Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Синтез, свойства и биологическая активность 5-замещенных-1-арилпирролидин-2,3-дионов и их производных

ЧИРКОВА Мария Владимировна

СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ 5-ЗАМЕЩЕННЫХ1-АРИЛПИРОЛ ИД ИН-2,3-Д ИОНОВ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

15.00 02 - фармацевтическая химия и фармакогнозия

Автореферат на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

ЧИРКОВА Мария Владимировна

СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ 5-ЗАМЕЩЕННЫХ1-АРИЛПИРОЛИДИН-2,3-ДИОНОВ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

15.00.02 - фармацевтическая химия и фармакогнозия

Автореферат на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Работа выполнена на кафедре физической и коллоидной химии Пермской государственной фармацевтической академии.

Научный руководитель - доктор химических наук, профессор Гейн В Л. Научный консультант - доктор медицинских наук, профессор Юшков В.В.

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук,

профессор Машевская М.С. кандидат химических наук, доцент Пименова Е.В.

Ведущая организация - Башкирский государственный медицинский университет

Зашита состоится «^¿Г» мая 2004г. в 13' ^ час, на заседании диссертационного совета Д 208.068.01 при Пермской государственной академии по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Ленина, 48.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной фармацевтической академии.

Автореферат разослан «

» апреля 2004г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Метелева Е.В.

Актуальность темы. Одной из важнейших проблем современной фармацевтической химии является поиск малотоксичных соединений; с высокой биологической активностью. Тетрагидропиррол-2,3-дионы являются перспективными гетероциклическими поликарбонильными соединениями, которые с успехом используются для синтеза конденсированных гетероциклических систем и изучения различных согласованных процессов. Среди соединений ряда пирролидин-2,3-дионов и их производных обнаружены вещества, обладающие различной биологической активностью: антивирусной, антимикробной, антифлогистической, анальгетической и антиамнестической. Несмотря на это, не все представители этого ряда изучены достаточно полно. Продолжая синтез пирролидин-2,3-дионов с целью поиска среди них биологически активных соединений, представляло интерес получить незамещенные в положении 4 гетероцикла пирролидин-2,3-дионы и оценить, каким образом данные структурные изменения повлияют на химические свойства и биологическую активность соединений.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (РФФИ) проекты № 02-03-96415 и № 04-0396042.

Цели и задачи исследования. Целью исследования является изыскание новых эффективных малотоксичных соединений, полученных на основе естественных метаболитов; установление возможной связи между строением и действием. Для реализации указанной цели были поставлены следующие задачи:

• осуществить синтез 1,5-диарилпирролидин-2,3-дионов и 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-23-Дионов на основе 3-ариламино-1,5-диарил-3-пирролин-2-онов и 1-арил-3-ариламино-5-метил-5-этоксикарбонил-3-пирролин-2-онов.

• изучить свойства 1,5-диарилпирролидин-23-дионов с ароматическими аминами и 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов с ариламинами, бромом, гидразингидратом, фенилгидразином, тиосемикарбазидом, гидразидами кислот, солями арилдиазония;

• изучить структуру и физико-химические свойства продуктов синтеза;

• провести скрининг синтезированных веществ на различные виды активности с целью отбора перспективных соединений и выявления структурных особенностей на биологическое действие.

Научная новизна исследования. Разработан простой способ синтеза 1-арил-3-ариламино-5-метил-5-этоксикарбонил-3-пирролин-2-онов и 3-ариламино-1,5-диарил-3-пирролин-2-онов. Изучен гидролиз 1-арил-З-ариламино-5-метил-5-этоксикарбонил-3-пирролин-2-онов и З-ариламино-1,5-диарил-З-пирролин-2-онов.

Установлено, что при взаимодействии 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов с мононуклеофилами и бинуклеофилами подвергается атаке карбонильная группа в положении 3 гетероцикла. Изучено взаимодействие 1-арил-5-метил-5-

зтоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов с солями диазония. Для объяснения

полученных результатов проведены квантово-химические расчеты молекулы 4-фенилгидразона 5-мстил-1-фенил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3,4-триона. Взаимодействие 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов с бромом приводит к образованию 1-арил-4-бром-3-гидрокси-5-метал-5-этоксикарбонил-3-пирролин-2-онов. На основании данных ИК- и ПМР- спектроскопии установлена их структура.

Изучены химические свойства 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3,4-трионов, 1 -арил-4-бром-3-гидрокси-5-метил-5-отоксикарбонил-3-пирролин-2-онов с ариламинами и 3-гидразоиов

1-арил-5-метил-5-зтоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов с ароматическими альдегидами и 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фуравдионами.

Выявлены некоторые закономерности между структурой и фармакологическим действием.

Практическая значимость работы. Разработаны препаративные методы синтеза 1-арил-3-ариламино-5-метил-5-этоксикарбонил-3-пирролин-

2-онов, 3-ариламино-1,5-диарил-3-пирролин-2-онов, 1-арил-5-мител-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов, З-М-ароилпирувоилгидравднов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбо1галпирролидин-23-ДИОнов, З-Н-арилиденгидра-зоно-1 -арил-5-метал-5-этокскарбонилпирролин-2-онов, 1 -арил-4-бром-З-гидрокси-5-мешл-5-этоксика^виил-3 -пирролин-2-онов, 1 •арил-3-ариламино-

4-бром-5-мегил-5-этоксикарбонил-3-пирролин-2ч»нов, 3-фенилгидразонов 1-арил-5-метил-5-зтоксикар&нилпирролидин-2,3-дионов, 3-гидразонов 1-арил-

5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-Дионов, З-тиосемикарбазонов 1-арил-5-метил-5-этоксика^&нилпирролидин-2,3-Дионов, 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикар6нилпирролидин-2,3,4-трионов, 1 -арил-4-арилгидра-зоно-3-арилимно-5-метил-5-этоксикау5о;1илпирролидин-2-онов. Осуществлен синтез 115 соединений, в том числе 100 неописанных в литературе. В результате скрининга 71 соединения установлено, что вновь синтезированные пирролидин-2,3-дионы мало токсичны и обладают широким спектром биологического действия. Среди них найдены вещества с аиальгетической, противосудорожной, противовоспалительной и противомикробной активностью. Выявлены перспективные противовоспалительные соединения, превосходящие по активности и безопасности современные препараты. Подана одна заявка на получение патента. Установлено, что 5-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-этоксикарбо1галфенил)-

обладает высокой

противовоспалительной активностью и рекомендован для дальнейшего углубленного изучения.

Разработанные препаративные способы синтеза и установленные закономерности между структурой и действием используются в научной работе кафедр органической, фармацевтической и физколлоидной химии для направленного поиска новых биологически активных веществ в изучаемом ряду соединений. Материалы фармакологических испытаний используются в учебном процессе на кафедре микробиологии и фармакологии.

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 1 статья в центральной печати и 7 тезисов-докладов на конференциях различного уровня.

Апробация. Материалы диссертационной работы обсуждались на: юбилейной научно-практической конференции, посвященной 40-ому выпуску провизоров з/о ПГФА (г. Пермь, 2000г.); межвузовской научно-практической конференции, посвященной 85-летию высшего образования на Урале (г. Пермь, 2001г.); межвузовской научно-практической конференции «Вузы и регионы» (г. Пермь, 2002г.); 67-Й межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых (г. Курск, 2002г.); третьей молодежной школьной конференции по органическому синтезу «Органический синтез в новом столетии» (г. Санкт-Петербург, 2002г.); всероссийской конференции «Молодые ученые - медицине». Аспирантские чтения (г. Самара, 2003г.);

Структура н объем диссертации. Содержание работы изложено на 155 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов. Библиографический список включает 115 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертационная работа содержит 44 таблицы и 19 рисунков.

На защиту выносятся;

1. Синтез 3-ариламино-1,5-диарил-3-пирролин-2-онов и 1-арил-З-ариламино-5-метил-5-этоксикарбонил-3-пирролин-2-онов;

2. Синтез и свойства 1,5-диарилпирроддин-2,3-дионов и 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов;

3. Свойства 1-арил-4-бром-3-гнцрокси-3-пирролии-2-онов, З-гидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилиирролидип-2,3-дионов, 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-23.4-трионов;

4. Результаты биологического скрининга 71 соединения на различные виды активности (общее действие, противосудорож1гую, анальгетическую, противовоспалительную, противомикробную); рекомендации перспективных соединений для углубленного изучения в качестве возможных лекарственных средств; взаимосвязь между строением веществ и их действием - основа для направленного поиска биологически активных соединений.

Основное содержание диссертации

1.

3-ариламнно-5-метнл-5-эгоксикарСонил-3-11нрролин-2-оноп (II)

Для синтеза 3-ариламино-1,5-диарил-3-ПИрролин-2-онов (I) была использована ранее разработанная реакция замещенных эфиров пировииоградных кислот с основаниями Шиффа (со смесью ароматического альдегида и амина).

В ходе исследования было установлено, что реакция этилового эфира пировиноградной кислоты, ароматического альдегида и ариламина проходит с образованием 1-ариламино-1,5-диарил-3-пирролин-2-онов (I). Полученные

соединения I (а-э) представляют собой бесцветные или желтоватые кристаллические вещества, растворимые в спирте, диметилформамиде (ДМФА), диметилсульфоксиде (ДМСО), нерастворимые в воде.

Я,: Н(1п,с); г-ОСН^е); 3-004,06); 3.4-(ОСН])3(1в,ж,г.н)-> 2.4-(ОСН,)1й>); 3-ОСН3,4-ОН(1г.злх), 4-ОС1Н,(1щ); 4-С1(1д.т,ч); 2-С1(1у,Ц); 2,4-С13(1ш), 3-Ж>£и); 4-Ш2(1маФ); 3^ (э); Н(1а-д), 4-СН3(1е-и); 3-СНз(1г-м); 4-С!(1н); З-СТзОо); 4-СУВДп,р); 4-СООЩ1с-ф); 4-аХХ^Н,(1х-э);

В ПМР-спектрах полученных соединений I присутствуют дублеты протонов метановых групп в положениях 4 и 5 гетероцикла при 5,75-6,32м.д. и 6,03-6,55м.д., соответственно, а также сигналы ароматических протонов в области 6,75-8,90 м.д. и протоны КИ-группы при 7,80-8,52м.д.

В ИК-спектрах полученных соединений I наблюдаются полосы поглощения лактамного карбонила при 1672-1710см"' и полоса поглощения, обусловленная валентными колебаниями ТЧН-связи, при 3310-3330см~\

Взаимодействием этилового эфира пировиноградной кислоты с различными ариламинами по известной методике были получены 1-арил-З-ариламино-5-метил-5-этоксикарбонил-3-пирролии-2ч)НЫ (II). Полученные соединения II (а-к) представляют собой бесцветные кристаллические вещества растворимые в спирте, ДМФА, ДМСО и других органических растворителях, не растворимы в воде.

Я: 4-СН3(Па), ЩПб); Э-С1(Пв); 4-Вг(Пг); 4С1(Пд); 3-Вг(Пе); 4-СДЬ(Пж>, Д-СООСДСПз), 4-СОСНз(Пи); 4-СООН(Шс);

В ПМР-спектрах полученных соединений II присутствуют триплет и квадруплет протонов этоксигруппы при 1,20-1,24м.д. и при 4,18-4,30м.д. соответственно. Синглет протонов метильной группы в положении 5 гетероцикла при 1,57м.д. Сигналы ароматических протонов в области 6,85-8,10м.д., а также сигнал протона КИ-группы при 7,65-8,72м,д. и сигнал протона СН-группы при 5,95-6,51 м.д

В ИК-спектрах полученных соединений II наблюдаются полосы поглощения лактамного карбонила и карбонила сложноэфирной группы при

Ца-э)

1690см"1 и 1725-1732СМ'1 соответственно, а также полоса поглощения, обусловленная валентными колебаниями NH-связи, при 3310-3320 см"1.

В масс-спектре соединения IIb присутствует пик молекулярного иона с m/z 404 [Mf, 331[М - С2Н5СОО]\ 152[C1C$H4NC=0]+, UlfClC^]*, что

подтверждает структуру полученных соединений II (а-к).

2. Синтез 1,5-диарнлпирроддин-2^-дионов (III) и 1-арнл-5-метил-5-этоксикарбонилпирролндин-2,3-дио1юв (IV)

Исходные 1,5-диарилпирролндин-2,3-дионы (III) получали гидролизом в присутствии концентрированной хлороводородной кислоты при нагревании в течение 5 минут соответствующих 3-ариламино-1,5-диарил-3-пирролин-2-онов (I), растворенных в ледяной уксусной кислоте по схеме:

-О,

Н (НОН)

I

Ш (»-«)

а,: Н(ЩадО; 40СН^1Пб); Я2: Н(Ша,б); 4-ОСВДГГв);

Полученные соединения III (а-в) представляют собой бесцветные кристаллические вещества, растворимые в органических растворителях (ДМФЛ, ДМСО, дихлорэтане, хлороформе и др.Х не растворимые в воде.

С целью получения 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов (IV) нами был проведен гидролиз 1-арил-3-ариламино-5-метил-5-этоксикарбонил-З-пирролин-2-оиов (II). Гидролиз гладко протекает при выдерживании соединения II в концентрированной хлороводородной кислоты в результате чего образуются 1-арил-5-метил-5-эт0ксикарб0нилпирр0лидин-23-ди0ны (IV). Полученные соединения IV (а-д) представляют собой бесцветные кристаллические вещества, растворимые в спирте, ДМФЛ, ДМСО, хлороформе и других органических растворителях, не растворимые в воде. Все полученные соединения дают положительную реакцию с хлоридом железа (Ш).

НА Hscyxxr

НЭН(кмц.1КЗ)

HSC2pOCr4N/^0

6

К

IV (МО

Я: 4-СВДУа); Н(1Уб); 4-В1(1Ув); 4-С!(ГУг); 4.Р(1ЧЮ;

Структура полученных соединений подтверждалась данными ИК- и ПМР- спектроскопии. Установлено, что соединения могут находиться в двух таутомерных формах (кетонной - Л и еполыюй - В).

В ПМР-спектрах синтезированных соединений ГУб-г, в отличие от исходных соединений И, присутствуют сигналы. протонов. метиленовой группы в положении 4 гетероцикла при 2,95 и 3,12м.д. с константой спин-спинового взаимодействия 18Гц. Такие спектры свидетельствуют о том, что данные соединения находятся в кетонной форме А.

3. Свойства 1,5 днарнлпирролдин-2,3-дионов (III) и 1 -арил-5-метил-5-этокснкарбонилпирролидин-2,3-дионов (IV)

Было установлено, что при кипячении соединений ГГГ с ароматическими аминами в этиловом спирте в течение 1,5 часов образуются

а при кипячении соединения ГУб с ароматическими аминами в уксусной кислоте или этиловом спирте в течение 1 часа образуются З-ариламино-5-метил-1 -фенил-5-этоксикарбонил-З-пирролин-2-оны (VI).

Полученные соединения V (а,б) и VI (а-н) представляют собой кристаллические вещества, растворимые в ДМСО, ДМФА, хлороформе, спирте, дихлорэтане. Соединения VI не дают положительную реакцию с хлоридом железа (III).

В ПМР-спектрах соединений VI присутствуют синглет NH-группы -при 7,61-10,81м.д. и синглет СН-группы в положении 4 гетероцикла - при 5,88-6,56 м.д.

Данные ИК - и ПМР-спектроскопии свидетельствуют о существовании соединений VI в енаминной форме.

4. Синтез н свойства 1-арил-4-бром-3-гндроксн-5-метил-5-этокскгарбонилпирралндин-2,3-дионов

С целью получения 4-замещенных 1-арил-5-метил-5-

этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов нами бьша изучена реакция бромирования 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-Дионов (IV).

Реакция протекает в среде хлороформа в течение 1 часа. В результате образуются 1-арил-4-бром-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (VII). Полученные соединения VII (а-г) представляют собой бесцветные кристаллические вещества, растворимые в хлороформе, ДМСО, ДМФА, спирте и других органических растворителях, не растворимые в воде. Дают положительную реакцию с хлоридом железа (III).

В ПМР-спектрах соединений VII, в отличие от соединений IV, прописывается синглет протона гидроксильной группы - при 11,00-11,06м.д.

В ИК-спектрах полученных соединений VII наблюдается полоса ОН-группы при 3176-3194 см-1.

R: H(VIIa,Vnia,Ö^/); 4-Br(V116), 4-C1(VIIb); 4-F(VIIr,Villa); R2: 3-CHj(VlHe); 4-COOC2H^Vl]16), 4-CHj(V111b); 4-Cl(VIIIr); H(VIlta);

Данные спектров и качественная реакция с хлоридом железа (III) свидетельствуют о том, что соединения VII а-г существуют в енольной форме.

Продолжая изучение химических свойств полученных соединений VII, нами была исследована реакция их с ароматическими аминами. Проведенные исследования показали, что при кипячении реагентов в уксусной кислоте в течение 2-3 часов образуются 1-арил-3-ариламино-4-бром-5-метил-5-

Полученные соединения VIII (а-г) представляют собой бесцветные кристаллические вещества, растворимые в

о

^(а-г)

vil (а-г)

органических растворителях, не растворимые в воде. В отличие от исходных продуктов соединения VIII не дают реакцию с хлоридом железа (III).

В ПМР-спектрах полученных соединений VIII, в отличие от соединений VII, присутствует синглет NH-группы - при 7,70-8,68мд.

В ИК-спектрах соединений VIII наблюдаются полоса поглощения, обусловленная валентными колебаниями NH-связи, при 3395см-1.

Данные спектров и качественная реакция с хлоридом железа (III) свидетельствуют о том, что соединения VIII а-г существуют в енаминной форме.

5.

этоксикарбоннлпиррол11дмн-23-днонов

Продолжая изучение химических свойств 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-ДИОИОВ с целью синтеза биологически активных соединений представляло изучить взаимодействие 5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-Дионов с гидразингидратом и фенилгидразином, т.к. известно, что остатки последних входят в состав используемых лекарственных средств.

Нами было установлено, что при взаимодействии соединений IV с гидразингидратом образуются 3-гидразоны 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов (IX). При кипячении соединений IV с фенилгидразином образуются 3-фенилгидразоны этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов (X). Полученные соединения IX (а-г) и X (а-г) представляют собой бесцветные или желтоватые кристаллические вещества, растворимые в органических растворителях, не растворимые в воде.

В ПМР-спектрах полученных соединений IX и X, в отличие от исходных соединений IV , присутствуют сигнал

7,25м.д. и два дублета при 2,56 м.д. и 3,03 мд., обусловленные протонами метиленовой группы, находящейся в положении 4 гетероцикла с константой спин-спинового взаимодействия 18Гц.

При изучении химических свойств соединений IX и с целью синтеза N-замещенных 3-гидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов, нами было исследовано их взаимодействие с 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионами и 4-метоксибензальдегидом.

Нами было установлено, что реакция соединения IX с 5-арил-2,3-протекает с раскрытием фуранового цикла в сухом диоксане при комнатной температуре с образованием 3-N-ароилпирувоилгидразонов 1 -арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов (XI). Полученные соединения XI представляют собой желтые кристаллические соединения, растворимые диоксане, ДМСО, ДМФА.

И: Н(1Ха, Ха); 4^(1X6, Хб); 4-В1(1Хв, 5£в); 4-С1(1Хг, Хг);

В ПМР-спектрах соединений XI, кроме мультиплета ароматических протонов и сигналов этоксикарбонильной группы, присутствует сигнал енольного гидроксила при 13,85 м.д. и сигнал протона NH-группы при 12,72мд. Также два дублета двух взаимодействующих протонов метиленовой группы в положении 4 гетероцикла при 3,25 и 2,81 м.д. с константой спин-спинового взаимодействия 18Гц.

Такой спектр свидетельствует, о том, что в полученных соединениях ароилпирувоильный фрагмент находится в нацело енолизованной форме, а гетероциклическая часть существует в гидразонной форме.

Было установлено, что при легком, нагревании соединения 1Уг с 4-метоксибензальдегидом в этиловом спирте образуется метоксибензилиденгндразоно-5-метил-1-(4-хлорфе1П1л)-5-этх)ксикарбонил-3-пирролин -2-он ^Ш). Соединение XIIa представляет собой кристаллическое вещество, растворимое в спирте, ДМСО, ДМФА и других органических растворителях, нерастворимое в воде.

В ПМР-спектре соединения XIIa присутствуют синглет СН-протона азометиновой группы - при 8,58м.д., уширенный синглет NH-группы - при 10,20 м.д., сигнал протонов метиленовой группы в положении 4 гетероцикла прописывается в виде двух дублетов при 3,04м.д. и 3,53м.д. с константой спин-спинового взаимодействия 18Гц.

Данные спектров свидетельствуют о существовании соединения ХПа в гидразонной форме.

По данным ПМР- и ИК-спектроскопии полученные соединения IX и X существуют преимущественно в гидразонной форме.

6. Взаимодействие 1-арил-5-метил-5-этоксикарбоннлпирролидин-2,3-дионов с тиосемикарбазидом и гидразидами кислот

С целью продолжения изучения свойств 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов нами была проведена реакция с тиосемикарбазидом и гидразидами кислот.

З-Тиоссмикарбазон 5-метил-1-фенил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-диона (ХШа) был получен кипячением соединения IVб с тиосемикарбазидом. При взаимодействии соединения ГУб с бензоилгидразином образуется

этоксикарбонилпирролидин-2,3-ДИОна (ХУа). При взаимодействии соединения ГУб с фенилдигидразидом щавелевой кислоты образуется 3-фенилгидразидооксалилгидразон 5-мстил-1-фенил-5-

этоксикарбонилпирролидин-2,3-диона (ХУб).

НА'

о

ч

НгЫ-ИН-С-У

I НА'

К-Ш-С—У

1"

IV

XIII, XIV, XV

II: Н(ХП1а, ХГ/а, ХУаД), 4-С1(Х1Уб), 4-Вг(Х1Ув), X. Б(ХШа), 0(Х1Уа-в. ХУа,б),

-О»

У: ЫИгООИа); (Х1Уа-в), (^¡¡(ХУа); СОКНЫИС«Н!(ХУб);

Полученные соединения (ХШа, ХУа,б, Х1Уа-в представляет собой бесцветные или желтоватые кристаллические вещества, растворимые в органических растворителях, не растворимые в воде.

В ПМР-спектрах соединений ХШа, ХУа,б, в отличие от исходных соединений IV, присутствуют сигнал протонов NH-групп при 8,66-11,00м.д. и два дублета при 3,04 м.д. и 3,12 м.д., обусловленные протонами метиленовой группы, находящейся в положении 4 гетероцикла с константой спин-спинового взаимодействия 18Гц.

Данные ИК- и ПМР- спектроскопии свидетельствуют о том, что полученные соединения ХШа, ХУа,б в находятся в гидразонной форме.

В реакции соединений IV с изониазидом образуются 3-изоникотиноилгидразоны 1-арил-5-метил-5-зтоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов (XIV). Полученные соединения представляют собой бесцветные кристаллические соединения, растворимые в органических растворителях, не растворимые в воде.

я я

л в

В ПМР-спектрах соединений XIV, в отличие от исходных соединений IV, прописываются сигнал - при 11,26-11,27мд. и два дублета

метиленовой группы в положении 4 гетероцикла при 3,03м.д. и 3,61м.д. с константой спин-спинового взаимодействия 18Гц. Продукт реакции с изониазидом существует в двух формах, о чем свидетельствуют сигналы NH-группы при 10,7м.д. и СН-группы при 5,72-5,73м.д. Интегральные интенсивности позволяют сделать вывод, что около 90% существуют в гидразонной форме (А) и 10% - енгидразинной (Б).

7. Взаимодействие 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-23-дионов с солями арилдназония

Соединения, молекулы которых содержат активированную метиленовую группу, при взаимодействии с солями арилдиазония образуют арилгидразоны.

С этой целью нами была изучена реакция 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов (IV) с солями арилдиазония. Проведенные исследования позволили установить, что при обработке соединений IV хлористым арилдиазонием в смеси этиловый спирт - диоксан образуются 4-арилгидразоны 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3,4-трионов (XVI).

Полученные соединения XVI (а-ф) представляют собой красные или оранжевые кристаллические вещества, растворимые в спирте, ДМФА, ДМСО, нерастворимые в воде.

В ПМР-спектрах полученных соединений XVI присутствует сигнал протона NH-группы - при 12,90-13,21 м д.

В ИК-спектрах полученных соединений XVI наблюдается полоса поглощения, обусловленная валентными колебаниями NH-связи 3192-3200см-1.

Таким образом, данные спектров свидетельствуют о существовании полученных соединений XVI исключительно в гидразонной форме.

н)с Н5С200С "

>о и-й-О .а НзС>^о 6 "

IV

«-о.

игп

К5С^ООС N

Я: Н(ХУ1а-р^У11а-в); 4-Р(ХУ1с); 4-Вг(ХУ1т); 4-С1(Х\Лу,ф.ХУНг); И,: Н(ХУ1а,с,уДУ11а^); 4-ЫОг(ХУ1б); 2-С1(Х\Пв) 3-а(ХУ1г,ХУ11в). 4-а(5С\Тд,фЛУПв); 4-В1(ХУ1е,т); 2-СН3(ХУ1ж); Э-СНХХУЬ); +СН,(Х\Ли), 4-305ЫН!(ХУ1к); 2-ОСНз(Х\Лл); 3-ОСНз(ХУ1м); 4-ОСНз(ХУ1н); 4-СООСаН5(ХУ1о), 4-Ь(ХУ1п); 4-СООН(ХУ1р), Я,: ЩХУНал) ¿-ОрСУИб), 4-СН/ХУПг);

При изучении химических свойств полученных соединений XVI нами было исследовано их взаимодействие. с ароматическими аминами. Было установлено, что при кипячении реагентов в уксусной кислоте образуются 1-арил-4-арилгидразоно-3-арилимино-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2-оны (XVII).

Соединения XVII представляют собой кристаллические вещества красного цвета, растворимые в спирте, ацетоне, ДМСО, ДМФА, не растворимые в воде.

РЬ

РЬ I

Уг-н

о

А

Б

№

Я|

В

ДНГ^-М^К^исп»

Г

Как следует из квантово-химических расчетов (проведенных доцентом Шуровым С.Н., ПГУ), гетероциклическая часть и фрагмент =N-N-H в наиболее стабильной форме А молекулы XVIa лежат практически в одной плоскости. Бензольное кольцо, связанное с гетероциклическим атомом азота, развернуто относительно плоскости гетероцикла.

Согласно расчетам в самой стабильной форме А не исключено образование внутримолекулярной водородной связи, однако величина межатомного расстояния свидетельствует о том, что

прочность этой связи, по-видимому, невелика.

Согласно расчетам, наиболее стабильным является интермедиат Д, образующийся в результате присоединения молекулы анилина к кетонному карбонилу молекулы XVIIa, а наименее - к углероду сложноэфирной карбонильной группы (Ж). Вероятно, и активационный барьер реакции образования интермедиата Д ниже, чем барьеры реакций, приводящих к интермедиатам Е и Ж. По этой причине реализация альтернативных вариантов взаимодействия соединений XVI с ароматическими аминами не происходит.

8. Биологическая активность

Биологические испытания 71 новых соединений, проведенные на кафедре клинической фармакологии с курсом иммунологии под руководством д.м.н., проф. Юшкова В.В. и на кафедре микробиологии под руководством Ворониной Э.В., показали, что изучаемые соединения по классификации Сидорова К.К. являются практически нетоксичными при внутрибрюшинном введении. По ГОСТ 12.01.007.-76 - к умеренно опасным. ЛД50 синтезированных соединений находится в пределах от 700 - 2240 мкг/кг

(16,1в, 1х, 1ц, 1щ, Ь, На) и 2132 - 5094 мкг/кг при пероральном введении (16, 1в, 1х, 1ц, 1щ, 1э, На).

Общее действие изучали по изменению индивидуального поведения мышей в тесте «открытое поле» и также включало изучение влияния соединений на координацию движений и мышечную релаксацию в тестах: «вращающийся стержень» и рефлекс подтягивания на проволоке. Данные исследования показали, что соединения 1а, 1л, 1х, 116 обладают психоседативным действием, а соединения 1в, 1ж, Ь, Непсихостимулирующим.

Противосудорожная активность была, изучена по коразоловому тесту. Результаты данной серии опытов представлены в таблице 1. Активность соединений сравнивали с фенобарбиталом.

Наибольшая выживаемость (66,7%) животных наблюдалась при применении соединения На, которое сокращало общее число судорог, вызываемых коразолом. Все соединения по тесту уступают фенобарбиталу.

Таблица 1

Тротиносудорожная активность соединений I, II _

№ соединения, доза И. н» Общее число присту пов Общее число судорог Выжили, % Погибли, %

1з (50 мг/кг) 3-ОСНз 4-ОН 4-СН, 5,8±0,6 41Д±5,0 зздьгд 66,7*2,1

1ш (50 мг/кг) 2,4-(С1)1 4- со<т 11,3*2,2 50,7±29,2 33,3*2,1 66,7*2,1

1э (50 мг/кг) З-К 4- СООЕ1 12т5±1,1 96,7±22,7 33,3*2,1 66,7*2,1

1щ (50 мг/кг) 4- ОСг113 4-СООЕ1 5,7±1,1 17,2±5,6 33,3*2,1 66,7*2,1

На (50 мг/кг) - 4-СН, 14,5±1,5 23,5±5,4 • 66,7*2,1 * 33,3*2,1

Нб (50 мг/кг) - Н 9,5±1Д 24,3±5,2 33,3*2,1 66,7*2,1

Коразол 3,7±0,5 б1,0±5,0 0,0*0,0 юо,о±о,о

Фенобарбитал (30 мг/кг) 15,0±3,1 35,6*33,0 100,0*0,0 0,0*0,0

Аналъгетмческая актипность исследована на модели термического раздражения «горячая пластинка». В качестве эталона сравнения использовался анальгин. Исследования показали, что все испытанные соединения обладают в различной степени выраженным анальгетическим эффектом (таблица 2).

Данные биологических исследований показывают, что соединение 1щ проявляет анальгетическую активность, сравнимую с анальгином.

Таблица 2

Аиальгетическая активность соединений I, II, XVI_

№ соединения Доза, мг/кг Исходное время, с Время оборонительного рефлекса, сек, через 0,5 часа

Контроль so- 7,0*0,9 6,5*1,1

16 so 6,3*0,8 10,5*1,4 *

1в 50 7,3*0,8 143*1,2«

IX so 6,8*0,8 8,1*1,1

Ш 50 8,3*0,5 11,0*0,9 *

1ш 50 7,0±0,б 8,0*3,5

1Щ 50 7,5*0,5 17,0*1,5 •

Па 50 5,5*0,5 12,3*0,8 *

ХУ1о 50 7,3*1,4 9,3*3,7

Анальгин 50 19Д *

*- достоверно отличается от контроля при < 0,05

Противовоспалительная активность изучалась на модели острого воспалительного отека. Сравнивали эффект с ортофеном в дозе 10 мг/кг (таблица 3). Выраженный противовоспалительный, эффект показало соединение 1ш.

Таблица 3

Противовоспалительная активность соединений I, II, V, XVI

JA соеди нения R» R2 Ri % торможения каррагенинового отека

1 час 3 часа 5 часов>

1а 2-OCHj Н - 22,7*9,2 29,7*8,3 * 19^*2,4

16 3-ОСН, Н - 6,0*3,8 0,0*0,0 24,7*3,1 •

1в 3,4ЧОСН,)г Н - 61,7*2,2 *" 14,0*7,3 38,0*4,2 "

1ж 3,4-(OCHj)i 4-CHj - 57,7*2,6 ••• 18,3*6,5 31,7*3,4 ••

1з 3-OCHj, 4-ОН 4-CHj - 46,0*4,6 •*• 49,6*4,8 40,0*6,9»"

1ш 2,4ЧС0г 4-COOEt - 80,3*2,1 69,9*63 34,2*5,6 "

1щ 4-OCjHj 4-COOEt - 40,5*12,8 *** 38,9*1,0 •«• 39,7*1,0

Па - 4-CHj - 12,0*7,6 23,0*9,9 32,0*14,1 "

116 - н. - 3,6*2,2 39,8*6,0 " 32,4*43 "

V6 4-OCHj H- 5-COOH, 4-OH 44,0*13,9 • 14,7*9^ 18,3*7,6

XVIo - H 4-COOEt 22,9 40,8 " 44,8

Ортофен 22,3*3,7 29,0*2,8 38,7*43

* - достоверно отличается от контроля при < 0,05

Мочегонное действие определили у соединения !ш. Проведенные исследования показали, что у соединения !ш отсутствует диуретический эффект.

Противомикробная активность исследована по отношению к грамотрицательным бактериям - кишечная палочка (E.coli) и грамположительным бактериям - золотистый стафилококк (St.aureus). Соединения показали слабую противомикробную активность (таблица 4).

Таблица 4

Противомикробиая активность соединений_

№ соединения Вид активности

SL aureus Е. coli

МИК, м кг/мл МИК, мкг/мл

VII» 125 125

VII6 125 125

VIIB 125 125

Оксолиниевая кислота 12,5->256 0,5-16

Анализ проведенных исследований позволил выявить некоторые закономерности между химическим строением и фармакологическим действием. Было установлено, что на биологическую активность влияют характер и положение радикалов в бензольных кольцах в положениях 1,3,5 гетероцикла. При введении метоксигруппы в орто-положение (!а) проявляется противовоспалительное действие, а перемещение в мета-положение (К) приводит к появлению анальгетической активности. Введение второй метоксигруппы (!в) усиливает анальгетический эффект. Гидроксигруппа не приводит к значительным изменениям активности (!г). Соединение !ш, имеющее два атома хлора в бензольном кольце в положении 5 гетероцикла, проявляет выраженное противовоспалительное действие с противосудорожным эффектом. Замена ароматического радикала на алифатическую и введение 4-метильной группы ароматического кольца в положениях 1,3 гетероцикла приводит к повышению устойчивости к коразоловым судорогам (На). Наиболее активные соединения приведены в сводной таблице 5.

Сводная Таблица 5

1 Ri Ri Открытое поле • к ali а — II! hl ёгЛ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ Д-ВИЕ

П О

1а 2-OCHj Н 271 * 321 * 0 26 Т 29,7" Пр/восп.

16 3-OCHj II 0 0 - 61 Г 0 Анальгети-чсское

1в 3,4-(ОСН3)2 II 23t 5>t 0 120 Т • 14,0 Анальгети-ческое

1 2 3 4 5 6 7 8 9

1з ЗОСН3 4-ОН 4-С1Ь 0 0 33 154 49,6 Пр/восп. с пр/судор. эффектом

1л З-ОСН1 4-ОН 3-СН, «71« 62] • - 28| 0 Седативное

1н 3,4-(ОСНЛ 4-С1 0 0 33 31Т* 0 Седативное

1х 3-ОСНз 4-ОН 4-СООЕ1 254 404* 0 25Т 0 Седативное

Ш 2-С1 4-СООЕ( 0 0 - 70Т • 0 Анальгети-ческое

1ш 2,4-СС1)2 4-сост 0 0 33 23| 69,9 Пр/восп. С пр/судор. эффектом

1щ 4-ОС2Н5 4- ССХШ 0 0 33 161Т • 38,9*" Пр/восп. с пр/судор. эффектом

Па - 4-аь 0 354 * 66 0 Противо-судорожное

Пб - н 73^ * 764" 33 0 39,8 ** Пр/восп. с пр/судор. эффектом

Ортофен (10мг/кг) - - - - 29,0 * Нестероидное противо воспалительное

Фенобарбитал (ЗОмг/кг) - - 100 - - Противо-судорожное

Анальгин (50мг/кг) - - - 19,2 * - Анальгети-ческое

П - пересеченные поля, О - обследованные отверстия;

Выводы

1. Реакцией этилового эфира пировиноградной кислоты с ароматическими аминами были получены 5-метил-5-этоксикарбонил-1-арил-З-ариламино-З-пирролин-2-оны, гидролиз которых концентрированной хлороводородной кислотой приводит к образованию 1-арил-5-метап-5-этоксикарбонил-пирролидин-2,3-дионов.

2. Установлено, что при взаимодействии этилового эфира пировиноградной кислоты с ароматическими аминами и альдегидами образуются 3-ариламино-1,5-диарил-3-пирролин-2-оны, гидролиз которых концентрированной хлороводородной кислотой приводит к образованию 1,5-диарилпирролидин-2,3-дионов.

3. Обнаружено, что характер заместителей и положение в ароматическом кольце оказывает влияние на протекание реакции образования 5-замещенных 1-арил-3-ариламино-3-пирролии-2-она. Так, заместители в

орто-положении ариламина препятствуют протеканию реакции, а электронодонорные - в ариламиие способствуют повышению выхода 5-замещенныхЗ-ариламиио-1-арил-3-пирролин-2-онов.

4. Показано, что реакция пирролидин-2,3-дионов с ароматическими аминами протекает с образованием

пирролин-2-онов.

5. Бромирование 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролвдин-2,3-дионов приводит к образованию 1 -арил-4-бром-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов. Взаимодействием 1-арил-4-бром-5-мстил-5-этоксикарбонилпирролндин-2,3-ДИОНов с ариламинами бьши получены 1 -арил-3-ариламиио-4-бром-5-мстил-5-зтоксикарбонил-3-пирролин-2-оны.

6.Установлено, что реакция 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролндин-2,3-дионов с гидразином и фенилгидразином идет с образованием 3-гидразонов и 3-фенилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов. Конденсацией 3-гидразонов с ароматическими альдегидами и 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионами получены 3^-4-метоксибензилиденгидразино-5-метил-1 Ч4-хлорфенил)-5-этоксикарбонил-З-пирролин-2-он и З-М-ароилпирувоилгидразоны 1-арил-5-

метил-5-этоксикарбонилпирролвдин-2,3 -дион ы с о ответственно.

Установлено, что реакция 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролвдин-

2,3-дионов с тиосемикарбазидом и гидразидами кислот (изониазид, бензоилгидразин, фенилдигидразидом щавелевой кислоты) приводит к образованию соответствующих З-тиосемикаобазонов. 3-изоникотиноил гидразонов, 3-бензоилгидразонов, 3-фенилгидразидооксалилгидразон.

7. Установлено, что реакция азосочетания 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2.3-лиона с солями апиллиазония ппиволит к образованию 4-арилгидразонов 1-арил-5-мстил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3,4-трионов. Взаимодействием 4-арилгидразонов 1 -арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3,4-трионов с ариламинами бьши получены 1-арил-4-арилгидразоно-З-арилимино-5-мстил-5-этоксикарбонилпирролидин-2-оны.

8. В результате скрининга 71 соединения установлено, что пирролидин-2,3-дионы и их производные мало токсичны и обладают широким спектром биологического действия. Среди них обнаружены соединения обладающие общим действием, а также проявляющие, противовоспалительную анальгетическую, противосудорожную и противомикробную активности.

9. Выявлены закономерности между химическим строением и действием изучаемых соединений. Установлено, что для проявления биологической активности имеет значение природа и положение заместителей, а также длина алкильной цепи в арилыюм радикале положения 1, 3 и 5 гетероцикла.

10. 5-(2,4-Дихлорфенил>1-{4-этх)ксикарбонилфснил)-3-<4-этоксикарбонил фениламино)-3-пирролии-2-011 (1ш) обладает противовоспалительной активностью и рекомендован для дальнейшего углубленного исследования.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Синтез и противомикробная активность 4-арилгидразонов 5-метил-5-

этоксикарбонилпирролидин-2.3.4-трионов /М.В. Чиркова. Э.В. Воронина, З.Г. Чиркова и др. // Материалы юбил. межвуз. науч.-практ. конф. посвящ. 40-ому вып. провизоров з/о ПГФА [Тез.докл.]. - Пермь, 2000. - С.77.

2. Синтез и противомикробная активность 4-бром-5-метил-5-этоксикарбонил-1 -арил-З-гидроксипирролин-2-онов / М.В. Чиркова. В.Л. Гейн, Э.В. Воронина // Материалы 67 межвуз. науч. конф. студентов и молод, ученых [Тез-Докл.]. * Курск, 2002. - С. 161.

3. Синтез, взаимодействие с ариламинами и антибактериальная активность 4-арилгидразонов 1 -арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидии-2,3,4-трионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, М.В. Чиркова. С.Н. Шуров, Э.В.Воронина // Хим.-фармац. журн. - 2003. - Т.37,№2. - С.25-28.

4. Синтез и свойства

гидроксипирролин-2-она / М.В. Чиркова. Л.Ф. Гейн, М.И. Вахрин, В.Л. Гейн // Материалы межвуз. науч.-практ. конф., посвящ. 85-летию высш. образ, на Урале [Тез.докл.]. - Пермь, 2001. - С.64.

5. Синтезы на основе

дионов / М.В. Чиркова. В.А. Михалёв, В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн // Материалы трет, молод, шк. конф. по орг. синтезу «Органический синтез в новом столетии» [Тез.докл.]. - СПб, 2002.

6. Чиркова, М.В. Синтез 3-гидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов / М.В. Чиркова. В.А. Михалёв, В.Л. Гейн // Материалы межвуз. науч.-практ, конф. «Вузы и регионы» [Тез.докл.]. - Пермь, 2002. - С.40.

7. Чиркова. М.В. Синтез 4-арилгидразоно-5-метил-5-этоксикарбонил-1-ариламиногпирролин-2-она / М.В. Чиркова, З.Г. Чиркова, В.Л. Гейн // Материалы межвуз.науч.-практ. конф. посвящ. 85-ю высш. образ, на Урале [Тез.докл.]. - Пермь,2001. - С.63.

8. Чиркова, М.В. Синтез и противомикробная активность бензоилгидразона и тиосемикарбозона

диона / М.В. Чиркова // Материалы всеросс. конф.«Молодые ученые -медицине». Асп. чтения [Тез.докл.]. - Самара, 2003.

9. Чиркова М.В.: Синтез, свойства и антибактериальная активность 3-гидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов /

В.Л. Гейн, Л.Ф.Гсйн, М.В. Чиркова, Э.В.Воронина, В.А. Михалёв - в печати.

Лицензия № 020370

Чиркова М.В.

Сдано в печать20.04.04. Формат 60x80/16. Объем 1,0 уч.изд. Тираж 100. Заказ 1550.

Печатная мастерская ротапринта ПГТУ.

•-7971

Актуальность темьт. Одной из важнейших проблем современной фармацевтической химии является поиск малотоксичных соединений с высокой биологической активностью. Тетрагидроггиррол-2,3-дионьг являются перспективными гетероциклическими поликарбонильными соединениями, которые с успехом используются для синтеза конденсированных гетероциклических систем и изучения различных 1,3- и 1,5- сшматрониых перегруппировок. Среди соединений ряда пирролидин-2,3-дионов и их производных обнаружены вещества, обладающие различной биологической активностью: антивирусной, антимикробной, антифлогисшческой, анальгетической и антиамнестической. Несмотря на это, не все представители этого ряда изучены достаточно полно. Продолжая синтез пирролидин-2,3-дионов с целью поиска среди них биологически активных соединений, представляло интерес получить незамещенные в положении 4 гетероцикла пирролидин-2,3-дионы и оценить, каким образом данные структурные изменения повлияют на химические свойства и биологическую активность соединений.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований проекты № 02-03-96415 и № 04-03-96042.

Пели и задачи исследования. Целью исследования является изыскание новых эффективных малотоксичных соединений, полученных на основе естественных метаболитов (пировиноградной кислоты); установление возможной связи между строением и действием. Для реализации указаппой цели были поставлены следующие задачи:

• осуществить синтез 1,5-диарилпирролидип-2,3-дионов и 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов на основе 3-ариламино-1,5-диарил-3-пирролин-2-оиов и 1-арил-3-ариламтшо-5-ме1'ил-5-этоксикарбонил-3-пирролин-2-онов. '

• изучить реакции 1,5-диарилпирролидин-2,3-дионов с ароматическими аминами и 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидтш-2,3-дионов с ариламинами, бромом, гидразипгидратом, фенил гидразином, тиосемикарбазидом, шдразидами кислот, солями арилдиазония;

• изучить структуру и физико-химические свойства продуктов синтеза;

• провести скрининг синтезированных веществ на различные виды активности с целью отбора перспективных соединений и выявления влияния структурных особенностей на биологическое действие.

Научная новизна исследования.

• Разработан простой способ синтеза 1-арил-3-ариламино-5-метил-5-этоксикарбонил-З-пирролин-2-опов и 3-арилампно-1,5-диарил-3-ппррол1ш-2-онов;

• Изучен гидролиз 1-арил-3-арилам1шо-5-мегтил-5-этоксикарбонил-3-ш1рролтш-2-онов и 3-ариламино-1,5-диарил-3-пирролин-2-онов;

• Установлено, что при взаимодействии 1-арпл-5-метил-5-этоксикарбонилнирролидин-2,3-дионов с мононуклеофилами и бинуклеофилами подвергается атаке карбонильная группа в положении 3 гетер оцыкла;

• Изучено взаимодействие 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилшфролидин-2,3-дионов с солями арилдиазония. Для объяснения полученных результатов проведены квантово-химические расчеты молекулы 4-фенилгидразона 5-метил-1-фенил-5-этоксикарботтилш1рролидтп1-2,3,4-'фиона;

• Взаимодействие 1-арт1л-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов с бромом приводит к образованию 1-арил-4-бром-3-гидрокси-5-метил-5-этоксикарбонил-З-пирролин-2-онов;

• Изучены химические свойства 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидрш-2,3,4-трионов, 1-арил-4-бром-3-гидрокси-5-метил-5-этоксикарбонил-З-пирролин-2-онов с ариламинами;

• Изучены химические свойства 3-гидразопов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов с ароматическими альдегидами и 5-арпл-2,3-дигидро-2:)3-фурандионами;

• На основании данных ИК—, ПМР— и масс— спектроскопии установлена структура соединений;

• Выявлешл некоторые закономерности между структурой и фармакологическим действием.

Практическая значимость работы. Разработаны препаративные методы синтеза

1-арил-3-ариламшю-5-метил-5-этоксикарбонил-3-пиррол1ш-2-онов, З-ариламино-1,5диарил-3 -1 шрр ОЛИ1Т-2-ОНОВ, 1-арпл-5-метил-5-этокспкарбонилпирролид1И1-2,3-Аионов,

З-Ы-ароилпирувоплтдразонов 1-арил-5-мешл-5-этоксикарбонилиирролидгш-2,3-дионов, 3-М-ар11Лиденгидразоно-1-арил-5-мешл-5-этокскарбог1ил1тиррол1Ш-2-онов, 1-ар11Л-4-бром-3-гадрокси-5-ме1Т1л-5-этоксика^бонил-3-гофролин-2-онов;> 1-арил-З-арил амино-4-бром-5мегал-5-этоксикарбо1тл-3-1шрролип-2онов, 3-фенилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбош1Лпирролидин-2,3-Аионов., 3-гидразонов 1 -арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов, 3-тиосемикарбазонов 1-арил-5-метил-5-это ксикарбоиилх I иррол идин-2,3-диопо в, 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5-э'1 окст1карбонт1лпиррол1тд1ш-2,3,4-1рионов, 1-арил-4-арилгидразоно-3-арилимно-5-мсгил-5-этоксикарбо1шлпирролидин-2-онов. Осуществлен синтез 115 соединений, в том числе 100 неописанных в литературе. В результате скрининга 71 соединения установлено, что вновь синтезированные пирролидин-2,3-дионы мало токсичны и обладают широким спектром биологического действия. Среди них найдены вещества с анальгетической, противосудорожной, противовоспалительной и противомикробной активностью. Выявлены перспективные противовоспалительные соединения, превосходящие по активности и безопасности современные препараты. Подана одна заявка на получение патента. Установлено, что 5-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-этоксикарбонилфенил)-3-(4-этоксикарбош1лфеш1ламино)-3-ггарролин-2чзн обладает высокой противовоспалительной активностью и рекомендован для дальнейшего углубленного изучения.

Разработанные препаративные способы синтеза и установленные закономерности между структурой и действием используются в научной работе кафедр органической, фармацевтической и физколлоидной химии 111 "ФА для направленного поиска новых биологически активных веществ в изучаемом ряду соединений. Материалы фармакологических испытаний используются в учебном процессе на кафедре микробиологии и фармакологии (см. приложение).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 1 статья в центральной печати и 7 тезисов докладов на конференциях различного уровня.

Апробация. Материал 1)1 диссертационной работы обсуждались на:

• юбилейной научно-практической конференции, посвященной 40-ому выпуску провизоров з/о 111 ФА (г. Пермь, 2000г.);

• межвузовской научно-практической конференции, посвященной 85-леггию высшего образования на Урале (г. Пермь, 2001г.);

• межвузовской научно-практической конференции «Вузы и регионы» (г. Пермь, 2002г.);

• 67-й межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых (г. Курск, 2002г.);

• третьей молодежной школьной конференции но органическому синтезу «Органический синтез в новом столетии» (г. Санкт-Петербург, 2002г.);

• всероссийской конференции «Молодые ученые — медицине». Аспирантские чтения (г. Самара, 2003г.);

Структура и объем диссертант*. Содержание работы изложено на 155 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов. Библиографический список включает 115 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертационная работа содержит 44 таблицы и 19 рисунков.

ВЫВОДЫ

1. Реакцией этилового эфира пировиноградной кислоты с ароматическими аминами были получены 5-метпл-5-этоксикарбонил-1-арил-3-арилалпшо-3-пирролин-2-оны, гидролиз которых концентрированной хлороводородной кпслотой приводит к образованию 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонил-пирролидин-2,3-дионов.

2. Установлено, что при взаимодействии этилового эфира пировиноградной кислоты с ароматическими аминами и альдегидами образуются З-арилампно-1,5-диарил-З-пирролин-2-оны, гидролиз которых концентрированной хлороводородной кислотой приводит к образованию 1,5-диарилпирролидин-2,3-дионов.

3. Обнаружено, что характер заместителей и положение в ароматическом кольце оказывает влияние на протекание реакции образования 5-замещенных 1-арил-З-ариламино-З-пирролин-2-она. Так, заместители в орто-положении ариламина препятствуют протеканию реакции, а электронодонорные — в ариламине способствуют повышению выхода 5-замещенных З-ариламино-1-арил-З-пирролин-2-онов.

4. Показано, что реакция пирролидин-2,3-дионов с ароматическими аминамп протекает с образованием 5-замещенных 3-ариламино-1-арил-3-пирролип-2-онов.

5. Бромпрование 1-арил-5-метил-5-этоксикарбош1ЛШ1рролидрш-2,3-дпонов приводит к образованию 1-арил-4-бром-5-мешл-5-этоксикарбо1П1лггирролидин-2,3-дионов. Взаимодействием 1-арил-4-бром-5-метнл-5-этокспкарбош1л 1шрролидип-2,3-диопов с ариламинами были получены 1-арил-3-арилампно-4-бром-5-метил-5-этоксикарбоштл-3-пирролин-2-оны.

6. Установлено, что реакция 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилш1рролид1ш-2,3-дионов с гидразтшом и фенилгидразином идет с образованием 3-гидразонов и 3-фенплгадразонов 1-арил-5-ме1тхл-5-этоксикарбон11лпнрролидин-2,3-дионов. Конденсацией 3-гидразонов с ароматическими альдегидами и 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионами получены 3-Н-4-метоксибензР1Лиденгидразшю-5-метил-1-(4-хлорфенпл)-5-этоксш{арбонил-3-пиррол1ш-2-он и З-М-ароил пирувоилгидразоньг 1-арил-5-метил-5-этш{сикарбот1лшфролид1ш-2,3-ддоны: соответственно. Установлено, что реакция 1-арил-5-мегпл-5-этоксикарбони/ширролидпн-2,3-дионов с тиосемикарбазидом и гидразидами кислот (изониазид, беизоилгидразин, фенилдигидразидом щавелевой кислоты) приводит к образованию соответствующих 3 -шо семикар базопов, 3-изоникотиноил гидразонов, 3-бензоилгидразонов, 3феютлгидразидооксалилгидразои.

7. Установлено, что реакция азосочетания 1-арил-5-меггил-5-этоксшсарбонилпирролидин-2,3-диона с солями арплдиазонпя приводит к образованию 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксш<арбонилгшрролидиы-2,3,4-трионов. Взаимодействием 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3,4-трионов с ариламинами были получены 1-арг1Л-4-арилп1дразоно-3-арилтшно-5-мет11л-5-этокагкарбош1лгхирролидгпг-2-оны.

8. В результате скрининга 71 соединения установлено, что пирролидин-2,3-дпоны и их производные мало токсичны и обладают широким спектром биологического действия. Среди них обнаружены со единит и обладающие общим действием, а также проявляющие, противовоспалительную анальгетическую, противосудорожную и протпвомикробную активности.

9. Выявлены закономерности между химическим строением и действием изучаемых соединений. Установлено, что для проявления биологической активности имеет значение природа, и положение заместителей, а также длина алкильной цепи в арильном радикале положения 1, 3 и 5 гетероцикла.

10. 5-(2,4-Дихлорфеш1л)-1-(4-этоксикарбонилфенил)-3-(4-этоксикарбонилфенил амшю)-3-пирролин-2-оп (Гш) обладает противовоспалительной активностью и рекомендован для дальнейшего углубленного исследования.