Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Синтез, свойства и биологическая активность 1,5-диарил-4-карбоксиметилтетрагидропиррол-2,3-дионов и их производных

РГБ од

Р Г 5 им

о о --2 2 МАЙ 1505 2 2 МАИ ^ ^

На правах рукописи

ПОПОВ Александр Васильевич

СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ 1.5-ДИАРИЛ-4-КАРБОКСИМЕТИЛТЕТРАГИДРОПИРРОЛ-2,3-ДИОНОВ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

15.00.02—«Фармацевтическая химия и фармакогнозия.»

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Пермь — 1995

Работа выполнена в Пермском фармацевтическом институте.

Научный руководитель — кандидат химических наук, доцент Гейн В. Л.

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, профессор Машевская М. С.; кандидат химических наук Шкляев Ю. В.

Ведущая организация — Башкирский медицинский институт.

Защита состоится 30 мая 1995 г. в_часов на заседании диссертационного совета К 084.70.01 при Пермском фармацевтическом институте (614600, г. Пермь, ул. Ленина, 48).

Автореферат разослан « » апреля 1995 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доцент Метелева Е. В.

Общая характеристика работы

Актуальуссть темы. Тетрагидропнррл-2,3-дионы является пя-тичленными азотистыми гатеропиклами> среди которых обнаружены вещества, обладающие противсмикробным, анальгетическим, противовоспалительным и ноотропнттм действием. Кроме этого, структурный фрагмент тетрагидропиррол-4-она входчт в состав ряда природных соегл-нений, например такого алкалоида, как 0 , ¿ -вазкют. Тетрагядропйр-рол-2,3-диокы, имея в своем составе 1,2-дккарбонияьн.ую систему, а в положении 4 в разной степени функпискзлизированныР заместитель создают благоприятные возможное™ для синтеза конденсированных систем из гетероиихлев, содержаниях ядро пиррола, что является з настоящей время актуальной задаче?* вследствие того, что у ряда гетероциклических соединения этого типа обнаружена высокая флзи-ологячзегая активность.

Важным сснооанкем для постановки этой работы является и тот фчкт, vío I,5-дизрил-4-карбоксиметилтетрагидропкррол-2,3-дмоны по анелог.тл с другими соединениями этого ряда представляют гтро-восходныв объекты для синтеза различных конденсированных гэтермна-личэских счстем, что mcsüo рассматривать «ак вк.-'.м в развитие новых мзтодоз синтеза потенциально биолсгичес:« ахтивн-лх соединений.

Цель чередования . Разработка чвтодсБ синтеза I .Ь-даарил-З-арклами1Ю-4-карбоксимета7(-2,5-ригипр!:гп;ррол-2-01!зв. Исследование вааямодоРствия 3-арила».;ино- и 3-окс:?тйтрагидропиррол-2,3-диснсс с куклесфи/ыя-д'и реагентами. Синтез конденсированных систем из гс— теропиклоа на основе реакцяР циклизации и взаимодействия I,5-ei»-арил-4-карбокс1мегилтг5р8п»Еропиррс.т-2,3-дионов с бинукл^о^илыгыуч ргагентауч. Почся бяологачеки активных соединена» среди потучвняих соединений.

1. РаграСота?ъ препаратиют; тът сият«?з 1»5-йп«рнл-4~ ¡:арбоксиызт>1>!1втрптадрош?9рол-2,3-й-;окоя и'их З-ариляминопго-лз-содгих, изучлть их Typvo-тез и пзаикодеРстгзо с д-фгсялдаазо-

г-.'й'.-аясм.

2. Изучать реакции 1,5-лиарил^нкарбо.гс:::*е?«геетраг:1;ч>>сut-{■!)Л-2,3-даонов с яр'л7амииэ«ч и орто-феняяяиаизлкаом.

3. На cci'of» р'аг'л?" Т,5-гаарял-4-карбохс»);тял-2,5-E*r?irpo-

г.'ррог-2-счс,-. с г:«1рггскэ!й а том рас-работеть ;;?г?од

формироБания гетероциклической системы пирроло-^3,4-1с)-пиридазина.

4. Установить возможность внутримолекулярной циклизации.

I,5-диарил-3-ариламино-3-пирролин-2-онов в конденсированную систему -1мрроло[3,4-Ь^-пиррола.

5. Исследовать биологическую активность синтезированных соединений и выявить зависимость ее от строения.

Научная новизна. Разработан метод синтеза I,5-диарил-З-арил-ашно-4-карбоксиметил-2,5-дигидропиррол-2-онов, заключающийся в конденсации 2-кетоглутаровой кислоты и арилиденанилинов в диок-сане при комнатной температуре. На основании гидролиза этих соединений разработан метод синтеза 1,5-диарил-4-карбоксиметилтетра-гидропиррол-2,3-дионов.

Показано, что I,5-диарил-3-ариламино-4-карбоксиметил-2,5-ди-гидропиррол-2-оны циклизуются в уксусном ангидриде в конденсированную систему 1,4,5-триарил-2,6-диоксо-2,3,4,6-т'етрагидро'пиррол- -[3,4-Ь]-риррола, а в присутствии ароматических альдегидов в ^4,5-триария-2,6-диоксо-3-арилметилен-2,3,4,6-?етрагидропирроло-[3,4-Ь]-пирролов. . ^

Обнаружен новый класс малотоксичнмх соединений с противовоспалительна!.; и анальгетическим действием,

Практическое значение работы. Разработаны препаративные методы синтеза Т,0-диар5!л-4-карбокснуетилтетрагипропиррол-2,3-дио-/:ов и их 3-ариламикопроизводных. Наличие в 4 положении карбокси-матильной группы делает их интересными с точки зрения в,заимодействия их с нуклеофильными и бинуклеофильными реагег!тами. Соединения, содержащие пкрролдиоковмй фрегмэнт являются потенциально биологически активными нетоксичными веществами, так как в качество исходного соединения используется такой естественный метаболит, ка;с 2-кэтоглутаровая кислота.

Креме того, эти соединения интеросны в качестве исходных для синтеза гетероциклических систем и исследования их биологической активности.

Изучение практической полезности представителей всех рядов синтезированных соединений позволило выявить среди них вещестг.а, обладающие противовоспалительной, анальгетической, противомикроб-кой активностью, которые не уступают по своим свойствам препаратам, применяющимся в медицинской практике.

Апробапия работы. Результаты работы доложены на IIрегиональной конференции "Енамины в органическом синтеза" в г.Перми. На конференциях: "Биологическая активность соединений, синтез и использование" в г.Пензе в 1992 г., "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" в г.Саратове в 1392 г., "Синтез новых лекарственных препаратов" в г.Пензе в 1993 г., "Межвузовской конференции" в г.Перми в 1993 г.

Публ-лкают. По материалам диссертационной работы опубликовано в центральной печати 5 статей, получено положительное решение по заявке на патент, тезисы пята докладов.

На зачгату выносятся:

1. Синтез 1,5-диарил-4-карбоксиметилтетрагидропиррол-2,3-дионов и их 3-ариламинопроизводных.

2. Способ получения 3—(I,5-диарил-2-оксотетрагидропиррол-4-илиден)-2-хикоксалонов.

3. .Истоды синтеза 5,6-диарил-3,7-диоксо-1Н,2Н-тетрагидро-пирроло-[3,4-С] -пиридазннов.

4. Внутримолекулярная циклизация 1,5-диарил-3-ариламкно-4-карбоксиметил-2,5-дигидропиррол-2,3-дионов в 1,4,5-триарил-2,6-диоксо-2,3,4,6- те'? рагидропирроло- [3,4-Ь] -пиррола..

5. Результаты биологических испытаний 30 синтезированных соединений на различные виды биологического действия, выявленные закономерности между строением и действием, а такте рекомендации перспективных веществ для углубленного изучения.

Структура и объем работы. Основное содержание работы изложено на 'страницах машинописного текста, содержит таблиц, рисунка и состоит из введения, глав, выводов, списка литературы, включающего наименований работ и приложения.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

I. Синтез I,5-пизрил-3-ариламино-4-карбоксиметил-2,5-дигидропиррол-2-онов

Для синтеза 1,5-пиарил-4-карбоксимэтил-2,5-дигидропиррол-2-онов была использована реакция взаимодействия замещенных эфи-ров пиропиноградных кислот с основаниями Шиффа.

Было установлено, что использование такого естественного метаболита как 2-кетоглутаровая кислота в реакции с арилидеи-

йнияикамк в диоксане при комнатной температуре приводит к образованию 1,5-диарил-3-аридашно-4-карбсксиметил-2,5-дкгидропиррол-2-онов (1-20).

д

КМЯИШ'

-ко

Мето~Э А.

МетсЭ Б

е2ЩИ2

<т /О

р'н СГ N ^

1-ю

I. R -МЛ, г.В-^i-ü; R2=nBr; 3. RX=n-F, R2=H; 4.pJ=H, R?-H-CH3; 5. RX-H, R2=o-CH3; 6. R^h-Br, R?=H; 7. рЛм«еО, R2=H; 8. RÍ.fUMeJ-, R2=H; 9. RÍ-H, R?=m-CH4; 10. RI=h1i R2=H; II. RT= " ? -T -----T -- - . ^=2,4-(МеО)2-,

H R «H; 12, RSn-KO,

R2=H; 13

т с o RMi-CI, R =H;

И^Н; 15. {¿П-СНдО: 16. ^хН, 17. Я^п-Вс;

18. Я^Н, Р.2«Ы1О2; 19. й1^, И2=Н; 20. рЛ|иСН3, Е2=Н.

Использование готовых оснований Киффа не является обязательным, так как максимальный выход соединений (1-20) наблюдается при применении в качестве исходных веществ 2-кзтоглутаровой кислоты, ароматического альдегида и ариламина в соотношении 1:1:2.

Увеличение выхода соединений (1-20) при использовании избытка ароматического амина объясняется, по-видимому, тем, что образующийся на первой стадии 1,5-диарил-4-карбоксиметилтетрагидро-пиррол-2,3-дион вступает в реакцию переаминирования кетонной карбонильной группой со второй молекулой основания ШифЛа или имеющимся в реакционной смеси ариламином. Повышенную реакционную способность кетонной карбонильной группы в промежуточно образующихся соединениях по-видимому можно объяснить как ее стерической доступностью, так и катализом со стороны свободной карбоксильной группы.

-5В Ж спектрах полученных соединений (1-20) наблюдаются полосы поглощения лактамной карбонильной группы при I690-I7I0 см"*, карбоксильной группы при I640-T650 см"*, а также полосы поглощения N Н связи при 3290-3350 см~* и гидроксильной группы при 30203050 см . В спектрах ПМР кроме мультиплета ароматических протонов наблюдается синглет метикозого протона d положении 5 гете-роцикла при 6,65-6,02 м.д. и два дублета обусловленные эиантао-топными протонами мзтиленовой группы при 3,05-3,31 м.д. и 2,452,61 м.д. ( -3 =18 Гц). В масс-спектре сое_ринения (II) присутствует гак молекулярного иона с м/?_ 325 Гм^ , а таге» пики фрагыент-иых ионов cm/z 340 [M-C0£j+, 325Ц1Х02СНЛ+, 243[М-С02-С!ЦРк| , 220[M-COjCHgPkCO)+ , 180[РК"-С+=У-Р^ , 77 [Р(Г]+, Вса получежазе соединения (1-20) дают отрицательную реакцию со спиртовым раствором хлорного кэлеза.

С целью исследования химических свойств и подгвчрждеиня строения 1,5-диарил-3-арила?,п!НО-4-карбокси«етил-2,5-ш«гядрогяср~ рол-2-онов (1-20) был изучен термолиз ссединэнн!? (4,6,11,19,20) при температуре от 215° до 220°С.

Как было установлено при нагревании соединения (4,6,11,19, 20) в указанном интервале температур происходит ¿х рчкарбокси-те-рование с образованием 1,5-диарил-3-арияашшо-4-мбТйя-2,5-дигяд-ропиррол-2,3-диоися (21-25).

В спектрах полученных соединений (21-25) каблиаавтся полосы поглощениями связи при 3300-3330 см""*, группы СОМ при 16701675 см"*. В спектрах ПМР полученных соединзниЯ крсче культиалг>-та ароматических протонов наблюдается синглет метгнового протока в положения 5 гетероцикла гри 6,02-6,13 м.д., а так&е счгкал

протонов метильной группы при 1,68-1,7: м.д.

2. Синтез 1,&-диаркл-3-гидрокси-4-карбоксиметил-2,5~ дигидропиррол-2-онов

Так как при непосредственном взаимодействии 2-кетоглутаровой кислоты с основаниями Шиффа не удалось зафиксировать образование татрагидропиррол-2,3-дионов, с целью получения последних был изучен гидролиз 1,5-диарил-3-ариламино-4-карбсксиметил-2,5-дигидро-пиррол-2-онов. Как было установлено гидролиз в концентрированной соляной кислоте данных соединений (4,7,9,11,13,15,16,19,20) приводит к образованию 1,5-диарил-3-гидрокси-4-карбоксиметил-2,5-ди-гидропиррол-2-онов (26-36).

т и г е о»

■ 4 ГсМ СьНнк.

26. Я^и-Ви, а2=Н; 27. Й1=Я2=Н; 28. Е?=Н, Я2=л_Н02; 29. Я:=Н, , Р = К—СНд; 30. Г=гиСН30, Я2=Н; 31. И-ЧиИО^ Я2=Н; 32. Лн, Я2= П-СН30: 33. Я^о-Г, К. =Н; 34. Е^а-СЛ, Я2=Н; 35. Я.Х=Н, Я2=М_СН3; 36. {^п-СИд, а2=н.

В ИК спектрах полученных соединений (26-36) наблюдаются полосы. поглощения лактамной карбонильной группы при 1690-1720 см"*, полоса поглощения карбоксильной группы при 1650-1670 см~* и двойной связи при 1630-1650 см- . В спектрах ШР кроме мультиплета ароматических протонов наблюдаются синглет метинового протона в положении 5 гетероцикла при 5,71-6,05 м.д. и два дублета энантио-топных протонов метиленовой группы боковой-цепи при 3,28-3,45 м.д. и 2,51-2,65 м.д. (5=18 Гц). В масс спектро+соединения '(26) наблюдается пик молекулярного иона <п /г 387[м] , а также пики осколочных ионов с т /г

262 [рЬ.-У1нсн2-с6н4Вг-а] .

Все полученные соединения (23-36) дают интенсивное окрашивание со спиртовым раствором хлорного железа. Таким образом полу-

ченныз ранние свидетельствуют о том, что соединения (26-36) существуют в форме 1,5-диарил-3-гядрскси-4-карбсксиметил-2,5-дигид-ро-2-пирролонов.

Для доказательства присутствия в соединениях (26-36) карбоксильной группы была осуществлена их этеркоккашя этиловым спиртов.

При обработке соедипенир (26,27) избытком этанола в присутствии каталитических количеств концентрированной серной кислоты были получены 1,5-дмрм~3-гидроксн-4-зто>сикар5сни.таетил-2,5-дигигропиррол-2-оны (37-33).

Метод А „ „ ...

СеЩ1 ' Сй*

37. Я^я^Н. 38. Ц^Л-Вь, К.2=Н.

В ИК спектрах получанных соединения (37,38) ¡--аблсдавтся полосы поглощения слсгаэ-эфирной группы при 1730-1740 см"*, лактам-ной карбонильной группы при 1690-1700 см~Х.

В спектрах ПМР, кроме мультиплета эроматичеекчх протонов при 7,4-7,5 м.д. присутствует сигнал мэтикового протона в положении 5 гетэроцикла при 5,93-6,02 м.д. и два дублета энантиотоп-ных протонов штяленовой группы 6окобоР цепи при 3,52-3,58 м.д. и 2,76-2,79 м.д., а также сигналы протонов этоксигруппы в вида триплета при 1,77-1,80 м.д. и квадруплета при 4,18-4,22 м.д.

Для доказательства структуры полученных соединения 5ыл получен диэтиловый эфир 2-кетоглутаровой кислоты и изучена его реакция с основаниями Шиф£д. Было установлено, что взг^одейстм-з послегни;: с диотиловым эфиром 2-кетоглутаровг? кислоты з э-етоле

приводит к 1,5-:хиар;1Л-3-гидрокси-4~зтохеикарЗснилметил-2,5-г»;-

гидропиррол-2-она!/ (37,38),

Метод Б

ЗД

НДОуДдЖ 0 0

Проба смешанного плавления соединений (37,38), полученных различными способами не показала депрессии.

С целью изучения термической устойчивости 1,5-диарил-З-гид-рокси-4-карбоксиметил-2,5-дигидропиррол-2-онов (26-36) был изучен их .термолиз. Как было установлено выдерживание соединений (27,29) при температуре 2Ю-220°С приводит к 1,5-диарил-З-гидрок-си-4-метил-2,5-дигидропиррол-2-онам (39-40).

/С«0Н

( ии . к —-—-5„ т

VI -1 ^

п

39. Е*=Н, Я2=П-СН3; 40. а*=Я2=Н.

В ИК спектрах полученных соединений (39-40) наблюдаются полосы поглощения лактаг/ной карбонильной группы при 1660-1676 см"* к снольной гидрсксильной группы при 3290-3304 см"*.

В спектрах ГЫР полученных соепи.ненлй (39-40) кроме мульти-плега ароматических протонов при 7,28-7,32 м.д. присутствует синглет метинового протона в положении 5 гетероцикла при 5,555,46 м.д., а также сигнал протонов метильной группы прл 1,701,77 м.д.

Г

3. Взаимодействия 1,5-диарил-3-гидрокси-4-карбоксиметил-2,5-дигилропиррол-2-онов и их 3-арлламинопроизводных с дифенилдиазометаном

С целью получения бензгидрильных производных 1,5-диарил-З-гидрокси-4-карбоксиметил-2,5-дигидропиррол-2-онов и их 3-арил-аминопроизводных было изучено взаимодействие их с дифенилдиазометаном. Установлено, что 1,5-диарил-3-арилашно-4-яарбоксиме-тил-2,5-дигидропиррол-2-оны (4,6,7,11) реагируют с одним эквивалентом дифенилдиазометана 8 диоксанэ с образованием 1,5-диарил-3-ариламино-4-дифенилметсксикарбоиилмегил-2,5-дигидрспиррол-2-онов (40-43).

■ ЛШ I ^а>ошг

Ч.ЬЛ.М Чо-ЬЪ

40. 5Х=Н Я2=П-СН3; 41. К*Л-СН30, Ц2=Н; 42. К^л-Вг, Е.2=Н; 43. .

В КС спектрах полученных соединений (40-43) наблюдаются полосы поглощения лактамной карбонильной группы при 1690-1710 см-*, сложно-эфирной группы при 1732-1744 см"*, НН связи при 33153330 см"1.

В спектрах ПМР полученных соединений (40-43) кроме мульти-плвта ароматических протонов при 7,18-7,31 ы.д. присутствует синглет при 6,85-7,0 м.д. (СНР^ ), синглет метинового протона в положении 5 гетероцикла при 5,91-6,0 м.д. и два дублета энанти-топных протонов при 3,68-3,42 и 2,95-2,36 м.д. О =18 Гц).

В масс спектре соединения (42) присутствует пик молекулярного иона с ,11 /г 629 [м] .

Было также установлено, что 1,5-диарил-3-гидрокси-4-карбок-сичетил-2,5-дигидропиррол-2-оны (27,29) реагируют с одним эквивалентом дифениллиазометана в диоксане с образованием 1,5-диарил-3-тадрокси-4-дифенилметоксикарбонилметиг.-2,5-дигидропиррол-2-она (44-45).

.ион , ' Й>ЧЛ0 '«г

44. Я^Н, Яг=а-СН3; 45.'¿^Н. 4

В ИК спектрах полученных соединений (44-45) наблюдаются полосы поглощения-.лактамной карбонильной группы при 1684-1700 см" , сложно-эфирной карбонильной группы при 1744-1735 см-* и ОН связи ' при 3200-3220 см".

В спектре ШР полученных соединений (44-45) кроме мультипле-та ароматических'протонов при 7,18-7,30 м.д. присутствует синг-. лет .метанового протона дифенилкатоксильной группы при 6,95-6,8 м.д., синглет метанового протона в положении 5 гетероцикла при 5,91-6,08 м.д. и два дублета энантйотопных протонов при 3,743,68 и 3,08-3,20 м.д. П =18 Гц).

4. Взаимодействие 1,5-диарил-3-гидрокси-4-карбоксиметил-. 2,5-дигидропиррол-2-онов с ароматическими аминами

. С,целью синтеза новых биологически активных веществ и исследования реакционной способности пирродионов (26-36) по отношению к нуклеофильным реагентам было исследовано их взаимодействие с ароматическими аминами, такими как ариламины и орто-фениленди-амин.

Было установлено, что взаимодействие соединения (27) с ароматическими аминами легко протекает при кипячении реагентов в спирте с образованием 1,5-диарил-3-ариламино-4-карбоксиметил-2,5-д*гидропиррол-2-онов (II, 46).

«* «г

к!=Т

( 11,4«

II. Я^Я^Р^Н; 46. Я1=Р2=К, Р?=а-СН.

3

-1Г-

ИК и ПКР спектры соединения (46) аналогичны таковым для 3-ариламино производных (1-20). Проба смененного плавления соединения II, полученного при обработке 3-гидроксипроизводного (27) анилином с соединением (II), полученным при непосредственной обработке 2-кетоглутаровой кислоты бензальанилином не дает депрессии температуры плавления.

При изучении взаимодействия соединений (26,27) с таким ароматическим диамином, как срто-фенилендиамин было установлено,'что при смесекии реагентов при комнатной температуре образуются соли (А) орто-фенилендиамина с исходными соединениями (26,27). По-видимому за счет карбоксильной группы исходных соединений. При нагревании солей до температур!,! 200-300°С они превращаются в 3-(I,5-диарил-2-оксотетрагидропиррол-4-илиден)-2-хиноксалоны.

П)

/СШЦ^__¿оси *

^ П^о-б V

гш А * с<Мг

Т ? Т ? 41-4%

47. Я^Вр, Я>Н; 43. Я^Р^Н

По-видимому образование соединений (47,48) происходит в результате того, что аминогруппы орто-фенилендиамина атакуют как атом углерода в положении 3 гетероцикла, так и атом углерода лактамной карбонильной группы.

Образовавшиеся промежуточные соединения (Ь) циклизуются в хкно-ксалоны (47,48).

лг-

В ¡К спектрах голученкнх соединений (47,43) наблюдаются полосы поглощения NН связей при 3336-3312 см~* и 3200-3195 см"*, полосы поглощения обусловленные валентными колебаниями лактатлных карбонильных групп при 169С-1692 см"* и 1672-1675 см"*. В спектрах 1КР соединений (47,48) кроме мультиплета ароматических протонов при 7,0-7,3 м.д. присутствует синглет метинового протона при 5,8-6,01 к,д. и сигнал двух протонов «этиленовой группы в положении 3 пирролиновэго цикла при 2,4 м.д.

В масс спектре соединения (47) наблюдается так молекулярного иона с т /с 461 а тпкае пики осколочных ионов с /?/ Ы

433 [м-со^]+, 389 [м-со2-ащ] зи [с16н13!|ов,Гр.

5. Взаимодействие 1,5-д,!прил-3-гидрокеи~4-карбоксимет!>'Л-2,5-дигидропиррол-2-онов с гидразингидратом и фенкл-гидразином

С целью дальнейшего изучения химических свойств тетрагндро-пиррол-2,3-дионов и поиска новых биологически активных соединений представляло интерес исследовать взаимодействие 1,5-лиарил-З-гид-рокси-4-карбоксиметил-2,5-дигндропиррсл-2-онэз с гидразингидратом и фенилгидразином.

Выло обнаружено, что 1,5-диарил-3-гидрскси~4-карбоксиметил-2,5-дигидропиррол-2-оны взаимодействуют с гидразингидратом с образованием 5,6-диарил-3,7-диоксо-1Н, 211-3,4,5,7-тетрагидропирро-ло-[3,4-С] -пиридазинов (49-52).

Взаимодействие 1,5-диарил-3-гидрскси--4-;;арбокскметил-2,5-дигидропиррол-2-онов (26,27,31,35,36) с фенилгидразином протекает аналогично и приводит к образованию 5,6-,~иарил-2-фенил-3,7-диоксо-1Н-3,4,5,7-тетрагидропирроло-[3,4-с ¡-пиридазинов (53-58).

16,11,31,35,16С6Н^2 . Д И Ц9-53

49. ¿«В?=Н, й£лС1: 50. Р_*=К?=Н, Р2=Н; 51. Е*=К?=Н, Р2-оР;! 52. Р.*=Н-СН3, 1!?=Я3«Н: 53. Я*=Н-СН3, И?=Н, К^Г«; 54. Я*=Н Е.2-^, К^=РК.; 55. К>Н, К^РЦ 56. 5£Г=Н Р^о-Р, Р?=Рк;

57. ^*=Н, ^П-СНз, 58. Я*=Н, 112=М102, Я3= Р-.

-13В ЙК спектрах полученных соединений (49-53) раблсяавтся полосы поглощения лактамных карбонильных групп при 1716-1728 см~* и 1696-1707 см"1, а таете полосы гтоглоцэиия НН связей пря 33433355 см-1 и 3235-3244 В спектрах ПЬ-Р полученных соединений (49-58) кроме мультиплзта ароматических протонов ямс-етсл сннглэ? метинвого протона при 5,53-6,12 м.я. I! ,и>а дублета онаитиотопных протонов обусловлема® ыетилеиовой группой в положении 2 гет«ро-цикла при 3,15-3,45 м.д. и 2,70-2,95 м.д. (J =18 Гц).

6. Внутримолэкулярная циклнзацяя 1,5-диарил-^-ьрягммйно-4-г-ар5оксимйтил-3-гаррол!га-2-онов

Было обнаружено, что соединения (11^6,4,13,7,17) при нагревании в уксусном ангидриде циклизуотся в конденсяровашую систему I,4,5-триарял-2,6-дкогсо-2,3,4.б-^втрэгидрогмрролс- 3,4-пиррола'. (59-63). • р''^/1

к Щ Н И гпон к ^лг I? /=и

к з г I' риг и 1 ь ¿ъ

О,

59. РЛЙ2-Н; 60. г^а-В»-, Р.2=Н; 61. К^Н, Я2-.л-СН,; £2. Е1»'^!,

О Г ? Т 5 1

Зг«Н; 63."ЯА=ЛСН30, 64. ; 65,

66. й1=а3-=Н, 67. Я^РЛЧ, ^

К?»Л Вт; 59. Н^Н, Я'М-СН^, 70. К^СЕзО, РЛК,

Яадрпт» со» ».нения (59-63) пре;.-.ставляпт собой тнэ нрчстевяическка ?>£щгс'тза,• растворимые э хяоро^зуяе и доеесзмь.

В ИК спектрах и?их еое.г. тении найк'чягтся полосы логгогданяя ^мтамных карбонильных групп при ГТОО-1744 л 1633-1696 см" . В спектрах ¡МР пирроло-[з,4-Ь] -пирролов (5Э-63) кроме группа линий гкматкческпх протонов с пвчгргга 7,09-7,31 ч.д., пряеутегоуь? ?кгвал м-г?"нс»зго протона а П":,'"тении 5 гзтероцнхяа прч 5,68-5,88

м.д., а также два дублета энантиотопных протонов метиленовой группы в положении 30 3=1,26 Гц. при 3,24-3,27 и 3,33-3,38 м.д.

В масс спектре соединения (59) присутствует пик молекулярного иона сМ/г 366[м]+ интенсивностью 100%, а также пики фрагментных ионов с«|/г 338[(¿-СО] +, 309СМ+Н-2С0]-1", 247¡М-РЬ-Н =С0]+ , а также с массой 180[а= НЩ, 77[Р(ь]+.

Нагревание соединений (6,4,7,11,13,17) в уксусном ангидриде в присутствии ароматических альдегидов приводит к образованию 1,4,5-триарил-3-арилметилен-2,б-диоксо-2,3,4,6-тетрагидропирроло-[3,4-Ь]-пирролов(6</

Соединение (67) также было получено при непосредственной обработке соединения (59) ароматическим альдегидом при нагревании реагентов в уксусном ангидриде. По-видимому образование 3-арилме-тиленпроизводных (63-70) происходит за счет конденсации типа кро-тоновой по активной метиленовой группе в положении 3 гетероциклической системы.

Полученные соединения представляют собой кристаллические вещества оранжевого цвета, растворимые в обычных органических растворителях. . ,

В ИК спектрах этих веществ (63-70) наряду с полосами поглощения лактамных карбонильных групп при 1716-1724 и 1684-1698 см~ появляется полоса поглощения экзоэтиленово:"; двойной связи при 1618-1652 см-1. В спектре ПМР соединений (63-70) присутствует сигнал метанового протона в положении 5 при 6,03-6,89 м.д., а группа линий с центрами при 7,34-7,65 м.д. обусловлена сигналами ароматических протонов и метинового протона при экзоэтиленовой двойной связи, о чем свидетельствует интегральная зависимость сигналов. В масс спектре соединения (67) присутствует пик молекулярного иона сщ/2534[М и пики осколочных пеонов м/г- 504,506|М-С03<' 427,429¡М-СО-РК"}! 364'[М-СНС^В^ , 181 [РКСН= К-Р(,]И9[РУ1=С=0Т Установленные значения полностью соответствуют заданной структуре.

Так как 1,5-диарил-3-ариламино-4-карбоксиметил-2,5-дигидро-пиррол-2-оны при нагревании в уксусном ангидриде претерпевают внутримолекулярную циклизацию с образованием I,4,5-триарил-2,6-диоксо-2,3,4,6-тетрагидропиррол-[3,4-У-пирролов, с целью поиска новых биологически активных соединений, была предпринята попытка циклизации I,5-диарил-3-гвдрокси-4-карбоксимзтил-2,5-дигидропир-

рол-2-онов (6,11) в уксусном ангидриде. Однако вместо ожидаемого продукта циклизации (С) были получены 1,5-диарил-3-ацетокси-4-карбоксиметил-2,5-дигидропиррол-2-оны (71,72).

/ИЭД пи СОСИ «

Г ^ 7<,1г .••'«-г' —*—X--■ рцг^и-^о л'

В ИК спектрах полученных"соединений (71,72) наблюдается полоса поглощения лактамной карбонильной группы при 1684-1690 см" , полоса поглощения карбоксильной .группы при 1708-1712' см-"' и по- " лоса поглощения сложноэфирной карбонильной группы при 1720-1725 см-*.

В спектрах ИР полученных соединений (71,72) кроме мульти-плета ароматических протонов наблюдается синглет метанового протона при 5,41-6,02 м.д. и два рублета энантиотопного протонов при 3,31-3,45 м.д. и 2,25-2,7 м.д. и = 18 Гц), а также синглет протонов метальной группы при 1,72 м.д.

Биологическая активность синтезированных соединений

Биологические испытания проводились на кафедрах фармаколбгии и микробиологии Пермского фармацевтического института. Всем работавшим с его соединениями, автор выражает свою глубокую благодарность.

Изучены анальгетическая, противовоспалительная, антимикробная активности и острая токсичность у 30 впервые синтезированных еоепинениях, произвопннх 1,5-пиарил-3-гидрокси-4-карбоксиметил-2.Ь-дигилропиррол-2-онов, 1,5-диарил-3-ариламино-4-карбоксиметил-2,Ь-дигипропиррол-2-онов, 1,4,5-триарил-3-арилметилен-2,6-диоксо-2,3,4,6-тетрагидрспирроло-[3,4-Ь\-пирролов, 5,6-дифенил-З,7-ди-

(

оксо-1Н,2Н-2,4,5,7-тетрагидропирроло-'[3,4-С] -пиридазинов, 3-

(I,5-диарил-2-оксотетрагидропиррол-4-илиден)-2-хиноксалонов, 1,5-

диарил-3-ацетоксиг4-карбоксиметил-2,5-дигидропиррол-2-онов.

Исследование 1,5-диарил-3-ариламино-4-карбоксиметил-2,5-ди-гидропиррол-2-дионов (1-19) и 1,5-диарил-4-карбоксиметилтетра-гидропиррол-2,3-дионов (25-32)-позволило выявить соединения с выраженной противовоспалительной активностью: 25 7 26 2. Соединения^-,5,6,8,11)уступают первым по"противовоспалительной активности.

Соединения(5,25,26)в 2,4-4 раза снижают число корчей при введении раствора уксусной кислоты, а соединения 25 в 1,7 раза увеличивает латентное время оборонительного рефлекса, т.е. перечисленные сеединения -обладают анальгетической активностью.

Л%о соединений(1,3,4,6,8,25,26)находится в пределах 300,0-708,0,мг/кг, для соединения (б^Д^д не определена, но в дозах до 1000 мг/кг оно не вызывало гибели животных.

/1Л§0 соединения (II)равна 1120 мг/кг. По классификации К.К. Сидорова соединения(I,3,4,6,8,25,26)относятся к малотоксичным, а соединения(5,II)практически малотоксичны.

Исследованные соединения менее токсичны, чем известный препарат ортофен и практически не уступают ему по противовоспалительной активности.

Результаты исследований показали, что наибольшую противовоспалительную аттивность проявляют 1,5-диарил-4-карбоксиметилтет-рагидропиррол-2,3-дионы: соединение (II) уменьшает отек на 30,5%, а продукт его гидролиза (26) на 47%, 1-феиил-5-(п-бромфенил)-3-фенилашно-4-карбоксиметил-2,5-дигидропиррол-2-он уменьшает отек на 37£, а продукт его гидролиза (25) - на 66,8%. Слабый противовоспалительный эффект проявило соединение (II). Его структурные аналоги, имеющие в качестве & =п-С1-С6Н4, п-М^С^, п-В^С^, п-ГС^Н^, показали большую противовоспалительную активность, а соединения с Р.=п-МеОСбН4, /И02СбН4, л-Зс^, 2,4-(Ме0)2СбН3 не обладают активностью.

•Среда исследованных соединений можно выделить 4,9,5, которые имеют различные заместители И. . Среди них проявили активность соединения с Я*-=^СН3С6Н4, 0-СН3С6Н4, а соединения с м-СН3С^Нл ока-заличь неэффективными.

Из исследованных соединений (63-70) 1,4,5-триарил-З-арил-метилен-2,6-диоксо-2,3,4,6-тетрагидропирроло-|3,4-1э] -пирролов ; противовоспалительная активность обнаружена у трех, в порядке убывания активности 65 764 7 67.

Исследования I,4,5-триарил-3-арилметилен-2,б-диоксо-2,3,4,6-тетрагипропирроло-{з,4-Ь]-пирролов (63-70) показало, что наиболее активнее соединение (65) тормозило развитие воспалительного отека на уровне ортофена. Процент торможения воспаления для соединения (65) равен 57,0, для ортофена - 58,8. Соединения (64,65, 67) уменьиали число уксусных корчей от 90,4 до 63,3?. Ортофен на этой модели ненамного превосходит соединение (67), после введения которого число корчей равно 63,6, после введения ортофена , этот показатель 60,2%. Все исследованные соединения (64,65,67) увеличивали латентное время оборонительного рефлекса по тесту _ горячей пластинки, однако достоверной разницы с контролем нет.

Лри введении соединений (65,67) в розах до 1000,0 мг/кг гибели животных не наблюдалось. Для соединения (64) ЛД50 равна 890,0 (560,0-1291,0) мг/кг. Йкзкая токсичность выгодно отличает исследуемые соединения от ортофена, Лкоторого равна 71,0 (42,0-131,0) мг/кг.

Из пяти исследованных соединений ряда 1,5-триарил-2,6-диок-со-3-арилметилен-2,3,4,6-тетрагидропирроло-[3,4-1э]-пирролов (6370) противовоспалительная активность обнаружена у трех (64,65,67).

Наиболее активное соединение этого ряда (65) в дозе 50 мг/кг тормозило развитие воспалительного отека на уровне ортофена.

Соединения (64,65,67) уменьшают число уксусных корчей, не уступаяпо действию ортофену. Эти же соединения увеличивают латентное время оборонительного рефлекса по ме?СА.У'горячей пластинки", однако достоверной разницы с контролем нет.

Кроме того у соединений (48,56,50.48) была выявлена незначительная противомикробная активность.

БаВОДЫ

1. Разработаны препаративные метопы синтеза 1,5-диарил-4-карб-окс1:метилтетрагипропиррол-2,о-гион,,1 и их З-арпламлнопроизводные.

2. Покапано, что реакция декарбоксилирования 1,5-диарил-З-гид-рокси-4-карбоксикзтил-2,5-дигидропиррол-2-онов и их ариламинэпро-изводных приводит к образованию I,5-диарил-3-гидрокси-4-метил-2,5-дигидропиррол-2-онов и I,5-диарил-3-ариламино-4-метил-2,5-дигидропиррол-2-снам ссотгетстг.еино.

3. Установлено, что 1,5-ду,арил-3-гидрокси-4-карбоксиме'гил-2,5-дигидропиррол-2-зны и их З-ариламмнопроизэодкь^ взкимодейст-вуют с ,-ифенилдиазомегя.ном по карбоксильной группе с образованием соответствующих бензгидриловых эфиров.

4. Показано, что при взаимодействии I,5-диарил-З-гидрокси-4-какрбоксиметил-2,5-дигипропиррол-2-онои с ароматическими аминами происходит замещение по атому кислорода карбонильной группы в положении 3 гетероиикла с образованием З-ариламинопроиз^одных, а взаимодействие с о-фенилендиамином приводит к образованию 3-(1,5-диарил-2-оксотетрагидропиррол-4-иливен)-хиноксалоноз.

5. Установлено, что взаимодействие 1,5-диарил-З-гидрокси-4-карбоксиметил-2,5-дигидропиррол-2-онов с гидразингидратом и фенилгидразином приводит к образованию 5,6-диарил-3,7-диоксо-1Н, 2Н-3,4,5,7-тетрагидропирроло- [3,4-с]-пирипазинан.

6. Обнаружена внутримолекулярная циклизация 1,5 диарил-3-ариламино-4-карбоксиметил-2,5-дигидропиррол-2-онов в уксусном ангидриде в 1,4,5-триарил-2,6-диоксо-2,3,4,6-гетрагидропирроло-[3,4-с]-пирролы. Наличие в реакционной смеси ароматических альдегидов приводйт к образованию 1,4,5-триарил-3-арилме1илен-2,6-ди-оксо-2,3,4,6-тетрагидропирроло- [3,4-Ь]-пирролов.

7. В процессе работы получено 70 новых соединений, не описанных ранее в литературе.

8. Подвергнуты биологическим испытаниям 30 соединений, среди которых найдены вещества, обладающие противовоспалительным, акаль-гетическим и противомикробным действием.

Оеновное содержанке диссертации опубликовано в следующих работах

1. Ге?н В.Л., Попов A.B., Андрсйчкков И.С. Образован;!'? диарил-З-арчяамино-^-кэрбокснметил-Й.б-Еигидропир'.'ЭЛ-Й-оиов в реакции 2-кетоглутарэг>о1 кислоты с основаниями ШифТа // ЖОХ, 1у92. т.62. Вш.7. C.I675-I677.

2. Гейн В.Л., Попов A.B., АнсреГчиков Ю.С. Взаимодействие

2-кетоглутарово 1 кис лог н с осногания4«« // HOX, ISG2. Т.С2. Вып.12. 0.2274-27^3.

3. ГеРн Б.Л., Попов A.B., Колла 3.3., Попоза H.A., Потемкин К. Д. Синтез к биологическая активность I,5-диарил-3-ариг?чкке-4-карбоксиметил-2,5-дигмдропяррол-2-ож'в и 1,5-диар«л-4-.< lpßosca-.4 .•талтетрзгиЕролироол -2,3-диочов// Xiv-Jap-i.zi.vp. 1993. .'? 5.

С.42-45.

4. Гейн В.Л., Попов A.B., Euxpni М.И.; АклреЯчигов Ю.С. Зн\трьмолеку.1«фная циклизация 1,5-риаряг-3-аркяамнко-4-ка;.Сскс5.-кгтил-3--мрролин-2-онов// 20Х. 1993. Т.63. Знп.о. 0.2113-2116.

5. Гейн В.Л., Попов A.B., Андройчикои Ю.С. I,5-дзарил-З-ясяламино^-карбркст'р'гял-З.б-дигипропаррол-Й-ор»!// Те угон гстгл-аа П Регионально!» ксяферают ь opruwsoxcm

г.Пермь. 1991. С.39.

и. Г.*8Н В.Л., Полоз A.B., Попове H.A. Сгнтез ?-арил:мгзко-

3-гиарояси-1,5-д:!2рил-4-яар0оксиме?ил-3-'-.;тррйг/н-2-онов' и ах биологпческая г.нтирность// Тезисы' доклада кскферетяга "Биологически активные со диниля. синтез и испйльэовгяие". FfcH?».. . С.61-62.

7. ГзЯи г3..i., ibnOB A.B., Анярвйчтжов г1.С. Синтез г

ция ■ 1,5-Д''.'яркл-^-ксрбг^симйтия'Х'»гслт^д-.о-

гмррол-2,З-дяокэв и >;х З-арала'.ткгацр.и'ЗЕСдклх// Тезисы доплг.п'л в мужвузогском сборяакг няу.гны^ тру.сз "Карбониль»® соепч-гтея" » синтезе Гйтероцяхлов". Cip-чов, i'.>*2. 4.1. С.7*1.

8. Г'епЯ В.Л., Попов A.B., Псггсга'Н.А., Пор.-г^ч H.G. Ските & > биолопгчесжал а*тат>кост'э 1,4,5-трязгл.г-с; явпк •мерагипропиррол-2,3-акочов и vx. производи'«// Тэззсы *.с.:~виа хонцсренггн; гС:«чтз новых лекарственных препаратов". Пенза. 1993. Асрляь. С.72-13.

9. ГеГи В.Л., Воронина Э.В., Щупловсхж £.li„, Ксуьт?ня Л.О., Попов A.B. С-шулз гемро^'ги.ийчесу^.ч i»n

основе 1,4,5-тризамещенныхтетрагидропиррол-2,3-дионов// Тезисы доклада. Сборник тезисов межвузовской конференции. Пермь, апрель. IS93. С.82.

10. Oein V.L..Ророт A.V..Kolla W.E.,Fopova N.A.

Synthese und biologische afctivitati von I,5-diaryl-3-alkylaroino 4 carboxymethyltetrahy<Jropyrro3-Z,3-cJionen/^Pharmazie 48.1993.H2_ 107-109.

К печати I8.4,95r. äopM. бум. 60x84 J./I6 Пач.л. 1,1 тираж 100 ото, За?г. 243

Ткюгредкд ¡ЕЗКЩ?