45 Очень сильно

1 гигроскопичен

3. Калия йодвд 1,0 50" Очень сильно Сыреет во влажном о>

- гигроскопичен воздухе **

4. Дибазол 1,5 51 Сильно

— гигроскопичен Гигроскопичен

5. Барбамил 1 1,5 . 53 То жз То же

6. Натрия бромид 4,0 55 и и

' 7. Аммония хлорид 1,5 70 Гигроскопичен Сильно гигроскопичен

8. Магния сульфат 50,1 80 Почти не гигро- Выветривается . 1

скопичен на воздухе

9. Цатрня сульфат 53,5 88 : Практически не ' . г То же .,

гигроскопичен

выводы

- --1. С использованием теории свободно-радикального механизма окисления исследованы ингибиторы различного механизма действия и доказана эффективность ингибиторов, обладающих антирадикатьной активностью" (кислота аскорбиновая, анальгин, амидопирин, резорцин), разрушающих гидропероксидн (натрия метабисульфит и гидросульфит, ронгалит, мочевина, нпстеин, метионин), связывающих ионы тяжелых металлов (динатриевач соль этиленциаминтетрауксусно* кислоты, кислота лимонная) в отношении легноокисляющихся веществ; установлено, что серу-содердадие аминокислоты являются эффективными стабилизаторами для веществ, ведущей стадией окисления которых является разложение гидропероксидоз."

2. На основании данных литературы и результатов исследований сформулированы методические основы исследования стабильности и разработки технологии стабильных лекарственных фор:,'., включающие последовательность этапов исследования: определение влияния различных факторов на стабильность лекарственных веществ; предварительное определение мер по стабилизации нестойких растворов; выяснение типа реакции деструкции и механизма разложения; целенаправленный ЕКбор стабилизаторов, обеспечивающих стабильность препарата; разработка эффективных методик количественного определения действующих веществ и продуктов деструкции; выбор оптимального состава лекарственной формы; исследование влияния технологических факторов на стабильность лекарственной формы; исследование стабильности методом "ускоренного" и естественного хранения; разработка нормативно-технической документации.

3. Системное исследование факторов, влияющих на тех] логический процесс изготовления стерильных растворов в- а1 ках, позволило выявить основные источники микробной контг нации стерильных растворов,_ среда которых исходное качес? растворителей и лекарственных веществ, упаковочный матерт состояние воздушной среды-рабочих поверхностей и оборудга ния, квалификация персонала и т.д."

На основании экспериментальных исследований, данных тературы и положении 6МР ВОЗ разработаны требования к- тез логическому процессу изготовления стерильных растворов в аптеках.

4. С учетсм дизико-химических свойств лекарственных ществ разработаны технологические приемы - использование билизаторов, мембранной микрофильтрации, методов стерилпэ ции, способствующие созданию стабильных растворов натрия рокарбоната, атропина сульфата, тетурама, кислоты аскорби вой для инъекций, изготовляемых в условиях аптек. '

Методические указания по приготовлению, контролю кач ва и срокам годности растворов для инъекций внедрены в пр тику работы аптек. -

5. С использованием комплекса микробиологических, фи ко-химическпх и биофармацевтических исследований обоснова использование в качестве консервантов глазных капель отеч венных препаратов - катамитАБ и хлоргексидина биглюконат выявлено, что катамин АБ и хлоргексидина биглюконат облзд высокой антимикробной активностью в отношении штаммов тес микроорганизмов в интервале рН среды от 4,0 до 7,0; увели ние концентрации консерванта и повышение температуры знач

тельно ускоряют гибель пспу ляп::й ?эс т-мнкрссрганизмоз. .

Бпофармацезтпческимп исследованиями глазных нагадь пилокарпина гпдрохлорзда-, атрсавна сульфата, зодорастзорпмых витаминов з Зицеика с катаминсм АБ и хлоргексидина биглхко-натом установлено, что-консерванты ускоряют проникновение лекарственных зедестз через-роговицу глаза. -

Выявленные закономерности положены в основу технологии глазных капель с консервантами, обеспечивающей их антимикробную защценность з-соответствии с международными требованиями ...

Приоритетность исследований в этом направлении подтверждена 4 Заязками на азторсксе сзцдзтельстзо (положительное реяение от 25.06.91).

6. Разработаны методики комплексной оценки стабильности папазерина-гпдрохлсрида (хрсматсграфпя з тснксм-слоз сорбента, спектрсфотсметрпя, хроматоспектрофотометрия, дифференциальная спектрофотсметрля, масс-спектрофотометрия), поззолпз-Еие устанозить взаимосвязь мезду наличием продуктсз деструкции, изменением оптической плотности растзороз upa 3S3 нм и цзетностьэ, а также исследовать кинетику разложения папаверина гидрохлорнда з растворе.

7станозлзно; что изменение цветности растзороз папаверина гпдрохлорида обусловлено "продуктами его деструкции - ' папазеральдинсм и папаверин- и -оксидом.

Впервые з ФС 42-I7C4-89 на растзор_ папаверина гидрохлс-

рпда 2% для инъекций ззедены разработанные нами методики оп-

* ... седэлзния продуктов деструкции. -

7. "Исследован механизм деструкции- растзороз папаверина

г::дрохлсрпда; установлено, что его окисление протекает по -с веб одно радикальному механизму, при этегл зажную роль играют ионы металлов с переменной валентностью и гидрсперскспды, на основании чего обоснозан выбор комплексного стабилизатора (метиоЕин и динатриевая соль этилеадиачинтетрауксусной кислоты), обеспечивающего стабильность.растзоров папаверина гидрохлорцда и продление срока его годности.

Способ получения стабилизированного раствора папазерина гидрохлорида защищен Авторским сзидетельстзсм .'5 1392672.

Раствор папаверина гидрохлорцда по"новой технологии выпускается 4 заводами медицинской промышленности.

8. Ка оснозанпи теории адсорбции исследсзана зависимость злагосодержанпя некоторых лекарственных зецестз от относительно^ влажности ц температуры воздуха, на сснозанип чего-предложены рациональные режимы их хранения.

Предложен метод оценки степени гигроскопичности лекарственных зещестз по точке гигроскопичности. ..

9. Разработанная технология стабильных растзороз для инъекций и глазных капель внедрена на завозах Минмедпрсма. и

з 2Лг^ках в виде 3-х Фармакопейных статей, Приказа МЗ СССР, . 9-ти Методических указаний по приготовлению, контролю качества и срокам годности стерильных растзоров, язгегтозляемых з апте-"ках, а также-используется з учебном процессе на кафедре технология лекарств фармацевтических Б73оз "и факультетов.

Оснозноз содержание работа-изложено з следующих... ^ „ .

» . . " - _ .__ ; ...... ^

публикациях:

Г. Залезко С.А., Радченко Л.Г., Баранова М.А. Причины естественных потерь медикаментов и определение норм естест—-

зенноЗ убыли ;:;с на аптечных складах. Ссобдглце I // Фармация. - 1957..- '«' 4. - С.63-64.

2. Залевко С.А., Радченко Я.Г., Баранова H.A. Кор.-.ы естественной убыли а пропззодстзенно-Л траты медикаментов на аптечных складах. Сообщение П // Фармация. - 1968. - Л 2. -С.12-17.

3. Валезко С.А., Радчекко Л.Г.. Влияние различных факторов на количественные изменения медикаментов при хранении на аптечных складах // Труды I Всесоюзного съезда фармацезтсз. - Пятигорск,-1957. .г CJI5I-I53.

4. Залевко С,А. Разнозесная влажность фармацевтических препаратоз и услозия их хранения // Тез. докл. на П Зсерос. сзезде фармацезтоз. - Саратоз, 1969. - С.31-32.

5. Сеноз ПЛ., Валезко С.А. Рациональные режимы хранения фармацевтических препаратоз // Фарлагзя. - 1970. - 'Л 6. -

С.17-21. - •

6. Валезко С.А. Определение гигроскопических точек фармацевтических препаратоз и их применение // Фармация. -1971. - П. - С.Ii-IT.

7. Валезко С.А., "изустина М.З. Стабильность некоторых спазмолитических препаратов и их биологическая доступность // Тез. докл. ШЗсесоюз. съезда фармацевтов.--Кипшнев'," 1980. -

■ С.160. .... ..

3. Залевко С.А., ш'исустина М.З'. Количественное определение падазерпна, папаверинола з'папазерзльдииа при сонлестнда присутствии// Фармация. - 1934. - Л 2. - С.57-59.

- 9. Валезко С".А., "'¿ипустина \ï.3. :.'етсды исследования стг.-"бпльнссги растзсрсз "лапазериЕг гпдрохлордда // Фармация. -

1934. - Л 3. - С.79-82.

10. Пути стабилизации водных растворов лекарственных препаратов / С.А.Балевко, М.З.Млпустана, ЦГ.Фрик, Л.Ф.Соколова Ц Современные аспекта создания и исследования лекарственных форм. - Баку, 1984. - С.66-68.

И. Валевко С.А., Мишустина М.З. Кинетика деструкции растворов папазерина гздрохлсрида //. Фармация. -. 1986. -П.- С .38-40. " '

12. Залезко С.А., Ыишустина Ы.В. Исследование и получение стабильных лекарственных форм некоторых сердечно-сосудистых препаратов // Тез,докл. 1У Зсесоюз. съезда фармацевтов. - Казань, 1936. - С.174-175.

13. Современные аспекты стабилизации водных растзороз легкоокисляющихся веществ / С.А.Балевко, ГЛ. 3. К ai е не к гя, Л.Ф.Соколоза, Ы.З.Пархач // Химиотерапия опухолей з СССР:

Сбоокпк. -M., 1988. - Вып.52. - С.55-59.

. .. - ; ! . ......

14. Актуальные проблемы технологии стерильных лекарственных форм аптечного изготовления / С.А.Залезко, В.£.3гсп-левская, В.В.Карчевская и др. // Тез.дсзкл. У Всерос. съезда фармацевтов. -.Ярсслазль, 1987. - С.173-174.

..15,.Пути повыиендя качества стерильных лекарственных форм, изготовляемых з аптеках / С.А.Балевко, В.З.Карчезская, И.В.БеседиЕа а др. //-Тез.докл. научн.-практ.-конф. аптечныз работников гтМосквы, посвящ. 70-летию национализации аптек. -U.,ISSa. -Вып.З. -С.26г27.

16. Валевко С.А., Каменская М.З. Влияние различного вида сырья Еа качество-^убстанцпз з раствора папаверина гадро-хлорлда // Фармация. - 1939. - .4 5. - С.32-35.

17. Сроки годности лекарственных средств, приготавливаемых в аптеках, методические рекомендации по приготовлению; анализу и использованию лекарственных средств. - Ц., 1990. - 25 с.

18. Исследование химической и микробиологической стабильности и разработка технологии офтальмологических препаратов / С.А.Валевко, Н.И.Еессснсза, В.¿¡.Василевская и др. // Состояние и перспективы создания ГЛС и фитохимических препаратов. Харьков, 1990. - С.124-125.

19. Бредис В.Б., Валевко С.А., Василевская В.Ю. Оценка антимикробного действия катамина АБ в водной среде // Фармация. - 1991. - Л 5. - С.29-32.

20. Использование некоторых вспомогательных полимершх_ материалов для снижения микробной контаминации инфузионных растворов( в аптеках / С.А.Валевко, И.В.Беседина, Т.Ю.Мухина и др. // Синтетические и биологические полит,1еры в фармации: Науч. тр. - М.: ВКИИФ, 1990. - Т. Х2УШ. - С.149-153.

21. О массообъемнсм методе приготовления жидких лекарственных форм в аптеках / А.И.Бондаренко, И.М.Перпев, С.А.Валевко и др. // Фармация. - 1991. - Я 6. - С.64-67.

22. A.C. I3S2672, А 61 К 31/195. Способ получения стабильного водного раствора папаверина гидрохлорида / М.В.Ми-шустина, С.А.Валевко, Г.Н.Асмолов (СССР).

23. Заявка на A.C. 4849804/14/078762, А6ГКЗЗ/18,-A6IK9/08. Способ получения глазных капель / С.А.Валевко, В.Б.Бредис, В.Ю.Василевская, Ю.Ф.Майчук. Положительное решение 25.06.91.

24. Заявка на A.C. 4849803/14/078763, A6IK33/I8, А6Ш9/08. Способ получения глазных капель / С.А.Валевко,

В.Б.Бредис, В.Ь.Василевская, Ю.Ф.Майчук. Положительное решение'25.06.91.

' 25. Заявка на A.C. 4851366/14/078767, А6Ш9/08, A6IK3I/4I. Способ получения глазных капель пилокарпина гидрохлорида / С.А.Валевко, В.Б.Бредис, В.Ю.Василевская,. Х.Ю.Мухина, Ю.Ф.Майчук. Положительное решение 25.06.91.

26. Заявка на A.C. 4849805/14/078764, A6IK9/08, A6IK3I/40, A6IK3I/445. Способ получения глазных капель атро--пина сульфата / С.А.Валевко, В.Б.Бредис, В.Ю.Василевская, Ю.Ф.Майчук. Положительное решение 25.06.91.

27. Современные требования к воде, используемой для приготовления лекарственных средств / С.А.Валевко, Л.Ф.Соколова, В.В.Карчевская и др. // Современные направления создания и опенки качества готовых лекарственных препаратов антибиотиков и антимикробных веществ. - М. - 1991. - С.31-32.

28. Сроки использования глазных капель и их антимикробная защищенность / С.А.Валевко, В.Ю.Василевская, Н.К.Бессонова .и др. // Современные направления создания и. оценки качества готовых лекарственных препаратов антибиотиков и антимикробных веществ. -М., 1991. - С.33-34.

29. Беседина И.В., Карчевская В.В., Валевко С.А. Применение мембранного микрофильтрования в технологии инфузионнкх растворов аптечного изготовления // Мембранные процессы в биотехнологии, медицине и пищевой промышленности. - М., 1991. - C.I00-I0I.

30. Беседина И.В., Карчевская В.В., Валевко С.А. Мембранное разделение как метод повышения качества и исследования растворов натрия гидрокарбоната для инъекций // Мембранные

методы разделения смесей. - Черкассы, 1591. - С.59-1С0.

31. Технологические аспекты-обеспечения качества" с те-— -сильных растворов аптечного изготовления / С.А.Залезко, . И.В.Ееседина, Н.И.Бессонова и др. // Современные научные,"' организационные и технологические проблемы высококачественного приготовления лекарственных средств в условиях аптек.

- Кишинев, 1991. - С.53-54.

22.- Залазко С.А. Пути стабилизации инъекционных растворов аскорбиновой кислоты // Материалы респ. науч.-^чракт. конф. "Проблемы фармацевтов Таджикистана". - Душанбе, 1991. .

- С.151-153.

33. Путл улучшения микробиологической стабильности глазных капель п сроки их использования / С.А.Залезко, З.Ю.Заси-левская, К.ГГ.Бессонова, 3.Б.Бредне // Материалы респ.науч.-практ.-конф. "Проблемы фармацевтов Тад.ллкпстака". - Душанбе, 1991. - С.154-157.

34. Разработка требований и совершенствование условий, обеспечпзайппх качество лекарственных средств аптечного изготовления / С.А.Залезко, И.З.Беседпна, К.ГГ.Бессоноза и др. II Проблемы стандартизации и контроля качества лекарственных средств. -Ы., 1991. - С.21-22.

- 35. Современные подходы к стандартизации лекарственных средств, изготовляемых по частопозторязлкмея прописям / Я.З.Акашкпна, С.А.Залезко, Я.Н.Гусева и_др. // Проблемы стандартизации л контроля качества лекарственных средств.

- М., 1991. - С .22-23..

- " ■

М о и о г р а ф :: и :

35. Современные аспекты технологии контроль качества стерильных растворов в аптеках. - М.: ВЦК'Ш. 1991. -_16 п.л.

37. Справочник провизора-технолога (Утвержден з плане издательства Здоров'я. Киев. Объем 30 п.л.).

Л А '

Подписано х печата 18.04.1992г.' ' Тлр.ЮО оОьем 3 Печ.д формат 60x34 Зая 941

Типография 2US ГО