Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакологическая активность новых производных имидазоксантина

На правах рукописи

г г б од

± 7 ОПТ Ь93

Лакина Ольга Капитоновна

УДК 616.12-009.72-005.6/8:615.22

Фармакологическая активность новых производных имидазоксаптина

Специальность -14.00.25. Фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1999

А

Работа выполнена на кафедре фармакологии Московского государственного медико-стоматологического университета

Научные руководители: Академик МАИ, доктор медицинских

наук, профессор Ю.Ф. Крылов.

Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор В.Г. Кукес.

Официальные оппоненты: Член - корр. РАМН, доктор медицинских

наук, профессор Б.И: Любимов

Член - корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор B.C. Шашков

Ведущее учреждение: Всероссийский научный центр по

безопасности биологических активных веществ

Защита диссертации состоится «_»_ 1999 г. в 13

часов на заседании диссертационного совета при Московском государственном медико-стоматологическом университете (103473, Москва, ул. Долгоруковская, 4).

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке института (Москва, ул. Вучетича, д. 10 А).

Автореферат разослан «_»_1998 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Л.Л. Кириченко

^ fisicli

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Изучение фармакологической регуляции деятельности почек в течение последних десятилетий привело к раскрытию механизмов ряда отдельных почечных функций и определению роли данного органа в поддержании го-меостаза внутренней среды. В этом отношении важную роль сыграли средства, усиливающие выделительную способность почек/ A.B. Виноградов, -1989, Г.Л. Гайзер, 1993, Ю.Ф. Крылов, 1997 и др./. И хотя, в распоряжении практического здравоохранения имеется большое количество мочегонных препаратов, их использование не во всех случаях дает удовлетворительный результат, вследствие возникновения побочных эффектов, наиболее частыми из которых являются гипокалиемия, поражение слухового аппарата, изменения ЭКГ/ Кукес В.Г., М.Д.Машковский, 1997, Ю.Ф. Крылов, 1996, Ф.П. Тринус, 1992 и др./. Поэтому, создшше новых более эффективных и малотоксичных диуретиков для лечения заболеваний почек и сердечно-сосудистой системы по-прежнему актуально.

Среди различных классов химических веществ лекарственные препараты ксантинового ряда хорошо известны, как носители широкого спектра фармакологической активности (бронхолитическая, диуретическая, сосудорасширяющая и др.). Этим объясняется многолетний интерес химиков-сшггетиков к синтезу новых производных ксантина, среди которых достаточно высока вероятность выявления биологически активных соединений с заданными свойствами /Б.А. Прийменко, Н.И. Романенко, 1996, 1997, A.A. Кремзер, 1996 и др./.

Нами был проведен фармакологический скрининг 50-и впервые синтезированных замещенных имидазо(1,2-1) ксантина, отобран потенциальный медикаментозный препарат для последующего испытания в клинике.

Работа выполнена в соответствии с планами НИР Московского государственного медико-стоматологического университета (номер государственной регистрации 011273996) в рамках целевой программы создания высоко-

эффективных лекарственных препаратов для лечения заболеваний почек и сердечно-сосудистой системы.

Цель и задачи исследования.

Цель исследования - выявление эффективного и малотоксичного диуретика среди вновь синтезированных имидазо(1,2-0ксантина на основании изучения зависимости фармакологического действия от химической структуры в ряду соединений.

Для достижения поставленной цели решали следующие задачи:

1. Осуществить компьютерный прогноз видов фармакологической активности 50-и веществ в ряду замещенных имидазо(1,2-^ксантина.

2. По результатам компьютерного прогноза провести фармакологический скрининг исследуемых веществ.

3. Отобрать наиболее активное соединение для углубленного доклиническою изучения.

4. Оцешггь специфическую активность и хроническую токсичность потенциального диуретика в соответствии с требованиям МЗ РФ.

Научная новизна.

Впервые проведен компьютерный прогноз и фармакологический скрининг 50-и замещенных имидазо(1,2-1)ксантина. Для доклинического изучения отобрано соединение с выраженной диуретической активностью. Экспериментально (на основе изучения специфической активности и хронической токсичности) доказана перспективность проведения первой фазы клинических испытаний этого вещества - калиевой соли 1-фурилметил-2,8-диметилимидазо(1,2-£)ксантина, условно названного «ксанметфур».

Практическая значимость работы.

Результаты изучения зависимости фармакологической активности от химической структуры 50-и новых замещенных пмидазо( 1,2-:Р)ксантина, позволившие отобрать и предложить для клинического испытания перспективное фармакологическое вещество (ксанметфур) с высокой диуретической активностью и низкой токсичностью, использованы для составления нормативно-технической документации, которая будет представлена в МЗ РФ.

Данные анализа «структура-действие» в ряду новых производных имидазо(1,2-1) ксантина являются составной частью учебных программ кафедр фармакологии и микробиологии Московского государственного медико-стоматологического университета, кафедр фармакотерапии и фармакокинеги-ки Украинской фармацевтической академии и кафедр органической химии и фармакологии Запорожского медищшского университета.

Апробация работы.

Основное содержание работы доложено на научных конференциях Московского государственного медико-стоматологического университета, научно-практической конференции, посвященной 75-летию Украинской фармацевтической академии (Харьков, 1996), IV-ой (Москва, 1997), V-ой (Каунас, 1997), VI-ой (Харьков, 1998) и Х-ой (Белгород, 1999) международных научно-практических конференциях по созданию и апробации новых лекарственных препаратов.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ.

Объем работы. Диссертационная работа изложена на 157 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5-ти глав, заключения, выводов, приложения и списка литературы, содержащего 258 наименований (122 отечественных и 136 зарубежных авторов) и включает 17 рисунков и 23 таблицы.

На защиту выносятся:

- результаты струкчурио-фармакологического анализа 50-и синтезированных замещенных имидазо() .2-1)ксантн1т. содержащие ароматические и гетероциклические заместители.

- данные изучения специфической активности и хронической токсичности калиевой соли 1-фурилметил-2.8-диметн:шмпдазо( 1.2-0ксаншна (ксанметфур).

Содержание работы

В обзоре литературы проведен анализ результатов фармакологической регуляции деятельности почек, обсуждены механизмы действия препарашв ксантиповою ряда, а также представлены данные проведенных раннее экспериментальных исследований по изысканию биологически активных веществ в ряду производных ксантипа. Пооу.шрована перспективность поиска диуретических. нейротропных. сердечно-сосудистых и других средств среди -лого класса органических соединений.

Материалы и методы исследования

В качестве объема исследования использованы новые производные 1.2-дизамещенные 8-метпл- и 3.8- диме1илп.\шдазо(1.2-Г)ксантина, впервые синтезированные на кафедре органической химии Запорожского государственного медицинского университета и любезно предоставленные нам их создателем профессором Б.А. Прийменко.

Структуры 50-ти конденсированных производных имидазо(1.2-^ксашшш (табл.2,1) подтверждены современными физико-химическими методами элементного анализа. УФ-. ПК-. ПМР- и масс-епектромсфией. вс[речным синтезом: чиею1а вещесдв контролировалась с помощью тонкослойной хроматографии.

Структура 1 1,2-диза.мещенные 8-мегил-имидазо( 1,2-Пксантина

Структура 2 1.2-дизамещенные 3.8-диметнл-

имидазо( 1.2-Оксанпша

о

о

о

X

HN -N--N—С

АЛАА

СИ

R

СИ,

R

Соединения 1-43

Соелинения 44-50

Данные вещества представляют собой белые кристаллические порошки. <"ci запаха. горького вкуса, растворимые в органических растворителях, а он н.ишнство их солей - в иоде.

Первичный фармакологический скрипит впервые синтезированных соединений был проведен согласно известным методическим рекомендациям Ф П. Трипу с. 1985', а специфическую активность и безопасность выявленного в >тих исследованиях ксанметфура оценивали в соответствии с методическими рекомендациями Фармакологического комитета по экспериментальном)' доклиническому изучению диуретических средств /Москва. 1987 .

Вещества вводили в дозе 1/20 от ЛД;(, в виде 3-5% тонкодисперсных водных суспензий. стабилизированных твином-80.

Простагландин L:2 экстрагировали зтилацетатом из плазмы крови, предварительно освобожденной от нейтральных липидов (петролейный эфир), и определяли по методике и на peaiCHiax фирмы "Clinical Absay" (США). Кроме того, в сыворотке крови регистрировали уровни калликреиногена и калликреина 'Т.С. Пасхипа. A.B. Кринская. 1984'.

Действие ксанметфура исследовали на ннтактных животных, а также на фоне водных и солевых нагрузок.

Результаты экспериментов обрабатывали методами вариационной статистики. Достоверность полученных данных оценивали при уровне вероятности- р<0,05.

Опыты выполнены на 1260 животных (480 белых мышей, 760 белых крыс линии Вистар, 20 кроликов породы "Шиншилла")

Прогнозирование спектра фармакологической активности замещенных имидазо (1,2-f )ксантина

При прогнозировании видов фармакологической активности 50-ти впервые синтезированных веществ в ряду замещенных имидазо(1,2-Оксантина с помощью комплекса специальных компьютерных программ учитывали коэффициенты доверия и эффективности, отражающие прогностическую ценность спектра фармакологической активности.

Установлено, что для большинства соединений вероятно проявление диуретической, противовоспалительной, анальгетической, противосудорож-ной, салуретической, нейролептической, транквилизирующей, психостимулирующей, спазмолитической, бронхолитической и других видов активности.

Структурно-фармакологический анализ

Анализ результатов изучения острой токсичности замещенных имида-зо(1,2-^ксантина показал, что в соответствии с классификацией К.К. Сидорова / 1978/ большинство веществ относятся к малотоксичным соединениям. Их ЛД определялась в диапазоне 143 - 1670 мг/кг. Среди 1,2-дизамещенных 8-метилимидазо (1,2-£)ксантина (соед.1-43) наиболее токсичным оказалось вещество 1, содержащее в 1-м положении молекулы имидазо (l,2-f)Kcaimnia атом азота, а во 2-м - фенильный заместитель (ЛД 50 - 115 мг/кг). Замена атома водорода (соед.1) на бензильный (соед 7), н-бутильный (соед.27) и бромфенильный заместители (соед. 6) снижала острую токсичность.

Острая токсичность 1,2-дизамещешп.1Х 3,8-диметил имидазо(1,2-1)ксантина (соед. 44-50) также была не высокой; ЛД50 находили в интервале 475-1050 мг/кг. Наименее токсичных оказалось вещество 49 (ЛД 50 - 1050

мг/кг), которое содержит в молекуле имидазо(1,2-1)ксантина метальную и бензильную группы.

Замещение метального радикала (соед. 49) на фенильный (соед.48), а бензильного (соед. 48) на диметилгидроксильный (соед.45) и бутирильный (соед. 50) несколько повышало острую токсичность.

Влияние исследуемых веществ на центральную нервную систему.

Депримируютцие свойства

Установлено, что большинство 1,2-дизамещенных 8-метилимидазо (1,2-0ксантина (соед. 1-43) усиливают эффект субиаркотических доз этами-нал-патрия на 12,2-101,2 % от контроля. Наибольшее дипримирующее действие оказывало вещество 29, которое в 2 раза удлиняло наркотический сон у белых крыс. Замена п-бромфенильного (соед. 29) на бутирильный (соед. 26, 27), диметилгидроксильный (соед. 18), метальный (соед.15) и п-бензильный радикалы (соед. 12) снижала эту активность.

Антагонизм по отношению к этаминал-натршо среди 1,2-дизамещенных 8-метил имидазо(1,2-1)ксантина оказывали соединения 4, 23, 24, 28, 32, 41 и 43, которые незначителыю(3,5-26,4%) укорачивали наркотический сон. Более выраженные «пробуждающие» свойства присущи соединениям 30 и 35, которые сокращали индуцированный сон на 30,8 и 36,2 % соответственно.

Замена нафтильного радикала (соед.35) на диэтиламинодиметилкар-боксильный (соед.ЗО) и гидроксифенильный (соед. 28) снижала стимулирующую активность.

В ряду 1,2- замещенных 3,8 - диметилимидазо (1,2-1)ксантина (соед. 44-50) большинство дериватов уменьшало длительность действия этаминал-натрия (на 19,7-22,8% от контроля). Усиливали его эффект вещества 48 и 50 на 8,6 и 22,8 % соответственно.

Можно заключить, что наличие в молекуле имидазо(1,2-1)ксантина п-бромильного, бутирильного, п-метоксифинильного и диэтиламинофенильного заместителей обусловливает угнетение центральной нервной системы (по тес-

ту взаимодействия с этаминалом натрия), а бензильного, диметиламиноди-этильного, нафтильного и диэтиламинодиметилыюго - проявление аналепти-ческих свойств.

Противосудорожная активность

На фоне аналептиков (коразол, кардиамин) 1,2-дизамещенные 8-метил имидазо(1,2-^ксантина (соед.1-43) проявляли противосудорожные свойства. Так, соединения 8,17,18,27,33 и 40 увеличивали латентный период наступления судорог и уменьшали тяжесть их течения. Особенно выраженным влиянием обладало вещество 29: оно не только предупреждало клонико-тонические судороги, но предотвращало гибель животных. Вместе с тем, противосудорожное действие соединения 29 слабее такового препаратов сравнения мидокалма и фенобарбитала.

Нейролептическая и психостимулирующая активности.

Некоторые 1,2- дизамещенные 8-метилимидазо(1,2-^ксантина (соед. 18,27 и 29) повышали в соответствующих тестах порог «писка и агрессивности» белых крыс - на 43-63 %от контроля (аминазин - на 86%). Напротив, соединения 23,30, 33, 44 и 50 усиливали восприятие раздражителей (порог «писка» снижался на 6,9-15,1%, «агрессивности» - на 33,1-44,6%).

Анальгетическая активность

Этот профиль активности оценивался в тесте «уксусных корчей». Оказалось, что большинство исследуемых соединений проявляют умеренное анальгетическое влияние. Вещества 8,27,29,38,39,40,48 и 50 уменьшали количество уксусных корчей на 21,2-32,1 % по сравнению с контролем. Самым активным оказалось производное, содержащее п-промфенильный и метальный заместители в молекуле ( соед.40). Оно уменьшило чувствительность болевых рецепторов к химическому раздражителю на 32%. Замена названных радикалов на О-метоксифенильный и метальный (соед.39) или 0-бензильный (соед.38) сопровождается ослаблением эффекта.

Следует отметить, что по анальгетической активности все изучаемые дериваты уступали, хотя и не очень выражено, препарату сравнения - анальгину.

Противовоспалительные свойства.

Большинство 1,2-дизамещенных 8-метил имидазо(1,2-0ксантина (со-ед. 1-43) уменьшали развитие формалинового отека лапок белых крыс в среднем на 7,4-45,1%. Наибольший противовоспалительный эффект оказывало соединение 19: объем воспаленной лапки снижался на 46,4% от контроля.

Вольтарен (эталонный препарат) действовал по данным наших экспериментов количественно и качественно в тех же пределах.

Среди 1,2-дизамещеш1ых 3,8-диметил имидазо(1,2-1)ксантииа (соед. 44-50) умеренной противовоспалительной активностью обладало лишь вещество 50 (отек лапок крыс составлял 77,3% от контроля). У других соединений это антифлогистическос влияние отсутствовало.

Диуретическая активность Вещества 7,28,29,30 и 49 сокращали мочеотделение на 6,1-46 %. Однако большинство 1,2-дизамещенных 8-метил имидазо(1,2-0ксантина увеличивало диурез. Максимальный эффект оказывало вещество 21; количество выделившейся мочи возрастало на 164,4% в сравнении с контролем. Гипотиазид действовал в 3,7 раза слабее, а фуросемид - сильнее. Замена в молекуле имида-зо(1,2-Г)ксантина фурилметильного (соед.21) радикала на п-бромфенилышй (соед. 40), п-4,6-диметилш1ридш(ил-2-сульфомоилфенш1ьньш (соед.41-43) и бутирильный (соед. 26,27) снижала мочегонный эффект.

Таким образом, среди изученных веществ наибольший интерес вызывает вещество 21 - калиевая соль 1-фурилметил 2,8 диметилимидазо(1,2-Оксантина, которое по силе диуретического действия, хотя и уступает фуро-семиду, но значимо превосходит гипотиазид.

Антимикробная активность

Производные 1,2-дизамещенных 8-метил имидазо(1,2-1)ксантина (соед. 1-43), как правило, обладали умеренной антибактериальной активностью. Наиболее сильно действовало соединение 33, минимальные подавляющие концентрации (МПК) которого для кишечной, синегной палочки и дрожжепо-

добных грибов составляли 31,5-125 мкг/мл. Введение в 1-ое положение молекулы имидазо(1,2-^кса1тпга вместо бензилыюго (соед.ЗЗ) п-бутирильного (соед.5), диэтиламннофенильного (соед.8), метифурильного (соед.25) и п-бромфенильного (соед.40), и замещение во втором положении хлорфенильно-го (соед.ЗЗ) на фенильный (соед.5,25,40) и п-нитрофенильный (соед.8) радикалы нивелировало антимикробное и фунгистатическое влияние.

Среди 1,2-дизамещенных 3, 8-метилимидазо( 1,2-^ксаитш1а (соед. 4450) максимальный антимикробный эффект вызывали вещества 46 и 47 (МПК колебалась в пределах 31,25-250 мкг/мл). Замена диметиламинодиэтильного (сосд.47) радикала на диметилгидроксильный (соед. 245) и метальный (соед. 44) снижала антимикробные свойства.

Следует указать, что антимикробная и фунгистатичекая активности новых производных ксантина уступала таковой препаратов сравнения: ампициллина, фарингосепта и нистатина.

Специфическая активность и хроническая токсичность ксанметфура

Проведенный фармакологический скрининг 50 новых замещенных ксантина позволил отобрать для доклинического изучения вещество 21 (калиевая соль 1-фурилметил-2,8-диметилимвдазо(1,2-^ ксантина) - с условным названием "ксанметфур", обладающее выраженным диуретическим эффектом.

При изучении влияния ксанметфура на деятельность почек в условиях водного диуреза показано, что в зависимости от дозы он увеличивает мочеотделение за 4 часа на 58,1-225%. На основании полученных результатов была вычислена ЕД50 ксанметфура, которая составила 11,9 мг/кг.

В этой дозе ксанметфур повышал спонтанный диурез на 197%, экскрецию креатинина на 15,3% (то есть стимулировал фильтрационную функцию почек) натрия - на 37,6% и калия - на 7,8% (табл. 1).

Таблица 1.

Влияние ксапметфура, гнпотиазпда и фуросемида иа потребление воды, спонтаппые диурез, экскрецию креатпнина и электролитов у белых

крыс.

Показатели Контроль М + т Ксанметфур М±т Гипотиазид М±т Фуросемид М±т

Выпито воды в мл 18,6 ±1,6 100 19,4 ± 1,7 104,3 20,6 ± 1,8 110,7 23,5 ±2,1 126,3

Выделено мочи в мл 4,3 ±0,32 100 12,8 ± 0,9+ 297,6 7,28 ± 1, Г 169,3 17,1 +2,5+ 397,7

Экскреция Креатинина 2,6 ±0,11 100 3,0± 0,14 115,3 2,8 ±0,12 107,6 3,4 ±0,23 130,7

Экскреция натрия в мкмоль 92,6 ±0,21 100 127,4 ± 1,2" 137,6 120,7 ± 0,3+ 130,3 146,8 ±0,7+ 158,3

Экскреция калия в Мкмоль 26,6 ±1,28 100 28,7 ±1,3 107,8 32,6 + 2,3 122,5 39,7 ± 2,6 149,2

Примечание: В числителе - абсолютные значения, в знаменателе -изменения п % к контролю. «+» - различия с контролем достоверны(р<0,05).

Под действием гипотиазида потреблыше жидкости возрастало на 10,7%, выведение мочи - на 69,3%, экскреция креатинина - на 7,6%, натрия -на 30,3% и калия - на 7,3%. Наиболее мощно все замеряемые показатели изменял фуросемид (см. табл).

300

200

100 :

0

□ Контроль И Ксанметфур ЕЗ Гипотиазид ОФуросемид

1 - Выпито ВОДЫ В МЛ 1! % но отношению к контролю

2 - Выделено мочи в мл в % к контролю

3 - Экскреция креатиншш в % к контролю

4 - Экскреция натрия в мкмоль в % к контролю

5 - Экскреция кальция в мкмоль в % к контролю

Рнс.1. Влияние ксанметфура, гииотиазида и фуросе.чида на потребление воды, спонтанный диурез, экскрецию креатиннна и электролитов у белых крыс.

400

2 £

| 250

0

1

® 200 с

О 150

к

X О) т га х О

100

50

0

□ Контроль

□ Ксанметфу| В Гипотиазид

□ Фуросемид

Влияние ксанметфура, гипотиазида и фуросемида на экскрецию воды и электролитов у белых крыс после водной нагрузки

Таким образом, диуретический эффект ксаиметфура превосходит таковой гипотиазида, но уступает фуросемиду. Он обусловлен, главным образом, двумя факторами - улучшением фильтрационной функции почек и усилением натрийуреза. Обращает на себя внимание меньшая в сравнении калий-урическая активность ксаиметфура, что выгодно, на наш взгляд, отличает его от эталонных препаратов.

В условиях водной нагрузки ксанметфур усиливает диурез на 126,2% значимее гипотиазида. Натрийуретический эффект его также превосходил аналогичный гипотиазида. Положительным свойством ксаиметфура (как и в опытах со спонтанным диурезом) является и то, что по сравнению с гипотиа-зидом он выводит из организма ионы калия меньше на 26%, а с фуросемидом - на 56,7%.

В экспериментах с солевой нагрузкой ксанметфур увеличивал мочеотделение на 204,2%, экскрецию ионов натрия - на 53,25 и калия - на 7,5%. Гипотиазид и фуросемид повышали диурез, экскрецию ионов натрия и калия -на 109% и 322%, 43% и 79% , на 23% и 53% соответственно.

Ксанметфур и при недельном применении не приводил к нефротокси-ческим проявлениям. Сохранялась его способность стимулировать диурез (на 214,2-233,1%), фильтрационную функцию почек (на 7,1-10,7%), экскрецию натрия (на 41,7-56,3%) и калия (на 3,4-6,6%).

У крыс с водной нагрузкой под влиянием ксаиметфура наблюдалась тенденция к повышению содержания простаглапдинов Е в плазме крови: в условиях солевой нагрузки на 8,31%, в условиях водной - на 8,2%.

Под действием ксаиметфура содержание калликреиногена в плазме возрастало на 9,95% и калликреина - на 11,49%. Гипотиазид увеличивал количество калликреиногена в плазме на 8,49% и калликреина - на 6,97%. Более выраженное возрастание содержания калликреиногена на 24,72% и калликреина - на 18,4% наблюдалось у животных под влиянием фуросемида.

Острая токсичность ксаиметфура при внутрижелудочном введении составила 585 мг\кг, что позволяет отнести его к малотоксичным соединениям.

Введение кеанметфура крысам, находящимся в естественных условиях, в течение 7 и 14 суток не вызывало повреждения слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки. Ульцерогенный эффект не выявлен и на фоне язв, вызванных этанолом.

Таким образом, на основании получегашх экспериментальных данных можно предположить, что диуретический эффект кеанметфура реализуется за счет нарастания концентрации простагландинов и кининов в плазме крови, улучшения фильтрационной функции почек и повышения натрийуреза.

Высокая диуретическая способность и низкая токсичность кеанметфура позволяет надеяться на перспективность его применения для фармаколо-пгческой коррекции патологических нарушений деятельности почек и сердечно-сосудистой системы.

ВЫВОДЫ

1. Фармакологический скрининг новых производных ксантина выявил вещества, обладающие противосудорожным, анальгетическим, противовоспалительным, депримирующим эффектами, сопоставимыми с таковыми эталонных препаратов и подтвердил результаты компьютерного прогноза.

2. Экспериментальные исследования замещенных имидазо(1,2-1Г) ксантина позволили отобрать для углубленного изучения ксанметфур - калиевую соль 1-фурилметил-2,8-диметилимидазо(1,2-0ксантина - обладающую выраженным диуретическим действием и по активности превосходящую ги-потиазид.

3. Ксанметфур увеличивает спонтанный диурез и сохраняет свою активность в условиях водной и солевой нагрузок.

4. Ксанметфур стимулирует секрецию креатинина и электролитов, повышает в крови содержание простагландина Е2, калликреина и калликреиногена.

5. Ксанметфур относится к малотоксичным веществам и при длительном применении не изменяет функцию и структуру жизненно важных органов

лабораторных животных, а также не оказывает местнораздражающего действия.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ Полученные результаты зависимости фармакологической активности от химической структуры замещенных имидазо(1,2-Г) ксантина внедрены в учебный процесс на кафедрах фармакологии и микробиологии Московского государственного медико-стоматологического университета.

Результаты доклинического изучения специфической активности и хронической токсичности являются основой материалов, представляемых на «ксанметфур» в МЗ РФ с целью получения разрешения на его клиническое испытание.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Бронхолитическое действие производных ксантина /И.Б. Самура, В.К. Дзугаев, O.K. Лакина и др// Лекарства-человеку. Межд. сб. научн. трудов по созданию и апробации новых лекарств. - Каунас,1996.-Т.5. -С. 182-187.

2. Влияние метилксантинов на сократительную функцию миометрия / И.Б.Самура, O.K. Лакина, В.Н.Фаворитои и др. //Лекарства-человеку. Межд. сб. научн. трудов по созданию и апробации новых лекарств. - М: 1996.-Т.4. - С. 370-373.

3. Влияние метилксантинов на сократительную функцию миометрия / И.Б. Самура, O.K. Лакина, В.Н. Фаворитов и др. //Лекарства - человеку. Меж-дун. сб. научн. трудов по созданию и апробации новых лек. средств. -М.-.1996.-Т.4-С. 370-373.

4. Гипотензивная активность этокситиопурина /Б.А. Самура, Ю.Ф. Крылов, O.K. Лакина и др. // Лекарства-человеку. Междун.сб. научн. трудов по созданию и апробации новых лек. средств. - М.: 1996. -Т. 4;. -С.355-365.

5. Изучение анальгетической активности некоторых производных 7,8 диза-мещенных З-метилксангтина /И.В. Киреев, O.K. Лакина, Л.В. Черкашина и

др. // Лекарства - человеку. - Междун. сб. научн. трудов по созданию и апробации новых лек. средств. -М.: 1996. - Т.4. - С. 212-214.

6. Исследование острой и хронической токсичности этокситиопурина / А.К. Дзугаев, O.K. Лакина, A.B. Тураева и др. //Лекарства - человеку. - Междун. сб. научн. трудов по созданию и апробации новых лек. средств. - М.: 1997. - Т.4. - С. 485-487.

7. Киреев И.В., Лакина O.K., Троценко В.В. Влияние некоторых производных ксантина на тонус бронхиальной мускулатуры. //Лекарства - человеку. - Междун. сб. научн. трудов по созданию и апробации новых лек. средств.-М.: 1996.-Т.4. - С. 216-218.

8. Противовоспалительная активность 7,8- дизамещенных 3-метилксантина /И.В. Киреев, И.Б. Самура, O.K. Лакина и др. //Лекарства - человеку. -Междун. сб. научн. трудов по созданию и апробации новых лек. Средств. -Каунас, 1997.-Т.5.-С.187-191

9. Влияние замещенных имидазо(1,2-1)ксантина на порог эмоциональных реакций / Ю.Ф. Крылов, O.K. Лакина, Б.Б. Самура и др. //Лекарства - человеку. - Междун. сб. научн. трудов по созданию и апробации новых лек. средств.-Харьков, 1998. - Т.6. - С. 118-121.

10. Влияние замещенных имидазо( 1,2-f)Kcairmna на физическую работоспособность белых крыс Ю.Ф. Крылов, O.K. Лакина, Б.Б. Самура и др. //Лекарства - человеку. - Междун. сб. научн. трудов по созданию и апробации новых лек. средств. - Харьков, 1998. -Т.6. -С. 122-126.

11. Депримирующая активность дизамещенных имидазо(1,2-0ксаиггина /О.К.Лакина, Ю.Ф. Крылов, И.В.Киреев, Б.А. Примейнко. //Лекарства -человеку. - Междун. сб. научн. трудов по созданию и апробации новых лек. средств. - Харьков, 1998. - Т. 6. - С.131-134.

12. Поиск антиконвульсивных веществ в ряду конденсированных производных ксантина /О.К.Лакина, Ю.Ф. Крылов, И.Б. Самура и др. //Лекарства -человеку. - Междун. сб. научн. трудов по созданию и апробации новых лек. средств. -Харьков: 1998. - Т.6. - С.135-138.

13. Психостимулирующая церебро-васкулярная активность ксантиновых производных / Л.В. Черкашена, И.Б. Самура, Т.П. Захарова, О.К.Лакина7 Оптимизация создания лекарственных препаратов. - Сборник трудов международного научно-практического семинара по созданию и апробации новых лекарственных средств. - Белгород: Май 1999.-Т.10,- С.256-253.

14. Влияние производных ксантина на сердечно-сосудистую систему, дыхание и функцию почек /Л.В.Черкашена, Т.П. Сахарова, В.В. Проценко, Е.А. Нежута// Сборник трудов международного научно-практического семинара по созданию и апробации новых лекарственных средств. - Белгород: Май 1999.- Т.10. - стр.253-269

Формат А - 4

Бумага офсетная N 1-80 г/м£ Усл. псч. л 6 Тираж /а О экз. Заказ N 6;Г-'?3Г

Отпечатано в УИО МГМСУ Изд. лицензия ЛР N 040369

от 3.04.97 г. Москва 103473 Делегатская ул. 20/1