Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Создание аэрозольных упаковок для лекарственных средств

. МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНСКОЙ ССР ' ХАРЬКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ШАРМЩЕГИЧЁСКИЯ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

ВЕДШЙ Лев Семенович

УМ 61Ь.451.35.004.3:541.64: 615.03:621.798.986: 614.4Во:61о.849.2

СОЗДАНИЕ АЭРОЗОЛЬНЫХ УПАКОВОК ДЛЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРВДСТВ

15.00.01 - технология лекарств и организация фармацевтического дела

.Диссертация

в форме научного доклада на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

Аарыгов - 1991

Работа выполнена в лаборатории ыздяцинских аэрозолей Всесоюзного научно-исследовательского института химии к технологии лекарственных средств и на кафедрах заводской технологии лекарств и фармацевтического и медицинского товароведения Харьковского государственного фармацевтического института

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук, профессор Борзунов Е.Е.

доктор фармацевтических наук,, профессор Пикинов А.Ф.

доктор химических наук Гризодуб А.И.

Ведущая организация - Пятигорский фармацевтический

институт

Защита состоится _1991 г. в ¿О часов

на заседании специализированного совета Д.068.09.01 при Харьковской государственном фармацевтическое институте по адресу: 310002, Харьков, ул. Пушкинская, оЗ

С диссертацией мотаю ознакомиться в библиотеке Харьковского государственного фармацевтического института (310002, Харьков, ул. Пушкинская, £3)

Доклад разослан _ _ г.

Учений секретарь специализированного совета Д.068.09,01 . доктор фармацевтических наук,

профессор Д.Л.Дмитриевский

ОЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Ак^м^ндсть_П20бле><ы. В современных условиях одной из первоочередных задач медицинской промышленности является развитие готовых лекарственных форм - мазей, ампул, таблеток и т.д. Применение в иедипинской практике лекарственных средств в той или иной лекарственной форме определяется прежде всего ее терапевтической эффективностью, удобством использования и экономичностью применения.

Сравнительно новой и перспективной формой являются лекарственные средства в аэрозольных упаковках - так называемые "фармацевтические аэрозоли". £армацевтипескйЯ аэрозоль - это готовая лекарственная фсрыа,' состоящая из баллона, клагшто-распцлитель-ноЯ системы н содержимого различной консистенция, способного с помоцьа 'пропаалента'' выводиться из баллона (Г.С.Ежура, Я.М.Хад-'гай, 1971). :. . "

Лекарственные средства в аэрозольных упаковках таепт зкачи-' тальныз прзшуцества перед другяш форкшги: "удобство применения; защита содеракаога от вкегадас эагрягиэний 'и разрутярго действия света, влага, воздуха;, узюлотгтге саорости ггрокюсгювгная . действующих ей^сстз, о5еспечявакз^пс быстрый терапевтический эффект; возможность точного дознрогашш, сохранения стерильности до полного испольеоЪзшзя и др. £$фэктппность, гигиеничность, простота, экономичность, транспортабельность и др. принесли этой форме всемирное признаки®. Аэрозоли с успехом используется при лечении бронхиальной астма, острых респираторных заболеваний, заболеваний сердечно-сосудистой састеиы, а такие в дерматологии, стоматологии, хирургии, гинекологии, проктологии и др.

Качество аэрозольных упаковок зависит не только от разработанного состава препарата, но а от правильного выбора аэрозоль-пах баллонов, клапанно-распъшктельных систем", материалов для ж изготовления, технологии наполнения, условий испытаний. Проблема упаковки фармацевтических аэрозолей по своей сложности занимает особое место, так как связана с созданием специальной тары (вк-дерашЕащей длительно высокое внутреннее давление пропеллента), клапанного устройства непрерывного или доз прущего действия для выдачи лекарственных средств определенного агрегатного состояния (аэрозоли, пены, порогом и др.), а также растлителей и насадок для различил путей введения лекарств, йэ менее вакен при атсм

выбор пригодных дая них материалов.

В связи с изложенным, проблема создания аэрозольных упаковок, обеспечивающих разработку „высокоэффективных лекарственных препаратов,'является весьма актуальной.

Цель_задачи и исследования. Цель» настоящих исследований явилось создание безопасных и. совершенных аэрозольных упаковок, разработка методов их испытаний, а также организация промышленного производства и внздрешш в ыедицинскув практику результатов исследований.

Выполнение поставленной'цели потребовало решения следукцях задач:

разработать конструкции и выбрать материалы' для изготовления аэрозольных баллонов;

теоретически обосновать и экспзркиеитальга подтвердить способы защиты стеклянных.баллонов залщткьага йолилернымй пленками;

Разработать рецептуры и технолога» нанесения поя>гзерных покрытий на стеклянные баллоны; исследовать махшшзш, способствуп-щие пленкообразовангаэ, структурированию, стабилизации и др.; изучить физико-химические и физикс-мэханическке свойства лгчрытий и влияние различных факторов на них;

провести теоретические и экспериментальные исследования по коррозионной .устойчивости алтккик. в средах, содеркЕщах лекарственные средства;

разработать конструкции алюминиевых баллонов; исследовать и рекомендовать лаки и эмали для антикоррозионной защиты алюминиевых баллонов и ведать- научно-обоснованные рекомендации по их применению для фармацевтических аэрозолей;

обосновать, разработать и экспериментально исследовать различные конструкции клапанно-распылительных- систем непрерывного и дозирующего действия для различных препаратов и путей их введения; провести углубленные физико-химические и физнко-«еханкческие исследования полимерных и др. материалов для их изготовления; исследовать, взаимодействие модельных сред и препаратов с этими материалами; . -

провести экспериментальные исследования и выдать рекомендации по производству и наполнению аэрозольных упаковок.; предложить ыетсды контроля технологических параметров и определить пути по-б.уш• ачества и надежности аэрозольш :< упаковок с лекарственными средствами;

•исследовать возможность применения радиационного способа стерилизации аэрозольных упаковок;

разработать нормативно-техническую документацию и внедрить результаты исследований в промышленное производство.

новизна и теооетиЧескал зкачкмосгь_саботы. Впервые в кировой практике разработала технология нанесения защитных полимерных покрытий т стеклянные баллоны из порош"ооб-разного полиэтилена высокого давления. Разработаны и исследопаку рецептуры окраденных ксипозиций. Предложен "способ регулирования структуры полимера с целью снятия внутренних напряжений и побы-пання физико-механических свойств покрытий.

Разработаны рецептуры пластизолей на основе поливкнилхлорй-да для покрытия стеклянных аэрозольных баллонов. Разработана модифицирующая, добавк* - эпонсиэфкр на основе гирных кислот талло-• вого масла н эпоксидной дишговой смолы ЭД-20, обеспечивавшая стабильность вязкости шгастизолей и повысааз^я козф|ицаент скольжения покрытий; иссЕадоиаш рзолЗгичзские свойства пластизолей и процессы термостабилнзация композиций. Изучена и в »¿брака компо-■ зиция - эпоксязфир и дкфенил-(п-трет-бутил-фзнил )-фосфат, давшая . синергкчёсккй гффэет, пошдасщий териостабильпость ШХ-шгастизо-лей. Исследованы физпко-йкмичесхие и физшсо-«ехениесга:е "своЯст-ва покрытий. ^

Изучен иёханизм распыления аэрозолей к создали конструкций клатанно-р&сшлитвльшх систем для получения препаратов различного агрегатного состояния щ енходз из упахозки; исследованы по' лииэрше (пластмассы и резины) и металлические кате риалы для изготовления деталей азрозояышх упаковок. Теоретически и экспериментально обоснована возможность применения алюминия с.целью изготовления баллонов для рада аэрозольных препаратов.

Экспериментально доказана возможность радиационного способа стерилизации аэрозольных баллонов и клапанно-распыяителькьгх сйс-. тем, изготовленных из полимерных материалов.

Новизна и значимость проведённой работы завидена авторских;: свидетельствами.

]|ракт1тескад_цештосгь и ¿нрд^еняе £е^льтатоБ ¿с^^дсвадшй. Проведенный комплекс исследований позволил: разработать конструкции стеклянных аэрозольных баллонов, ро-- пептуры и способы нанесения на баллоны защитных пелкмегьтх покрытий;

внедрить технологи» нанесения защитных покрытий из пороихо-: образного полиэтилена высокого давления на стеклянные баллона с экономическим эффектом 954 тыс. руб.; •

• • - о - . . . .

разработать и внедрить в промышленность ШХ-пластизоли для покрытия стеклянных баллонов с экономическим эффектом 1450,3 тыс. РУб-5

разработать и внедрить, в производство ПВХ-пдастизояеК модифицирующую добавку - эпоксиэфир с экономическим эффектом'159,0 тыс. руб.; . . ■ /''.•'

разработать и внедрить впроизводство7.типов клапанов и 14 . типов распылителей и насадок, для различных путей введения лекарственных препаратов;- : внедрить в промышленность новуи марку рй8ины МА.-160; \ внедрить в промышленность полиэтилен высокого давления для изготовления уплотнительшх деталей нлапакоз взамен резин с экономически! эффектом 65,4 тыс. руб.;

разработать и внедрить в промышленность алшиниевые баллоны для аэрозоля. Каметон в 1986 г. на ПО "Мосхиифармпрепарати" в кол. . 1948 тыс. упаковок и аэрозоля Камфсмен в 1986-1988 годах на 03 ШЙИХТЛС в кол. 500 тыс. упаковок. Экономический эффект при замене стеклянных баллонов на алюминиевые для выпуска указанных препаратов составил 661,6 тыс. руб.; ;"'4'

обосновать и рекомендовать радиационный метод стерилизации аэрозольных баллонов, и клаланно-расшлительных систем;

выдать рекомендации и исходные данные для проектирования промысленного производства стеклянных баллонов с полимерными покрытиями и аэрозольных препаратов;

разработать в рекомендовать метода определения качества аэрозольных упаковок;

организовать промышленное производство лекарственных средств в аэрозольных упаковках мощностью более 20 млн,'упаковок в год.

Общий экономический эффект, полученныйнародным хозяйством страны от внедрения результатов работы» составил 2 млн. 648^7 тыс, руб. •" ; .-"•..

По материалам диссертационной работы разработано 4 опытно-промышленных и промышленных регламента; 28 технических заданий, на проектирование и изготовление стеклянных и алшши.ёвых баллонов, установок УШ.О и УШ1.2Мдля нанесения полиэтиленовых покрытий на етеклянние баллоны, изготовление клагтанно-распылитель-ких систем и выданы рекомендации по>пргаманеюго лака 5Л-5л9 для 'ьнтиг.орг 031ЮНКСЙ эадиты алюминиевых. Оаллонов. .

Ьроме тогр, разработана, следукцак нормативно-техническая до! уменпилш: 17 ¿,4-2-39-£9''."Баллоны стеклянные аэрозольные", ТУ ¿4-2-203-73 "1-аллокы стеклянное аэрозольные с защитным полиэтиле-.

новьм покрытием", ТУ 64-2-28Ь "Еалдош стеклянные с защитным покрытием на основе поливинилхлорида", ТУ 64-2-3-62 "Баллоны стек-■ лянныэ аэрозольные с защитным полимерным покрытием", ТУ 64-2-II-

68, ТУ 64-2-57-63 "Клапаны для медицинских аэрСэольга.'х упа<ово> ' ТУ 64-2-58-70, ТУ 64-2-59-70, ТУ 64-2-189-(-7о',74,79) "Распылители ■ и насадки для медицинских аэрозольных упаковок", ГУ АДГ.03 "Ьгл-лоны алшинивЕые моноблочные", ведомости изменений к UCT ¿~1'г-6б7-7п Â84) "Баллоны аэрозольные металлические", .? I s îC 42-19?!-63 на йамфомен, Р I к «С 42-1664-81 на Камегон, ЯгЖ 42-127162 на аэрозоль йитазола в части использования алюминиевых баллонов для упаковки этих препаратов; разработаны разделы "Упаковка" кВФС и-£С ка аэрозольные препараты Йягаштт, Каиетон, Камфомен, ' Дявная, Эфатнн н др., игцускаемне прошшлегаостьв и проект общей статья' "Аэрозоли* для' Государственной фармакопеи СССР XI издания. : . Разработка первого отечественного аэрозольного препарата "Ингалипт" удостоена серебряной медали ВДНХ СССР.

Фрагменты диссертационной работы и монография "Фармацевти-чэсяиа аэрозоли" используется ъ учебном процессе фариацедтячосяих , вузови факультетов в курсе заводской технологии лекарств, а такие фармацевтического и медицинского товароведения.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы •доложены и обсузадену j» конференции ХНИХйИ, посвященной ЮО-летио со дня рождения В.К.Ленина (Харьков,. 1970}, Всесоюзных научных коррекциях по аэрозолям (Харьков, Î970; Одесса, 1972; Ереван, . 3977), Всесоюзном семинаре "Пластмассы со специальными свойствами и их применение" (Ленинград, 1972), конференции молодых ученых ХНИХ.ФИ, посвященной 50-летио образования СССР (Харьков, 1972), межведомственном научно-координационном совете по радиационной .стерилизации (Ыосква, 1972), Всесоюзном семинаре "Достижения б производстве' порошковых полимерных материалов к покрытий на кх основе" (Ленинград, I97S), Научно-техническом совете Уикистерстя? медицинской промышленности и секция .Научного сонета по пх-кменениг-аэрозолей-г народном хозяйстве IKKT при Çjî СССР (Лосква, ¡¿;"4', Всесоюзном семинаре "Свойства., переработка и грикчненк? ncp'-.i-r--• вых. полимерных и олвгомерных материалов - (Ленинград, i&u1, Ьг-вэном совещании по органическим люминофорам (Харьков, IV.с), -.:— минаре "Полимерная тара и упаковка" (Харьков, IS77), третьем Всесоюзном научном симпозиуме "Синтетические полимерные материал) медицге-екэго назначения" (Белгород-Днестровский, 1977), первой Всесоюзной научно-технической конференции по радиационной стерли-

аации медицинской продукции (Москва, 1978!, семинарах "Применение полимерных материалов для защиты оборудования от коррозии" и "Me-; таллопласта и покрытия" (Харьков, IS76, 1979), третьем и четвер- .. том съезди фармацевтов УССР (Харьков, 1979; Запорожье, 1984), третьем Всесоюзном съезде фармацевтов (Ниаинев, I960), Всесоюзной • научно-технической конференции "Основные направления работ в области создания лекарственных средств в аэрозольных упаковках и перспективы развития юс производства" (Ленинград, 1981), Всесоюзной научной'конференции "Основные направления раДот по улучшение качества лекарственных средств" (Харьков, 1983), четвертой Всесоюзной конференции "Органические люминофоры я их Применение в народной хозяйстве .(Харьков, 1984), республиканской научной конференции "Оптимизация лекарственного обеспечения а пути повышения. эффективности фармацевтической науки"(Харьков, 1986).

Публикации. Теоретические и экспериментальные исследования, опубликована в 54 научных работах, в той числа в монографии, бро-шаре и трех авторских свидетельствах на изобретения. (ЙР 35Ь05б, 73232b, П83Ъ1Ь). Кроме того» получено 2 удостоверения на рационализаторские предложения, внедренные на Харьковском заводе меди-* дакских пластмасс а стоматологических материалов (ХЗ ШиСЫ).

наук. Диссертационная работа выполнена в плане реализации проблемы по созданию новых лекарственных форе в соответствии с. приказом Министра медицинской промышленности и Министра здравоох4 ранения СССР » 127/366 от 12 мая 1968 г. "0б организацим научно-и с след о Батель с ких работ в области создания медикаментов в азро-" зольных упаковках и их опытно-промышленного производства", приказом Министра медицинской промышленности # 200 от 27 апреля 1973 г. "Об организации серийного пролзводства медикаментов в аэрозольных упаковках", приказом Минмедпрома S 553 от 22 ноября 1977 г. "Об ускорении освоения импортного комплектного технологического обо-, •рудования", программой работ по теме. "Разработка и внедрение технологии производства аэрозольных препаратов", утвержденной ВПО "Сопэляксредства" 2b.08.83'г., отраслевыми планами развития науки и техники по .¿инмедпрому по разделам 01, 02 (освоение новых видов пр:\п*1Ле.иной продукции) и 03 (научно-исследовательские, проектно-t и технологические работы) (1978,1979,1983), пла-

ачЛЮ.С ( по темам' 7^1886, 79O.»IS0B, 790Ы922, С , , &:ira А-. G182CC7X31, 0Ib'«004:'/40-v) и ХГЗИ (81030209, . Работа свясана с общесоюзной проблемой■ "Фармация"

Научного Сонета £ 10 АЙН СССР.

^^завдщ ^ътооотся-результаты теоретических и экспериментальных исследований по разработке,, создакип, внедрению и срггни-■ запак гроилкленного производств, аэрозольных упаковок для лекарственных средств: разработка к исследование стеклянных к &ли.<и:;к-1.1.7. баллонов с зашитщмк наружшии и внутренними акгансрроокс.ч-Ньии покрытиями, клаланно-распылитольных снеге?.», полимерных к др. материалов для их изготовления; изучение взаимодействия полотерных иатсриалоз с лекарственным!) средствами и вспомогательными веществами; исследование радиационного способа стерилизации аэрозольных уликевок; контроль качества и технологических .особенностей производства.

СОДЕРЗАЯИЕ РАБОТЫ

• I. Анализ производства аэрозольных упаковок

■ Создание аорозодши упаковок явилось результат®« попыток ' аайгя госстоЗ, удобный и дежой способ получения оецесгз о нвд-ксдксасрсксм «остолпт. В гаэгаетяенном • масатабо производство аэрозольных упагояок .'клалось после второй мттообой зойки в США

и з акгэдссляяс годах' ^ 1

они полувдлн лсемкрноэ прпзнагае» что езяземо не только с их ксч-паЕТИоетьэ, удобством индивидуального нслользогаяил, постоянной гстокюстьа к работе,' но и ггнотаыа другкт! прегсду^еетвэми, епк-' сашами гьшё. . *

В капйЯ стране разработкой лекарственных, средств в аэрозоль-лых упаковках начали эаншаться б 196? г. (Ьа-пура Г.С., Хядгай Я.И.1; разработкой аэрозольных баллонов н кдапанно-распылктелыкх систе • в 1967-1Э66 гг. (Великий'Л.С.-,. Спектров А.Б'., Нсьемини Ь'.А., Ьерлкн А.Н. >;. методов анализа - э 1966 г. (Давба й.Л., Г'еоргиея-ский Ь.П.). Больной вклад в организацию производства фармадавтн-ческих аэрозолей внесли Я.П.Кеу! одоз и сЛ'.ЙсннцксЯ.

¿адача создания новой лекарственной формы - фармацевтических аэрозолей была реализована рте в 1969 г. выпуском на 03 ЗЯНйлТ.'Х (ХНИлЭД) 10 тыс. упаковок первого отечественного препарата Инга-якпт. В настоящее время ассортимент выпускаемые фармацевтических аэрозолей насчитывает 1Ь наименований общим годовым производством евьзде млн. упаковок я год.

2. Объекты и метода исследования

В качестве, объектов исследования служили модельные среды (лекарственные средства, пропелленты - хладоны II, 12, 114, 318 с, азот, вспомогательные вещества - ПАВ, растворители, солюбилизато-ры и др. и их комбинации в различных соотношениях) к разрабаты- , ваемые аэрозольные препараты (Ингалипт, Каметон, Дивкан, Каыфо-иен, Эфатин и др.) - как получиваже разрешение к медицинскому применению, так находящиеся на разных стадиях изучения.

Яри выборе материалов упаковки исследованы:

стекло марок ШХ) и НС-2, алшиний марок А7, АДОО, АйцА-М, проволока из нержавеш;ёй стали I2XI6HI0T, проволока из углеродистой стали кл11 с кадмиевым покрытием, и полимерные материалы. Дш? нанесения покрытий на стеклянные баллоны методом напыления исследованы полиолефины: полиэтилен низкого давления (ГО ЦЦ), полиэти- . лен высокого давления (ГВ-ВД), полипропилен (ПП); поливинилбу-тираль(ПВВ), капрон (К), полиамиды (П-54 нП-АК-7), поливинил-хлорид марки Л—5 (ЛВХ). Дня нанесения покрытий из пластизолей ис- '.. следованы: полквишихлорид марки ЁП-6602С (IBX);'пластификаторы: :, офкрк фталевой, себацияовой и адипиновой кислот .(ДОФ, ДМ, ДБС/ ДОС, ¡Щ, ДБА, ДОА>, диэтиленгликоль, полизтиленгликодь (ПЗГ-400), хлорпарафин (ХП-470), полимерштст (Щ); стабилизаторы:■эпоксиди-рованные соевде и подсолнечное масло (ЭШ. ЭГМ), двухосновной ■; фталат свинца (ДСФТС), стеараты кальция и:бария, жидкие барий-кадмий-пинковке стабилизаторы (Цластабы Kr44I, К-442, К-443, . К-444, K-44U и К-446), разработанные нами неполные зпокси»фиры (ЭЭ) на основе эпоксидных.смол (ЭД-20 и 3-40), жирных кислот'тал-лового масла (aKTii) я синтетических жирных ..кислот Cjq - Cj^ (СЯК), диф5ккл-(п-трет-бутил-фенки)-ф0сфат (Д5ЩИ5); разбавители: ксилол, диметилсульфоксид, уайт-спирит; наполнители: окись, цинка, двуокись титана (PU-2), тальк ТКВ, азраскл А-17:„; красители: лаки биспзовьгй, красный ЖЬ и ярко-розошй, пигменты голубой и зеленый фталоцианиновые,' флуоресцентные пигменты (ДЗП^ оршаево-красный , * лимонш-желтый, желтый, зеленый. Дш! покрытия алюминиевых балло- '• нов с целью зациты от коррозии исследованы лаки. и эмали Фл-гЬЬ9, ; 3iI~j2V, ЭЗ-^47, ЗП-71Ь, 3H-4I0QX на основе эпоксидно-фенольной, па).а-г;;вткчнсг;утилфенолсфорыальдегидной и новолачной. смол, .сус-псг..-üi- фторопласте 2 v. 3i; ¿да иьготорлсн'ия клгигшшо-расшлитель-!-.:-:)- систгм исследовалась .слчдуадцие.полимерике кат>!риаян: пласт- , массы - пол1'ол?фи1с; (.70 БД, Л5 ЛЛ), геиташглст,'гллиамед ;.;. • -iü—12', г.сл:^ iipßOHST, фтсрогласт. 4; резины >£>19,: ' ЛРП-204В,

¡¡РП-гОЬЬ, ИРП-2Ш, СКФ-26, СКФ-Зг, МЛ-169, Ш.-16О, МА-161 на основе натурального, Сутадиен-нитрильного, фторированного и др. каучуноБ.

Кроме того, объектами исследований служили разработам-п*-; к-.-ми гаапайно-ряспнлктельше системы, а тлюк алвмикевке <■ стеклянные баллоны.

В качестве методов исследования попользованы органе-еггг:^-"-;;-кие, физико-химические и физикр-механичсслиэ: потенииостаткчсс-кий и прсфилографичесуий анализ, алектро- и химическая дефектоскопия, полярикёгрия, дифференциальио-термичесний анализ, и УФ- спектрофстсметрия а др.

Исследование реологических свойств пластизолей производили с помощью скскогиметра "Брукфельд" (ША).

Герметичность аэрозольных упаковок определяли путем ¡а погружения в ванну с водой при температуре 45 - 5°С; качество распыления препаратов - по статическим отпечатка« факелоь, процент выхода содержимого, минимальную утечку пропеллента я дозу препарата - гравиметрически:! матодсм.

Оптимизация рецептуры пластизоля на основа ПЗХ для покрытия стеклянных баллонов проводили методой дробного факторного ексле-ркаента с использованием ЗВЙ "Каири".

Результаты исследований обрабатывали по методу такмоньзкх квадратов на рычислитальнсй технике.

3. Разработка, исследование и внедреияе аэрозольных баллонов

Тара для аэрозольных упаковок после наполнения ле^арсгвскя!;-ми препаратами и лропеллентами находится под постоянны.! боль::»/, внутренним давлением, поэтому ее принято насыпать балленаыи. Снг могут быть изготовлены из сге;:ла ;тк ггет-шла..

. 3.1. Стеклгаше баллоны

Наиболее приемлемым видом цхг уп^коык.л^тйр-.т^ит-х средств с лропедленгдо является ст<-клкнные бяласде с зыгкт:с-< . -яинернш покрытием, обеспечивака?:« к?обзгод1за:с :;~-г, г, ■•■ -

ческие требования и потребительские; свойства (хорсиий ен?»у.Г' г/;: и безопасность использования:.

При разработке стеклянных баллонов нами учитывались два новных условия. Во-первых, баллон долзел »одерживать уысо.гот ренн-.-.с давление, оказываемое пропелленток, во-вторых, - обладать прочность*) на удар к, в случае разрушения, обеспечить без .пасность

обращения.

Проведенные исследования показали, что прочность баллонов зависит от их форш, состояния поверхности и состава стекла. Уменьшение количества окислов щелочных металлов и увеличение,содержания окислов бора значительно улучшают свойства баллонов (прочность, химическую и термическую устойчивость 3.•,

Толщина стенок баллонов, радиусы сопряжения от дна к цилиндрической части, разрушавшее напряжение, связанное с состоянием поверхности, рассчитывались по формулам Г, 2, 3, 4;

Р - допустимое давление в баллоне до разрушения, в Па; б - сила растяжения стекла, в й; R.- наружный радиус баллона,в м; 2 - внутренний радиус баллона, в м; К - коэффициент концентрации (фактор концентрация, который в большинстве случаев равен ICO); k - лирика поля до начала границы побеления и растрескивания, в м; £ - высота перехода от дна к цилиндру, в м; С - постоянная величина; - диаметр баллона, в м; СГ- толцина стенки, в м.

В результате проведенных нами исследований для изготовления аэрозольных баллонов было выбрано боросидикатное нейтральное медицинское стекло марки НС-2; рассчетяо и экспериментально обосно-. e.'íh£ их форма; разработаны 4 типоразмера баллонов вместимостью 15, 40, 80 и 200 ш и предъявлены к ним технические требования; . составлены ТУ 64-2-39-69. В 1969 году .на Солнечногорском стекольном заводе было организовано юс промышленное производство.

Для обеспечения безопасности обращения со стеклянными аэрозольными баллонаии нами были разработаны способы их защиты эластичными полимерными оболочками, т.к. в случае разрушения баллона осколки стекла удерживаются оболочкой, а пропеллент с содержимым выходит через отверстия, выполненные в донной части полимерного покрытия.

3.1,1. Разработка технологии нанесения защитных покрытий из порошкообразных полимеров

са руСохсм защитные покрытия наносят на стекля!шые баллоны методом погружения их в жидкие пластиэолл на основе поливкнилхло-гщи. утсутствке в период разработки отечественного эмульсионного

з^ектквкмх термостаСилизатороа и стабилизаторов вязкости постивилп задачу поиска иного метода нанесения покрытий на стеклянные еадлоны.

;Limk С'нл разработан метод вихревого на.пыления порошкообраз-

. иого полгаера ¡¡а баллоны. Сущность метода заключается в том, что нагретый стеклянный баллон погружают во взвешенный слой порошкообразного полимера, затем помещают в почь для сплавления частиц полимера н сялаздгят.

С цельа нанесения покрытий была спроектирована и изготовлена . лабораторная установка вихрезого налыяекия для получения псевдо-сетзгеиного слоя порсикообразнсго полимера; исследована способность различных порошкообразных полимеров н псездосшзженкв; произведены расчеты параметров взвеиенного слоя при напылении частиц, а также тепловой баланс кагрзва баллонов и оплавления покрытия. Наш экс-' парш'энтадьво ycTancsjis.'íO, что для удовлетворения требовании, предъявляемых н яокрэтгэ, тощкна его додана быть 0,8-1,0 ка при протассти не neme 9 ilh a относительной удлинении ке цеиее ЗОСЙ.

В результате исмедосаниЯ был выбран порсяжообразкый ГО ВД шрхи Л 207СИ хда-следущия'оятииадьиых редкмах каш сепия покрытий : дисперсность порошка полимера - 200-300 к км; температура предварительного iwrpem баллонов 290-320°С (в зависимости от мае-га баллона); зрскя пребнэмшя во взяекэннш слое ЛЭВД - 30-40 сек; тенпература оплавления -

При формировании полжсриой пленки кз расплапа поропкообраз-. ного ПЭ на поверхности стеклянного баллона при фазовсм пэреходе систем* пй лидхоЯ п тверд}®, а такте вследствие разггазд коэффициентов линейного расширения полимера н подлспня ( стеклянного баллона) возникает внутренние напряжения, которые могут привести к : дальнейшему растрееюшакяэ покрытия.

Кроме того, формирование покрытия'происходит при достаточно высоких температурах <290-320°) s атмосфере воздуха. При этсу кислород воздуха реагирует с колёкулаия ПЭ и продуктами его разложения с оброзоваетен кнслородсодоржалрос групп, в результате чего происходит тераоокислительная.деструкция полимера.

Для выбора оптимального режима охлаждения (с цельо внесения в техничесяое задание на проектирование опытно-проиышле;-шо|{ уста-■ новки для нанесения ГО покрытий на стеклянные баллоны УПП.О) было проведено ступенчатое охлаждение получаемых покрытий. ¡{зучение влияния скорости о-хладдения кз свойства покрытий показало, что оптимальным временем пвдержки оплавленного покрытия на ы-здухе является 180 cet:, с посдадуюпсй закалкой в воде (табл. I).

Таблица I

Зависимость сеойств ГО покрытая от режжа оглашения

: - ¿д. : Охлаждение

Показатели ■ :„ma«,0 — — ---- -

.измерен. на : с закалкой

: . : воздухе : в воде

Плотность (3* ) . Г/см3 0,932 0,910

Степень кристалличности'(«¿) % 67,0 57,0

Внутренние напряжения (6ГП) МПа ■ 2,47 0,93

Равновесный модуль „ . ' _ ■ '

упругости (Ееа> Ша ' • 64,Ь5 41,6л

Предел прочности при' • ' ' - '.. ■

растдаении Сбр) . ■ МПа : : . 9,63.. 9,00

Относительное удлинение (£) % 170,0 . ... '. •' 552,0 .■

Твердость (HB) ' И/Ч2 ' .1,53; 1,35

Блеск • 3 14,0 ; 25,0

Коэффициент запаса точное- ■ „ _

ти и долговечности (ГО - 3,9 9,7

Для придания ПЭ покрытия эстетического внешнего вида нами разрабатывались рецептуры, наполненные окислами металлов (TlO* и ¿к О ) и окрашенные красителями (ямшентами и лаками). При этой было установлено, что наполнители оказывав* существенное шиянмз на текучесть ГО й фнзико-аехаяичэскиз свойства покрытий. Так кап наполнители енкгают указанные свойства, ш. оптазалькак концентрация долзша составлять 2-ЗХ. Влияние стэпеда наполнения и природы наполнителя на фазовое состояние Ш подтверждены данными диффе- .' ренциальнд-термического анализа.

Следует отметить, что с введением наполнителей в широких пределах изменяется текучесть Ю и время оплавления покрытий, а при наполнении более 2СЙ композиции вообще утрачивает способность к течении (равномерному растеканию на поверхности).

Исследования показали, что о увеличением наполнителя иццекс расплава композиций уменьшается; при этом соответственно увеличивается время оплавления (пленкообразоваяия). покрытий. С увеличением кониентрации наполнителей покрытия становятся более шерохо-. ьатьми и менее блестящими, и, кроме того, резко, ухудшаятся их фи. гкго-иоханичяские свойства. ¡¡лполнители увеличивает твердость; ::rvi »ajsjx коигеьтгишиех незначительно повивает, а при больаих -знпчкте/ьно снижают прочность; сильно, снижают относительное удли-hi-Hce и <л«ск попркглй. . •

Важным декоративным свойством защитных покрытий является их окраска. Исходя из этого, лаки был разработан широкий ряд окранен-ных рецептур, полученных сухим смешением. Опенка цвета проводилась путем колкчествегшого измерения его яркости, чистоты, доминирующи длины волны, координат цветности и др. Перечисленные показатели рассчитывались по кривым спектрального отражения и коэффициентам отражения.

Кроне того, исследования показали, что защитные покрытия из ПЭ ДЦ с добавками наполнителей и красителей не пропускают солнечный сгет и Vfr-лучи во веек диапазоне волн от 300 до 700 (да.

Предложенные нами защитные покрытия кз ПЭ ВД удовлетворяют преъявляемкм требованиям и предотзрагцавт разброс осколков стекла при разрушении баллонов (аокт от 6.10.1967 г.);

В результате исследований разработаны технические условия ТУ 64-2-203-73 "Баллоны стеклянные аэрозольные с защитный полиэ-• тшгеновкы покрытием", задания на проектирования опытно-проыыияен-ной (УШ.О) и. превышенной установок (УШ1.2И) для покрытия аэрозольных баллонов. Опытным -заводом Ленинградского СПКЕ Медпроы ' "Прогресс" изготовлено 8 установок общей производительностью 3 млн. 200 тыс. баллонов а год. Разработаны опытно-проншленнкй (протокол íf'JI от 10.06.69) к прсмьпиенныЯ (утв. Шнивдпроиои 10.01.75 í I4Ó-6/7) регламенты, йедакы неходиьге даннае Киевскому филиалу Пптромэдпром для проэктмрования цеха покрытий на Ковровс-коа стекольном заводе. Технология внедрена на 03 ВНИИХТПС (акт внедрения от 3.01.73 г.) и на Ковровском стекольном заводе "Красный Октябрь" (акты внедрения от 30.12.75 и Iâ.02.76 r.¿ с обгрм экономическим эффектом 954 тыс. руб. за период 197,0-1978 гг. Экономическая эффективность на I руб. затрат составила 2,3 руб. (справка BHiMX'ÎJiC от 30 января 1969 г.). Основной узел установок по нанесении покрытий ив баллоны защищен авторским свидетельством í 35LC-6. ■■■.'".

3.1.2. Разработка композиций и технологии канесега-.л згцитн:о: покрытий из поливинклхдог.ида на стсилгинке баллонь'

Для увеличения мощностей по производству аэрозольных п;;-:та-ратов до 20 млн. в год (прикаа ¿¿икмедпрома !Г» 2G0 от 27.0 i.Vi- г"1 было принято решение о закупке импортного оборудования по нанесению покрытий на стекляшке баллоны пласти залоги кг' основе лоли-винилхлзреда (ПБХ). В связи с этим перед нами была поставлена га-дача-{й»1-.работать ресёптуры шастизолей с использованием только отечественного сырья.;

разрабатывая рецептуры ЯВХ-пластизолей, ш руководствовались требованиями, предъявляемыми к защитным покрытиям и возможность!} использования таких баллонов на линиях наполнения.

Так как технологические параметры в основном были уже заданы в закупаемом у фирш "Со. Мзс." (Италия) оборудовании, в основу . наших исследований была положена разработка оптимальных рецептур ПВХ-пластизолей. -

Необходимо отметить, что в настоящее время практически отсутствует количественная теория получения, стабилизации в переработки дисперсий переходного типа в полумерные покрытия. Причина зак-лвчается в сложности и многообразии процессов и явлений, сопро— воздающих диспергирование полимеров в жидкостях и стабилизацию коллоидных систем, необходимых для получения покрытий нэ них.

Для проведения исследований нами была разработана лабораторная установка, состоящая из лопастного смесителя с рубашкой вот-дяного охлаждения и регулируемым числом оборотов, печл предварительного нагрева, стеклянных баллонов, ванны для погружения баллонов в пластнзоль и печи для желатинизация покрытий. '

В качестве пленкообразователя нами был выбран эмульсионный . ПВХ марки ЕЛ 66Q2-C по ГОСТ 14039-78 с константой «икентчера, лежащей в пределах 66-69. .

Пластификаторами служили малолетучие жидкости с молекулярной массой более 200, ограниченно или неограниченносовмецаицизся с ШХ: первичные - диоктил&тала? (Д0$), дибутюфталат (ДБб), диизо-октюфгалат (ДЙОФ) и вторичные - дибутялсебацинат (ДБС), диизобу-тилсебацинат (ДИБС), диоктиладипинат (ДОА), диизооктиладипинат (ДОА), хлорпарафин ХП-470, полимерпласт <ПП) пластификаторы. При-» менениэ вторичных пластификаторов в смеси с первичшми дает боль-сий эффект пластификации, поскольку пластифицированными оказыва- . втся как менее, так и более упорядоченные структуры ПВХ и, кроме того, вторичный пластификатор, сохраняясь в покрытии, улучшает erf эксплуатационные качества. Вторичный' пластификатор понижает также вязкость пластизоля.

Установлено, что наилучшей совместимостью с ПВХ среди Еторич» них пластификаторов обладают ДОА, ДБС и ХП, однако предпочтение сЧ-vrc отдано ДСС и хлорпарафину вследствие их малой токсичности и .•¡.'юесбностк псвмпать морозостойкость 'покрытий, что является нема-лоьяляшй фактором"«?« транспортировании:аэрозольных ваддоков а \ -п>.-р*од. Хор.оаии вторичным пластификатором при-наших работах по со£-;р2енствсвания рецептур пластизолей оказался ПЯ. Такие .т:л:,лт'ифй5аторы'как ДЛЬС, ДОА после предварите«-

- г? -

ных исследований были исключены из-за высокой вязкости получаемых пластизолей, миграции на поверхность сокрытия, кэтехшлогичности при переработке, неудовлетворительных физико-механических свойств получаемых покрытий.

Исследования показали, что ГЮХ-пластизоли являются нестабильными системами, их вязкость со временем возрастает. Скорость этого процесса зависит от природы пластификатора, времени хранения, размера зерен ПВХ, температуры шастизоля и др.

На рис. I и 2 представлена зависимость реологических свойстг пласткзолей от природы пластификаторов. 9

Рис. I. Реологические кри- • Рис. 2. ¿авкс;а<ость вяз-

вке пластизолей с Д05 и ДЬЗ и кости л ? ) пластизолей от эре-

смесями первичных и вторичных менк ( Т ) для различчьл гл* с-

пластифи!гаторов. тифшеаторов к их смесеГ».

I - № + ДГС; 2 - ДО? + ДЕС + ЭЭ; 3 - ДС-5 ¿£С + ГО Г - 400;

4 - ДОФ + ДЬС + ХП; Ь - .ДОФ + ч ПП

Как видно из рис. 2, наименьший рост вязкости ннблддаетеч р смеси ПВХ с ДОНЦ&С-йШ. Хорошие результаты получены со смесь» ДО&+ДЬС-»ПЭГ-400, однако из-за миграции ПЭ1'—400 на поверхность пс: -рутил (что вызывала липкость), эта смесь не бьиа рекомекцочаиа к применению'для пластнфйгаши ПВХ. Применение толы о первич.'Гьт; пластификаторов ДО® к ДБ5 неприемлемо из-за сильного роста вязкости во вг^-.ени.

исследование комбинации пластификаторов позволяет пая.-чкть плаотк- оли различное, степени тиксотропности, что видне на / ас. I: фталйт;-- придают наибольшую тиксотропность, а в сочетании с морич-

нши (себацинаты, ХП) - наименьшую. Такая тшссотропкость не является препятствием для применения ПВХ-яластизолей, так как баллоны при погружении в ванну с пластизолем находятся в постоянней вращении, что приводит к механическому воздействии на исходную структуру и при этом вызывает снижение вязкости системы. В доказательство этому налга были проведены эксперименты, которые заключались в следующем: приготовленный пластизоль с начальной вязкостью 1300 спз разливали в две емкости и выдерживали в течение 4 час (в одной - пластизоль находился без перемешивания, во второй - при постоянном перемешивании мешалкой со скорость» вращения, аналогичной скорости вращения баллонов в ванне погружения. Установлено, что рост вязкости в течение 4 часов при перемешивании в два раза меньший, чем без перемешивания, а при повышении температуры пластизоля увеличивается скорость нарастания вязкости за счет ускорения диффузии пластификатора в ПВХ. Поэтому при приготовлении пластизолей необходимо соблюдать температурный режим охлаздения смесителя и ванны погружения. Каш эксперименты показали, что при температуре охлаждающей воды в рубанках смесителя и ванны погружения 16-20°С температура пластизоля составляет 25-29°С и является оптимальной.

Б высококонцентрированных ПВХ-пластизолях почти вся дисперсионная среда связана с дисперсной фазой,' в результате чего частицы близко расположены друг к другу и разделены между собой тонкими пленками пластификатора, которые и определяют.текучесть пластизолей. По нашему мнению текучесть пластизолей зависит как от расстояния между частицами, которые изменяются за счет гранулометрического состава, так и от структурирования дисперсной фазы (рис.3).

' а 6

Г"'с, 3. л/крс^отогрй^ии пльстизслей с частицами ПВХ размером 10 (а) и ¿0 (б) мкм

Рис. 4. Реологические Рис. 5. Зависимость вязкости

кривые пластизолей - ПЗХ, пластизолей-ЗВХ от времени.

При размерах частил: 1-10 икм; 2-50 ия; 3 - смесь

частиц от 10 до 100 ми (исходный ПВХ)

Характер течения шгасгизолей, полученных из.ПВХ различного гранулометрического состава, показан на рис. 4 и Ь. Анализ изменения вязкости от напряжения сдвига показал , что пластиэоли обладает тяксотропшми свойствами и, с увеличением временя,их вязкость возрастает. Уменьшения вязкости для ПВХ со с?.'есьп частиц разного размера (от 10 до 1005, очевидно, способствуем лучшая их-упаковка в пластизоле, так как, для псевдопластичных пластизолей существует притяжение, которое ослабевает при увелетении расстояния чехду частицами.

Кроме ПВХ и пластификатора, являвшегося одновременно дисп^р-гаторем, в плаегкзоли вводится летучий компонент (разба.'ч:гсль\ являкдийсй тергодннамичесш" плохим, растворителг-к. и.-;,-часках (ксилол, диметшгсульфоксид, уайт-спирит) - лучгкм оказало1 спирит, не 'вызывающий набухания ПЗХ и кспсльгуе*":П н&чи только дл/г разбавления пластизолей.

В процессе- разработки рецептур ШХ-пластизолеЯ возы:кла ходкмость введения кодификаторов, которые в таких системах слугат одновременно вторичными пластификаторами, стабилизаторами вязкости, терло- и светостабилизаторами. При кх применении улучааатся как реологические характеристики пластизолей, так и физнко-механичес-кз;е свойства покрытий.

йа первой стадии разработки рецептуры (рецептура Р 2, табл.2) (внедрена на Ковровском заводе - акты от 15-20.07.78 и 25.01.79 гг.)

для запуска импортного оборудования в качестве модификатора .мы использовали эпоксвдированное соевое масло ОСУ). Однако введение его е состав пластизоля ограничено во-первых, из-за невысокой совместимости и, во вторых, из-за его миграции на поверхность покрытия прк концентрации свыше 6%. Поэтому наш в качестве модификаторов иссло-доваш неполные эпоксиэфиры (ЭЭ) на основе низкомолекулярных эпоксидных смол ЭД-20 и Э-40 с жирными кислотами таллового масла (ЖКТШ или с синтетическими жирными кислотами CjQ-Cjg (совместная разработка с кафедрой лаков и красок Харьковского политехнического института им. В.И.Ленина). Исследования показали, что наилучшим оказалось применение ЭЭ на основе ЭД-20 и 2КТМ. Введение его в рецептуру 5» 2 (см. таблицу 2) позволило уменьшить рост вязкости пластизоля (ранее внедренного в производство) и улучшить физико-механические показатели покрытия (A.c. 732325). Эпоксиэфир внедрен на : Харьковском заводе медицинских пластмасс и стоматологических материалов (ХЗ ШиСЫ) в производство с экономическим эффектом 159 тыс. руб. (акт внедрения от 15,Х1;79, справка об использовании A.C. JP 742-Г/1 от 20.02.89).

Переработка пластизолей-ПВХ в покрытия на линиях наполнения происходит при температурах 130-220°С.

Поскольку ПВХ. является продуктом полимеризации хлористого винила, находящийся в молекуле хлор ('¿6%) обладает высокой химической активностью.

Известно, что термодеструкция ПВХ начинается уже при 110— 120°С, а в случае более высокой температуры становится заметной даже при кратковременной термической обработке. Уже при отщеплении 0,2% HCl проявляется хромофорный эффект, в результате которого происходит пожелтение покрытия и ухудшаются его физиког-механичес-кие свойства.

При разложении ПВХ в присутствии кислорода скорость отщепления HCl значительно увеличивается. Это объясняется тем, что помимо чисто термического, происходит также окислительное йнициирова- .. ну.г процесса дегвдрохлорирования.

Для замедления описаншлс процессов в пластизоли-ПВХ необходимо введение тррмостабилизаторов, которые должны выполнять функцию г^иептора HCl, ди^норильного вещества или антиоксиданта.

Б нагих исследованиях бми изучены и ро:;о«окдов.чни на различных отзпах внедрения следящие стабилизаторы: двухосновной фталат С1>;:;п"1 жидкий комплег^ний стабнл^-атор на основе солей

Sa , Cd и 2п - Итастаб K-ICI (рецептуры 'K-44I, K-UZ,

-'--444, К-4»-, K-4-li.'i, ¿¡¿зработаннкй г.о договору о творч^с-

ком сотрудничестве с ЙОХ АН УССР (Лозинский И.О., 1978), зпокскди-рованкое соевое масло (ЭСй), эпоксизфир (ЭЭ) ка основа ЭД-20 к SKT11, дифею1л-(п-трет--бутил-фенил)ф0сфат. Экспериментальные исследования показали, что за исключением рецептуры К-445, Пластао'ьг К—101 в смеси с используемыми пластификаторами образуют либо гель, либо масляные осадки, что вызывает значительный рост вязкости пластизо-лей и нетехнологичность их использования.

Как правило, термостабильцость пластизолей достигается применением смеси термостабилизаторов, обеспечивавших синергический эффект.

Термостабильность пластизолей определялась по ГОСТ 14041-68 при температуре 160°С до появления свободного хлористого водорода, вызывавшего изменение окраска индикаторной бумаги "конго-красный". Термостабильность исходного ПЗХ по приведенному ГОСТ составляет 15-17 мин.

Пластизоль, содержаний в качестве теряосгабилисатора смесь Д01ТС с ЭСУ, имел термостабильность 30 мин. применение ЭЭ взамен ЭСИ в сочетания с Д05ТС увеличило термостабильность до 32 мин., почти вдвое снизило вязкость, пхастизояя и ка 30^ повысило физико-механические свойства покрытия.

В дальнейшем, нами проводились исследования по совершенствовании рецептур пластизолей с целы) исклвчения токсичного ДОФТС, уменьшения роста вязкости, повышения тераостабидьностн, физико-механических свойств и скольжения покрытий.

В таблице Z представлены оптимизированные рецептуры пластизолей, их сйойства и физико-механические свойства покрытая, получен- -них на их основе.

В результате лровэдегаад нами исследований на ХЗ ШиСЛ была внедрена усовершенствованная рецептура > 4 (акт внедрения от 9.01.61 г., акт об использовании рацпредложения* 22БЗ от 31.01.60), обеспечивающая оптимальную вязкость плаеткзоля и хорошее скольжение покрытий. В качестве термостабилизаторов в ной ct.--ла использована комбинация веществ К—'АЬ и ЭЭ (термостабилькосгь пластизоля составила 34 мин.). Экономический эффект от вне-г ".hv.p равен I млн. 4i;0,3 тыс. руб. При этом экономическая э&ехтивкссгь на I руб. затрат составила 3,28 руб. (справка Хо ЛЛиЗД 761-П! от 30.01.67'г., справка ВШЖТЛС от fc.0u.6o. г.).

В нашей дальне tee Я работе по совершенствовании ресептуры плас-тизолсЛ проводились исследования, направленные на замену дорогостоящих и дефицитных пластификаторов ДБС и ХЛ-470 более д&шеэьми и доступными - ДЪ$ и ЛИ, а тахке металлосодерхачего К-44о на органи-

ческий - дифенил-(п-трет-бутил-фенил)-фосфат (ДФИЕФФ), не применявшийся ранее в качестве термостабилизатора. Обнаружено, что комбинация ¿ЩЕФБ а ЗЭ, отдельно не. придаацих высокую термостабильность пластиголям, вызывает значительное повышение термостабильности (рецептура .¥ 5). Использование в рецептуре пластизоля даИБМ совместно с ЭЗ повысило термостабильность до 42 мин. Данная рецептура защищена авторским свидетельством № 118351b. ^ ^ ^

Свойства пластизолей и покрытий на основе ШХ. .

J№ : Наименования : ЕР рецептур пластизолей и соотношение ком-„„ . . понентов в м.ч. _ пп : компонентов :— -—_-. — — —— — — —--______ —

______¿ I 2 _:_ J?_3_ ¿ -АЯ- _"•_ l ¿ _

Í7 ПВа '. ~ 100,0 ~ "l0076~ "lÓoTc" ~ 100,0 " "96,0

2. ДО® 30,0 30,0, 12,0 . 22,0 22,0

3. ДЕС 30,0 - 30,0 16,0 10,0.

4. ДЕФ - - 5,0

5. ПП - . ■ - - -6,0 5. ХП-470 - - - 10,0

7. ЭСМ 5,0 - - - -

е. дате 5,о ¡¿.с - • - -

9. К-445 - - 5,0 5,0 -

10. ЭЭ - 6,0 ■ 6,0 ' 6,0 6,0

п. дашю -' - - - ■ - ' ю.о

12. -У-С 15,0 1о,0 13,0 13,0 13,0

13. ПЭГ-400 . - - 1,5 -

14. ТЮ2 2,0 2,0 1,5 0,5 -

15.- Пигмент голубой

__^адоиианинешй _ _ _Pj_25__0,08_ _ 0,06___0аСВ _ JD^O? _

Свойства пластизолей и покрытий из них

Вязкость » , в спэ Тб40 ■ 900 600 *б20 ~800*'~

с ■ "4Ü0U" ZIÜCT ТЖГ Т00СГ 325СГ Тсрмостабильность Т,

в как' 30,0 32,0 32,0 34,0 42,0

Лредгл прочности при

-¡аотяженяи 6г, в .¿Та 10,0 13,0 16,5 13,5 15,0

'^тносктпльное удл^нс-

ь.:с £ , п % . LOO,0 670,0 570,0 ' 420,0

и-пльх'-ну.е по наклонней плос»ости, в град >45 45 >45 45 2G

* ру:-: °<сть гласткзолей: е числителе - начальная; в знаменате-- ■> часов.

г,одтв«р«докгя полученных результатов по терюстабильности г.гпептур 1Б,.-пласткзслей был использован дкфф«ренциально-термичес-■ ангине, позволяющий наблюдать химические превращения макромо-

лекул полимера, сопровождающиеся тепловыми эффекта».»«. Испытания проводили с помощью дериватографа системы Ф.Пзулик, Л.Паули;-:, Л.Зрдои (Венгрия) в неизотермических условиях со скоростью нагревания грэд/ыин. Количественной характеристикой служила темперагта, которой начинается интенсивная потеря массы сбраг.па.

В таблице 3 представлены температура начала разл<*».внк«:. температура, соответствующая максимуку скорое?" ра&яаге-ия.«: "

интервал температур ( ), в_которои наблюдается потеря масс>.: исходного образца.

Таблица 3

Данные термического анализа ЛВХ-пластизолей

Номера рецептур . : <1 : ¿2 : : Примечание

Исходный ПВХ 195 250 55

Рецептура Р I 200 260 60

Рецептура 9 2 206 266 60

Рецептура Р 3 - - - Яз-за миграции

■ 1ВГ-400 не исследовалась

Рецептура £ 4 210 273 63

Рецептура $ 5 195 269 74

На ДГА исходного ПВХ начало разложения наблядается при температуре 195°. В интервале температур й £ = 55° разложение сопровождается потерей, масск 80«.

Введение в рецептуру ДОЗТС к ЭСЛ (рецептура !? I) и ДОЗТС л ЭЭ (рецептура Р 2) сдвинуло температуру начала разложения* в сторону .увеличения на о и II0 соответственно и увеличило интервал температур ДО чт0 указывает на некоторое поведение термостабильнос".и пластизолей.

замена в пяастиэоле ДС'5ТС на К-4-1'. (рецептура ? 41 г.?1 г -"а, что начало разложения, связанной с потере" массы на 1<Л, сгпргрсж-даетег большим экзотермическим аффектом, чрм в рецептурах v * Т 2. Это екдо? 1'льствуег о некотором упорядочении структур: пел.^ч -ра, что в своп оч»*ггдь приводит г уврличеига интервала термостабильности. '.'.з данных таблицы 3 видно, что температура у;-.;-енк&льной скорости разложение возросла до 27°, а ^ увс-личи-лось ка е° го сглененкв с ксходшл ЛЗл.

Введение в пластизоль комбинации ДЗЛЫЗ и ЭЭ (рецептура ? э) показало, что начало разложения, связанное с потеряй масса л/ль на 14а сопровождается экзотермическим эффектов в реакционной сре^е.

. Согласно таблице 3 ¿.t увеличился по сравнения с исходным полимером на 19°, что значительно вкае, чем при 'применении описанных выше термостабилизаторов. При замере с помощью медь-констанкшовой термопары (термоЭДС измерялась цифровым вольтметром марки Щ 3410), закрепленной на стеклянной баллоне, истинной температуры полимерного покрытия оказачось, что ыаксщлальная температура покрытия в технологическом процессе из. установке составляет 220 i 3°С, что соответствует »¡аксиальной степени упорядоченности полимера к в то sc время далека от темпзратуры его деструкция.

Таким образом,■можно сделать вывод, что с введением в пяастя-золь совместно ДБИБ5Ф и ЭЭ был оптимизирован процесс тсрмостабили-зации ПВХ при формировании покрытия и что данные, полученшэ с помощью ДТА, согласуются с данными по определению термостабилькости рецептур индикаторные способом.

Рецептура пластизоля # 5 (A.c. I II635I5) была внедрена s производство на ХЗ ЙПиСЙ (акт использования от 25.01,88, справка о внедрении 39-ГИ, от 5.01.69 г.) с.эг.окоштегскки аффектом 30 тыс. руб.

В результате проведенной работы были разработаны техшлескне задания на лабораторную установку для приготовления шастизолей и нанесения покрытий ка стекллишз аэрозольные баллоны; лабораторный, опытно-промышленный (рассмотрен и утверхдзн хокиссаей ВНЙИШС 19.10.76) и прокшяенявЯ (учверзден Иинь-едпроиоа 06.01.81 р СВ-80) регламенты; ТУ 64-2-265-78 "Баллоны стеклянные аэрозольные с са-цитшм покрытием на основе поливяйилхеорида". к ТУ 64^2-3-82 "Баллоны стеклянные аорозольиые с защитным пояюгерйш покражей"; выданы Гипромедпроку исходите данные на проектирование цеха пл&стизохь-ных покрытий на Ковровском стекольном заводе; внедрвш споксиофир к рецептуры пластизолей по двум авторски свидетельствам и рацио-. кализаторскому предложению с о*щим экономическим аффектом I кян. 029 тыс. руб. '

3.2. .¿сталлические аэрозольные баллоны

руСсжок из обарго количвмьа производства фармацевтических

(свыг, 300 млн. упаковок) более СОИ выпускаются и ттсл-л/ч'-еггх (1.:лсн1х. Яри зтем наибольшее распространение получила' '¡у: нонсблсчные.

¡Галлокк vxvk>? оччгидяые п; -имущества перед стек... ■ • о::асн;:, та:: ка;: могут впдррг.пзать без разручпонии бо-' Л-г.л'я,:.: прспол/'-'Ь'тор; стой/:; удярлм и друг;:.« ксхани-

;< рсз.'л'Йс?.-.:^; втро<: логче; деажвло; удобны в оорацунаи и др.

Недостатком таких баллонов является их подверженность коррозии з агрессивных средах некоторых аэрозольных препаратов, который устрани.;' рациональным подбором компонентов препарата или защитным полимерным покрытием внутренней поверхности.

- 3.2.1. Исследование процессов коррозии алюминия с пропеллен-гамн, модельными средами и вспомогательными вещества}':!

С целью решения практических задач по создай» и использования фармацевтических аэрозолей процессы коррозии изучались в баллонах моноблочных алюминиевых (ОСТ 6-15-607-72) и разработанных нами по техническому заданию (АДГ.003 ТУ), а таете на алюминиевых пластинках размером 9 х 30 х I км.

Обнаружено, что изменение в аэрозольном баллоне таких физических факторов, как давление, концентрация, температура, строение исталлическоЯ поверхности вызывает появление разности потенциалов, чзрпав^ей сзсэ энергию в химическом изменении смиемы.

Теоретические и экспергдаентальные данные позволил;! нем понять пркчиш пяттгага - наиболее типичного вида разрушения. стена:-: аэро-оольшх баллонов, изготовленных из &шшш>. Поскольку равнозеешй потенциал алюминия отрицательнее потенциала кислородного и водородного эдэятродов, то кислородная и водородная деполяризация для алпздшпя термодинамически всзиохна. Анодные и катодные роакнии локализуются на тех участках, где протекания их облегчено. Такси.".'-.: могут быть поры з скяской пленке на поверхности аш/иния, тпч;;н с «породой» кристаллически« строением металла, до^екты в лаковом тикоррозионясы слое. Точешгый участок с гетерогенной поперхностъч - анод, остальная, гораздо больиал поверхность - като;;. Всл>'Д-т5|'-? нейыгод!!1го соотксаеняя- поверхностей - кедсй анодных :: гольаея :г •■-тодких участков - происходит развитие коррозии ¡и в сир;:ну, • п глубину металла» что я приводит к ппттингу (сквоаному ; пг-стенки баллона).

В аэрозольных упаковках в качестве пропелл'Лггоя ч>с:<» к-п использует осиленные фторхлораамецонные углезчдсрсды »хлид •.••.'• :.-да мотака,. бутана и циклобутана а связи с их ¿погсс':".-с •««.»» -яаться со доогими органическими ¡кострами, хкк^ч^сгоЛ /::.-: т к нзтоксичкситьп. Они зг.-ачктг'дьно отличаются ;ууг о-, дгугч : .:-■-.>; химической яктмгности, от которой записи? ск.бклыгос?ь ел ■ -

дон - лекарственное средство - адкминуй.

Проп*донны« исследования по згагмод-от ■■■¡■•л.пн-.-х хл с. аяшдакетоми балг.'м'Ули позволили "гсст'юк':* г.яд > ¿--.'•г I:;: ■',/. икчоскоЯ активности: ",-УЛ ; 1М;22; 114 ■■22;1Я;Ц ■ Т.::-, . 1С;

;: Г.-.Ы'.-г V, т.'Л'И.сС".:

Спирт этиловый и вода является основными растворителями лекарственных сходств £ аэрозольных упаковках. В отсутствии хладонов они оьагаваит очень слабое корродирующее действие. Сочетание хладона II с указанными растворителями приводит к сильной коррозии с «ол-ньг< раоруцекием алюминия. Смесь хладонов II с 12 незначительно уменьшает коррозионную активность среда. Хладон 12 в присутствии воды и спирта гвдролизуется в меньшей степени, чем хладон .31 и поэтому процесс коррозии менее интенсивен. Не следует считать, что ксэлегтропроводнке среда не вызывают коррозии алюминия. Разрешение алюминия абсолютным зтадовыи спиртом - пример коррозии химического типа, продуктами которой являются алкоголят алюминия к водород. Доведенные нями исследования показали, что хладон II и смесь хла-дгкос II к 12 не применимы в сочетании с водой и спиртом в алэомн-нкевых баллонах.

Кроме водных, спиртовых и водно-спиртовых сред мы изучали воз--дсйстьпс на алюминий жирных и эфирных масел, их смесей, смесей масел со спиртом различной концентрации, йодно-спиртовых сред как самостоятельно, так и в сочетании с хладонами. Исследования показали, что хирные и эфирные масла и их смеси не вызывают коррозии аллминия; спиртовые растворы кислот, йода и др. активных соединений выокваот коррозия, особенно в присутствия хладона II.

Анализ полученных результатов исследования коррозии алшкния в скосгх "хладон + модельная средЬ" позволил расположить пропал-л^нты и модальные среды в порядке повышения химической активности:

хладон II хладон II с 12 хладон II с 12 хладон 12 хладон 114 с 22 хладон 114 с 12 хладон 114 хлпдон 142

хлсден С 316

раствор йода Ж спиртовый вода дистиллированная спирт этиловый

раствор масла эвкалиптового спиртовый

раствор увдецкленовой кислоты "Ле спиртсвыЯ.

раствор глифораля спиртовый

раствор оливкового масла спиртовый

раствор оливкового и эвкалиптового масел СПКрТОМчй

смесь оливкового у. абрикосового масел Гост химичу с.-:ой ытивностк в сжспк "хладон модельная среда" Прйррдоьнь-Й ттд активности сксгемы "хладом + моделььоя среда" дагт рссмсж.чэсгь прогнсакровять ¡тррооию аллминиг »три разработке составов аэрозольных препаратов с высокой достоверностью.

Вследствие того, что поверхностно-активные вещества (ПАВ1* пь-лгг-гег важней ,«•/мпонентьык аэрозольных препаратов, нами было изучено их кг* алгмкииевые баллоны. Установлено, что наиболее

активными являются: катионнсе ПАВ - це'тилметиламмонхй хлорид и к«-ионогэнные ПАВ - лолиоксил-40-стеарат и оксиэтилирозашгь'е сп;:рты шерстного воска. Слабо выраженную тенденции к разр^ени: алгмнки.-т проявили неионогенные ПАВ - твины л 0С-20, а также анионактиыхо вещества - эмульгатор Р I, эмульсионные воска и олеат калия. Отмечена зависимость коррозионной активности океиэтщгкрозанкьк спиртоя перстного воска от степени оксиэтилирования. В растворах менее оксиэтилированногс 0ЭСШВ-5 алюминий разрушается слабее.

Наибольшая коррозия наблюдается в растворах ПАВ, имеэдих полярный характер молекул, в растворах со значением pH, леяя^им з кислой и щелочной области, а такзсе в растворах, содержащих высокие концентрации ПАВ.

Таким образом, проведенные нами исследования дали возможность управлять процессами коррозии алюминиевых баллонов при создании аэрозольных препаратов. Установлено, что коррозия уменьшается при малых концентрациях ПАВ, выборе наименее активных химических веществ и пропеллентов. Кроме того, анализ результатов исслсдозаний показал; что при защите алшиния лаковыми полимерными покрытиями на основе фенолоформальдегедных смол (лаки ФЛ-559 и С'П—1.27'1 возможно предотвращение процесса коррозии. Защитное действие полимерного покрытия основано на высоком сопротивлении пленки. Высокоумное покрытие препятствует движении ионов и снимет ток до оч<:нь малой величины.

3.2.2. Исследование процессов коррозии а аляминиовых баллонах с аэрозольной препаратам;*.

Изучение модельных сред дает лишь обцео представление о возможности применения алшиниевых баллонов для аэрозольных препаратов. Точное моделирование препаратов не представляется яоаможи:^!, . поскольку являясь, как правило,многокомпонентными сисюмми, препараты кроме пропеллентов, растворителей, основ, ПАЗ сод«ржпт .".оп-ригенты, солпбипигяторы и др. вспомогательные вещества, а t.'ik»» лекарственные средства различной химической природ*. Л-гс-му окончательные выводы о возможности применения алгакшпвых б^лз'жое можно сделать, изучив их стойкость непосредственно при контакт'» готовой лекарственной формой.

Результаты изучения взаимодействия некоторых гюрозольм.-х паратов с члкыинксвыми баллонами без г.о:-р:'г;:я и с вн;,7р<-;нн;:м г.с. -рутием - лаком Яя~йй9 представлены а таблиц« 4 ( - усы»«—'/.'-

массы образна, в б - предел прочности яягмыш пру per:-. -нии, в .'¿¡Iii; максимальная глубина разрузенуя подкидного - -

Wx, в um).

Таблица 4

Результаты изучения взаимодействия аэрозольных препаратов с алюминиевыми баллонами (в -числителе - с лаковым покрытием, в знаменателе - без покрытия) в течение 24 месяцев при темпераззфе 22 + 2УС

: Наименование :А в %'• {Эр» a iffla i : Внешний вид покрытия

гх "i гпа^лта : ; :в ыкм : и баллона

т а • Э£аткн -11,0 . ¿0 >10 Разрушение пленки Коррозия типа питтккл

2. Дерказоль -iöo.o" Полное разрушение пленки и растворение алюминия

3. 5еш.ортсзсль -IC,0 - 7,Б 91 >10 Разрушение пленки Коррозия типа питтинг

Инг&лип? 84 >10 Вспучивание и разрувение пленки Точечные очаги коррозии

и. Стрсптоутазоль -21,1 72 >10 Разруаение пленки Точечные очаги коррозии

С. аэрозоль Нитазола __ _0 _ ~С 126 0.1 Ьез изменений Без изменений

i . Какеток _ 0 _ "Ö" 126 0,1 Без изменений Ьез- изменений

с. Каи^смек _ 0_ ~ о 125 1 0,1 Без изменений > Без изменений

-j. .л1виак — £ — 12Ь 0.1 Без изменений Ьез изменений

ii^ - глубина разруяеншз покрытия из лака £2-Ь59, полученная с помочь® профилографа-лрофилоыетра модели 201. Глубина впадин бо-

1С икк указывает на разрувение средой пленки защитного поь'ры-Ti"- и последуте;ие процессы юррозки поверхности алюкиния.

тиСлицс 4 доказано, что препараты Эфатин и Дермязоль ока-зились гесьыа активны г лаковоку покрытие к алюминию. Коррозия ти-ла гиттинг нзСлядалась ¿хе после I кес. хранения. Анализ поляриза-¡п'сьн'лс грки-'х показал, что поляризусыость элегтрода со временем оьччит--льно умс"!-:ыпа°тся к скорость электр ох»мичеекой коррозии воз-1

v'r. К-.-розкснHtui активность Зфаткыа связана с содержание« ;оди:ггс количества сг.ярта, ь -также наличием кона хлора в новокаин«.* г "-ьо.

,:.°1>«а:-сль горрозктоно ахинеи вследствие сочетание спирта, ;ч-сы/лскогГ'Г., салициловой г. йензойиой кислот, а также смеси хла-^ дснор П к 12.

Для препарата Фенкортозоль непригодная оказались как поирн-тые, та!к и ке почрктге лаком баллоны. ^'^а!лиЯ. препарат, креме большого количества во;;''-, содержит довольно активный растворитель этил-целлозольеи гидрокортизон, выгываящке разрушение пленки и алюминил пкттингового типа.

3 алюминиевые баллонах с ведно-епкртоямми препаратами ¿¡нгалипт и Стрептоуразоль наблюдались точечные очаги коррозии ужо через 5 и II мес. соответственно. Покрытия из.лака но обеспечивает защиту алюминия от коррозии. Хотя в стих препаратах в качестве пропеллрн-та использован Инертный сжатый газ - азот, коррозия алюминия и разрушение защитной пленки происходит вследствие содержания, в их составе значительного количества воды и спирта. Сильно щелочная сг»да йнгалипта (рН 8,9) и кислая Стрептоуразоля являются причинами коррозионного процесса.

Аэрозоль Нитазола, хотя и содержит в своем составе воду (36,21 г) и' спирт (2,04 г), не вызывает коррозию алюминия. Объяснением отого может служить то, что в состав препарата входит олу.е-ковое масло (6,783 г), придакцее пдрофобность поверхности алюминия. Кроме того, содержащиеся в препарате эмульсионные воска, ингк-бируют процесс коррозии. Анализ препарата на соответствие В*С 421271-82 позволил рекомендовать алюминиевые баллоны для его упаковки. На препарат разработана ведомость изменений I (утверждена .43 СССР Ib.03.64 г).

Аэрозольные препараты на масляной основе - Каметон, Кам^омен и Ливиан химически инертны по отновенив к алюминии и не требуют "ги защиты полимерными покрытиями. Для них установлена высокая ст'-лгнь поляризуемости, практически не изменяющаяся во времени. Анализ Ка-метона на соответствие ФС ,42-1и34-81 и Кям|юкоиа на соответствие ФС 42-1991-63 позволил рекомендовать алюминиевые баллоны для их упаковки. На препараты разработаны ведомости I (утверждены СССР 2Ь.07.8:> к 13.04.84 г. соответственно).

Таким образом, проведен»« исследования позволили определить возможность применения моноблочных аллминиепых балленоп для £ар!<.»-цчвтических аэрозолей. Их пгименркио'дае? возможность ин.ччитольно расширить производственные мощности аэрозольной промь^лчинт.-ти.

По результатам проведению: исследований О'^и гп'.'работаим техническое заданно на изготовление алеминирв;;х баллонов л соств'.'т'-'?-В}тицаи нормативно-техническая документация (технические условк? АДГ.003 Г/ и. ведомость изменений ? 2 к ССТ - протс.-сг.

• со веяния от I0.10.63i; проведано искитсш»*баллонов на лип.'.;: полнрки« в кгоиаводстветч'х условиях ЛО "¿ссх/.«.»;щмп?-:уцлчы"

то:.ол совещания от 03.11.82); получено разрееениг Главного аптечного управления i£¿ СССР к Фармакологического комитета 3G СССР (письма Р 1341b от 2I.II.t3, JF 2II-I442/I6b4 от Ь.04.84, J? 2111100-4305 от 25.10.64) t:a выпуск аэрозолей Наметен и {¡амфомен в металлических баллонах; разработан« ведомости изменений на Каметон, 1лмфсмон и аэрозоль Нитазола и осуществлен выпуск Кретона в кол. I млк.?46 тыс.уп. в I9SC г. на ПО "¡¿ссхи«фармпре параты" и Камфо-мааи - 1.00 »ыс.уп. в I96C-I9Ü7 гг. на СЗ ВШШС (справка БНШЯТЛС У СО/476 от 17.02.69 г. и письмо 03 В5ШХТЛС V 02/160 от 12.01.86 гК.

4. Разработка, исследование к внедрение клапанно-распылительню; систем

Клапанно-гаспклительная система является неотъемлемой частью мгсзсльноЯ упаковки и наиболее ответственны» ее узлом.

/•игаляцисшще преларатм ОЬггалипт, Каметон, Ксдфомен и др.) tj-?í\tt тзк;;одисперсного распыления, в то время как .препараты для ¡'.'..руЕНОго пртеенекия (Ливиан, Оксициклозоль и др.) требуют лиеь "г{ убого распыления". Некоторые лекарственные средства (венкорто-золь, :1нтазоль к др.) должны выдаваться в виде пены, а различные . сусчпнзми - в виде порошка. Характер упакованного лекарстве1шого средства, его консистенция, состав и способ введения определили нес'.ходгодасть сосдания широкой номенклатуры различных типов кла-пзнно-распилительнмх систем.

4.1. Разработка конструкций клаланно-ра спилите льшх систем

С ц^льс разработки конструпгий клапанно-раепклительннх систем i- г.ьядчк технических заданий на их изготовление нами была создана ? - сr.c г -¡¡J? кт£_пьнл.я установка для определения качества распыления п^-лар-атсв по статическим отпечаткам v. углу факела распьиа.

Лсследоьаккя. показали, что статический отпечаток факела рас-лыла ira с. С) имеет три зоны: Sj - площадь внутреннего плотного распУЛг-'-'иого nj* парата, состоящего, как правило, из крупных vf'.ctr;:; S- - полезная площадь (площадь обрабатываемой поверх-Vicctv !, состояла* иг »ira частиц к 5 j - плйвддь тешей зоны разброса частик. Статический отпччаток факела удовлетворительного .".пч-легк пилучагтея, гогдй S j crpekiftcs к нулв, a S¿ Sj ■

Рис. б. Схема статического отпечатка факела

Экспериментальные работы по выбору распылителя для наружных покрытий,суспензий, растворов и пленкообразующих препаратов осуществлялись нами на разрабатываемых отечественных Цивиан - раствор, Девазин - пленкообразутаций, препарат с цимилзлем - сусмнзн-онньЯ) и зарубежных (Антисет - Италия, Пластубол - ВНР, Океи-горт -ПНР) препаратах с различными распылителями фирмы Италия (модели 425901, 424401 и др.) и экспвримеьтадьмгми отеч;;т-венными распылителями I, 2, 3, 4, о с диметром рыходкоро отверстия 0,3, 0,4, 0,0, 0,6 и 0,7 мм соответственно).

Исследования показали, что для распыления препаратов на псп-'ох-ность необходим длинный факел распыла с углш - 13-17 грзд <,'. статический отпечаток с наибольшей зоной 2 1: ^

этом, диаметр выходного отверстия для жидких и суспеноионнкх пт-""а-ратов должен быть 0,о мм, а для пленкообразующих - не менее 0,7 км.

Механизм распыления

Известно, что .дробление жидкости на мельчгйаие члегш»- пгеи ходит в результате увеличения ее обгема. Нвдкость стремится сохранить минимальный объем, оказывая сопротивление силам межмолс.-;лг го взаимодействия, пеэтему ее распыление тр^Сует затраты он'-рг/к.

Аэрозольные упаковки дагт возможность дисг.орпгртрять в »^кницу времени значительное количество вслества с получением ча< сравнительно малого размера, для чего прм других способе* «о^дин;*.* аэрозолей потребовались бы другие виды энергии.

Леследопдния показали, что для и:!г-.л.п;мснт.;х препарат .->2 Тр.-._ буемуи дисперсность можно' получить прз кгглтоз."лм«и я ?г.ггг-литг-."" отверстий диаметром 0,о мы - входного, 0,4 - яиходого при сСч^у-заморы предварительного расширения (форка^^ра) 0,1ч. смэ.

Для вцдадк пенных препаратов косбход/мо использован:;» нага:;--, коне ;ру:-: НИ И КОГОГЫХ ОТЛКЧЛЮГС* тем, что- 8 НИХ роль ^.ог:-^: играют длиннее, рзегйряягзк-ся к выход}-, .-•-■айолн з содзват-л" нчсодо.

с д/.анетрок входного отвэрсхкя 0,0 мм «^выходного - 2,5 мм или щели с площадью поперечного сечения 15 мм^.

Как ¿-же было отмечено, режим распыления является важной характеркстикой аэрозольной упаковки. Его изучение при разработке препаратов позволяет выбрать наиболее приемлемый пропеллент, его соотко-с концентратом а конструкции клапанно-распылительной системы.

Для иллюстрации распыления на. рис. 7 представлены различные рариинты факела распыла аэрозольной упаковки Ливкан для лачеккя ст.сгср;л: ран у. Зфагик - для лечения бронхиальной астмы.

Как видно.из рис. 7.1 для препарата Хквиан при соотношении концентрат ! смесь хладонов П и 12 (1:1) с распылителем £ 3 (диаметр выходного отверг стия 0,5 мм> поддается отличный факел распыла, частицы которого находятся в основном в рабочей зоне статического отпечатка с углом распыления 17 град,и расстоянием до поверхности 100-120 км.

При смэне распыли еля Р 3 на -124401 (рис. 7.2) 90$ частиц попадает в зону При зтом угол распыления составляет 6 град., а длина факела 1>0-60 мм. Эффеьгивность такого распыления очень низкая, так как упаковку необходимо держать очень близко к оаоговой поверхности и для ее обработки необходимо значительно больше > розеин, Т!и. .как падает скорость распыления.

Лрт использован«/. распылителя ? 5 с диаметром выходного отвернет/г 0,7 ик (рис. 7.2' происходит наибольший вынос частиц во внешни» Г.оку р&елкленкя С 53> при. угле распыления 2Ь' град, и расстояние иГ- мм. до оСра^Гг.тнемой поверхности. Таюе растление является яг^йеутивжэ*, ты к»." блрчет за собой перерасход препарата и нпудг;-ство с-гс нанесения на сасоговую поверхность; упаьевгу кеобхо-дл»с такяг держать Схиг::о к обрабатываемой порерхности.

Пг>. втккенеккв рас плите ля' К 4 с дигшетром выходного отверстия

I

X . .._»... . , 1 .... Т _____ .1..... -3

2

3

4

.. . .■-■ п . . 1. 1 ■ - - * - г • • '

.. ..ТЗ* ^

Гяс. 7. Факелы распила пьгг.драта Хивиан (1 - Ь) и

Чяг,:к (О.

0,6 ш - расстояние 100 мм, при котором частинь! попадают на обрабатываемую поверхность, и угол факела распыла в 19 град, является оптимальными, однако 30!? частиц при этом выходят во Еиегмоп зону и не долетают до поверхности (рис. 7.4), что влечет за собой перерасход препарата.

На рис. 7.5 приведен факел распыла препарата Лиэиан с заменой в нем смеси хладонов II и 12 на хладон 12 с распылителем " 3. Параметры распыления (угол и статический отпечаток) практически остались прежними, что и для Ливиана со смесью хладонов II с 12, однако значительно возросла скорость распыления, что потребует почти вдвое увеличить расстояние до обрабатываемой поверхности.

Для инг&лшщонных препаратов наиболее важной характеристикой распыления является дисперсность аэрозоля. При этом расстояние до поверхности и угол распыления не являются критерием сценки препарата, так как зго применение осуществляется при акт? вдоха. На рис. 7.6 представлен короткий факел (50-70 мы) с мелкими частичками в „ . виде облачка, удовлетворяющий Требованиям, предъявляемым к противо-астнатическому препарату Ефатин.

Проведенный комплекс исследований позволил разработать технические задания, на различные конструкции нлапаяно-распалительных систем, послуживших основанием для создания, освоения и внедрения в Í968-IS64 рг на ХЗ Ш1иС1Г7 типов клапанон и 14 типов растлителей и насадок.

.4.2, Исследование полимерных материалов для кл&понно-• " распылительных систем аэрозольных упаковок

Учитывая специфику фармацевтических аэрозолей с caloro начала работ по созданию клапаино-расгсылител ьных систем нами был пров»д»!н . комплекс исследований по подбору для них различных материалов.

В свлой с тем, что в лекарственных препаратах весьма трудно обнаружить незначительные количества вецастз, извлекаемых ни пеяи-мпров, в качестве модельных сред были взяты этиловый спирт л 70хладоны 12 и смесь II с 12 и масля (оливковое, яястер.сг.сс * вазелиновое),.составляйте основу многих препаратов. Исгдедовлхи:.'). физико-химические (набухание и выкываеы'ость' а фкэико-мехамичясы.'* (твердость, прочность, удлинение, удельная ударная вязкость) сгся-ства полимерных материалов после контакта со средсЯ.

При изучении физико-механических свойств пластмасс установлено i -что контактируя с модёлыааш средам* я течение года,они незначительно изменились.

. Коэффициенты набухания пластмасс » иегтуем« ср:дах к ааро-

зольных препаратах представлены в таблице 5. Как видно из таблицы о, натеньЕий коэффицкинт набухания имеет пентапласт (п), поликарбонат (ПК), полиалнд-12 к фторопласт-4. Однако П и §-4 на технологичны при переработке а изделия, а ПК и П-12 не имеют разрешения к применению для изделий, контактирующих с лекарственными средства;«.

Таблица 5

Коэффициенты набухания пластмасс в средах и препаратах

ЙйУУйг ЙЯГ?»«,' ш ; ПК » ы* \ п ■}..* _ ___ ______1__X____ __ _

Хладон 12 /лад он II с 12 Р-р борной кислоты Хлористый зткл ¡'.КГвЛНПТ

Какеток

Кам'оыон

¿квиан

Аэрозоль Нигазола ¿фдтин

Оксицедлозаль

16,0 2о,0 0,46

9.3

2.4 10,3

6,3 я,7

4,4-Ь.4

.

10,4 2,1 .0,2 0,2 ь.о

1В,0 13,0

0

4,0 2,6

18,0

23.0 0,4

3,6' 14,6 „П,!> 11,5 4,Ь 15,3

10.1

0,77 2,1

Х.Ь 0,6 1,2 1,2

2,4

4,2

1.1

4,2

2,63

3,17

3,7

3,й6

3,6

5.4

3.5

0,7 . 0,14 0,4 7,4 0,2 0,3 0,25 0,33 0,2 0,5 0,2

6,5 5.Ь 0,2

.0,9 5,2, 3,3 4,3

"образец деформировался.

В результате исследований физико-механических свойств пластмасс пооле хранения в течениз года в аэрозольных упаковках устнсь-лено, что удельная ударная вязкость не изменяется у пентапласта, умекыаается у полипропилена и подкамвда-12 на 10-12Ж; твердость полипропилена. не изменяется, подкамкда.-12 - умгиьсается на 5-20«, а пеиташиста - увеличивается на 1055; прочность й твердость полипропилена не изменяется, н полиамида-12 - уменьшается на 5-20Х.

Коэффициенты н&Суяыюк резин в модельных средах и в большинстве препаратов находятся в пределах 6-18%. Лучшей из исследованных оказалась резина, марки Зб2сс (коэффициент набухания 5-7), которая била ¡«коыечдовьк» для изготовления уплотнительных деталей клапанов. Сдка,ко спиртовые ввтяжки из нее изменяли окраску.

И грязи с пг/м. совместно с ¿енкнградским филиалом ЙМРП нами были проведена раСота л с создан ив новых марок резин на основе б.ута-д)-»к-нитрнльного кя}-чугл СКН-40АСИ с нятемнехэдкм прогивостарате-ла* Л!'-2246 (Агидол-211з разработанных и изученных резин марок

йа-46, а&_53, ал-м, ад-87, мл-еа, м-ш, мд-хео, гучпеи

оказалась резина марки Ж-160, на котору» получено разрешен/? к примере:««)'о производстве уплотнительных деталей клапанов (заключение ШИЗШГ от 20.04.821. Ее внедрение а производство осуществлено на ХЗ ШчСЯ (акты от 9.09.82 и 15.02.83).

Для изготовления уплотнительннх деталей клапанов кы провели исследован:«! по поиску пластмасс, наиболее стойких з препаратах. В результате исследований было установлено, что для их изготовления яозмешю пр$аденеияе ГО ВД марок 18303-120 и 11=03-070 (ГОСТ 16337-77).. При этом, герметичность азрозольнюс углкоаок осталась в тех пе пределах, что и при использовании резин (акт испытаний от 5.08.82).

Предложенная, замена резиновых уплсткятэльккх деталей на полк-этиленовые (удостоверение на рад.предложение 3 2-265 от 8.0:-.Р2) позволила снизить трудоемкость при изготовлении и улучшить стабильность препаратов в упаковке. Экономический эффект составил 85,4 тыс. руб. (справка ХЗ ЖкС'Л от 30.02.67 5 76Г-П1, акт внедрения от 30.01.87 г.).

• Е результате проведенных исследований биига разработаны, освоены к внедрены в производство в 1968-1984 гг, 7 ткпев клапанов: '■"КИН" - нажимной-непрерывного действия, используемый для препаратов Ингалипт, Оксициклозодь, Е.нмзоль, Девовинкзоль, Лявиак, Про-посол, Олазоль, »онкортозоль, Цуаезоль, Гяпозоль и аэрозоль Нита.-зола; "КНД-0,1" - кзяимиой дозирующего дайствия на 0,1 см3 для препаратов Каметок и Камфомсн; "КК" - к&чателькый для препарата Днтри-эол»; "КНДЯА - 0,1" - наяимней доокрударй для протпвсасткатич^сяо-Го препарата Эфатин; "КДД-0,3" и "ШЩ-1,0" - наяимныа дозигу^ли» на 0,3 и 1,0 см3; "ККШ" - палимной непрерывного действия для пс*-•роиковнх'препаратов группы З&дизол и 14 типов распылителей к насадок для различных путей введения препаратов: "РГ" - для горла; "РИЗ" и "РН-1в - длл носа; "РШГ - противоастаатическиЯ, ТКПСР" -для наружный покрытий, суспензий и растноров; "РПСР" - для пленкообразующих препаратов* суспензий и растворов с высокой вязкостью; **РПГ - для горла к качатеяьноыу клапану; "га"-наружный к карательному клапану; "НВЧ, "КВ-1" к "НЗ-2" - насадка вагинальная для растворов я пон; "КС-1", "НС-3% "!Ю-4" и "{'Х-,1." - насадка стоматологическая' с различима длиной и изгибом трубки; "Нц* - нчса,-.-ка ¡¡¡елевая для пен; "110" -.насадка о£талымлог»:чг-с:-.ая к ".'ГГ - н.\>-опдка пенная для наружного и ректального пр;«оне»ат (справа ХЗ ?• 76!/ГЛ от 30.01.67 и сводний акт йнчдрения от ЗО.ЭХ.Ь?).

Исследовакы и рекомендованы полимерные материалы для изготовления деталей кяапашо-расщлительшх систем: СП и ГО ЦЦ - для корпуса и 5-Тока; ПЭ ВД - для сонной трубки и уплотнителькых деталей клапана; резины ЗВ26с к МА-160 - для изготовления уплотнятельных деталей клапана; ПЭ ВД, ПЭ ЦЦ и Ш - для изготовления насадок, распылителей к салатных колпачков. Разработана нормативы о-технкчг с кал документация: ТУ 64-2-11-66, ТУ 64-2-57-83 "Клапаны для медицинских аэрозольных упаковок"; ТУ 64-2-12-68, ТУ 64-2-58-70, ТУ 64-2-Ь9-70 и ТУ 64-2-189-79 "Распылители и насадки для медицинских аэрозольных упаковок".

у. Изучение влияния радиационного ыагода стерваизацяи - на детали аэрозольных упаковок

По свидетельству авторитетных источников, определенная часть аэрозольных препаратов не требует стерилизации, а дашь асептических условий при изготовлении (, 1969). Однако, в практике соьременной фармакотерапии используется значительная группа аэрозолей, требуодкх абсолютной стерильности: препараты для лечения ран и оаогов, обработки операционного поля и др.

В процессе исследований нами было изучено действие радиационной стерилизации (в деагос 2,о - 4,0 ¿рад) на свойства пол »¿арных материалов (полиолефиное, резин), пропзжлентов (хладопое II, 12, 114 и С-31Е), стеклянных баллонов с полимеркш покрытием м'адзии-нкёвых баллонов, применяемых в кастояце-е время для изготовления аэрозольных упаковок.

С поморье ИК-спекгров обнаружено, что при облучении ПЭ происходит его окисление, что подтвеиздается увеличением интенсивности поглощения при частоте 1720 (валентные колебания С»0 груш). Очевидно, происходит дополнительное структурирований, вызванное , р^нсыбинадией радикалов и образованием перекясных мостиков за счет Д1'44узии кислорода в полимер.

Наряду с вмеицкм место окислением при облучении происходят увеличение ненвсьгцемиостк, на что указывает появление полосы пог-лвегенкя при частоте 96& см""*, свидетель ствувп;ей о появлении транс-вкниленовых групп, к некоторое увеличение полосы при частоте Ь6? см"х (винилидековыв группы). Выявленные г результате облучения изменения связаны с киенцим место процессом деструкции.

Нами обнаружено, что в результате облучения незначительно изменяются некоторые физико-механические свойстве полимеров, йа 2-5? утйличивавтся твердость и прочность полимеров, на снижаются

относительное удлинение и удельная ударная пязкссть, узелнч7=аег-:.<1 хрупкость. Однало следует отметить, что все эти изменения неволили и не могут оказать существенного влияния на работу аэрозольной упаковки.

При облучений пропе'ллентов указанными дозами происходит их част;:чное разложение (сссбенно у хладона'П), о чем свидетельствуют увеличение кислотности и появление непредельных соединений. После облучения все хладокы мели нерпияткий залах, а содержание сухого остатка в них увеличилось.

Облучение алшиниевнх баллонов* на привело я каким-либо изменениям их свойств. У облученных стеклянных баллонов изменился цвет - стекло стало светло-коричневым и произопел сдвиг рН в сторону уяэлстения (при нсрме 1,7 для стекла КС-2, после облучедая он составил 2,14).

В связи с изложенным, радиационный метод метет быть рекомендован для стерилизации клапанно-распшштельных систем, детали которых не претерпевают значительных изменений при облучен'/н.и алг.ул-ниеэых баллонов.

6. Контроль качества л технологические особенности производства фаркяцезтотеских аэрозолей

Качество аэрозольных упаковок зависит от многих факторов (правильного выбора состава препарата, пропзллента, баллона, клапана, распылителя или насадки и др.) я требует осооой форыи контроля. При этом эффективные методы и средства контроля качества на вс«х уровнях приобретает важное значение, так кгк позволит влиять на технологический процесс изготовления и получать готовые упакопкл :: минимальной дефектностью и большим сроясм эксплуатации.

Качество и надежность клапанов, мелкие детали которых в основном изготовлены из полимерных материалов, определяется созекупни« действием большого количества производственных факторов, вызы??«-глих те или иные погрешности и обусловлены: природой выбритого материала, способом изготовления деталей с учет'см их конструкции и стабильностью процесса переработки. Ка.тдс? из указанных сво1стз является функцией £У< ) комплекса трях групп игксн.-гчихся фг/.тср.оз У/ =» ; ТI К ^ ), где л - материальный ^Ь':тор,

пр».й физкко-хамипоскио особенности члкромолоСИСТЕМЫ £"?.г.-дисперсность, разветвл«?нио.,ть, налячл» :ю:?злииге»л"й и др.); Т* технологический $а.чтор-учитнпяет способ изготовлена и глр.-ил^тг.и переработки полимера а и?длли*»; сЦ - ✓сяст'р^ивны? глт-ч, -

твриз^кЯ констр;м;пл ягд-;лия и сстст.-и.

- ЗЬ -

Очень ьасокие требования необходимо предъявлять к изготовлению , независимо от того, из каких материалов они нсготов-лгхтся. Особенно ванными характеристиками являются прочность г, ге-окег'рические размеры.

Для стеклянных баллонов очень ваяным показателем является параллельность горловины и дна. Во время герметизации баллоны подвергается осевым к радиальным нагрузкам. Эти нагрузки добавляют бсллоку напрягеше на сжатие, что ыаает привести к незаметному излому стекла у горд о в и ни баллона, которое в дальнеЕгэи под действием внутреннего давления разрушится. Проведенные експеркыенты показали, что допустимая »«параллельность горловины и дна баллона нз дояяка прашдиать 0,05 1аг.

И, наконец, не менее ваянт является правильный к*т5ор технологии наполнения аэрозольных упаковок, начиная со стадии приготовления концентрата, мойки баллонов, подачи их на линие наполнения, г.-реллекия клапана, введения прсаеялента к др. и заканчивая контролем готовой продукции.

Резкие термоудары при мойке холодных стеклянных баллонов могут принести к растрескиванию, что не видно под полимерной оболочкой. Такие Oûjlboîii ка стадии наполнения гтропелленгш или испытания lia прочность к герметичность обязательно разрушатся. Удаление воздуха кз баллонов перед наполнением является необходимой операцией. Лрк креплении клапана на баллон e&sho яыбрать такие условия, которые Ск обеспечили необходимую герметичность, однако не разрушили горловину баллона. Скорость введения пропеллента должна быть такой, чтобы обеспечить заданную производительность, однако, при этом не нвруг-'.ть целостности баллона и клапана. И, наконец, условия проверки ьзроаольшх упаковок на прочность и герметичность додзны обеспечить кх качество.

Испытание упаковок ка прочность и герметичность производится пссл^ кх наполнения в ванне с водой при температуре 4о - 5°С.

Расчет времени пребывания баллона в воде можно произвести теоретически, исходя кз количества передаваемого тепла, коэффициента теплопроводности материала баллона, площади поверхности и тол-ши.чн стенки, а также величины давления в баллоне. Следовательно, длк алиыкниевмх баллонов гремя испытания в ванне должно составлять L- мин., г для стеклянных с полимерным покрытием - 20 мин. Однако, проведенные нами эксперименты показали, что максимальное давление в ул&ковке при температуре вода ЬО°С достигается за 7-6 мин, а для гте ьлякикх с полимерным покрытием толщиной 1,0 мм - за 14-15 мин.

Расчет минимальных утечек пропеллента из баллона ( ) про-

изводили по формуле:

л/тг 36V 24 (5)>

где: ^ - начальная масса упаковки <г>; - масса упаковки (г) после выдержки в течение испытания (час. ); 365 • 24 - время

в часах за год. Установлено, что теоретическая и фактическая минимальные утечки ,з год составляют 2,5-3,6г при применении, в качество материала для изготовления упястнителькыг деталей клапана резин марок 3826с, 1IA-I60 и ПЗВД (акт испытаний от 2.03.1982 и 5.06.IS62).

Величин дозы (/?7 >, выдаваемую дозаруицкм клапане«, необходимо определять предварительна нажатием 3-5 раз на гзток клапана.

• Затек упаковку взвешивают C-Wg), кагкмают 5 раз с интервалом 10-15

сек.и вновь взвешивают (/Яд). Масса одной дозы определяется по фор-ЧГ™: ' ■ « ^ -

. У*."*-- (б)

Для дозирующих клапанов "КНД-OI" й "КНДПА-0,1" доза составляет 0,1 см3 - 14% (протокол испытана» от 02.03.1962).

Процент выхода содержимого (X) рассчитывался наая по формуле:

/Ят - /Г), X « — ----4-- . 100, С?)

5

где "4 - масса упаковки после удаления из нее содержимого (г);

f 5-масса содержимого, указанного на упаковке (г).

Кроме того, нами были разработаны методы определения качества полимерных материалов, коррозионных испытаний ашеминиавых баллонов, наружных и внутренних (антикоррозионных) полимерных покрытий (прочность, толщина, пронипаемость, твердость, эластичность, оптические свойства, химическая устойчивость и др.), рекомендопаннке для включения в нормативно-техническую документацию.

В результате проведенных работ разработаны разделы "Упаковка" в ФС и В4С на аэрозольные препараты -и проект oötstefl статьи "Аэрозоли" для Государственной фармакопеи СССР XI издания.

Для организации промышленного производства деталей аэрозольных упаковок (баллонов и :аапанно-рас пылите льных систем), наполнения апрозольных упаковок; нанесения печати на них били panwiöотанн и 'вьщвны неходкие данные проектным организациям (Киявскому филиалу ТипромедпрЬм, ¡"ипромсдпрсму, НПО "Прогресс") и предприятиям ао изготовлению баллонов и клапанно-распылителькых систем (ХЗ У!1иСУ, Солнечногорскому и Ковровскому стекольным заводам), а таюк напол-

ненке еэрсзолышх ¿-паковок (спрагки и акта заводов и ВНИИХ1ПС, указанные Eme к справки ПШЭ "Октябрь" от 14.02,89 К 16-14 и НПО ' Мйдрояаапром" от 10.02.89 g 2/3C-II-I5Ó4). ,

В II В О Д U

1. Впарзые в отечественной практике осуществлен комплексный подход к разработке, создаки» к внедрен® в прсииалвшюе прокзЕод-ство ведозз упаковок для лзжарсгвонишс средств -«¿щагткческЕх аорозолеП.

2. Исследовано тлиянез состава стекла, форыы баллонов, гсгхл-ну суекни и др. tía свойства йороэсшькык баааснов. Разработано 4 гипо-разкера стекякнних баллонов из стаяла карки КС-2 и требования, предъявляемые к iaa¡. .

Вдгрьке в мировой практике раэработекз. и Еиздрзка. яеавояогаа покрытия стеклянных аэрозольных баллонов.пороакообразныа полиэтиленом высокого давления. Изучено влияние капокштелей, 1ф&сытегой, •вжяшюс факторов к реяиаоа переработай на фшшсо-гШйгсескке и овко-цмштяьзскяе свойства покрыт»:;;.

Разработали и внедрены рецептуры i: технология покрытия стек-лякшс бассонов пя&стизолпш ка основе полсавшяиорцда. йгсаодо-ванн к хыбрака пластификатора, кодификаторы к териэстгбгшазаторц ПЗХ-пямядазежой. йзучзао шпдоггэ природа пластификатора, рааазрав частиц 1Ш я др. ш реологические характеристики пластиэолей. Исследована териостабкльность и ее влияние ка процесс переработки 1НХ-л~астазолеП в покрытия.

3. РвэрсЛоталы научно обосног-актаз рекомендации по пр:>;екг№ю оязага«есых баллонов для фарк8цевт!гчаскгк аэрозолей. Исследовано течение коррозии и аэрозольных ушиогхах из ьлдшшия для проглозиг рования коррозионных процессов при разработке составов прогшратоз. Изучен ряд лако¡фвсочных материалов и внесен в НГД лак 2Л-5ЬЗ с хмльа антикоррозионной вациты акшишевых баллонов.

На основании проведенных исследований доказана стабильность препаратов Каиеток, Кам^юмэн, аэрозоль Нитаьола б алпмхниевых баллонах.

Разработаны, исследованы й внедрена в практику-7 типов клапанов к 14 типов распылителей и насадок для аэрозольных препаратов I различных направленности действия и путей введения.

Изучен механизм распыления лекарственных средств с помсзыэ азроголькых упаковок к разработаны потребительские свойства аэро-

зольных препаратов (качество распыления, доза и др.).

Проведены исследования по изучению взаимодействия модельных сред и лекарственных препаратов с полимерными материалами (пласт-кассами и резинами),.позволившие рекомеедовать их для изготовления деталей клапанно-распылительшх систем (полиодефины, резины марок 3826с и MA-I60).

5. Исследовано влияние радиационного метода стерилизации на свойства аэрозольных упаковок. Показано, что при облучении полимеров соответствуюсрши стеридизушрши дозами,физико-механические свойства материалов не претерпевает значительных изменений. Обоснована возможность использования этого метода для стерилизации

.илапанно-распылительных систем к алюминиевых баллонов.

6. Исследованы реккмы испытания готовых упаковок и характеристики, определяющие их свойства, Разработаны методы контроля качества азрозольных упаковок к технологические параметры их производства, вошедяив в проект общей статьи "Аэрозоли" для Г5 СССР XI издания..

. 7. Разработано 28 технических заданий на аэрозольные баллом^, . клапанно-распылителькые системы, беспропеллентные упаковки, установки для нанесения покрытий на баллоны и др.; 2 промышленных регламента; 7 технических условий; разделы "Упаковка" в ВФС и ФС на аэрозольные препараты, выпускаемые промыпсленностьп; ведомости изменений к 4С на препараты Какетон, КагсЬомен я аэрозоль Ннтазояа для их выпуска в алшикиевых билонах.

8. Разработаны и выданы проектным организациям и прсмндлеынын предприятиям исходные данные для проектирования и организации про-инаяенного производства аэрозольных упаковок и лекарственных средств в них кощностьв более 20 клн s год. Оказана помощь в организации промышленного производства.

. Общий экономический эффект, полученный народным хозяйством от внедрения разработок, , составы 2 или. 64В,7 тыс.руб. Экономическая эффективность на I руб. затрат составил» около 3 руб.

Основное содержание диссертационной работы изложено в следующих публмкациях

I. A.C. 355056 QCCP, ЯКИ В 44<1 Г/095. Лодевск* для крепления стеклянных баллонов /Н.Г.Аярутхн, А.3.Афанасьева, С.Б.Дроздов, Г.К.Дерибо, Н.Г.Телятников, Л.С.Теллерман-Велккий (СССР!. _ » I340347/23-O; заявлено 09.06.69; Опубл. 16.10.72 //Открытия. Изобретения. - 1972. - » 31. - С. _________

2. A.c. 732325 СССР, Ш С 06 1.27/06, С 06 I 63/02. Полимерная композиция для покрытий /Л.С.Великий, Н.В.Црклуцкая, О.Ф.Трухачев,

' Й.Л.Солнцева (СССР). - * 2654130/23-05; Заявлено 16.12.77; Опубл. 05.0b.60 //Открытия. Изобретения. I960. - » 17. - С. 103.

3. к.с. 1183515 СССР, Ш! С 08 1.27/06, С 06 К 5/00. Полимерная композиция на основе поливини«хлорида /Л.С.Великий, В.Е.Мальцев, O.'î-ТрухачеЕ и др. - £ 3685550/23-05;: Заявлено 02.01.64; Опубл. 07.10.85 //Открытия. Изобретения. - 1985, - Р 37. - С. 106.

4. Антикоррозионная защита алюминиевых баллонов для медицинских препаратов /Л.В.Севекхо, Г.С.Еашура, Л.С.Теллериан-Великкй, О.Ф.Трухачев /'/Материалы ыед. секции и секции "аэрозольные бал-доны" II Бсесосз.*конф. по аэрозолям,.Одесса, 25-28 сент.1972 г» - й., 1972. - С. I92-Ï93.

5. Белура Г.С., Великий U.C., Балура АЛ*. Вопросы терминологии лекарственных аэрозоле!! //Ill Все союз, съезд фармацевтов: Tes. -докл., Кишинев, 14-17 огт. I960. - Кишинев, 1980. - С. 328-329. .

6. Б&шура Г.С., Теллермек-Велккия U.C., Сереняо Л.В. Изучение возможности применения металлических баллонов для фармацевтических аэрозолей //Хим.-фарыац.лурн. -1977. > T. II, Р 7. - С. Ц5-121.

7. Баиурь Г.С., Теадераан-ВелшсхВ Л.С., Севеяко 1.В. Игталлические : аэрозольные бадгоиы и защита их от коррозии //Пробя. антибиотиков. - J969.--»2-3 (27-28). - С. 6Î-SI.

6. bauyju Г.С., ТелдармааьВганкнЯ Ï.C., Севзюю Л.В. йеталвкческиб баллоны для упаховкч фармацевтических ю^золеЯ/Дад.-фармац проь-сть: Обзор, юфоры. ЦВНТй Недаром. - M., 1975, - £ш, 3. -37 С.'. ; -

9. Ьадуре. Г.С., Теллериан-Велккяй 1.С., Зайцева И.Г. Применение полимеров для г.зготовления фармацевтических аарозале* //III науч. счкпоэ. "Синтетические полимерные материалы медицинского назначения", 13-15 сеит. 1977 г., Белгород-Днестровский: Тез.докл. -П., 1977, - С. И.

10. Башура Г.С., Тажлермам-БеликиЯ Л.С., Трухячыв С.®. Стерилиза-шя аэрозольных упаковок //Проб*, антибиотиков. - I96S. - * 2-3 (27-ыЗЬ). - С. 72-61. •"-•■.- ■ " ;

П. Белн.чи* ¿.С., Оркдорода М.М., Берлин А.Н. йеспропеллектные упаковки для распадения лекарственных средств //Оптимизация ле- : карств. обеспечения и пути повыжнилвффектилности фармвц. науки: Tes. дохл, ресцубл. науч. конф., 21-22 ост. 1966 г. - Харьков, 1966. - С. 49-50. .

12. Велики! I.C. Вопросы качества в «аделмости Довольных упаковок /Дез. дом. н&уч.-техн. ковф. "Основные направления работ/

в области создания лекарственных средств з аэрозольных упаковках и перспективы их производства", Ленинград, 28-29 мал, 1961. - M., 1981. - С. 17-20.'

13. Великий Д.С. Механ1чн1 насосно-дозу1>ч1 клапани для розпилення л1к1в //Фариац. курн. - 1987. - » I. - С. 32-35.

14. Великий I.C., Бапура Г.С. Новые аэрозольные упаковки /Дим.-фармац.журн. - 19Г79. - Т. 13, И. - С. 79-84.

15. Великий Л.С., Берлин А.Н., Трухачев O.S. Связь реологии и качества, пластмассовых деталей клапакно-распитательных систем фармацевтических .¡аэрозолей //Осн. направд, работы по улучшение качества лекарств, средств: Тез. докл. Всесовз. науч. кон$,, I8-T9 окт.' 1983 г. - Харьков, 1963. - Ч. И. - С. 26-27.

16. Великий Л.С. Состояние и перспективы производства аэрозольных упаковок для лекарственных средств //Оптимизация лекарств, обеспечения и пути повышения эффективности фарыац.науки: Тез. докл. республ. науч. конф., 21-22 окт. 1966. - Харьков, 1986.-С. ИЗ.

17. Влияние ионизирующих излучений на свойства материалов, используемых для изготовления фармацевтических аэрозолей /Г.С.Ьаяура, Д.С.Ведикий, В.А.Ццгварели, Л.И.Иартыненко /Дез. докл. I Всесовз. науч,-техн. тф. по радиационной стерилизации мед. продукции, 24-26 окт. 1978 г. - IL, 1978. - С. 56-07.

18. Влияние радиационной стерилизации на свойства некоторых поли-мершхматериалов.приненяеиых для изготовления аэрозольных упаковок /Г.С.Башура, Л.С.Техлериан-Великий, В.А.Цягварели,

. И.Г.Зайцева //Пром-сть мед.стеклаи пластич. масс: Реф. ин-; форм. / ЦБНТИ Медпром. - П. , 1974. - Вып. 3. - С. 5-8.

19. Вспомогательные материалы в производства упаковки фармацевтических аэрозолей /Л.С.Великий, Л.В.Севенко, И.Г.Зайцева и др. //Тез. докл. 1У съезда фармацевтов Украинской ССР, 23-25 окт.

; .1964. - Запорожье, 1964. - С. 106-109.

20. Дневные флуоресцентные пигменты для полиэтилена /Л.Н.Сальвиц-кал, Д.Г.Переяслова, М.М.ГЬрнер, Л.С.Теллерыан-Беликий, Л.И. Корнилова //Тоа. докл. Всесовз. совещ. по орган, люминофорам, 15-17 сент. 1976 г. - Харьков, 1&>(Г. - С. 47.

21. .^пользование эпокскэфиров для стабилизации поливинилхлорида /Л.С.Теллерман-Великчй, й.В.Лрилуцкая, ИЛ.Солнцева и др. // Вести. Харьковского политехи, ин-та, - Харьков, 1976. - Э^п. II. Химия и хим. технология орган, вво^ств. - С. lA-if},

22. К вопросу упаковки фармацевтических аэрозолей /к.С.Великий,

Г.С.Бааура, И.Г.Зайцева в др. //Тез. докл. III съезда фармацевтов Украинской ССР, S-7 cemr. 1979 г. - Харьков, 1979. - С. II7-II8.

23. К контролю качества аэрозольных упаковок /Г.С.Бааура, Д.С.Тел-лерыан-Великий, В.А.Ццгварели и др.//Ыед. аэрозоли: Тез. докл. Всесовз. науч. конф. - П., 1971. - Ч. I. - С. 33-3?,

24. Краяение порошкообразного полиэтилена дневными флюоресцентными пигментами /Л.К.Сальвицкая, Л.С.Теллермаи-Великий, Д.Г.Дереяя-лова, С.й.Трухачав /Дим.-ферма®, журн. - 1976. - Т. 10, £ 6. -С. 104-107.

2d. ¿вминисцентыое окракивание пластиэолвй на основе полмвкния-хдорада /Л.С.Еелнкий, Л.Н.Сальвнцхая, Т.В.Чумак, О.З.Трухачев //1ез. докл. Бсесовз. конф. "Органические лшашсфоры и их применение в народном хозяйстве, 5-7 дек. 1984 г. - Харьков, • 1964. - С. 31.

26. Некоторые достижения в области создания тары для аэрозольных упаковок Д.С.Великий, Г.С.Бааура, Л.В.Севенко, О.й.Трухачев //Тез. докл. науч.-техн. конф. "Основные направления работ в области создания лекарственных средств в аэрозольных упаковках и перспективы их производства", Ленинград, 28-29 мая 1931. -М., 1961. - С. 21-22.

27. О стерилизации аэрозольных упаковок /Г.С.Бааура, Л.С.Тоялерьш;-Зелнкий, В.А.4цгв&рели, И.Г.Зайцева //Хим.-фармац. пр-сть: Реф. информ. /ЦБНТИ йедПрои. - И., 1975. - Bun. I. - С. 3-13.

¿Е. Определение качества распыления аэрозольных препаратов по статическим отпечаткам факелов /О.Ф.Трухачев, 1.С. Теллерыан-Ведики», Г.С.Бааура, Б.А.Цдгварели //Йед. аэрозоля: Тез. докл. ' Бсесоюз. науч. конф. - П., 1971. - Ч. I. - С. 51т£5.

29. Оптимизация рецептуры пластизояя на основе поливинилхлорида для покрытия стеклянных аэрозольных баллонов /И.Л.Солнцева, С.1!.Каплун, О.Ф.Трухачев, Д.С.Великий, Н.В.Гфилуцкая /Дим.-фармад. кури. - I960. - Т. i4,;'# 4. - С. 76-76.

30. Пластификация хлорсодерлящих полимеров моноэпоксиэфирами / Н.Е.Прилуцкая, И.Д.Солнцева, Л.С.Великнй, 0.в.?рухачев //Материалы на уч.-техн. конф. по пластификация йолкмеров. - Казань, I960. - С. 132,

31. Пластмассы для азрозолышх упаковок /И.Г.Зайцева, Г.С.Башура, О.Ф.Трухачев, Л.С.Теллерман-Великий //Пластмассы со специаль-кики свойствами (термо-, тепло-, иорозо-, водо- и химстойкостью, устойчивостью я действию пищевых продуктов) и их применение /

/Псд ред. проф. Л.5.Николаева. - Jl., 1972. - С. 9-14.

32. Покрытие стеклянных аэрозольных баллонов защитными оболочками /П.П.Неугодов, Г.С.Еапура, Л.С.Теллерман-Велнкий, В.А.Цдгваре-ли /Дкм.-фармац. зсурн. - 1970.- Т. 4, Р 2. - С. 37-42.

33. Покрытие стеклянных аэрозольных баллонов защитными оболочками. . III., Влияние режимов охлаядения на структуру и свойстза покрытий /П.П.Неугодоз, Л.С.Теллерман-Ееликий, О.Э.Трухачев и др. /Дач.-фармац. жури. - 1972. - Т. б,- № 9. - С. 32-37.

34. Полимерное покрытие стеклянных аэрозольных баллонов вихревым напылением. Сообщ. 2 /П.П.Неугодоз, Л.С.Геллерман-ВеликиЯ, О.Ф.Трухачев, Г.С.Еапура // Хин.-фариац. кури. - 1972. - Т.6, Р 3. - С. 38-42.

35. Полимерные покрытия для стеклянных аэрозольных баллонов /А.Ф. Афанасьева, З.Д.Корягина, А.Э.Стреленко, М.Я.Забара., В.В.Дрсз-доз, Л.С.Теллзриан-Великий //Пластические массы. - 1971. - р II. - С. 65.

36. Полимеры для упаковки ГЛС /Л.С.Велнкнй, Г.С.Башура, O.S.Tpy-хапев и др. //III Всесояз. съезд фартцевтсв: Тез. докл., Кишинев, 14-17 окт. 1930. - Кишинев, 1980. - С..106.

37. Применение полимерных покрытий для защиты стеклянных аэрозольных баллонов /А,3.Афанасьева, З.Д.Корягина, А.О.Стреленко, М.Я.Забара, D.S.Дроздов, Л.С.Теллерман-Великий //Информация

о науч>.о-техничзскси сотрудничестве СЭВ, - 1971. - Р 30. -С. 34-36.

38. Применение полиэтилена для покрытия стеклянных аэрозольных баллонов /Л.С.Теллерман-Великий, О.О.Трухачев, Г.С.Башура,

Н.П.Бублик //Пластические ыассы на. основе полиолефинов, фтор-лонбв, пентапласта /Под ред. проф. А.®.Николаева. - Л., 1972. - С. 14-18.

39. Пути повышения качества фармацевтических аэрозолей /Л.С.Великий, Г.С.Башура, Л.В.Севенко и др. //Основные направления работы по улучшении качества лекарственных средств: Тез. докл. Всесоюз. науч. конф., 18-19 окт- 1963 г. - Харьков, 19ЬЗ. -Ч. II. - С. 24-2U.

40. Радиационная стерилизация пластмассовых деталей аэрозольных упаковок /О.Ф.Трухачев, Л.С.Теллериан-Великий, Г.С.Башура, И.Г.сайцева //Материалы медицинской секции и секции "аэрозольные баллоны" II Всесоюз. конф. по аэрозолям, Одесса, 25-2>1 сект. 1972 г. - И.,1972. - С. „19э.

41. Севенко Л.В., Башура Г.С., Теллериан-Великий Л.С. Влияние по-

верхностно-актившх веществ на коррозию аэрозольных баллонов //Тез. 3-й Всесоюз. кои£. по аэрозолям, Ереван, окт. 1977 г. -Ж., 1977. - Т. 2. - С. 250-251.

42. Севенко Л.В., Трухачев О.Ф., Теллермаи-Великкй Л.С. Коррозия

в металлических баллонах аэрозольных упаковок и пути ее устранения //¿¿эд. аэрозоли: Тез. докл. BcecoD3. науч. конф. - М., 1971. - Ч. I. - С. 12-15. . -

43. Севенко Л.В., Теллерман-Беликий Л.С., Бшаура Г.С. 1!зталлнческие баллоны в аэрозольных упаковках //Хим.-фаркац. гурн. - 1976. -Т. 20, F 4. - С. 94-99.

44. Севенко I.B., Неугодов П.П., Теялермак-Взликий Л.С. Электрохимические тесты исследования аорозольннх упаковок //Тез. 3-й Всесовз. кок,!, по аэрозолям, Ереван, окт. 1977. - Т. 2. - С. 2Ы-252.

45. Состояние конструкторских и технологических работ в области создания клапанно-распылительных систем для фармацевтических аэрозолей /Л.С.Теллерман-Беликий, Г.С.Баяура, й. Г.Зайцева и др. /Дкн.-фармац. курн. - 1975. - Т. 9, Р 12. - С. 46-54.

46. Теллераан-ЕеликиЕ Л.С. Исследования в области разработки технологии покрытий стеклянных баллонов для фармацевтических аэрозолей: Автореф. дис. ... кшад. фармац. тук. - Ставрополь, 1973. - 27 с.

47. Теллерман-Зеяикий Л.С., Севенко Л.В., Трухачев O.S. Исследование коррозии в аэрозольных упаковки //Совр. проб д. фармацевтической науки и практики: Тез. докл. II съезда фармацевтов Украинской ССР. - Киев, 1972. -С. 305-307.

4В. Теллерман-Беликий Л.С., Баиура Г.С., Трухачев 0.®. К вопросу определения цвета покрытий на стеклянных аэрозольных баллонах /Аим.-Фармац. курн. - 1974. - Т. 6, » 3. - С. 32-37.

49. Теллеркан-Великий Л.С. К вопросу производства стеклянных аэрозольных баллонов //Мед. аэрозоли: Тез. докл. Всесовз. науч. конЬ - И., 1971. - Ч. I. - С. Ib-21.

50. Теллерман-Беликий Л.С., Севенко Л.В. К вопросу электрохимической коррозии в аэрозольных упаковках медицинского назначения //Тез. 3-й Всесооз. конф. по аэрозоля«, Ереван, окт. 1977 г. -M., 1977. - Т. .2. - С. ,252-254.

51. Теллерчан-ВеликиД Л.С., Трухачев 0.», Создание зазргаил полимерных оболочек на стеклянных аэрозольных баллонах //^ед. аэрозоли: Tea. докл. Всесоюз. науч. ко»ф. - M., 1971. - 4. I. -С. 21-23.

62. Теллерман-Вел и к и й Л.С., Трухачев 0.3., Елжура Г.С. Стеклянные баллоны для медицинских аэрозолей //Материалы медицинской секции и секции "аэрозольные баллоны" II Бсесоюз. конЬ. по аэрозолям, Одесса,. 26-26 сент. 1972 р. - И., 1972. - С. 193-194.

53. Трухачев 0.0., Гёллерман-Велихнй Д.С., £ошура Г.С. Пластиэоди для покрытия стеклянных аэрозольных баллонов /Дез. 3-Я Зсе-соаз. конф. по аэрозолям, Ереван, окт. 1977 г. - Ы., 1977. -

■ Т. 2. - С. 256-257.

54. Фармацевтические аэрозоли /Г.С.Башура, Я.П.Неугодов, Я.И.Хад-ясай, Д.С.Теялермаг-Ведякий. - М.: Иедицина, 1978. - 272 с.

Неписано к печати 22.Ii.9Ir., iccvar 60x84