Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Совершенствование фармацевтического анализа лекарственных препаратов, содержащих пуриновый гетероцикл

Пермский фармацевтический институт

РГ6 04

■ На правах рукописи

ТОБОШИНЛ ВЕРА АНАТОЛЬЕВНА

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ¡>АРМАЦЕВТИТЕСКОГО АНАЛИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ, СОДЕРЖАЩИХ ПУРИНОВЫЙ ГЕТЕРОЦИКЛ.

15.00.02 - фармацевтическая химия и фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени канлидята фармацевтических наук

Пермь - 1994 \ / . ; • ■

Работа выполнена на кафедре аналитической химии Тюменского медицинского института

Научные руководители: доктор фармацевтических наук, профессор

Сичко А.И.

кандидат фармацевтических наук, доцент Кобелева Т.Д.

Официальные оппоненты: Доктор фармацевтических наук, профессор ¿¡.Н.Вергейчик

Доктор Фармацевтических наук Н.И.Чернобровин

Ведущая организация - Башкирский государственный медицинский

институт

Защита состоится "_" _; 1994 г. в 10 часов

на заседании специализированного совета К 084.70.01 при Пермском фармацевтическом институте / 614600, г.Пермь, ул. Ленина, 48 /

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Пермского фармацевтического института / 614070, г. Пермь, ул. Крупской,46 /

и ч 10Д4 г Автореферат разослан ___

Ученый секретарь специализированного

совета, кандидат фармацевтических наук

. т О Е.В.Метелева

доцент 11

<ЕШЯ РШТН

¿датягатость тз?.гт,_ Ваянёашзй задачэЗ фардсцзвтяпесясго анз-лдза является: созэршзястаоваявв, унифякапяя суавстзутазх и разработка нобнх универсальных способов оценки качостза лекарстзйн-зснестз с яспользованпем соэрзшнных пяструмзнтальннх методов. В настоящее время преимущество получеяя оптзчесхпэ а >гро-гтатогрЕфетбсяаэ кэтодн, среди них - фотоиатряч8с?.ов тятроваяаа.

ПОСЕОЛТДГОЭ ПОВЫСИТЬ чувствительность, ТОЧНОСТЬ К0ЛЯЧ8СТЗЭКН0ГГ!

'бпродачония, спязпть ото трудоемкость л затрату зрвиэна.

Обт.бдтсмз исследования выбрала лекарственные препараты, со-лзр^апвг) яурпновнй гэтарсцпкл: азатпопряп, аллопуринол, рабсксяп. тсоброетн, тэофиллян, эуфгллян, этадея. Оля плроко прямэкязотся 5 г.здшдясясй практике в качество ньмупбдепрессявных, сосудо-. бропхорасЕпрявщпх, зятятяперурикемячесхих,. днурэтичесяях, спаз-;;олат2Чос>от: средств, относятся к сгдьводвйстауадшл я ядсвятка

Си!?^ С'ГГ "*Л »

Суггосяцуззно г.зтодн оцоякл пх качества до осогдя состзетст-1-73Т сопрегзкннп трябзвояаяа л агзвт ряд яедостатаов: яазяая ' "гузстг.дтгугьнссгь, трудссетсстъ, дяятэльность гшгояпепая, дспоть-аоааасэ токезчтл: оргзтачесяпх растворителей, дорогостоящ* рзапгдзоз к врлбороз. Поэтоыу актуальной задачей яалязтся разработка познх способоз птектгфчкаши,. опрвдасзпяя частота я яасг-чзетванпого акалзза ледгрствзянт-гх арзпаретов» содврззпх щгрз-г'ошй готорсдакл. .Псрсзэяттзво с-этоЗ цель» пспользоваздв • спострофотоеттрия,.' тоегосяойвой хрогазтографяа, фотомэтрячэсяого

- - Даль тс йот;'. Прэдяознть гасоко-дггствптолгпна способ:* сбЕа-рутаяля ярокзгедних пураяа, тсорэтячзсдп обосновать а прахтдчес-

гл подтвердить -сз^озззссть пргглонзппяс сульфата иэт /11/ для даттчзстгэштого слалдзгг лзгарставшпс: ззиаста. Осяочтгаз йпяггтп ясслаярааяяя.

1. Разработать новые •споппфпччко я гасокочувстзптвльныэ

рэаяцип подлинности леказстБеннид ггозгсасатов. Изучить УФ-спап-?рп поглосдаяия дсследув?«их соедянзяпй а" использовать оптзчссане хзраптзрпстяка для яд здзнтяфякаяпз.

2. Пояснить тонтосдо2н7п хрс:-:атографлэ э сцонгл частота гллспургнояа.. ■ .

3. Изучить погмоглгостя взаямодэйстзяя азатаопряна, аллопу-рпнала, рибоксина, тзоброжиа, тзофшиана, зуфзллкна, отадэна

- 2 ~ . • - . с сульфатом ыедЕ /11/, стехиоиатрпчвскзе коэффициента pcsnxni: i. '-"ФЕделпть фззЕно-хшэтзские свойства ее продуктов.

4. Вийргть оптпыялъныо условия, разработать ыетодакп д;ото-мзтргческсго титрования изучаемых соединений в субстанции с лв--пгрствекнкг; формах.

5. Провести сравнительную оценку предлагаемых способов анализа производит: пургша с официальными в щработать рзксгландацип но использованию ш в практическом здравоохранение.

Н^УЧКВЯ новизна..

1. Идя качественного определения псследуакш: соединений предложены рзаюпш: -

- тале не с раствором гексацпаасфзррат /111/ калия; хлоридов . келеза /111/ в присутствия концентрированно! серной кислоты; кокцвнтркрованнкап сзрной и азотной кислота.ми.

- рибоксина с растаоро-л двфонштгдразина; концентрированной сэр-

КОЁ КИСЛОТОЙ.

- аллопурлнслз с растворов питрозопзнта/нааноферрат /111/ натрия, в сернокислой среде.

2.Показана возможность идентификации азатиоврпяа, аялопурв« кола, рибоксина, теобромина, тссфпдлвна, эталона по оптичзскш характеристикам электронных спектров поглощения.

3. Разработана методика обнаружения примеси в субстанции и таблете:ах аллопурннола методой тонкослойной хроматографии.

4. Впервые рассчитаны и построзны теоретические кривда фотометрического титрования лекарственных препаратов, содержащих пу-риновый гетероцикл раствором сульфата мэди /11/ и предложены способы их количественного определения.

Новизна исследования защищена авторским свидетельством СССР В 168634, 1939 г.

Практическая пегность работы.

Предложенные методики идентификации изучаемых лекарственных препаратов, определения посторонней прямаси в аллопурннола вксо-'кочувотвителъяк, специфичны и тзот ряд преимуществ перед анало-гпчкымп, реко:«5кдуе;.!Ыми НТД.

Разработали способы аналага йзетиощтаа, аллопуранола,. бокоина, тео6ро;слпа_ увофкллиза, эуфаллпке, егсдака котодо:* сю-тогльтряческого Turp^naiiiiK. От.;огкте.и>к~ч ох; о:.а находится в ирг.*

± 0,4.0 - 1.44 Я, что позесглп' пепольговак. ос да; кош;-^".гтазкЕОГо опредслеахх ссследуй;^:. веззета ь локарстввкшх сю.:-

. • -3 -

rr/x» Псп;;лгглпнкз гзтсдпкл фотсг.сзтрячеокого тятровапггг лекари» Г:=тгшiz препаратов нз уступает по точности сфяциалксзл способам, прозосходят аз по чувствительности, затрате времэнн и псслэдуа-

всцэстз.

' Бнздтэднпв результатов исследований в^рактикь.

1. Мзтодипа хроматеграфичвекого определения посторонней дря-глаез 3-ачшо—1-карба,.тядопзразола гемисульфата в субстанции я таб-лотках аллепурпнола по 0,1 г апробирована и внедрена в ОТК Есзо-•сузкецксго хгслш<о-фарлэцевтачвского объодякояЕЛ "Органика", включена в раздел "Посторонние пршласп" фармакопейной статьи

/ ФО 42-2408—32 /.

2. иотодлда количественного определения нсслецуе?.!цх сседазо— няй вклгзчены в методические рекомендация "Фотоквтрячосксв тлтрсва-нгэ лекарственных препаратов, содерг-апшх пурянозьй готеропякл" /г,Тюг.'5НЪ,1931 г/, учебное пособзо- "Фстсиэтрия дисперсных слотом" /г.Свердлове:;, 1S91 г/ п "Анализ лекарственных средств" /г.Ноео— слбирс::, 1SD3 г/.

3. Разработапано способы пдектпфлкецлн аллопурднела л келл-. чзет-екнего опрэделзяяя азатпопраяа вютчека з кэтедяческлэ рзко» ггеидгцпп "Способы аягляга лекарствекттих препаратов" /г.Тгкзнь, tsso г/.

4. 0отс:счтрятасксз титрование твефиглпна л теобромина вккг>-чепо в йЕфорглагшсндо-л'ятолтоскпй бхдлетеяь 3 2 "Контроль качества лекарств" /г.!&сква, 1332 г/, рекомендованный для работников практического здравоохранения.

Объем ;{ структура дпссаотацнл. Диссертация содержит 148 страниц г.'лшяноппского текста, вклзэчаэт 32 таблзцы, 23 рисунков л излечена в четирох главах. БайязогргфпчесхлЗ указатель зкстчавт 133 источников ллтератури, яз наг 25 на'апострашасс языках.

Прялоганко состоит аз списка научных работ, опубликованных по те?.:з дпеезртапза, копай актов апробацда а внедрения разработанных :.:етсдлк з практику здравоохранения.

АттЕсбапля работа. Результата научных исследований докладнза-лксъ я обсугаталдсь на областной паутю-практической кст-й-зррклзп "олоднх ученых иедпков я специалистов практического здравоохранения "Хпмячвскав проблема отрослай народного хозяйства Тгж:-:ского рэгзока к пути их рзезпия" /г.Тггяшь, 1391/, • заседаниях областных обдестз $ар:гацбвтов и BXQ га. Д.И.ШзделосЕа. '

Пуйлдаздлл. По материалам дясеортацяя опубллкозэно 11 работ.

Положения, Уйяшгаьтв'т «зтти.ту.

-. Способа юхеЕЯфякасшз азатьэцряза, аш5пуры:ола, p¿50K~ ••и--«;, теобромине, усофгзкспа, гтадеяа по реакциям с зоюогесск/лш г-огг.тиаак? к оятичесюш характеристикам спектров поглощения.

Z. Обзсковаяие возможности обнаружения Знз{лпно-4-карбаш5--•-пиразола гешсульфата в субставаиа и таблетках анлопурзнола.

3. Теоретические я практические вопросы кокплексоооразова-'лгя лекарстьенпзх препаратов, содержащих пуриновый гетероцикя, с

мегв /1/ и /Ц/ и азучвяяа фязгко-пшсчаско: свойств продуктов рэ&Шй£.

4. Вопроса сб ЕоаользовашШ сульфата мади /П/ для количественного с-предеяеЕяя фотомзтргчеекпм титрованием изучаемых веществ ь субстанции, лекаро^гениях формах заводского л индивидуального изготовления.

СОДЗЕШЕ РАБОТЫ.

ИдентЕ^етсацЕя лекарственных препаратов, содеряаалх пурнио-вы2 гвтеродикл в опродоленЕэ посторонних примесей.

При проведение каадег'вэнного анализа исследуемых лекарствзн-ннх препаратов использовали фармакопейные реактивы: концентрированные е разбачгенные кислоты /серная, азотная, фосфорвомолибде-Eosai/, сульфат ыедя /П/, гексацианоферрат /О/ калия, нитрозо-пентацианоферрат /И/ натрия, хлорид кслеза /Ш/, дифенилгидразнн /таол. 1/.

Анализ проводили в оптЕмальянх условиях протекания реакций, которые выбирали экспериментально.

3 результате исследований установлено, сто сульфат мзда /П/ является общегрупповым рзактивсм; Чувствительность реакций находится в пределах 1,1*1СГ5 - 6,2*1 СГ* г/мл.

Полученные экспериментальные данные показали, что прэдлагае-ше способы идентификации производных пурина не уступают методик • к&'л, регламентируемым НТД по чувствительности, селективности, специфичности и простоте выполнения.

Для более надежного обнаружения изучаемых соединений-использованы оптические характеристики алектрошшх спектров поглощения в УФ области спектра ионизированной и молекулярной форгл азатио-прина, аллопуринола, рибоксина, теобромина, теофилпика, зтадепа. Пуриновые соединения дшэт интенсивное избирательное поглощэ-? еог-отеоволнойой / 205 - 220 mí / и средневолновой / 250 -

— ь —

Таблица 2„

Характврнсткга полос УФ-спэктроз .еокюдэнея пссяздубжж

соедхнзнгй.

& Лекарственный' Растворитель

п/ г: препарат 'X 0,1 иаль/л ЕС1 Ъ2Х • Ш ®1СМ 0,1 коль/л М&ОН 'А Тк

1 л. . ¿ляопурншэл Й05, 250 600, 370 226, 257 470, 380

. Дзат£опр1ш 213, 280 1000, 620 ' 217» 235 850» 520

3. РПООКСЕЯ 249 420 254 470

с. Тсоброкпп 204, 272 625, 520 203, 276 700, 550

V « ТеофгллпЕ 203, 270 -703, 630 207, 275 630, 650

6. Этадак 220, 281 420, -180" ' 222, 287 690, 300

- 230 ем/ оЗл&сте, обусяовдвкноз кеяхливи сконденсированных ге-терсздсклов хшрлл:;;,:::^ ыздазала. Характер спектров поглощения ¿зязилется в ьазхсхгость от рН срздп /табл.2/. Сопоставляя результаты спохтрофотомзтрп'гоского псследования сзучасьгз: лекарственных прзяар-'тов, найгвдаем б&тохроынЕй сдвиг пх сдаятров поглощения в езлочзоЗ среде, по сравпонш> с еяслоЗ в среднем на 3-7 пи. Это, иеро?лко» сазБагю ионизацией соединений, лектхг:--лактаыкой, кэто-опольной к цротстропной таутошраай.' Пря рН=12 пурпнозый сзкстбт существует в лакткшой или еполъкой форма, в. результате чего усиливается р.й" сопряжение, .имеется значительная возможность резонанса. В сопряженной системе сблЕглются уровни основного в возбужденного состояния колэкулы, укенъшаэт-ся энергия возбузданЕя и облегчается.переход в возбужденное 'со-столкла, поэтому средневолновая полоса Есшлчгзает батохро:.2шГ; сдвиг. •"'..

Наш рассчитаны интегральная интенсивность, полуширина полосы поглощения, сапа осциллятора, фактор асииметрип, удзльызЗ-' е полярный показатели поглощения, момент электронного перзхода, отношение оптических плотностей при экстрамуках н пзобестячас-кпе точки. . ■ •.'.._• -

Псяучакннэ данннз /тайн. 3/ показадп, что.БвлЕчзш опта-, ческих характеристик понеэдру&зл л колеблярнсй форм а руенюс лекарственны; препаратов заметно отллчаагся друг от друга, что дает возможность пспользовепие ех для бохоэ вздья-пого качественного с&гарупрзхсхздЕх: хурхха.

ТаОдзса 3.

Осткадснаэ харсктарястлзя УФ-спеятроз зоглсс.езгл лекарственных препаратов.

0 •Я-гзх, ш Лпх, -и? ■пхл! е ьк/2 * ] г и. ¿Г

Азатяопрнл

280"' 3571.4 400 13310 535Э 0,62 0,30 п 3-4 9,40

285 35083 520 14420 6352 0,80 0,97 0, ¿2 10,30

Аллокурпнол

250"' 400С0 370 5035 2931 0,59 0,16 0, 07 и, о 9

225 44248 470 6397 2927 1,09 0,20 0, СЭ г, !••)

257 25310 380 5172 3173 Рзйог.спз 1,01 0,17 о„ 03 0,42

249"'' 40161 420 11266 4494 1,03 0.54 ■ 0, ор 7.30

254 33370 . 480 12875 5100 0,60 0,70 ■о, 30 3,38

v, ?еобро:'Ля

272"' 36765 6?0 11171 4924 0,73 0,53 0, 25 7,52

275 35364 560 1ЙСЗЭ 4373 0,53 и, ^ / 0. 7,12

Т^сфгллпп

270 37037 630' 12485 4315 0,73 0,57 0, 7,33

275 3636-4 410 6720 3251 0,55 0,30 От 13 5,74

Этадзп

281"' 35587 480 14070 6788 0,66 1,01 0, 44 10,70

207 34843 300 8794 3701 0,69 0,35 0, 15 5,30

Прзыечазие: & - иоягзкровапнал форма лекарственного ззяества.

Исследование прпмзсеЗ в аллопурянслэ.

Мзтод ТСХ пепедьговаа для разработки ?летодлкп ?двнтл$ака-цдл З-атано—4-карбамядоппразала гебисульфата з аялопутзикола я ого тайлетках по ОД г.

На-.-ш решена- одна аз трудностей з ойнару^вкап данной пригласи методом тонкослойной хрог.*Етографлл - устранение перегруженности хрематограммы основным компонентом. ?лл чего подсбра-лп растаорнтель, при котором на хроматографячосяуз яласт;:гпсу наносятся нэ значительное -келипаство основного вешастза прп достаточной концентрации 3-5лгло—4~карбажц;спиразола гемлсуль-фата.'3 рэзультата анализа кв ооразуется спльноя зона адсорбция, порскрыврзиая зону оонаружшавкой прямоси. Изучила растЕО-

?Ейэс?ь асловуринола к 3-£шао-4-иарбаыиЕ01шрЕ30ла гошхсульфа-та в воде, хлорофэр?:о, 95 % пталоле, апетопо, чет!фэ^а::орлсхо5г -углероде. В качестве растворителя выбрана вода очищенная, растворявшая способность которой по отношению к определяемой пра»:s« er. - З-ампно-4-карбамкдопиразола гемисульфату значительно выез, чем к аляспуринолу. Это'позволяет идентифицировать примесь с минимальной концентрацией 0,2 %, Экспериментальный путец изучена хроматогрсфическая подвивяоеть исследуемых веществ в 13 шщи-видуальных, SO двух- и трэхкогшонентккх системах растворителей. За критерий хроматографзчэского определения выбрала величина Щ, по значение которой .взялк системы, обеспечивавдиэ оптимальное разделение аллопурикола, 3-амано—^-карбамидспиразола гемисульфа-та. Результаты хроматографирования наиболее воспроизводимы при использовании 5 снстам: /н-бутанол - уксусная кислота - вода -4:1:5/; /к-бутанол - к-пропанол-вода - 12 : 5 : 3/; /хлоро-. форм-95 % этанел-25 % ГЕдроксяд а&шпия - 10 : 20 : 1/; /изопросам cj]--25 % гидроксид .'.'¿.'.л^я-вода - 7 : 1 : 2/; /н-бутаяол-адз-тон-25 % гццроксид ашония ~ 5:4: 1/, для которых значение % остается высоким при различных соотношениях компонентов.

. Количественная оценка примесн аялопуранола в сравнении со свидетелям по совокупности площади пятна и его ■ интенсивности проведена УФ-детвкцией зон адсорбции при 254 ш. ;.

На основе вы5ранкьж*"условлЁ разработана методика идентификации посторонней пригласи, в аллоиуриноле, которая имеет преимущества перед официальными. При этом повышается чувствительность обнаружения в 10 раз по сравнения с НТД, значительно сокращается время исследования и•отсутствует перегруженность зоны адсорбции основным компонентом.

Выбор оптимальных условий взаимодействия производных пурина с сульфатом меди /11/.. Установление состава и физико-химических свойств продуктов реакций-.

С целью разработки способов количественного определения аза-тиоприна, аллопуринола, рибоксина, теобромина, теофидлина, этаде-на, зуфиллина использован раствор сульфата коде /11/, которой с исследуемыми соединениями образует устойчивые дисперсные.систааи.

Экспериментальным путам изучены условия • взаимодействия лекьр-стзеннкх веществ с иона;,ж меди /1/ ели /ИД Вазультаты исследован^ показали, что на выход комплексных соединений сущзст:птшоэ влияние оказывают ряд факторов. К ш ¡¡¿окно отнести концентрацию лекарственного препарата, реактива, ионов водорода, органических

добавок. Еамя изучены бкпзэ перечисленные факторы, вбрэян оптимальные условия протекания реакций п определена ах чувствительность, которая находится в пределах 0,33 - 1,99 ит/25 »л.

Методами язомолярных серий, молярных отношений, сгтзоиеяяя наклонов, ограниченно-логарифмическим, фотометрического титрования установили, что исследуемые соадянения взаимодействуют с ионами меди /1/ иля /П/ в стехиометряческсм отношении 1:1.

В выбранных сптшальнпх условиях протекания реакций бил осуществлен синтез комплексна соединений я изучены-их <±>изяко-хищ£~ ческяе свойства / тег.шература плавления, растворимость в органических я ноорганических растворителях, УФ-спзктры поглощения, константы растворимости /.

Установлено, что образующиеся продукты 'реакций икззт нязкяэ значения констант растворимости / Ks = 7,84>10"10 ~ 3,97*1С"2 /, что позволяет использовать сульфат кеди /П/ для количественного анализа лекарственных веществ /табл. 4/.

Таблица

-¿.'изяло-химяческзо константы продуктов рэангщй. "Продукт рэсЕЦЛп 1 m> KS ßnex,mi ■

ионов г.:здя с_rann. ,С

Азатяопрзном 249 - 252 2„56«10~10 2,76'1СГ10 3,36-1СГ10 210, 286 700, л!7р

Аядопурдволш 305 205, 257 550, ЗОС

Рибоксином ■ 260 - 263 217, 280 460, 470

Теобромином 2SB - 290 б,10'1СГ1а 7,84- КГ10 204, 276 730, 460

Теофиляином 25В - 26Ö 205, •272 6СЮ, 770

Зтаденом 246 - 248 3.97.10"9 224, 287 1000, 770

Сравнивая результаты спактрсфотометрнчеекого иссладонаипя яз: чаемых согг-' неняй и продуктов реакций их с сульфатом м?дп /1/ /П/ /табл.4/, установили, что в спектрах поглощения продуктов взз> содействия азатяопрдна, аллопуринола, этадена, рибоксина с лонаг/л r/еди наблвдазтся батохрошгое. смещение Я№ВХ на 4 - 31 игл относительно УФ-спектров язучае?лых веществ. Наряду с этим, спектры пег-лоншпя продуктов реакций аллощгоинола, азатиопряна с сульфатов ь-зди /П/ гяяохромно^смещены / 70 - 150 /, этадеяа - гипкр-

хро.-лло емзшг.нн / - 489 - 780* /. В УФ-спектрах поглощения продукта рззлщяи рябочекна появляется полоса в коротковолновая о' лгетп с Яр-яр ~ 217 кг;, которая отсутствует в спектре поглощения лекарственного препарата. УФ - спектры■поглощения теобромин::, теофилляиа и продуктов их взаимодействия с зонами меди /)./

- 10 . ■ •¡saz: па .2 оташшэтся лишь' укзныганяаа шгвнопзгюс-гя котло-кэ&дя пробстов geaanni.

Найдопт;« стохасазтрячвскпз коэффициенты взадэдзйггзяя изу-заеосст с ионаш шдп /1/ шш /11/ п установлэпшй) фпзп-• ¿•з-х1шчзс1сяе свойства образованных кошленснш: сооданенЕЯ поз-голелп предполопить химизм реакций. В качества примера, приведено ¿aazvzocKCn Бэкзасдействие тесфаллина с ргахтизогл в присутствии ессстеловитояя / аскорбиновая кислота /:

_ 1! CLíSO- + с6наоб —-Cv2sq. + с6%06 + e2S04 с я о

^ А А НС. и

'' о

I

CU2SO4 f н

СП3 ^¡^

Тгоргг.'лзскЕэ п практическиэ асюкты фотометрического титрования леглрсгЕеЕЕЬЕ праЕаратов,содергащаз пуриновкй гстероцнхл.

С цольх; установления критерия применения сульфата мзда /И/ хш колгчзстЕенногс определения псследуемпх лекарственных ссэдн-1.2321,. рассчитаны н графически построзны теоретические кривые с:отоиотрдчасхого титрования. Они позволили забрать оптиглальккэ -лппевтрпцпя изучаеьпд вадастэ п титранта при значительно» сок-;зцаапз числа опнгов и зр&яенн. Концентрации в пределах опытов состтшят 0,001 - 0,05 кадь/л при экспериментально рассчитан-колстактш: раствсрп:лос?п продуктов реакций / 7,84'Ю-1^ -3,97-1С"9 Д . .

Теорзтсческгэ сспвзгтн фотометрического титрования подтверди-X! преа-кягскз. Для этого изучили способ подачи титраата, спорость пграгвшваняя гетерогенной системы, рН среда, глшшно органических добавок, тптранта, лекарственного препарата^ восстановителей /аскорбиновой кислоты, гвдроксшгамина гздрсхлорзда/ ш форггу- кривой-титрования и полосенпо точки эквивалентности» -••• Критериями-оптимизации фотометрического титрования слугали р-закпп изгкб-кривей-при прямолинейных ео 'ветвях и высокая чувствительность зализа.

■ Результат выбора оптимальных условий титрования ксслодуемнх соединений растЕОрсгл сульзата пади /11/ приведены б таблице 5.

— Í1

. Тангла

femaa ойтшильша условии анаязза пэу^сошп: лскзрзтвек-екх прэпаратов фотонэтрлчоскшт тптрсвзянзгз»

Леглрствэшпй препарат

ср-ва = г

пр-та* ноль/л

■^гго-та«

C'lS'^x.oo-

гяг/30 гя стгшовлтеля, г.:оль/л

У-Л

Азатпоптая 0,01 1,11 - 3,05 6,5 - 7,5

•Аляопур-згал 0,02 1,50 - 3.01 - 6,0 - 8,0

Рибоксин 0,02 . 2,68 - 4,ез 0С3 - 3,0 6,5 - 7S5

ТообрС1!ДН 0,02 1,80 ~ 4,99 1,0 - 3,0 . 6г0 » 8,0

Твсфлллзз 0,02 1,35 — 3,95 1,0- Зе0 4,5 «• 7,0

Зтаден..... - 0,02 2,95 «• 5,85 lïO - 3,0 ' "" 5,5"- 8;0

Согласно внбр'зззнх оптп.'аяышзс условий .разработает кстсдпт-ISI фотометрического тЕгроззпня нзучае?шх соадгнзнзй в'субстз!-». цпз, лекарственных фортах заводского п зветиявусльного изгорев-»

± 0,40 - 1,44 /табл. 6/ црп затрата лз'саргтвзкпкд щиЕвркк на олпо келптестзсгзоо сзрэдадзннв .1,11 » 5,86 ст/30 ил,

ï^ïsa —7 — 15 ------.

- - - ... _ - .... "абдща . Результаты стстпстдтзскаЗ обработка денных анализа ; • лзкгрстванзнх препаратов. '

ЛекарстЕЭНД!Й прзпарат

>., /з

МэтрологатасЕпэ хараетврдстпкн ............ "" "А"

Ц А-

Апатдспрдн

Лллопурннсл

РДбСКСЕП

Tcoöposcn,

Т^офнллпн

Зтаден

Зуйлддпн

СЕЗЯЕЗ но:

теофнллнщ.'»

е^злецдЕ»

fi'SHy

99.08 59,61 99,21 99,79 99,76 99,55 '

0,25 0,18 0,35 0,18' 0,22 0,26

,0,56 0,41 0,82 ' 0940. 0,50 0,59

0,57 0,41 0,83 0,40 0,50 0,59

0гЕЗ

' 99,08 4

99&61 ¿ CL il

33*21 ¿ Qrîi2 99,79 ±. 0,4Q.

99s76 ± 0,50

93,56 ¿ 0,55

В2Д5 0,43 0,97 1.18 02,15 ¿ D,SÏ - -15Ï?S- - -0,10 :Б;23—1,44- 15;93-Й- -0,23

-- 'ТШ-л врозздеяа сргвааггльная сцекзо. хфгдпагааагх способоэ анализа с сфЕЦдаЕЬшаз зю затрате лакарстЕ-эпнсго пргй-.рага £ :>рекзы: ел одно кшаиественноо опроделенпа.

. Разработанные способы анализа Есследуе;лс: соединенна фс-тоглзтрзчйскт; титрованием ./ФТ/, в большинстве случаев, позволяет сократить расход их в 3 10 раз, способствуют укзнъЕенщ) Бремени исследования в 2 - 3 раза по сравнению с мзтодашзла ре-ксглевдуезк^ми /ОС/ научно-технической документацией /табл. 7/ н иогут быть использованы в работа контрольно-аналитических ла-боры-орлй производственных объединений "Фарглацля" и ОГК гвьа2»-фаргдэцавтичэских заводов.

Таблцца 7.

СраЕЕЛтадьная сценка разработанных и официальных способов

количественного определения лекарственных препаратов.

Лекарственный Официальный Затраты

п/п препарат способ анализа лек. преп.. г Брги 3£ш,!с22

ОС ФТ ОС ФГ

' 1 2 3 4 5 6 7

1. Азатаопрнн " ■ СпзктрофотсЕгзт- 0,02 0,03 15 - 20 7-3

РДЧЗСХЗЙ

. . - £С 42-1497-33

Алкопуринол / Котещгс^Е'ш- од 0,03 12 - 15 12 - 15

-'' чзззшё .

«С-42-2403-£2 -

ГЭ РпбОГ.СкП Спастрсфзгсгзт- од 0,03 20 — 25 32-15

ее 42-2033-83 . _

.1 Зт^ден ЫЗТОД БД^-ТГ^т^ГУу 7 од 0,03 160 12 - 15

К: гл. ЕСС 42—1294—33

Тезброигн ■ Косвенной 053 0,03 20 12 - 115

нейтрализации

Г£~Х, С. 670

6. Тесфшшл КосезнноД 0,4 0^03 Ю — 12 -•О » ^

Еа^траяпзячпд -

К-!, С.672

* в Эус^лллдн - -

по Т8С?ялдеяу Косьзннсй 0,4 180 12 - 15

нейтрализации 0,05 -

- из -ь-гзлен- 'шздшквтрзчо екзй 0,3 -1С т- 17.. Г"

-I. С, 250

Хи —

. - - ... .Таблшха е.

Сравнптапгзная опекла разрпботзлЕшс з с&етальнш: способов анализа пссяздуеиа: соедпнонпй з леэдрстЕ-зпгпг;:

И Лекарственная Сйгщпалъгкй Затраты

т/п форма способ анализа лек. преп.,г времен, 1.гее

"ОС ОТ ОС ФТ

1. Таблетки алло- СпектроЬотоызт- 0,03 0,06 25 15 пурпвояа по од г рпчесяпй

БЕС 42-522-85 -

Спептрефотозгзт—_ 0,1 .0,05 60 10

ркчэскпй- . ' ' " - ' ■ .

КС 42-1453-80- - - -Спехтройстог.'эт- 0,6 0,04 , 30 15

рпчестйй - '. '•'.'■' «С 42-3292-65- .'-"-•■- • ' Спехггрсфстогат- 5 га 1.5 ет 30 12

рп^еспяЭ. Е5С 42-1403-34 ■ .- • Сп0птрсфсто:.'"зт> 5 кя 5. ::л 25 17

• ртчвскнй. Б*С 42-1307-83

Косвенной -. - - 0,3 0,1 25 15 .ЕОЙТрЗЛПЗЕЩИП 75-Х,-. С.. 671

Кссвзнпой- 0,2 15

нейтрализация

/по тесфпдлпну/ - ОД - 200 • Аццдпмзтрпчзекий 0,1 ■ 7

/по -этялецдваьзну/ Г5-Х, С. '252

Косвенной - • - 1 Ь'Л • 40 ~ 45 нейтрализации

/по тзсйпялгЕу/ - 2 ш 20

• -ЛццдЕКзтряческпй 1 гля. 7 «" 8

/по отзлеадпе^зшт/ ' 73-Х, С. 251

2. Та&геткп азатпопрнна

: по 0,05 г

3. Тгблзткя рлбопгппа

. по 0,2 г

4. Рпгсрор

• 2 % - 10,0

5. Раствор зтэкна

• 1 % - 2*0

6. Та&тетга тоойрегяна

. по 0,25 г

7. Таблзтгп зуфпягппа по ОДЕ г

8. Раствор -эуфзля^а 12 % - 5,0

18

- 12

18

18

13

25

выводы

1« Разработаны реакция качественного анализа псследуемпх лз~ карсТЕЗннкх препаратов, содержащих пуриновпй гетороцикл g сульфатсгд ьшда /11/, концентрированной сорной, азотной, фосфорноаолабденовой каслотама, - хлоридом нале за /111/ в . сернокислой ерздо, гексацнаноферратом /111/ .каляи в щелочной срадз,•ндгрозопентятстакоферратоа /111/ натрия в сер-козхсяаЗ срадо, дофаналгндразЕном в хлорозодосодной кис-лото. Чувствительность рэаяцяй находится в. црздалах

. . I.lvLCr5 ~ б'-2'1СГ^ т/ал.

2, изучонн злеетрошшз спектры поглощения нонизяроЕанной и голекулярнон фор^ лэкарствэннкх препаратов. Рассчитали . оятнческяб характеристика, ях значения использованы для щснтгфдЕашш азатаопряна, ашгспурянола, рибоксина, тес-

• ■ братана, тэсфаллипа, втадона.

.3» Ембрагш условия хроглатографдчз ского раздзлзкдя аллопуряно-■"-А, аго ь^ааряоУ прпыасд / 3~e:aia o-4-кар б алцд о пя раз ел е гз-."^лсульфата / fi разработана аетоднка определения пригласи в локгрстЕэаасг: вещества и. таблетках.

4. Устсповлепы олтшкшьеыэ. условна рэакцай псследугглых лекар-стазпгсп прзпаратоз с сулъ±атол ь:эди /11/,' рассчитана пх чуЕствдтельдасть Г 4}0'ПГЬ - 0,8-Ю-4 т/ил /. Скнтезиро-ваян продукта рсаюрш,' изучен пж состав я фззако- кгггячес-тглс свойства / У&-сдгктры поглощения, константы растворимости, те^шзратура плавления, растворимость в органических Езоргаштасшпс растворителях /.

Б, Расечдтадн е построены теоретические кривые фотокзтрачес-

• гого титрования производных .пуркпа раствором сульфата ыз-дл /11/. Оиродолани спТЕЗйаяьшге условия и разработаны мс-тоддад их анализа в субстанцяи я лекарственных фор:.;ох. Огаосдтельная опзбда колдчветвэнного определения- составляет -'•0,40 - 1,44 % при затрате лекарственного препарата

0,33 iir/25 кз - 1,95 ыг/25 ш и врекзш» 7-18 мин.

6с Прогздена сравнительная оценка предлатаз?льк способов ака-с офяцдальшьш по- затрате времени и всследуе:.:ого вз» п;зстга. ийтоддки фотоазтрачсского титрования позволяет сйззлхь затрату лекарственного-препарата в 3 - 10 раз,

-;зкд — 2 ~ 3 раза-я значительно повысить чуветьатель-¡аетъ калпчаетвсЕпого опрздолзная.

- 15 -

7. Даны рекомендации по использованию разработанных способов анагпма лекарственных соединений, содераая!ЕХ пуряиозый гетероцикл в практике производственных объедснек:^: -мадия", зыашко-фармацевтическлх заводов.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. A.C. 1686346 / СССР /.-Способ количественного определения азатиоприна / Сичко А.И., Тоболянна S.A., Кобелева Т.А. /. Опуб. в Б.И., Я 4, 1989. .

2. Сичко АЛ1., Тобоякина В.А.-Фотометрическое определение адлопуринола // Фармация. - 1990. - ^ 5. - С. 68 - 69.

3. Сичко А.И., Никонова Л.Г., Скребцова H.A., Тоболкнна З.А., Кобелева Т.А. Использование фотометрии дисперсных систем

в анализе лекарственных средств //. 14 Менделеевский съезд по обдой п прикладной химии: Реф. докл. - И., 1983. -С. 535 - 53В.

4. Тоболкина В„А. Фотометрическое титрование рзбокспп с использование?»! сульфата меда /П/ /.Деп. во БНПИМИ КЗ СССР, й 21359, - 1S31. -6с,

5. Тоболкияа В.А. Качественный анализ лекарственных прзппрг:-тоз, содеркал;их дуриновый гетероцикл // Химические прос'ле-

.¡т строслей народного хозяйства Тюменского региона и пути их решения: Тез. докл. обл. конф. - Тюмень, 1991. - С. 44.

6. Тоболкина В.А., Сичко А.И., Кобелева Т.А. Фотометрическое титрование теобромина и тесфиллина // Контроль качеств? лекарстз: Кнформ. - метод, бюллетень Js 2. - М.. - 1992. -С. 89,

7. Сичко А.И., Тоболкпна В.А., Никонова Л.Г. Анализ посторонних прнмэсзй в аллопурпноле и метпсазоне методом тех // Проблема стандартизации и контроля качества лекарственна средств: Таз. док.1. Всес. конф. - IL, 1991. - С. 55 ~ 5?.

ь. Сичко А.И., Тоболкнна В.А,, йооелева Т.А. Фотометрически

анализ эуфлдлияа // «арглзцпя. - 1993. - Я 2. - С. 45 -9. Тоболк*на В.А. Фототурбидикетрическое определен?.-: р-юо::;;^.:-. // Ног биологически активных веществ, л проблей лехзчр-и» венного обеспс5гп.:л: Тез. докл. науч. г.ощ>., посзк^.."-'... 10-лг:; з фвргикь?. факультета EDS. - Гфа, 1931. - ;'V -

10. Тосолкпка В.А,- Совершенствование количественного определения теобромина я теофллляна, // Химические проблемы отраслей народного хозяйства а пути их решения: тез. дохи. обл. конф. - Тюмень, 1991. - С. 44.

11. Тоболкина Б.А., Пнскулина Т.А., Кобелева Т.А. Количественное определение лекарственных препаратов, производных пу-ркна и амидов сульфаняловои кислоты // Конфер. ко рацлен.

к кзобратат. - Тгазиь, 1993. - С. 37 - 38.

Зсказ 12. Подписало к печати 09.09.94 г.

'ира™ 100 2ез. Ротапринт, г. Тюмень.